一种治疗糖尿病及肥胖症的药物组合物.pdf

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1、10申请公布号CN102362866A43申请公布日20120229CN102362866ACN102362866A21申请号201110370067022申请日20111121A61K31/4985200601A61K31/366200601A61P3/10200601A61P3/0420060171申请人郑飞雄地址350003福建省福州市鼓楼区湖前小区15506室72发明人郑飞雄54发明名称一种治疗糖尿病及肥胖症的药物组合物57摘要本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种治疗糖尿病及肥胖症的药物组合物及其制剂和用途，其特征在于单剂量药物活性成分组成为以西他列汀计西他列汀或其盐1090MG、。

2、辛伐他汀或洛伐他汀550MG，优选西他列汀或其盐2550MG、辛伐他汀或洛伐他汀525MG。该药物组合物可制备成任何药剂学上可接受的剂型，优选口服固体制剂。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页CN102362884A1/1页21一种治疗糖尿病及肥胖症的药物组合物，其特征在于其活性成分组成以西他列汀计西他列汀或其盐1090MG、辛伐他汀或洛伐他汀550MG。2根据权利要求1的药物组合物，其特征在于其活性成分组成为西他列汀或其盐2550MG、辛伐他汀525MG。3根据权利要求1的药物组合物，其特征在于其活性成分组成为西他列汀或其盐2550MG、洛伐。

3、他汀525MG。4根据权利要求13任一项的药物组合物，其特征在于，西他列汀或其盐为水合物形式。5根据权利要求13任一项的药物组合物，其特征在于，西他列汀盐为西他列汀的磷酸盐。6权利要求15任一项的药物组合物在制备治疗糖尿病及肥胖症的药物中的用途。7权利要求15任一项的药物组合物制备得到的制剂。8根据权利要求7的药物制剂，其制剂剂型为口服固体制剂。9根据权利要求8的药物制剂，其制剂剂型为普通片剂、分散片、胶囊或颗粒剂。权利要求书CN102362866ACN102362884A1/5页3一种治疗糖尿病及肥胖症的药物组合物技术领域0001本发明属于药物技术领域，具体涉及一种治疗糖尿病及肥胖症的药物组。

4、合物，其活性成分组成为西他列汀与辛伐他汀/洛伐他汀。背景技术0002西他列汀SITAGLIPTIN，别名3R3氨基13三氟甲基5，6，7，8四氢1，2，4三唑并4，3A吡嗪7基42，三氟苯基丁1酮，临床用于2型糖尿病。本药为二肽基肽酶4DPP4抑制药，通过保护内源性肠降血糖素和增强其作用而控制血糖水平。葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽GIP和胰高血糖素样肽1GLP1，是针对膳食摄入而释放的肠降血糖素。GLP1和GIP能通过细胞内信号途径增加胰岛素合成及从胰岛细胞的释放，GLP1亦能减少胰岛A细胞分泌胰高血糖素，使肝葡萄糖生成减少。但GLP1和GIP均由DPP4快速代谢，导致其促胰岛素作用丧失。本药抑。

5、制肠降血糖素经DPP4的降解，故能增强GLP1和GIP的功能，增加胰岛素释放并降低循环中胰高血糖素水平此作用呈葡萄糖依赖性。本药选择性抑制DPP4，对DPP8或DPP9无抑制活性。临床也常使用西他列汀的盐磷酸西他列汀。0003辛伐他汀和洛伐他汀抑制内源性胆固醇的合成，为血酯调节剂。临床用于治疗高胆固醇血症，冠心病。本品为甲基羟戊二酰辅酶AHMGCOA还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂。文献资料表明，有降低高脂血症家兔血清、肝脏、主动脉中胆固醇TC的含量，降低极低密度脂蛋白胆固醇VLDLC，低密度脂蛋白胆固醇LDLC水平的作用。0004目前现有技术虽然有在降血糖药物中加入降血脂药。

6、的组合，但这种组合主要是考虑到高血糖病症带来的高血脂并发症。发明内容0005申请人在研究中意外发现，将西他列汀或其盐与辛伐他汀或洛伐他汀组合使用能产生协同治疗糖尿病作用，与仅使用西他列汀比较，辛伐他汀或洛伐他汀的加入使组合物的治疗效果得到了意料之外的显著提高。0006同时也发现这种组合在治疗肥胖症时也具有很好的效果。0007本发明涉及一种治疗糖尿病及肥胖症的药物组合物，其特征在于其活性成分组成以西他列汀计西他列汀或其盐1090MG、辛伐他汀或洛伐他汀550MG。0008优选西他列汀或其盐2550MG、辛伐他汀525MG。0009优选西他列汀或其盐2550MG、洛伐他汀525MG。0010其中西。

