白三烯BSUB4/SUB抑制剂.pdf

白三烯 B4 抑制剂
     本发明涉及式 (I) 的化合物 ：或其药用盐， 包含所述化合物的药物制剂， 以及它们用于制备药物的应用。
     这些化合物抑制白三烯 B4(LTB4) 促炎脂质介体结合到 BLT-1 和 BLT-2 受体的相互 作用， 导致由过度炎性应答导致的疾病状态例如严重哮喘和慢性阻塞性肺病 (COPD) 的改 善。
     所有以下引用或依靠的文献通过参考明确地结合于此。LTB4 是有效的促炎脂质介体， 通过 5- 脂加氧酶信号转导途径衍生自花生四烯 酸。LTB4 由多种细胞类型生成， 所述细胞类型如嗜中性白细胞， 单核细胞， 巨噬细胞， 角质 形成细胞， 淋巴细胞和肥大细胞。它作为化学引诱物和作为嗜中性白细胞激活剂而发挥 作用。已经显示 LTB4 通过 G- 蛋白偶联受体 BLT-1 和 BLT-2 的激动作用来发挥其作用。 (Prostaglandins， Leukotrienes and Essential Fatty Acids( 前列腺素类， 白三烯和必 需脂肪酸 )69， 2003， 123-134)。
     LTB4 被认为是急性和慢性炎性疾病的一个重要介体。在患有严重哮喘和 COPD 的 预计 LTB4 与 BLT-1 和 -2 作用的有效抑 患者的肺中已经检测到了升高水平的 LTB4。因此， 制剂将为炎性病症如哮喘和 COPD 的治疗提供有效疗法。
     在本领域中存在着对具有治疗诸如 COPD 的疾病的功效的 LTB4 抑制剂的需求。
     本发明涉及 LTB4 抑制剂。在一个优选的实施方案中， 本发明提供式 (I) 的药物化 合物 ：
     以及其药用盐， 它们可用作 LTB4 的抑制剂。 在本发明的一个实施方案中， 提供式 (I) 的化合物 ：其中 ：
     R1 是低级烷基， 烷氧基， 烷酰基 (alkoyl)， 二甲氨基甲基， 氰基甲基， 苄氧基， 环戊 基甲氧基， 环丙烷羰基或环戊烷羰基 ； 并且
     R2 是苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯， 二氢 - 苯并 [1， 4] 二英， 苯并 [1， 4] 二英， 苯并噻唑， 二氟 - 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯， 环烷基， 未取代的或被卤素、 羟基、 烷氧基、 低级烷 -OCF3 或甲磺酰基单取代、 二取代或三取代的芳基， 未取代的或被低级烷基、 卤素或 基、 -CF3、 羟基单取代、 二取代或三取代的杂芳基， N- 芳基或未取代的或被低级烷基取代的吲哚，
     或其药用盐。
     在本发明的另一个实施方案中， 提供式 (I) 的化合物 ：其中 ：
     R1 是低级烷基， 烷氧基， 烷酰基， 二甲氨基甲基， 氰基甲基， 苄氧基， 环戊基甲氧基， 环丙烷羰基或环戊烷羰基 ； 并且
     R2 是苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯， 苯并 [1， 4] 二英， 苯并噻唑， 二氟 - 苯并 [1， 3]二氧杂环戊烯， 环烷基， 未取代的或被卤素、 羟基、 烷氧基、 低级烷基、 -CF3、 -OCF3 或甲磺酰基 单取代、 二取代或三取代的芳基， 未取代的或被低级烷基、 卤素或羟基单取代、 二取代或三 取代的杂芳基， N- 芳基或未取代的或被低级烷基取代的吲哚，
     或其药用盐。
     在本发明的另一个实施方案中， 提供一种药物组合物， 该药物组合物包含治疗有 效量的根据权利要求 1 的化合物或其药用盐和药用载体。
