一种用于测定组织间隙压力动态变化的监测系统和测试方法.pdf

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1、10申请公布号CN102334987A43申请公布日20120201CN102334987ACN102334987A21申请号201010236917322申请日20100723A61B5/0320060171申请人复旦大学地址200433上海市邯郸路220号72发明人陆伟跃俸灵林郑昕王晨瑜74专利代理机构上海正旦专利代理有限公司31200代理人吴桂琴54发明名称一种用于测定组织间隙压力动态变化的监测系统和测试方法57摘要本发明涉及药物制剂、药理学和生理学领域，涉及一种测定组织间隙压力的检测系统。该系统由微量注射泵、同时连接输液头皮针和压力换能器的注射器、生理信号处理系统和带功能科学实验软件包。

2、的计算机组成。本发明还涉及测定组织间隙压力的方法。所述监测系统和方法能够实时监测多种动物或人体组织间隙给药时和药物吸收过程中组织间隙压力变化，并详实记录压力时间曲线图，可用于压力相关的动力学研究，为评价压力变化与药物吸收的关系以及给药系统的优劣提供科学依据。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页附图2页CN102334994A1/1页21一种用于测定组织间隙压力动态变化的监测系统，其特征在于，该系统由微量注射泵A、同时连接输液头皮针和压力换能器C的注射器B、生理信号处理系统D和带功能科学实验软件包的计算机E组成。2根据权利要求1所述的监测系统，其。

3、特征在于，所述输液头皮针和压力换能器C和注射器B之间有三通活塞控制，三者同时连通或者两两连通。3根据权利要求1所述的监测系统，其特征在于，所述的微量注射泵A定时、定量、恒速地注射药物。4根据权利要求1所述的监测系统，其特征在于，所述的监测系统间断或不间断地实时记录组织间隙压力变化，带功能科学实验软件包的计算机E保存并提供压力时间数据，数据精确至每1秒时的压力大小，单位为MMHG。5如权利要求15任一所述监测系统进行测定组织间隙压力动态变化的方法，其特征在于，其包括步骤1通过三通开关向连接输液头皮针的导管内注入注射液，排除导管、三通内气泡；2打开三通使给药部位、头皮针与压力换能器完全相通；3启动。

4、生理信号处理系统和电脑记录系统，调零并启动；4开启微量注射泵，恒速推注定量体积的注射液，记录实时压力数据和压力时间曲线。6根据权利要求6所述的测试方法，其特征在于，所述的连接的头皮针、导管、三通以及压力换能内空腔充满注射液而非单纯的水、或生理盐水，基于以液体为压力传导媒介的同时，保证体系内液体统一，避免不同性质的给药系统或液体之间混合后出现的体积压缩，最终导致测量误差。7根据权利要求6所述的测试方法，其特征在于，该方法还包括一个或多个的推注注射液停止推注的过程，该过程基于测试目的而设定不同的推注时间、速度以及停止推注间歇长短。8根据权利要求6所述的测试方法，其特征在于，该方法测定每时刻的压力原。

5、始数据、注射后压力最大值PMAX、压力下降到一半的时间T1/2以及压力恢复至正常生理状态所需时间。9根据权利要求6所述的测试方法，其特征在于，该方法记录组织间隙注射产生的局部压力差以及注射后给药系统从局部消除伴随的压力变化。10根据权利要求6所述的测试方法，其特征在于，该方法通过压力时间曲线图测定组织间隙注射压力动力学参数，评价压力变化与药物吸收的关系以及给药系统的优劣。11根据权利要求2或6所述的测试方法，其特征在于，所述的“药物”或所述的“注射液”均为液体状态的给药系统，其包括单纯的油、水、盐溶液；含有高分子聚合物材料油、水、盐溶液；含药物的油、水、盐溶液；同时含高分子聚合物材料和药物的油。

6、、水、盐溶液；脂质体、微乳、纳米粒或纳米复合物微粒给药系统及其与高分子聚合物材料混合的系统。权利要求书CN102334987ACN102334994A1/5页3一种用于测定组织间隙压力动态变化的监测系统和测试方法技术领域0001本发明涉及药物制剂、药理学和生理学领域，特别涉及一种用于测定组织间隙压力动态变化的监测系统和测试方法。背景技术0002在设计和研发组织间隙给药的淋巴靶向给药系统评价中，组织间隙压力是一项重要参数，它是组织间隙流体静压和淋巴液/血液/胶体渗透压的综合体现，反映了组织间隙液通过毛细淋巴管壁和毛细血管壁的动力。尤其对于目前研究者颇为关注和极具应用前景的纳米微粒给药系统，组织间。