7、他列汀或其盐可为水合物形式。0011其中西他列汀盐可为磷酸两他列汀。0012本申请还涉及上述药物组合物在制备治疗糖尿病及肥胖症的药物中的用途。0013本申请还涉及上述药物组合物制备得到的制剂。其制剂剂型为口服固体制剂。其说明书CN102362866ACN102362884A2/5页4制剂剂型为普通片剂、分散片、胶囊或颗粒剂。0014上述西他列汀也可以为西他列汀的其它盐替代。0015本发明剂型可采用现有技术的常规工艺制备。0016协同降血糖作用实验研究0017供试动物为清洁级昆明种小鼠，雌雄各半，体重2025G。0018糖尿病模型小鼠的制备取昆明种小鼠，雌雄各半，将四氧嘧啶配制成2注射液，按照四。

8、氧嘧啶200MG/KG剂量对禁食12H的小鼠进行腹腔注射，饲养3天后，剪尾采血测定空腹血糖大于14MMOL/L作为糖尿病模型小鼠。0019将糖尿病模型小鼠分为10组，每组6只，即实验药物14组和对照15组、模型对照组；另外设置空白组。模型对照组在造模型后不给药，只给予蒸馏水；空白组则在在造模时不注射四氧嘧啶，只注射等量生理盐水。实验药物14组和对照14组使用的药物组合和剂量具体如下0020实验药物1组药物组合为磷酸西他列汀以西他列汀计25MG、辛伐他汀5MG；0021实验药物2组药物组合为磷酸西他列汀以西他列汀计25MG、辛伐他汀25MG0022实验药物3组药物组合为磷酸西他列汀以西他列汀计5。

9、0MG、辛伐他汀5MG0023实验药物4组药物组合为磷酸西他列汀以西他列汀计50MG、辛伐他汀25MG0024对照1组磷酸西他列汀以西他列汀计25MG0025对照2组磷酸西他列汀以西他列汀计50MG0026对照3组磷酸西他列汀以西他列汀计100MG0027对照4组辛伐他汀5MG0028对照5组辛伐他汀25MG0029上述实验药物14组和对照15组的标示用量为人单次使用的剂量单位，实际灌胃给药时将上述剂量按药理学动物体表面积剂量折算方法分别折算成相应小鼠给药剂量进行，各组灌胃给药2周，每日一次。治疗结束后，各组动物禁食12小时后，次日凌晨前尾采血检测FBG水平。0030表1不同实验组动物给药前后。

10、血糖水平比较西他列汀辛伐他汀0031说明书CN102362866ACN102362884A3/5页50032P005，P001与模型对照组比较；P005与对照1或2或3组比较0033实验结果表明本发明对照单用西他列汀时具有降血糖作用，但辛伐他汀单用时并无降血糖效果，而给药组四个组别即当西他列汀与辛伐他汀组合使用时其降血糖作用明显增强，与单用西他列汀比较效果显著，由于辛伐他汀本身基本没有降血糖作用，说明书本申请的药物组合物起到了协同降血糖作用。0034基于上述实验基础，申请人选择用洛伐他汀替代辛伐他汀同样的实验，实验方法同上述辛伐他汀的实验，结果表明其也能起到协同作用，见表2。其中对照1组为洛伐。

11、他汀5MG；对照2组洛伐他汀25MG；0035实验药物1组药物组合为磷酸西他列汀以西他列汀计25MG、洛伐他汀5MG；0036实验药物2组药物组合为磷酸西他列汀以西他列汀计25MG、洛伐他汀25MG0037实验药物3组药物组合为磷酸西他列汀以西他列汀计50MG、洛伐他汀5MG0038实验药物4组药物组合为磷酸西他列汀以西他列汀计50MG、洛伐他汀25MG0039表2不同实验组动物给药前后血糖水平比较西他列汀洛伐他汀00400041P001与表1的模型对照组数据比较；P001与对照1或2组比较0042由于洛伐他汀本身并无降血糖效果，而给药组四个组别即当西他列汀与洛伐他汀组合使用时其降血糖作用与单。