     在一个进一步优选的实施方案中， R1 是低级烷基， 烷氧基或烷酰基， 并且 R2 是苯 并 [1， 3] 二氧杂环戊烯， 二氢苯并 [1， 4] 二 英， 苯并 [1， 4] 二 英， 苯并噻唑， 二氟 - 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯， 环烷基， 未取代的或被卤素、 羟基、 烷氧基、 低级烷基、 -CF3、 -OCF3 或甲 磺酰基单取代、 二取代或三取代的芳基， 未取代的或被低级烷基、 卤素或羟基单取代、 二取 代或三取代的杂芳基， N- 芳基或未取代的或被低级烷基取代的吲哚。
     在一个进一步优选的实施方案中， R1 是低级烷基， 烷氧基或烷酰基， 并且 R2 是苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯， 苯并 [1， 4] 二英， 苯并噻唑， 二氟 - 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯， 环烷基， 未取代的或被卤素、 羟基、 烷氧基、 低级烷基、 -CF3、 -OCF3 或甲磺酰基单取代、 二取代 或三取代的芳基， 未取代的或被低级烷基、 卤素或羟基单取代、 二取代或三取代的杂芳基， N- 芳基或未取代的或被低级烷基取代的吲哚。
     在另一个优选的实施方案中， R1 是二甲氨基甲基， 氰基甲基， 苄氧基， 环戊基甲氧 基， 环丙烷羰基或环戊烷羰基， 并且 R2 是苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯， 二氢 - 苯并 [1， 4] 二 英， 苯并 [1， 4] 二 英， 苯并噻唑， 二氟 - 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯， 环烷基， 未取代的或被 卤素、 羟基、 烷氧基、 低级烷基、 -CF3、 -OCF3 或甲磺酰基单取代、 二取代或三取代的芳基， 未取 代的或被低级烷基、 卤素或羟基单取代、 二取代或三取代的杂芳基， N- 芳基或未取代的或被 低级烷基取代的吲哚。
     在再另一个优选的实施方案中， R1 是二甲氨基甲基， 氰基甲基， 苄氧基， 环戊基甲 氧基， 环丙烷羰基或环戊烷羰基， 并且 R2 是苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯， 苯并 [1， 4] 二 英， 苯并噻唑， 二氟 - 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯， 环烷基， 未取代的或被卤素、 羟基、 烷氧基、 低级 烷基、 -CF3、 -OCF3 或甲磺酰基单取代、 二取代或三取代的芳基， 未取代的或被低级烷基、 卤素 或羟基单取代、 二取代或三取代的杂芳基， N- 芳基或未取代的或被低级烷基取代的吲哚。
     在式 (I) 的某些实施方案中， R1 是羟基甲基， 甲氧基甲基， 乙氧基， 乙氧基甲基， 苄 氧基， 乙酰基或丙酰基。
     在式 (I) 的另一个实施方案中， R1 是二甲氨基甲基， 氰基甲基， 苄氧基， 环戊基甲 氧基， 环丙烷羰基或环戊烷羰基。
     在式 (I) 的某些实施方案中， R2 是未取代的或被卤素， 羟基， 烷氧基， 低级烷 基， -CF3， -OCF3 或甲磺酰基单取代、 二取代或三取代的苯基。
     在式 (I) 的某些实施方案中， R2 是未取代的或被低级烷基， 卤素或羟基单取代、 二 取代或三取代的噻吩、 嘧啶或吡啶。
     应理解， 本文采用的术语是为了描述具体实施方案的目的， 并非意欲是限制性的。 另外， 尽管在本发明的实施或检验中可以使用类似于或等同于本文所述那些的任何方法、 装置和材料， 但是现在描述优选的方法、 装置和材料。