7、隙给药后淋巴吸收动力来源于组织间隙液与淋巴液之间的压力差。本发明前期工作“一种促进脂质体淋巴吸收和减少正常淋巴结蓄积的方法”已申请专利CN200510024046，涉及促进局部注射脂质体淋巴吸收和减少脂质体在注射部位残留量及减少脂质体在正常淋巴结中蓄积量的方法。其中，采用“压力补偿”策略，通过大粒径空白脂质体、中性或荷电高分子物质以维持注射部位的静压力，显著促进脂质体淋巴吸收和减少局部残留量。故组织间隙压力是药物研发中给药系统吸收情况、效果评价、临床上判断淋巴回流是否顺畅等的重要依据。0003通常，对人体或动物生理压力的测定多为测定血压，一般通过无创血压检测法或侵入法进行。无创血压检测法又称为。

8、间接法，包括听诊法、示波法等，往往通过血流来反映血压。其以脉搏波技术和血流量为基础，从原理上而言，并不适用于组织间隙压力测定。此外，听诊法和示波法都需要将封套环绕在待测动脉周围，并充气膨胀，较难进行多次测量，从方法实施角度而言，亦不适用于局部组织间隙压力测定。0004侵入法又称直接法或有损检测，需将导管插入血管，通过压力传感器来获得血压值。该方法的测量结果最为准确，结合现代压力传感技术和电子测量技术，可以将导管直接插人待测动脉中实现动脉压的直接测量。在临床应用中，需在测量过程中通过清洗等手段来防止感染问题，因此除危重患者及大手术的血压测量等特殊需要外，一般不采用该方法。0005测定人体或动物生。

9、理压力的现有相关技术有CN951976443中公开了一种计算动脉脉搏血压的方法和装置，该方法包括对动脉施加变化的压力，可通过得到的参数确定血压值。CN2006101225012涉及一种医用电子血压计，利用电子线路检测压力和脉搏音，解决目前柯氏音原理测量血压要是用汞的问题。CN961923660公开了一种血管刺入指示器，当血管针的针头进入静脉或动脉血管后，能感测并指示针头位置。CN988073374涉及一种压力传感器和检测方法，根据一个光学空腔或其它同化球中的多次散射光或其它波传播能而检测压力，也可采用声波作为散射波能源。亦有文献报道，用蝴蝶型静脉留置针代替胸内导管可以测量豚鼠胸内压中国比较医学。

10、杂志2006，1612755759；通过导管内泵入气体的方法，利用自制换能器测量出胆囊和肠胃道中静态压强中国医学工程2002，1069498。0006而对于组织间隙压力的测定鲜有报道，现有相关技术均不能用于本发明所述技术说明书CN102334987ACN102334994A2/5页4领域。该技术领域迫切需要新的技术，从而为设计和研发组织间隙给药淋巴靶向给药系统评价中，提供切实可行、直观准确的组织间隙压力监测系统和方法。本发明在一定程度上借鉴血压测定方法，根据组织间隙压力测定的生理特殊性进行了创造性的组合和改进，能够实时监测多种动物或人体组织间隙给药时和药物吸收过程中局部压力变化，并详实记录压力。

11、时间曲线图，可得到组织间隙注射压力动力学参数，满足该技术领域所需。发明内容0007本发明的目的在于提供一种用于测定组织间隙压力动态变化的监测系统，尤其是一种用于多种动物或人体组织间隙压力的监测系统。0008本发明的另一个目的是提供所述用于组织间隙压力检测系统的测试方法。0009本发明的目的通过下述方案来实现一种用于测定组织间隙压力动态变化的监测系统，由微量注射泵A、同时连接输液头皮针和压力换能器C的注射器B、生理信号处理系统D和带功能科学实验软件包的计算机E组成。0010所述监测系统所含输液头皮针、压力换能器C和注射器B之间有三通活塞控制，可根据不同情况和目的使三者同时连通或者两两连通；所含微。

12、量注射泵可精确定时、定量、恒速地注射药物进入动物或人体组织间隙内。0011所述的监测系统能够实时监测多种动物或人体组织间隙给药时和药物吸收过程中局部压力变化，并详实记录压力时间曲线图，可用于压力相关的动力学研究。0012所述的监测系统可间断或不间断地实时记录组织间隙压力变化，带功能科学实验软件包的计算机可保存并提供压力时间数据，数据可精确到每1秒时的压力大小。0013本发明的另一方面涉及所述监测系统进行测定组织间隙压力动态变化的方法，其包括步骤00141通过三通开关向连接输液头皮针的导管内注入注射液，排除导管、三通内气泡；00152打开三通使给药部位、头皮针与压力换能器完全相通；00163启动。

