一种棓丙酯化合物及其药物组合物.pdf

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1、10申请公布号CN102351705A43申请公布日20120215CN102351705ACN102351705A21申请号201110245335622申请日20110825C07C69/88200601C07C67/52200601A61K31/235200601A61P7/02200601A61P9/10200601A61P39/0620060171申请人江西新先锋医药有限公司地址330002江西省南昌市青云谱区井冈山大道明珠广场H座1709室72发明人夏智红74专利代理机构北京元中知识产权代理有限责任公司11223代理人王明霞54发明名称一种棓丙酯化合物及其药物组合物57摘要本发明涉。

2、及一种棓丙酯化合物，所述的棓丙酯化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以202衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在82、98、133、148、169、213、220、233、246、259、301、320、330、347处显示出特征衍射峰；所述棓丙酯化合物的熔点为140142。本发明还涉及上述棓丙酯化合物的制备方法，以及含有上述棓丙酯化合物的药物组合物，所述药物组合物包括上述的棓丙酯化合物和药学上可接受的载体。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书10页附图1页CN102351712A1/1页21一种式I的棓丙酯化合物，其特征在于，所述的棓丙酯化合物用粉末X。

3、射线衍射测定法测定，以202衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在82、98、133、148、169、213、220、233、246、259、301、320、330、347处显示出特征衍射峰；式I2根据权利要求1所述的棓丙酯化合物，其特征在于，所述棓丙酯化合物的熔点为140142。3根据权利要求1或2所述的棓丙酯化合物，其特征在于，所述棓丙酯化合物的制备方法为将乙醚和四氢呋喃以341的体积比配制成混合溶剂，取棓丙酯原料药，加入乙醚和四氢呋喃的混合溶剂，搅拌至全部溶解，加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在115MPA并搅拌的条件下滴加苯，搅拌转速控制。

4、在1025RMP，苯的用量为混和溶剂的体积的34倍，滴加完后放压，降温至05，静置12H，过滤，用乙醇洗涤，减压干燥，即得白色微晶粉末状棓丙酯化合物。4根据权利要求3所述的棓丙酯化合物，其特征在于，所述混合溶剂中乙醚和四氢呋喃的体积比为31。5根据权利要求3所述的棓丙酯化合物，其特征在于，所述压力容器内的压强为控制在15MPA。6根据权利要求3所述的棓丙酯化合物，其特征在于，所述苯的用量为混和溶剂的体积的4倍。7根据权利要求3所述的棓丙酯化合物，其特征在于，所述棓丙酯化合物的粒径为75250M。8一种棓丙酯药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求17所述的棓丙酯化合物和药学可接受的载。

5、体。9根据权利要求8所述的棓丙酯化合物，其特征在于，所述药物组合物为粉针剂、水针。10根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药学可接受的载体包括赋形剂、抗氧剂、等渗剂、防腐剂、稳定剂中的一种或多种；所述赋形剂优选包括甘露醇、山梨醇、葡萄糖、氯化钠、乳糖、淀粉、右旋糖酐、环糊精或环糊精衍生物中的一种或多种组合。权利要求书CN102351705ACN102351712A1/10页3一种棓丙酯化合物及其药物组合物技术领域0001本发明属于医药技术领域，具体涉及一种棓丙酯化合物及其药物组合物。背景技术0002棓丙酯分子式C10H12O5，化学名称为3，4，5三羟基苯甲酸丙酯，分子量21220。

6、，熔点148150，为白色结晶性粉末，难溶于冷水，无臭，味微苦。棓丙酯又名通脉酯、赤芍801，是由中药赤芍原成份经化学结构改造而成的单体药物，该药具有阻抑花生四烯酸AA转化成环内氧化物，阻断了血栓素A2TXA2的形成，因而对抗了血小板凝集作用；能改善血液流变学指标并促使受障碍的微循环时间缩短，有利于栓塞的疏通；对心血管系统的药理表明该药能松弛血管平滑肌，扩张冠脉并增加其流量，对心肌缺血损伤有明显保护作用；有增强组织细胞抗缺氧能力，故用于治疗缺血性心脑血管疾病。棓丙酯的化学结构中含有多个游离酚羟基，极易被氧化，是较强的抗氧化剂，在生物膜的多不饱和脂肪酸发生脂质过氧化时，可以通过提供电子产生清除自。