     如本文所用， 术语 “烷基” ， 单独地或与其它基团组合地， 是指 1 至 20 个碳原子， 优 选 1 至 16 个碳原子， 更优选 1 至 10 个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
     术语 “环烷基” 是指 3 至 7， 优选 3 至 6 个碳原子的一价碳环基团。该术语进一步 由诸如环丙基， 环丁基， 环戊基和环己基的基团示例。在一个优选的实施方案中， “环烷基” 部分可以任选地被 1、 2、 3 或 4 个取代基取代， 其中每一个取代基独立地为例如， 羟基， 烷基， 烷氧基， 卤素或氨基， 除非另外特别指出。环烷基部分的实例包括但不限于， 任选被取代的 环丙基， 任选被取代的环丁基， 任选被取代的环戊基， 任选被取代的环戊烯基， 任选被取代 的环己基， 任选被取代的环己烯基 (cyclohexylene)， 任选被取代的环庚基等， 或在本文中 特别示例的那些。
     术语 “杂环烷基” 是指环烷基环， 其中 1、 2 或 3 个碳环原子被杂原子如 N， O或S替 换。杂环烷基的实例包括但不限于， 吗啉， 硫代吗啉， 哌嗪， 哌啶等。杂环烷基可以是未取代 或取代的。
     术语 “低级烷基” ， 单独地或与其它基团组合地， 是指 1 至 6 个碳原子， 优选 1 至 4 个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步由诸如甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 仲丁基， 异丁基， 叔丁基， 正戊基， 3- 甲基丁基， 正己基， 2- 乙基丁基等的基团示例。
     术语 “芳基” 是指芳族一价单碳环或多碳环基团， 例如苯基或萘基， 优选苯基。
     术语″杂芳基″， 单独地或与其它基团组合地， 是指 5 至 12 个环原子的单环或二 环基团， 其具有至少一个芳族环， 该芳族环含有一个、 两个或三个选自 N， O 和 S 中的环杂原 子， 并且其余的环原子是 C。更具体地， 术语 “杂芳基” 包括但不限于， 吡啶基， 呋喃基， 噻吩 基， 噻唑基， 异噻唑基， 三唑基， 咪唑基， 异 哚基， 异吲哚基， 苯并 唑基， 吡咯基， 嘧啶基， 吡唑基， 吡嗪基， 嘧啶基， 唑基或 苯并呋喃基， 四氢苯并呋喃基， 异苯并呋喃基， 苯并噻唑基， 苯并异噻唑基， 苯并三唑基， 吲 唑基， 喹啉基， 四氢喹啉基， 异喹啉基， 苯并咪唑基， 苯并异 苯并噻吩基， 咪唑并 [1， 2-a]- 吡啶基， 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑基以及它们的衍生物。 优选的杂 环基团包括但不限于， 噻吩， 嘧啶和吡啶。杂芳基的一个或两个环碳原子可以被羰基替换。 上述杂芳基可以独立地被一个、 两个或三个取代基取代， 优选被一个或两个取代基取代， 所 卤代 C1-6 烷基， C1-6 烷氧基， C1-6 烷基磺酰基， C1-6 烷基 述取代基是例如卤素， 羟基， C1-6 烷基， 亚磺酰基， C1-6 烷硫基， 氨基， 氨基 C1-6 烷基， 单取代或二取代的氨基 -C1-6 烷基， 硝基， 氰基， 酰基， 氨基甲酰基， 单取代或二取代的氨基， 氨基羰基， 单取代或二取代的氨基 - 羰基， 氨基 羰基 C1-6 烷氧基， 单取代或二取代的氨基 - 羰基 -C1-6 烷氧基， 羟基 -C1-6 烷基， 羧基， C1-6 烷 氧基羰基， 芳基 C1-6 烷氧基， 杂芳基 C1-6 烷氧基， 杂环基 C1-6 烷氧基， C1-6 烷氧基羰基 