13、生理信号处理系统和电脑记录系统，调零并启动；00174开启微量注射泵，恒速推注定量体积的注射液，记录实时压力数据和压力时间曲线。0018本发明的测试方法，还包括应保证所连接的头皮针、导管、三通以及压力换能内空腔都统一充满注射液，排除气泡，其特征在于基于以液体为压力传导媒介的同时，保证体系内液体统一，避免不同性质的给药系统或液体之间混合后出现的体积压缩，最终导致测量误差。0019在一个实施方案中，所述检测系统和测试方法可以实时记录得到组织间隙注射脂质体时和脂质体在听吸收过程中局部压力时间曲线图，数据详实，压力变化直观清晰。在另一个实施方案中，分别以不同的推注速度和时间，对麻醉后不同动物的后肢足垫。

14、注射脂质体，可得到不同的压力变化曲线，并可记录多次推注药物时的压力变化情况。因此在评价给药系统时，可根据具体的动物模型、给药体积、推注速度和时间确定实验方案。0020本发明的测试方法，还包括一个或多个的推注注射液停止推注的过程，该过程可基于测试目的而设定不同的推注时间、速度以及停止推注间歇长短。说明书CN102334987ACN102334994A3/5页50021本发明所述的测试方法，可得到每时刻的压力原始数据、注射后压力最大值PMAX、压力下降到一半的时间T1/2以及压力恢复至正常生理状态所需时间；能够真实、准确地记录组织间隙注射带来的较大的局部压力差以及注射后给药系统从局部消除伴随的压力。

15、变化，为压力动力学和与之相关的药物吸收动力学研究提供依据；可用于评价压力变化与药物吸收的关系以及给药系统的优劣。0022在一个实施方案中，通过所述检测系统和测试方法，可测得生理盐水、脂质体和注射用大豆油这几种不同性质给药系统组织间隙注射后压力下降到一半的时间T1/2，即组织间隙压力半衰期，可比较其在局部消除速度和体内吸收速度。0023较好的是，本发明所述的“药物”和“注射液”均指液体状态的给药系统，其包括单纯的油、水、盐溶液；含有高分子聚合物材料油、水、盐溶液；含药物的油、水、盐溶液；同时含高分子聚合物材料和药物的油、水、盐溶液；脂质体、微乳、纳米粒、纳米复合物等微粒给药系统及其与高分子聚合物。

16、材料混合的系统。本发明所述用于多种动物或人体组织间隙压力的监测系统和测试方法可客观评价上述给药系统在体内给药以及给药后动力学行为的差异。0024在一个实施方案中，含不同高分子聚合物材料仅为分子量或表面电荷的差异的给药系统组织间隙注射后，利用本发明所述检测系统和方法得到的压力时间数据，拟合动力学方程并根据所得参数可比较给药系统在体内压力动力学行为的差异，评价压力变化与药物吸收的关系以及给药系统的优劣。附图说明0025图1显示了利用所述监测系统和测试方法实时记录得到的大鼠后肢足垫注射01ML脂质体平均粒径为200NM后压力时间曲线图。0026图2显示了以不同推注速度和时间对不同动物组织间隙给药时记。

17、录得到的压力时间曲线图0027图3显示了记录得到的压力时间曲线图，给药后压力从最高值消除的后半段曲线可根据表观消除动力学形式进行参数分析。0028图4为本测定组织间隙压力动态变化的监测系统的结构示意图，0029其中，微量注射泵A、同时连接输液头皮针和压力换能器C的注射器B、生理信号处理系统D和带功能科学实验软件包的计算机E。具体实施方式0030现结合下列具体实施例对本发明作进一步详尽的阐述，但是，下列实施例仅供阐述用，并非用来限定本发明的保护范围。0031实施例10032设定监测系统参数如下微量注射泵推注速度为72ML/H；推注时间为5秒；同时，设定功能科学实验软件包MFLAB200参数为增益。