12、用西他列汀明显增强，说明本申请的药物组合物起到了协同降血糖作用。0043治疗肥胖症作用研究说明书CN102362866ACN102362884A4/5页60044现有技术公知上述组合物中的活性成分本身即西他列汀与辛伐他汀、洛伐他汀并无治疗肥胖症即控制体重作用，只是用于肥胖症相关的糖尿病或血脂的控制，而申请人在对上述组合物的研究中还意外发现本申请的药物组合还具有良好的控制肥胖症作用。0045参照文献方法建立肥胖模型0046基础饲料大麦粉20、脱水包心菜10、豆粉20、玉米粉16、酵母1、麸皮16、鱼粉10、骨粉5、盐2。0047高脂材料在基础饲料100G中加入奶粉10G、猪油10G、鸡蛋1个、新。

13、鲜豆芽250G、浓鱼肝油10滴。0048将大鼠幼鼠初始体重4050G在普通饲料和自由饮水的条件下，适应性饲养3D，然后按照体重随机分成正常对照组10只和高脂饲料组。各组大鼠每日提供足够食物，自由饮水，每周测体质量1次，连续喂养4周。取成功造模的高脂饲料组超出正常组体重20以上分成肥胖模型组10只和给药组每给药组10只，连续喂养4周，除正常对照组喂普通饲料外，其他组均给予高脂饲料。给药组按照人的给药量并进行换算后得到。实验结果见表3。其中给药组的药物组合分别为0049实验药物1组药物组合为磷酸西他列汀以西他列汀计25MG、辛伐他汀5MG；0050实验药物2组药物组合为磷酸西他列汀以西他列汀计25。

14、MG、辛伐他汀25MG0051实验药物3组药物组合为磷酸西他列汀以西他列汀计50MG、辛伐他汀5MG0052实验药物4组药物组合为磷酸西他列汀以西他列汀计50MG、辛伐他汀25MG0053实验药物5组药物组合为磷酸西他列汀以西他列汀计25MG、洛伐他汀5MG；0054实验药物6组药物组合为磷酸西他列汀以西他列汀计25MG、洛伐他汀25MG0055实验药物7组药物组合为磷酸西他列汀以西他列汀计50MG、洛伐他汀5MG0056实验药物8组药物组合为磷酸西他列汀以西他列汀计50MG、洛伐他汀25MG0057表3不同实验组动物给药前后体重变化00580059与模型对照组比较P0010060实验结果表明。

15、本发明药物组合物给药组与模型对照组比较能明显控制肥胖大鼠的体重增长，有利于肥胖症的治疗和控制，由于组合物的活性药物本身都不是直接控制体说明书CN102362866ACN102362884A5/5页7重药物，说明本申请的药物组合物产生了现有技术无法预料的效果。0061制备实施例0062本申请的药物组合物的制剂按照现有技术常规方法即可制备得到，制备实施例仅为示例性，任意适合上述活性成分的剂型都可以选择。0063实施例10064磷酸西他列汀以西他列汀计25G、辛伐他汀5G；0065制备方法以上述活性成分按常规方法制备成片剂1000片。0066实施例20067磷酸西他列汀25G以西他列汀计、辛伐他汀2。

16、5G；0068制备方法以上述活性成分制备成胶囊1000粒。0069实施例30070磷酸西他列汀50G以西他列汀计、辛伐他汀5G；0071制备方法以上述活性成分按常规方法制备分散片1000片。0072实施例40073磷酸西他列汀50G以西他列汀计、辛伐他汀25G；0074制备方法按制剂常规方法将以上述活性成分制备颗粒剂。0075实施例50076磷酸西他列汀以西他列汀计25G、洛伐他汀5G；0077制备方法以上述活性成分按常规方法制备成片剂1000片。0078实施例60079磷酸西他列汀25G以西他列汀计、洛伐他汀25G；0080制备方法以上述活性成分制备成胶囊1000粒。0081实施例70082磷酸西他列汀50G以西他列汀计、洛伐他汀5G；0083制备方法以上述活性成分按常规方法制备分散片1000片。0084实施例80085磷酸西他列汀50G以西他列汀计、洛伐他汀25G；0086制备方法按制剂常规方法将以上述活性成分制备颗粒剂。说明书CN102362866A。