C1-6 烷 氧基， 氨基甲酰基 C1-6 烷氧基和羧基 C1-6 烷氧基， 优选卤素， 羟基， C1-6 烷基， 卤代 C1-6 烷基， C1-6 烷氧基， C1-6 烷基磺酰基， C1-6 烷基亚磺酰基， C1-6 烷硫基， 氨基， 单 -C1-6 烷基取代的氨基， 二 -C1-6 烷基取代的氨基， 氨基 C1-6 烷基， 单 -C1-6 烷基取代的氨基 -C1-6 烷基， 二 -C1-6 烷基取 代的氨基 -C1-6 烷基， 硝基， 氨基甲酰基， 单取代或二取代的氨基 - 羰基， 羟基 -C1-6 烷基， 羧 基， C1-6 烷氧基羰基和氰基。
     烷基和芳基可以是取代的或未取代的。 在被取代时， 通常存在， 例如， 1 至 3 个取代 基， 优选 1 个取代基。取代基可以包括， 例如 ： 含碳基团如烷基， 芳基， 芳基烷基 ( 例如取代 的和未取代的苯基， 取代的和未取代的苄基 ) ； 卤素原子和含卤素的基团如卤代烷基 ( 例如 三氟甲基 ) ； 含氧基团如醇 ( 例如羟基， 羟基烷基， 芳基 ( 羟基 ) 烷基 )， 醚 ( 例如烷氧基， 芳 氧基， 烷氧基烷基， 芳氧基烷基 )， 醛 ( 例如甲醛 )， 酮 ( 例如烷基羰基， 烷基羰基烷基， 芳基 羰基， 芳基烷基羰基， 芳基羰基烷基 )， 酸 ( 例如羧基， 羧基烷基 )， 酸衍生物如酯 ( 例如烷氧 基羰基， 烷氧基羰基烷基， 烷基羰基氧基， 烷基羰基氧基烷基 )， 酰胺 ( 例如氨基羰基， 单-或 二 - 烷基氨基羰基， 氨基羰基烷基， 单 - 或二 - 烷基氨基羰基烷基， 芳基氨基羰基 )， 氨基甲 酸酯 ( 例如烷氧基羰基氨基， 芳氧基羰基氨基， 氨基羰基氧基， 单 - 或二 - 烷基氨基羰基氧 基， 芳基氨基羰基氧基 (arylminocarbonloxy)) 和脲 ( 例如单 - 或二 - 烷基氨基羰基氨基 或芳基氨基羰基氨基 ) ； 含氮基团如胺 ( 例如氨基， 单 - 或二 - 烷基氨基， 氨基烷基， 单-或 二 - 烷基氨基烷基 )， 叠氮化物， 腈 ( 例如氰基， 氰基烷基 )， 硝基 ； 含硫基团如硫醇， 硫醚， 亚 砜和砜 ( 例如烷硫基， 烷基亚磺酰基， 烷基磺酰基， 烷硫基烷基， 烷基亚磺酰基烷基， 烷基磺 酰基烷基， 芳硫基， 芳基亚磺酰基， 芳基磺酰基， 芳硫基烷基， 芳基亚磺酰基烷基， 芳基磺酰 基烷基 ) ； 和含有一个或多个， 优选一个杂原子的杂环基 ( 例如噻吩基， 呋喃基， 吡咯基， 咪 唑基， 吡唑基， 噻唑基， 异噻唑基， 唑基， 二唑基， 噻二唑基， 氮丙啶基， 氮杂环丁烷基， 吡 咯烷基， 吡咯啉基， 咪唑烷基， 咪唑啉基， 吡唑烷基， 四氢呋喃基， 吡喃基， 吡喃酮基， 吡啶基，吡嗪基， 哒嗪基， 哌啶基， 六氢氮杂基， 哌嗪基， 吗啉基， 硫杂萘基， 苯并呋喃基， 异苯并呋喃基， 吲哚基， 羟基吲哚基， 异吲哚基， 吲唑基， 二氢吲哚基， 7- 氮杂吲哚基， 苯并吡喃基， 香 豆素基， 异香豆素基， 喹啉基， 异喹啉基， 萘啶基 (naphthridinyl)， 噌啉基， 喹唑啉基， 吡啶 并吡啶基， 苯并
     嗪基， 喹喔啉基， 色烯基， 色满基， 异色满基， 2， 3- 二氮杂萘基和咔啉基 )。低级烷基可以是被取代的或未取代的。 在被取代时， 通常存在， 例如， 1 至 3 个取代 基， 优选 1 个取代基。取代基包括在上对烷基指出的那些， 例如羟基。
     如本文中所用， 术语 “烷氧基” 是指烷基 -O-， 并且 “烷酰基” 是指烷基 -CO-。烷氧 基或烷酰基可以被例如一个或多个烷基取代。
     如本文中所用， 术语 “卤素” 表示氟、 氯、 溴或碘基团， 优选氟、 氯或溴基团， 并且更 优选氟或氯基团。
