一种含奥利司他的制剂及其制备方法 【技术领域】
本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种含奥利司他的制剂及其制备方法。背景技术
奥利司他的化学名 ： N- 甲酰 -L- 亮氨酸 (s)-1[(2s， 3s)3- 己基 -4 氧基 -2- 环氧 丙基甲基 ] 十二酯， 也称四氢脂抑素 (THL)， 是一种半合成的脂抑素衍生物， 结构式如下 ：奥利司他是一种白色至类白色的结晶性粉未， 是一种脂溶性物质， 在生理性 pH 的 水中的溶解度很低， 是一种脂肪酶抑制剂， 由于它具有较低的熔点， 大约 44℃， 会因水解或 热而降解， 特别是贮存于潮湿的空气或 65℃以上的潮湿空气中， 其在体外内均抗具有各种 脂肪酶如脂蛋白脂肪酶， 胰腺甘油三酸脂脂肪酶和脂肪酸的合成酶的活性， 使来自饮食中 甘油三酸酯不能被水解成易吸收的自由脂肪酸， 从而使其不被吸收而排泄出体外。
目前以奥利司他为主要活性成分上市的减肥药物是罗氏的含主药 120mg 的处方 药 Xenical 和葛兰素史克的含主药 60mg 的非处方药的 Alli。
US6004996 公开了一种奥利司他制剂的制备方法， 是将活性成分制备成小丸后装 入硬质胶囊中而成， 其中包括 50％的活性成分， 辅料主要是用作稀释剂和挤出滚圆的微晶 纤维素， 作增溶剂的十二烷基硫酸钠， 作为粘合剂的聚维酮 K30 以及用作润滑剂的滑石粉， 用挤出机制备成 0.25-2mm 小丸， 然后装入硬质胶囊。 但试验中发现 ： 若小丸硬度大， 则药物 溶出较差 ； 若小丸硬度小， 胶囊充填过程中易碎， 大批量生产时产热， 导致小丸表面奥利司 他融化， 进而粘冲杆， 使生产难以顺利进行。
W02009050720 公开了一种稳定的含有 20-60％的奥利司他和 40-80％的水溶性聚 合物载体的药物组合物， 水溶性载体选自羟丙甲基纤维素、 甲基纤维素、 羟丙基纤维素， 增 加了奥利司他的溶出度， 提高了奥利司他的生物利用度。采用流化床设备， 制备过程如下 ：
(a) 配制含有表面活性剂的水溶性聚合物材料的水溶液。
(b) 将奥利司他粉末分散在该溶液中。
(c) 将奥利司他混悬液喷在药学上可接受的药用辅料表面， 最后加工成制剂形式。
但是， 将该混悬液喷在颗粒状辅料表面的过程中， 不可能所有的奥利司他原料表 面都被聚合物包覆， 必然会有一部分奥利司他附在在颗粒的外表面， 在压片过程中同样会 因冲头发热而粘冲。同时由于采用溶剂为水， 干燥温度又低， 干燥过程较长。
US7393545 公开了一种脂肪酶抑制剂的可溶纤维素片， 采用了大量的甲基纤维素 作为载体， 导致片重很大， 增加了病人的用药难度， 如果溶化后服用， 口感又不好， 并未从根 本上解决压片过程中粘冲问题， 只是通过增加片重， 降低了奥利司他的含量。 发明内容 鉴于现有技术的不足， 本发明的目的在于通过对奥利司他的物理化学性质及其制 剂进行深入研究， 提供一种新型的奥利司他制剂及其制备方法。本发明所制备的奥利司他 制剂， 有效解决了生产过程中因奥利司他融化而导致的粘冲问题， 同时制剂保持了较好的 稳定性和溶出度。
本发明的目的是这样实现的 ：
一种含奥利司他的制剂， 含有奥利司他包衣层， 所述的制剂是通过将奥利司他熔 融液， 包衣在空白片或空白小丸表面形成所述的奥利司他包衣层后制备而成。
所述的含奥利司他的制剂， 其中所述的空白片或空白小丸包含填充剂、 崩解剂和 润滑剂。
所述的含奥利司他的制剂， 其中所述的空白片或空白小丸包含填充剂、 崩解剂、 粘 合剂和润滑剂。
所述的含奥利司他的制剂， 其中所述的填充剂选自以下的一种或多种 ： 淀粉、 乳 糖、 糖粉、 甘露醇、 糊精、 环糊精、 微晶纤维素和蔗糖 ； 所述的崩解剂选自以下的一种或多种 ： 羧甲基淀粉钠、 交联聚维酮、 交联羧甲基纤维素钠、 交联羧甲基淀粉钠、 预胶化淀粉和低取 代羟丙基纤维素 ； 所述的润滑剂选自以下的一种或多种 ： 硬脂酸镁、 滑石粉和微粉硅胶。
所述的含奥利司他的制剂， 其中所述的奥利司他包衣层外包有胃溶薄膜衣。
一种奥利司他制剂的制备方法， 包括以下步骤 ：
(1) 加热奥利司他变为油状后， 保持熔融液温度在 40-60℃间 ；
(2) 用奥利司他熔融液对空白片或小丸进行包衣。