18、200；时间常数DC；滤波50KHZ；统计间隔1秒；分辨率为满幅/4096。取WISTAR大鼠雌性，腹腔注射20乌拉坦05ML/100G体重麻醉后，分别对后肢足垫注射01ML脂质体平均粒径为200NM，根据本发明所述方法监测组织间隙给药时和药物吸收过程中局部压力变化，可得压力时间曲线图如图说明书CN102334987ACN102334994A4/5页61所示。0033实施例20034分别以不同的推注速度和时间，对麻醉后WISTAR大鼠及昆明种小鼠后肢足垫注射脂质体，利用所述监测系统和测试方法记录组织间隙压力变化情况，可得到不同的压力变化曲线，并可记录多次推注药物时的压力变化情况如图2所示。在评。

19、价给药系统时，可根据具体的动物模型、给药体积、推注速度和时间确定实验方案。0035实施例30036利用所述监测系统和测试方法，分别对麻醉后WISTAR大鼠雌性，随机分组，每组4只后肢足垫注射01ML生理盐水、脂质体平均粒径为200NM和注射用大豆油，得压力时间曲线图，根据压力下降至一半时的时间T1/2如表1所示比较组间差异，表明三者在局部的消除速度和体内吸收速度为生理盐水脂质体注射用大豆油。0037表1大鼠后肢足垫注射不同给药系统后组织间隙压力半衰期N400380039实施例40040分别将生理盐水SALINE、脂质体PEGLIPOSOME，平均粒径为6070NM及其与不同高分子聚合物材料分子。

20、量分别为500,000和2000,000的右旋糖酐，即DXT500和DXT2000；分子量500,000的二乙胺基乙基右旋醣酐，即DEAEDX；分子量500,000的聚赖氨酸，即PLL生理盐水溶液混合组成不同的给药系统，即0041ASALINE；0042BPEGLIPOSOME；0043CPEGLIPOSOMEDXT500；0044DPEGLIPOSOMEDXT2000；0045EPEGLIPOSOMEDEAEDX；0046FPEGLIPOSOMEPLL0047使高聚物终浓度为25MG/ML，脂质终浓度为8MM。分别将以上给药系统对麻醉后大鼠足垫注射N6701ML以上给药系统，记录注射部位压力。

21、变化曲线，记录时间为10分钟。从MFLAB200导出实时压力变化曲线，将压力时间在GRAPHPADPRISM软件中拟合动力学方程，统计参数并进行比较。0048将局部组织间隙压力变化如图3所示按照表观消除动力学的形式即从局部通过毛细血管、毛细淋巴管或其它可能情况的所有消除统一为表观消除相进行拟合00490050得压力动力学方程为说明书CN102334987ACN102334994A5/5页70051PPPLATEAUP0PPLATEAUEKT0052P给药T时给药部位的压力0053P0给药后0时给药部位的压力即PMAX0054PPLATEAU监测时间内，药物在转运过程中给药部位能较长时间维持的压。

22、力0055K表观压力消除速率常数0056将得到的各组压力时间数据进行拟合R2值均在0889009924之间，主要参数统计分析如表2所示，其中，N6如下0057表2005800590060ASALINE；BPEGLIPOSOME；CPEGLIPOSOMEDXT500；DPEGLIPOSOMEDXT2000；EPEGLIPOSOMEDEAEDX；FPEGLIPOSOMEPLL0061P005，P001，VSGROUPA；P005，P001，VSGROUPB；P005，P001，VSGROUPC；P005，P001，VSGROUPD；P005，P001，VSGROUPE0062方差分析结果显示E组D。

23、EAEDX与PEG脂质体混合给药系统的P0显著大于AD组均为P001和F组P005，表明有DEAEDX存在的给药系统在组织间隙的初始压力最大；E组的PPLATEAU显著大于A组和B组P001、D组P005，表明其在给药部位能较长时间维持较高的压力；E组表观压力消除速率常数K显著小于A组和B组P001，表明其表观压力消除更慢。0063由于拟合动力学方程后，得出的参数较多，故将每个参数作为一个评价指标，采用FRIEDMAN秩和检验进行分析，最终综合判断在试验所用给药系统中，E组DEAEDX与PEG脂质体混合给药系统最优。0064利用本发明所述监测系统和方法，记录得到压力时间曲线图，并通过组织间隙注射压力动力学方程进行拟合、分析，从组织间隙压力的角度评价所得结果与前期通过体外细胞学实验和体内同位素示踪进行药物动力学实验所得研究成果相一致ROLESOFDEXTRANSONIMPROVINGLYMPHATICDRAINAGEFORLIPOSOMALDRUGDELIVERYSYSTEMJOURNALOFDRUGTARGETING，2010，1803168178。说明书CN102334987ACN102334994A1/2页8图1图2图3说明书附图CN102334987ACN102334994A2/2页9图4说明书附图CN102334987A。