     式 I 化合物可以含有一个或多个不对称碳原子， 并且其存在形式可以是旋光纯对 映异构体、 例如外消旋体的对映异构体的混合物、 旋光纯非对映异构体、 非对映异构体混合 物、 非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。可以通过例如外消旋 体的拆分， 通过不对称合成或不对称色谱法 ( 使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法 )， 获得光 学活性形式的化合物。本发明包括所有这些形式。
     如本文所用， 术语 “药用盐” 是指式 (I) 化合物的任何药用盐。盐可以由药用非毒 性酸和碱制备， 所述的酸和碱包括无机和有机酸和碱。这种酸包括例如乙酸、 苯磺酸、 苯甲 酸、 樟脑磺酸、 柠檬酸、 乙烯磺酸、 二氯乙酸、 甲酸、 富马酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 马尿酸、 氢溴酸、 盐酸、 羟乙磺酸、 乳酸、 马来酸、 苹果酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 粘酸、 硝酸、 草酸、 双羟萘酸、 泛酸、 磷酸、 琥珀酸、 硫酸、 酒石酸、 草酸、 对甲苯磺酸等。特别优选富马酸、 盐酸、 氢溴酸、 磷酸、 琥 珀酸、 硫酸和甲磺酸。可用的碱盐包括碱金属 ( 例如钠、 钾 )， 碱土金属 ( 例如钙、 镁 ) 和铝 盐。
     在本发明的方法的实施中， 将有效量的任何一种本发明化合物或者任何本发明化 合物的组合或者其药用盐， 经由本领域已知的普通和可接受的方法中的任一种， 单独或者 组合地给药。 因此， 可以将化合物或组合物以以下方式给药 ： 经口 ( 例如， 口腔 )， 舌下， 肠胃 外 ( 例如， 肌肉、 静脉或者皮下 )， 直肠 ( 例如， 采用栓剂或洗剂 )， 透皮 ( 例如， 皮肤电穿孔 ) 或者吸入 ( 例如， 采用气雾剂 )， 并且采用固体、 液体或者气体剂型的形式， 包括片剂和悬浮 剂。给药可以采用连续治疗以单个单位剂量形式进行， 或者随意以单剂量治疗进行。治疗 组合物也可以是与亲脂性盐如双羟萘酸结合的油状乳液或分散体形式， 或者用于皮下或肌 肉给药的可生物降解的缓释组合物形式。
     制备其组合物的有用药物载体可以是固体、 液体或气体 ； 因此， 组合物的形式可以 为片剂、 丸剂、 胶囊、 栓剂、 粉末、 肠衣包被的或其它保护的制剂 ( 例如结合在离子交换树脂 上或者包装在脂蛋白泡囊中 )、 缓释制剂、 溶液、 混悬液、 酏剂、 气雾剂等。 载体可以选自各种 油类， 包括石油、 动物油、 植物油或者合成油， 例如， 花生油、 豆油、 矿物油、 芝麻油等。水、 盐 水、 水性葡萄糖和二元醇是优选的液体载体， 特别是 ( 在与血液等渗时 ) 用于注射液。 例如， 静脉内给药的制剂包含一种或多种活性成分的无菌水溶液， 其是通过将一种或多种固体活 性成分溶解在水中以制备水溶液， 并且使该溶液无菌而制备的。合适的药物赋形剂包括淀 粉、 纤维素、 滑石、 葡萄糖、 乳糖、 滑石、 明胶、 麦芽、 稻米、 面粉、 白垩、 硅石、 硬脂酸镁、 硬脂酸 钠、 甘油一硬脂酸酯、 氯化钠、 脱脂奶粉、 甘油、 丙二醇、 水、 乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂， 如防腐剂， 稳定剂、 湿润或乳化剂、 改变渗透压的盐、 缓冲剂等。合适的药物载 体和它们的制剂描述于 E.W.Martin 的 《雷明顿药物科学 (Remington′ s Pharmaceutical Sciences)》 。 在任何情况下， 这些组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体， 以制 备合适的剂型用于向接受者进行合适的给药。