一种奥利司他制剂的制备方法， 加热奥利司他使融化， 通过包衣， 将奥利司他包在 小丸或片子表面， 因为不加入水或有机溶剂， 包衣温度低于 40℃时， 奥利司他便会凝固而附 着在片子或小丸表面， 因此包衣过程无需加热。
优选地， 所述的奥利司他制剂的制备方法， 其中采用胃溶包衣液进行再包衣。
与现有技术相比， 本发明涉及的奥利司他制剂及其制备方法具有如下优点和显著 的进步 ：
(1) 本发明的一种奥利司他制剂， 避免了由于奥利司他因熔点过低而导致的制剂 过程中的不利因素， 可制备成各种药学上常用的剂型。
(2) 本发明包衣后片剂、 小丸可以直接包装， 或者继续在表面包薄膜衣， 以防止小
丸表面奥利司他在冲填过程中摩擦融化， 因此本发明有效解决了生产过程中奥利司他的融 化而导致的粘冲问题。
(3) 本发明的一种奥利司他制剂， 由于奥利司他均匀分布在制剂表面， 有利于奥利 司他在胃肠道体液中的快速溶出。另外， 奥利司他制剂的稳定性好。
(4) 本发明的一种奥利司他制剂， 其制备过程比较简单， 操作方便， 适合工业化大 生产。 具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果， 实施例仅用于例证的目的， 不限制本发明的范围， 同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰 也包含在本发明范围之内。
实施例 1(10000 片 )
制备工艺 ： 处方量微晶纤维素、 乳糖、 羧甲基淀粉钠、 硬脂酸镁混合均匀， 压片， 得空白片 ； 奥利司他 50℃加热熔化， 将熔融液在空白片上包衣， 即得。 实施例 2(10000 片 )
制备工艺 ： 处方量微晶纤维素、 淀粉、 羧甲基淀粉钠、 硬脂酸镁混合均匀， 压片， 得空白片 ； 奥利司他 45℃加热熔化， 将熔融液在空白片上包衣， 得到含药片 ； 将含药片包胃溶衣， 即得。 实施例 3(10000 片 )制备工艺 ：
处方量微晶纤维素、 淀粉、 羧甲基淀粉钠、 硬脂酸镁混合均匀， 加入 2％聚维酮 K30 水溶液适量， 制粒， 压片， 得空白片 ；
奥利司他 60℃加热熔化， 将熔融液在空白片上包衣， 得到含药片 ；
将含药片包胃溶衣， 即得。
实施例 4(10000 粒 )
制备工艺 ：
处方量微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠混合均匀， 加入 2％聚维酮 K30 水溶液适量， 挤 出制粒， 滚圆， 得空白小丸 ；
奥利司他 50℃加热熔化， 将熔融液在空白小丸上包衣， 得到含药小丸 ；
将含药小丸包胃溶衣， 装入胶囊， 即得。
实施例 5(10000 粒 )
淀粉小丸 3000g
奥利司他 1200g 胃溶包衣液 增重 2％ 制备工艺 ： 奥利司他 60℃加热熔化， 将熔融液在淀粉小丸上包衣， 得到含药小丸 ； 将含药小丸包胃溶衣， 装入胶囊， 即得。 实施例 6(10000 粒 ) 微晶纤维素小丸 4000g 奥利司他 1200g 胃溶包衣液 增重 2％ 制备工艺 ：奥利司他 55℃加热熔化， 将熔融液在微晶纤维素小丸上包衣， 得到含药小丸 ； 将含药小丸包胃溶衣， 装入胶囊， 即得。 实施例 7(10000 粒 ) 蔗糖小丸 4000g 奥利司他 1200g 胃溶包衣液 增重 2％ 制备工艺 ： 奥利司他 60℃加热熔化， 将熔融液在蔗糖小丸上包衣， 得到含药小丸 ； 将含药小丸包胃溶衣， 装入胶囊， 即得。 对比实施例 1(10000 片 )
制备工艺 ： 处方量微晶纤维素、 乳糖、 羧甲基淀粉钠、 奥利司他、 硬脂酸镁混合均匀， 压片， 即 对比实施例 2(10000 片 )得。
制备工艺 ： 处方量微晶纤维素、 乳糖、 羧甲基淀粉钠、 奥利司他、 硬脂酸镁混合均匀， 压片， 即 对比实施例 3(10000 粒 )得。
制备工艺 ：
处方量微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠、 奥利司他混合均匀， 加入 2％聚维酮 K30 水溶 液适量， 挤出制粒， 滚圆， 干燥， 得到含药小丸 ；
将含药小丸包胃溶衣， 装入胶囊， 即得。
对比实施例 4(10000 粒 )
制备工艺 ：