7、由基的作用。0003专利CN101781215A公开了一种棓丙酯原料药化学半合成制备方法，是将五倍子加入液碱，加热进行水解，加入盐酸酸化，再加入活性炭脱色，粗滤得工业没食子酸粗品，将工业没食子酸粗品与正丙醇在酸性催化剂作用下进行酯化反应，酯化物减压蒸发浓缩，然后脱色、用水在15以下结晶，离心分离，滤物用纯水加热溶解，活性炭脱色过滤，滤液再于10重结晶，离心分离，滤饼经微波真空干燥、球磨即得棓丙酯成品。0004棓丙酯为酯类化合物，在水中溶解度小，不易溶解，上述专利及现有技术制备的棓丙酯没有改变其在水中的溶解度。以棓丙酯为活性成分的粉针剂，在温度低于15时很难溶于水，必须加入丙二醇作为助溶剂，并用。

8、热水浴加热助溶，临床应用时操作繁杂，容易造成二次污染，以棓丙酯为活性成分的水针剂在制备的过程中需加入助溶剂，在长期的储存过程中因溶解稳定性差而出现澄清度变差、甚至有油状析出，产生挂壁现象。0005为了得到一种理化性能更好的棓丙酯，特提出本发明。发明内容0006本发明的第一目的在于提供一种棓丙酯化合物，所提供的棓丙酯化合物具有更高的溶解度、更易溶于水，溶解稳定性高，大大提高了用药安全。0007本发明第二目的在于提供一种含有上述棓丙酯化合物的棓丙酯组合物。0008为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案0009本发明提供了一种式I的棓丙酯化合物，所述的棓丙酯化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以。

9、202衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在82、98、133、148、169、213、220、233、246、259、301、320、330、347处显示出特征衍射峰；0010说明书CN102351705ACN102351712A2/10页40011所述棓丙酯化合物的熔点为140142。0012所述棓丙酯化合物的制备方法为将乙醚和四氢呋喃以341的体积比配制成混合溶剂，取棓丙酯原料药，加入乙醚和四氢呋喃的混合溶剂，搅拌至全部溶解，加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在115MPA并搅拌的条件下滴加苯，搅拌转速控制在1025RMP，苯的用量为混和溶剂。

10、的体积的34倍，滴加完后放压，降温至05，静置12H，过滤，用乙醇洗涤，减压干燥，即得白色微晶粉末状棓丙酯化合物。0013上述棓丙酯化合物的制备方法中，所述混合溶剂中乙醚和四氢呋喃的体积比为31。0014上述棓丙酯化合物的制备方法中，所述苯的用量为混和溶剂的体积的4倍。0015上述棓丙酯化合物的制备方法中，加入活性碳脱色为本领域常用的技术手段，可参照现有技术，为提高制剂产品质量，本发明还可优选在脱色后进行超滤膜过滤。0016上述棓丙酯化合物的制备方法中，所述压力容器内的压强为控制在15MPA。0017按照上述方法制备的棓丙酯化合物的粒径为75250M。0018本发明还提供了一种含有上述棓丙酯化。

11、合物的棓丙酯药物组合物，所述药物组合物包括本发明提供的棓丙酯化合物和药学可接受的载体。0019本发明提供的上述药物组合物可以制备为现有技术任何适合的剂型，本发明优选为为粉针剂和水针。0020所述药物组合物的各种剂型可以参考现有技术类似剂型进行制备。0021所述药物组合物的各种剂型中，所述棓丙酯化合物和药学可接受的载体的用量可以参考现有技术中的用量。0022所述的药学可接受的载体可以根据相应的剂型由本领域技术人员任意的选择，或者经过简单的实验来获得所适合的辅料，辅料种类的选择无需本领域技术人员付出更多的创造性劳动。0023所述药学可接受的载体包括赋形剂、抗氧剂、等渗剂、防腐剂、稳定剂中的一种或多。