     本发明化合物的剂量取决于许多因素， 例如给药方式、 患者的年龄和体重以及待 治疗的患者的症状， 并且最终将由主治的医生或兽医确定。活性化合物由主治的医生或兽 医确定的这样的量在本文中并且在权利要求书中称作 “治疗有效量” 。例如， 本发明化合物 的剂量典型地在约 1 至约 1000mg/ 天的范围内。优选地， 治疗有效量为约 1mg 至约 500mg/ 天的量。
     应当理解， 可以将本发明中的通式 I 化合物在官能团处衍生， 得到能够在体内转 化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式 I 的母体化合物的生理可接受且易代谢的 衍生物也在本发明的范围内。
     本发明化合物可以通过任何常规方法制备。 合成这些化合物的适当方法在实施例 中提供。通常， 式 I 化合物可以按照下述方案进行制备。还描述了用于这些反应的原材料 来源。
     方案 1
     本发明中包含的化合物可以按照如下列方案 1 所示的一般合成策略来合成。通过 3 与片段 2 在用于酚与伯卤化物或甲磺酸酯 ( 盐 ) 的烷基化的标准条件下的缩合可以进行 1 的合成， 3 是 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-(6-E- 己基 )- 苯氧基 ]- 丁酸， 所述 3 被保护为二 酯， R0 ＝低级烷基， 优选作为二乙酯 (R0 ＝乙基 )， 并且 E 是离去基团， 诸如卤素或甲磺酸酯
     ( 盐 )， 在片段 2 中 D 是亲核体如羟基。由符号 R1 表示的官能团是卤素， 硝基和氨基并且在 根据本发明所述的化学偶联至 3 之前或之后可以转变成芳基， 芳基醚或胺部分。由符号 R2 表示的官能团是羟甲基， 烷基化的羟甲基， 氰基甲基， 二甲氨基甲基， 醚或酮。
     在 生 物 有 机 和 药 物 化 学 学 报 (Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters) (1994)， 4(24)， 2883-8 中已经描述了对于 E ＝ Br 和 R0 ＝ Et 的 3 的合成。以下在方案 2 和 3 中也显示了对于 E ＝ Br 和 R0 ＝ Et 的 3 的合成。
     方案 2
     在方案 2 中， 在碱、 优选氢化锂存在下， 在非质子溶剂、 优选二甲亚砜中， 将 2， 3- 二 甲基酚 4 与 4- 溴丁酸酯 5 反应， 获得二甲基中间体 6。然后， 使用氧化条件， 如五水合硫酸 铜 (II) 和过硫酸钾， 在混合溶剂体系中， 优选水和乙腈中， 将 6 的 2- 位上的更具反应性的 甲基基团选择性地氧化为相应的醛 7。 通过改进的 Horner-Emmons 缩合条件， 在碱如乙醇钠 的存在下， 在质子溶剂、 优选乙醇中， 从醛 7 和膦酰乙酸三乙酯 8 可以选择性地引入两个碳 链酯部分。然后， 在非质子溶剂如四氯化碳或氯苯或苯中， 在 2， 2’ - 偶氮二异丁腈 (AIBN) 的存在下用 N- 溴琥珀酰亚胺进行 9 的苄型溴化。 通过使用任何适当的氧化条件诸如 Swern 氧化或 TEMPO 氧化， 本领域技术人员熟知的反应， 氧化单保护的戊烷 -1， 5- 二醇， 可以获得 羟基保护的 5- 碳链醛 12。11 和 12 上的保护基可以是任何适用于伯醇的保护基， 例如叔丁 基二甲基甲硅烷基。在文献中充分展示了保护基的使用和去除。对于最主要的参考文献， 参见 P.G.M.Wuts 和 T.W.Greene， Green’ s Protective Groups in Organic Synthesis， Wiley&Sons， 2007。