处方量微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠、 奥利司他混合均匀， 加入水适量， 挤出制粒， 滚 圆， 干燥， 得到含药小丸 ；
将含药小丸包胃溶衣， 装入胶囊， 即得。
对比实施例 5(10000 粒 )
蔗糖小丸 4000g
奥利司他 1200g
制备工艺 ：
奥利司他 60℃加热熔化， 将熔融液在蔗糖小丸上包衣， 得到含药小丸 ；
将含药小丸， 装入胶囊， 即得。
实施例 8 奥利司他制剂的稳定性和溶出度测定
溶出度 取本品， 照溶出度测定法 ( 中国药典 2010 年版二部附录 XC 第二法 )， 以 pH6.0 缓冲液 ( 取十二烷基硫酸钠 30g 与氯化钠 5g， 加水 1000ml 溶解， 并用磷酸调节 pH 值 至 6.0)1000ml 为溶出介质， 转速为每分钟 75 转， 依法操作， 经 45 分钟时， 取溶液适量， 滤 过， 取续滤液作为供试品溶液 ； 另取奥利司他对照品适量， 精密称定， 加乙腈适量使溶解， 用 溶出介质定量稀释制成每 1ml 中约含 0.12mg 的溶液， 作为对照品溶液。照含量测定项下的 色谱条件， 精密量取供试品溶液与对照品溶液各 20μl， 分别注入液相色谱仪， 记录色谱图。 按外标法以峰面积计算每片的溶出量。限度为标示量的 75％， 应符合规定。
有关物质 取本品细粉适量 ( 约相当于奥利司他 25mg)， 精密称定， 置 50ml 量瓶 中， 加流动相超声溶解并稀释至刻度， 摇匀， 置玻璃离心管中离心， 取上清液作为供试品溶 液； 精密量取 1ml， 置 100ml 量瓶中， 加流动相稀释至刻度， 摇匀， 作为对照溶液。 照含量测定 项下的色谱条件， 取对照溶液 20μl 注入液相色谱仪， 调节检测灵敏度， 使主成分色谱峰的 峰高为满量程的 10％～ 20％。再精密量取供试品溶液与对照溶液各 20μl， 分别注入液相 色谱仪， 记录色谱图至主成分峰保留时间的 5 倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰 ( 扣 除辅料峰 )， 单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的 0.2 倍 (0.2％ )， 各杂质峰面 积的和不得大于对照溶液主峰峰面积的 3 倍 (3.0％ )。
表 1 各实施例制备的奥利司他制剂的稳定性和溶出度
8102362863 A CN 102362881
外观检查 实施例 1 实施例 2 实施例 3 实施例 4 实施例 5 实施例 6 实施例 7 对比实施例 1 对比实施例 2 对比实施例 3 对比实施例 4 对比实施例 5
类白色片， 片面光洁 类白色片， 片面光洁 类白色片， 片面光洁 类白色小丸， 表面光滑 类白色小丸， 表面光滑 类白色小丸， 表面光滑 类白色小丸， 表面光滑说明书有关物质 ( 单杂 ) 有关物质 0.12％ 有关物质 0.13％ 有关物质 0.14％ 有关物质 0.12％ 有关物质 0.12％ 有关物质 0.13％ 有关物质 0.14％ 有关物质 0.12％ 有关物质 0.13％ 有关物质 0.12％ 有关物质 0.14％ 有关物质 0.14％ 溶出度 94.2-99.1％ 94.5-98.2％ 92.3-97.8％ 94.5-95.2％ 93.4-99.2％ 94.5-95.2％ 95.5-98.7％ 81.2-86.7％ 82.7-88.8％ 83.6-90.5％ 80.5-85.6％ 95.5-98.7％7/7 页类白色片， 粘冲， 片面有花斑 类白色片， 粘冲， 片面有花斑 有熔化现象 类白色小丸， 类白色小丸， 有熔化现象 类白色小丸， 有熔化现象从对比结果看出 ： 本发明实施例 1-3 制备的奥利司他制剂片面光滑， 实施例 4-7 小 丸表面光滑， 有关物质较小， 溶出完全 ；
对比实施例 1-4， 尽管有关物质小， 但溶出度较差， 且对比实施例 1-2 制备的奥利 司他片面有花斑， 粘冲， 对比实施例 3-4 奥利司他小丸表面有熔化现象 ；
对比实施例 5， 虽然有关物质小， 溶出完全， 但小丸表面有熔化现象。
由此可见， 本发明所制备的片剂片面光洁， 小丸表面光滑， 溶出迅速， 与现有技术 相比获得了显著的技术效果。9