12、种；所述赋形剂优选包括甘露醇、山梨醇、葡萄糖、氯化钠、乳糖、淀粉、右旋糖酐、环糊精或环糊精衍生物中的一种或多种组合。0024以下对本发明做进一步的详述0025采用现有技术的重结晶方法，得到的棓丙酯化合物晶体在水中溶解性差，溶解时需加入助溶剂，并在水浴加热的情况下进行溶解，但溶解后稳定性差。0026由于同一种化合物，不同的晶型造成内部固态结构不同，导致其晶格能不同，从而导致其物理性能也不同，所以不同的晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率。据于此，发明人试图通过改变棓丙酯化合物的晶体结构，从而改善棓丙酯的溶解度和溶解速率，以期说明书CN102351705ACN102351712A3/10页5得到一。

13、种理化性能更好的棓丙酯。0027本发明的发明人经过反复的实验，不断改变结晶方法以及包括压力、温度、溶剂、PH、反溶剂等结晶条件，最终在以体积比为341的乙醚和四氢呋喃的混合溶液为溶剂，以苯为反溶剂，在115MPA的压强下搅拌结晶，得到一种白色微晶粉末状棓丙酯化合物，该棓丙酯化合物的熔点为140142，具有较低的晶格能，晶格对棓丙酯化合物分子的束缚力小，与现有技术的棓丙酯相比，本发明提供的棓丙酯化合物具有非常好的溶解度。0028本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本发明提供的棓丙酯化合物和药学上可接受的载体。由于本发明提供的棓丙酯化合物具有非常好的溶解性能，所以，其药物组合物也具有非常。

14、好的溶解性能。发明人对本发明制备的棓丙酯制剂以及现有技术的棓丙酯制剂进行了复溶性试验和稳定性试验，其结果表明，本发明提供的棓丙酯制剂与现有技术相比，溶解度更高，溶解速率更快，对温度的容忍性更高，溶解稳定性高；本发明提供的水针与现有技术相比，不含助溶剂，溶解稳定性更高，杂质含量低，使用方便，大大提高了患者的用药安全。0029本发明制备的奥拉西坦化合物的粒径为75250M，在制备成粉针等固体制剂的过程中不需研磨，可直接过筛用于制剂。0030本发明提供的棓丙酯化合物及其药物组合物具有如下优点00311本发明的棓丙酯化合物在水中的溶解度高，溶解速率快，复溶性好。00322本发明的棓丙酯药物组合物复溶性。

15、好，使用方便，溶解稳定性高，具有较高的储存稳定性，大大提高了患者用药安全。附图说明0033图1为本发明实施例1制备的棓丙酯化合物的X粉末衍射谱图。具体实施方式0034以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。0035实施例10036本发明提供的棓丙酯化合物的制备方法将乙醚和四氢呋喃的体积比为31配制成混合溶剂，取棓丙酯原料药100G，加入乙醚和四氢呋喃的混合溶剂800ML，搅拌至全部溶解，加入03倍活性碳脱色30MIN，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，在将压。

16、力容器内的压强控制在15MPA、搅拌器的转速控制在25RMP，在此条件下滴加3200ML苯，滴加时间为10MIN，滴加完后放压至常压，降温至5，静置2H，过滤，用乙醇洗涤3次，减压干燥，即得白色微晶粉末状棓丙酯化合物，收率为925，采用高效液相色谱分析，纯度为999。该晶体筛分后粒径范围为75250M，MP140142。0037采用美国PERKINELMER公司PE2400II元素分析仪，元素分析计算值为C5660，H570，O3770；元素分析测定值C5656，H568，O3776。0038使用CUK射线测量得到的X射线粉末衍射谱图见图1中特征峰在2处82、98、133、148、169、21。

17、3、220、233、246、259、301、说明书CN102351705ACN102351712A4/10页6320、330、347显示。0039实施例20040本发明提供的棓丙酯化合物的制备方法将乙醚和四氢呋喃的体积比为41配制成混合溶剂，取棓丙酯原料药100G，加入乙醚和四氢呋喃的混合溶剂800ML，搅拌至全部溶解，加入03倍活性碳脱色30MIN，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在1MPA、搅拌器的转速控制在10RMP，在此条件下滴加2400ML苯，滴加时间为10MIN，滴加完后放压至常压，降温至0，静置1H，过滤，用乙醇洗涤3次，减压干燥，即得白色微。