     方案 3
     如方案 3 中所示， 首先在乙腈中从苄基溴 10 和三苯膦原位制备维蒂希盐， 然后使 获得的维蒂希盐与保护的醛 12 在 1， 2- 环氧丁烷中反应， 获得顺反比率为～ 1 ∶ 3 的烯式 中间体 13， 由此进行单罐维蒂希缩合反应。通过对于其中保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基 的情况使用例如氟化四丁基铵去除保护基， 氢化双键和将羟基转化为溴化物， 可以将顺式 和反式化合物的混合物转化为相应的烷基溴中间体 16。 这些转变是常规的并且是本领域技 术人员所熟知的。
     方案 4 ： 方法 A
     其中 R2 是 CH2OH 的目标分子 (I) 可以由可商购的 3- 溴 -5- 碘 - 苯甲酸开始， 使 用方案 4 中所述的方法 A 合成。第一步骤由碘基团被氢氧根离子的选择性置换构成， 所述 选择性置换是使用氢氧化钠水溶液， 在催化量的氧化亚铜存在下， 在约 100℃的温度进行的 ( 如 Organic Process Research&Development 2002， 6， 591-596 中所述 )。羧基还原成苄 醇 19 可以使用普通还原剂如氢化铝锂完成。19 和 16 之间的偶联反应是区域选择性的， 并 且只有最亲核的醇官能团反应以形成所需的中间体 20。 偶联是在碱如碳酸钾或碳酸铯存在 下， 在约 75℃的温度， 在丙酮和 N， N- 二甲基甲酰胺的混合物中实现的。酯水解可以通过以 下方法便利地进行 ： 在合适的溶剂如醇和水或四氢呋喃和水的混合物中， 用几当量的碱金 属氢氧化物如氢氧化钠， 氢氧化钾或氢氧化锂处理化合物 20。该反应可以在 0℃至 70℃范 围内的温度进行。在芳基溴 21 和各种硼酸之间进行 Suzuki 偶联反应以制备目标分子 (I)
     的衍生物， 其中 R2 ＝ CH2OH。该方法的条件公开于许多出版物中， 这些出版物由 A.Suzuki 综述在 Modern Arene Chemistry 2002， 53-106 中的题目为 “The Suzuki reaction with arylboron compounds in arene chemistry” 的文章中， 以及在最近的综述 ： Tetrahedron 2002， 58， 9633-9695 中。通常， Suzuki 偶联反应在过渡金属催化剂如钯催化剂和弱无机碱 的存在下进行。优选的有机溶剂是二甲氧基乙烷， 乙醇和甲苯。弱无机碱可以是碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钾或碳酸铯， 或磷酸盐如磷酸钾。 反应还可以在无水条件下进行， 或者可以 使用碱的水溶液。钯的来源可以是钯 (0) 配合物 ( 例如四 ( 三苯膦 ) 钯 (0)) 或可以在原 位还原得到钯 (0) 的化合物 ( 例如乙酸钯 (II) 或氯化双 ( 三苯膦 ) 钯 (II) 或 [1， 1′双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II)。
     方案 5 ： 方法 B
     其中 R2 等于 CH2OMe 和 CH2OEt 的目标分子 (I) 可以由中间体 20 开始如方案 5 中 所述制备。 使用强碱如氢化钠， 苄醇的烷基化可以使用烷基卤化物如甲基碘和乙基碘在 DMF 中完成。 该反应也被称为威廉森反应 (Williamson reaction)， 是允许制备各种不对称醚的 非常普通的方法。导致式 (I) 化合物的制备的全部剩余步骤已经描述在方法 A 中。
     方案 6 ： 方法 C