18、晶粉末状棓丙酯化合物，收率为918，采用高效液相色谱分析，纯度为999。该晶体筛分后粒径范围为75250M，MP140142。0041采用美国PERKINELMER公司PE2400II元素分析仪，元素分析计算值为C5660，H570，O3770；元素分析测定值C5658，H567，O3775。0042使用CUK射线测量得到的X射线粉末衍射图谱图与实施例1的一致。0043实施例30044本发明提供的棓丙酯化合物的制备方法将乙醚和四氢呋喃的体积比为351配制成混合溶剂，取棓丙酯原料药100G，加入乙醚和四氢呋喃的混合溶剂800ML，搅拌至全部溶解，加入03倍活性碳脱色30MIN，过滤，得到澄清溶液。

19、，将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在15MPA、搅拌器的转速控制在15RMP，在此条件下滴加3000ML苯，滴加时间为10MIN，滴加完后放压至常压，降温至3，静置2H，过滤，用乙醇洗涤3次，减压干燥，即得白色微晶粉末状棓丙酯化合物，收率为921，采用高效液相色谱分析，纯度为999。该晶体筛分后粒径范围为75250M，MP140142。0045采用美国PERKINELMER公司PE2400II元素分析仪，元素分析计算值为C5660，H570，O3770；元素分析测定值C5658，H566，O3776。0046使用CUK射线测量得到的X射线粉末衍射图谱图与实施例1的一致。004。

20、7实施例40048棓丙酯药物组合物粉针的制备在无菌条件下称取棓丙酯60G、无菌甘露醇60G，将棓丙酯化合物和无菌甘露醇置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装成1000瓶，加塞、轧盖、包装入库并送检。0049实施例50050棓丙酯药物组合物粉针的制备在无菌条件下称取棓丙酯120G、无菌右旋糖酐60G，将棓丙酯化合物和无菌甘露醇置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装成1000瓶，加塞、轧盖、包装入库并送检。0051实施例60052棓丙酯药物组合物粉针的制备在无菌条件下称取棓丙酯180G、无菌环糊精270G，将棓丙酯化合物和无菌甘露醇置于固。

21、体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装成1000瓶，加塞、轧盖、包装入库并送检。0053实施例70054棓丙酯药物组合物水针的制备称取棓丙酯化合物180G、氯化钠225KG，将其溶解于200L注射用水中，搅拌均匀后再补加注射用水50L，搅拌均匀。向澄明溶液中加入03倍活性碳脱色30MIN，用045M微孔滤膜过滤脱碳、02M滤膜一次除菌过滤及02M说明书CN102351705ACN102351712A5/10页7滤膜二次终端除菌过滤，所得滤液按每支250ML分装于西林瓶中，垫膜、加塞、轧盖。0055实施例80056棓丙酯药物组合物水针的制备称取棓丙酯化合物120G、葡萄糖。

22、125KG，将其溶解于200L注射用水中，搅拌均匀后再补加注射用水50L，搅拌均匀。向澄明溶液中加入03倍活性碳脱色30MIN，用045M微孔滤膜过滤脱碳、02M滤膜一次除菌过滤及02M滤膜二次终端除菌过滤，所得滤液按每支250ML分装于西林瓶中，垫膜、加塞、轧盖。0057实施例90058棓丙酯药物组合物水针的制备称取棓丙酯化合物120G、葡萄糖125KG，亚硫酸氢钠25G，将其溶解于200L注射用水中，搅拌均匀后再补加注射用水50L，搅拌均匀。向澄明溶液中加入03倍活性碳脱色30MIN，用045M微孔滤膜过滤脱碳、02M滤膜一次除菌过滤及02M滤膜二次终端除菌过滤，所得滤液按每支250ML分。

23、装于西林瓶中，垫膜、加塞、轧盖。0059实施例100060棓丙酯药物组合物水针的制备称取棓丙酯化合物120G、葡萄糖125KG，亚硫酸氢钠25G，依地酸二钠125G，将其溶解于200L注射用水中，搅拌均匀后再补加注射用水50L，搅拌均匀。向澄明溶液中加入03倍活性碳脱色30MIN，用045M微孔滤膜过滤脱碳、02M滤膜一次除菌过滤及02M滤膜二次终端除菌过滤，所得滤液按每支250ML分装于西林瓶中，垫膜、加塞、轧盖。0061实验例10062本试验例检测了本发明所提供的棓丙酯药物组合物中棓丙酯及有关物质的含量0063表1棓丙酯化合物的含量及有关物质的检验结果0064制剂棓丙酯化合物的含量乙醚四氢。

24、呋喃苯其它有关物质实施例41003符合规定符合规定符合规定符合规定实施例5999符合规定符合规定符合规定符合规定实施例61001符合规定符合规定符合规定符合规定实施例7999符合规定符合规定符合规定符合规定实施例81003符合规定符合规定符合规定符合规定实施例91001符合规定符合规定符合规定符合规定实施例101003符合规定符合规定符合规定符合规定0065实验例20066本试验例按OT42方法测定了本发明所提供的棓丙酯化合物和市售的棓丙酯在水中的溶解度。市售的棓丙酯原料药的生产商为广州汉方现代中药研究开发有限公司。0067表2不同的棓丙酯的溶解度0068说明书CN102351705ACN10。

25、2351712A6/10页80069由该实验例可知，与现有技术的棓丙酯相比，本发明的重结晶方法得到的棓丙酯化合物在水中具有非常好的溶解度。0070实验例30071复溶性试验0072样品1为本发明实施例4制备的棓丙酯粉针，规格为60MG；样品2为市售的棓丙酯粉针，产自吉林省辉南辉发制药股份有限公司，规格为60MG；样品3为采用专利CN03157176X实施例1制备的棓丙酯粉针，规格为60MG。0073分别于15和25的环境温度下测定三种样品的重新溶解时间，测定时在每瓶中加入生理盐水5ML，振摇使完全溶解后，考察重新溶解时间以及溶解后的性状。0074表3复溶时间及性状00750076由该实验例可知。

26、，与现有技术的棓丙酯相比，本发明制备的棓丙酯化合物在水中的溶解度高，溶解速率快，溶解时不需要加入助溶剂或其它助溶手段，使用方便，大大提高了患者的用药安全。0077本发明其他实施例制备的粉针也进行了相同的实验，并得到相类似的实验结果，但篇幅所限，本发明不再一一列举。0078实验例40079加速实验0080本试验按照中国药典2005版第二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则进行，样品模拟市售包装，于温度402，相对湿度75的条件下放置6个月。在试验期间第1、3、6个月末分别取样，对样品的性状、溶液的澄清度与颜色、酸度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、有关物质总量和标示含量进行考察。结果见表。

27、4。0081样品1为本发明实施例4制备的棓丙酯粉针；样品2为本发明实施例5制备的棓丙酯粉针；样品3为本发明实施例6制备的棓丙酯粉针；样品4为本发明实施例7制备的棓丙酯水针，样品5为本发明实施例9制备的棓丙酯水针。0082表4加速试验检查结果0083说明书CN102351705ACN102351712A7/10页90084说明书CN102351705ACN102351712A8/10页100085由加速试验结果可知，本品经加速试验6个月考察，有关物质略有增加，含量略有降低，其余各项指标未发生明显变化，均在规定范围内，粉针的复溶性良好，水针外观澄明、未出现油析现象。表明利用本发明的棓丙酯化合物制备。

28、的制剂的稳定性能良好。0086对本发明其它实施例所制备的棓丙酯制剂也进行了相同的试验，其获得的结果相似。0087实验例50088制剂的稳定性比较0089本试验按照中国药典2005版第二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则进行，样品1为本发明实施例4制备的棓丙酯粉针，规格为60MG；样品2为采用专利CN03157176X说明书CN102351705ACN102351712A9/10页11实施例1制备的棓丙酯粉针，规格为60MG；样品3为本发明实施例7制备的棓丙酯水针；样品4为采用专利CN031276520实施例1制备的棓丙酯水针，规格为180MG。样品14均模拟市售包装，于温度402，相对湿度7。

29、5的条件下放置12个月，进行加速试验。在试验期间第6、12个月末分别取样，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表5。0090表5加速试验检查结果00910092说明书CN102351705ACN102351712A10/10页120093由加速试验结果可知，本品经加速试验12个月考察，有关物质略有增加，含量略有降低，其余各项指标未发生明显变化，均在规定范围内。而对比药品则发生了显著的变化，以上实验说明，用本发明制备的制剂的稳定性要高于现有技术中的药物。0094本发明其他实施例制备的制剂也进行了相同的实验，得到的结果与样品1与样品3的试验结果相类似，但篇幅所限，本发明不再一一列举。说明书CN102351705ACN102351712A1/1页13图1说明书附图CN102351705A。