     如方案 6 中所示， 具有如 (I) 的结构的 3-N， N- 二甲氨基甲基 -5- 芳基类似物和 3- 氰基甲基 -5- 芳基类似物可以使用方法 C 制备。所需的甲磺酸酯 25 可以由 3- 羟基甲 基类似物 20 通过用甲磺酰氯， 三乙胺在二氯甲烷中并且在使用催化量的 N， N- 二甲氨基吡 啶的情况下处理而获得。然后， 3-N， N- 二甲氨基甲基 -5- 溴类似物 26 通过用 N， N- 二甲基 胺在乙腈中于室温处理 25， 经由亲核取代反应而得到。备选地， 用 KCN 在 DMF 中于 60℃处 理 25， 得到所需的 3- 氰基甲基 -5- 溴类似物 27。剩余的两步， 即与芳基硼酸的 Suzuki 偶 联和乙酯的水解是按照如方案 4 所述进行的， 以获得最终化合物如 (I)。
     方案 7 ： 方法 D
     如方案 7 所示， 具有如 (I) 的结构的 3- 烷氧基 -5- 芳基类似物可以使用方法 D 制 备。所需的二醇 29 可以由可商购的 3， 5- 二甲氧基溴苯 28 通过以下处理获得 ： 使用任何脱 烷基化试剂如三甲基氯硅烷和碘化钠或三溴硼烷， 在类似乙腈或二氯甲烷的溶剂中于回流 或室温进行处理。然后， 使用氢化锂和一当量的 16 在 DMSO 中完成二醇 29 的一个羟基的单 烷基化， 以得到所需化合物 30。第二步烷基化是通过用低级烷基碘在碱如碳酸钾或碳酸铯 的存在下， 在丙酮和 N， N- 二甲基甲酰胺的混合物中， 于约 75℃的温度处理 30 而完成的。 剩 余的两步， 即与芳基硼酸的 Suzuki 偶联和乙酯的水解如之前方案所述进行， 获得最终的化 合物如 (I)。
     方案 8 ： 方法 E目标物 3- 酰基 -5- 芳基类似物 (I) 可以按照方案 8， 方法 E 合成。所需的 3- 酰 基 -5- 溴苯酚 33 可以由可商购的 3- 溴 -5- 碘苯甲酸 17 分三步制备。 首先， 通过用草酰氯在 二氯甲烷中， 在催化量的 N， N- 二甲基甲酰胺存在下， 于 0℃至室温进行处理， 将 3- 溴 -5- 碘 苯甲酸 17 转化成相应的酰氯。然后， 将所得的 17 的酰氯用由氯化甲基镁及可溶的氰化铜 和氯化锂混合物原位产生的甲基铜试剂在四氢呋喃中， 于 -70 至 -30 ℃处理 15h， 以获得 32(Paul Knochel 和 Robert D.Singer， Chem.Rev.1993， 93， 2117-2188。最后， 将 32 的碘化 物通过以下处理转化成相应的酚 ： 在催化量的氧化铜 (I) 存在下， 在水和吡啶中， 于 110℃ 用氢氧化钠处理 32， 提供所需的 33。 剩余的三步， 即酚用 16 的烷基化、 与芳基硼酸的 Suzuki 偶联和乙酯的水解如之前方案所述进行， 获得最终的 3- 酰基 -5- 芳基类似物 (I)。
     方案 9 ： 方法 F
     式 40 的化合物可以由 3， 5- 二溴苄腈 35 开始便利地制备。可以经由如下反应引 入羟基 ： 用醇盐优选对甲氧基苄醇盐 (benzyloxide) 亲核置换溴， 接着进行醚断裂， 得到 酚。例如， 可以通过在冰醋酸中回流除去对甲氧基苄基。可以使用钯催化剂在适当取代的 卤代芳烃， 优选溴 - 或碘代芳烃， 和硼酸或硼酸等价物 ( 酯或酸酐 ) 之间的 Suzuki 偶联反 应中结合芳基。腈基可以采用格氏试剂和催化量的溴化亚铜容易地转化成酮， 如 Weiberth 在 J.Org.Chem.1987， 52， 3901-3904 中所述。
     方案 10 ： 方法 G
     式 47 的化合物可以由 3， 5- 二甲氧基苄腈 42 开始制备。腈基可以采用格氏试剂 和催化量的溴化亚铜容易地转化成酮， 如 Weiberth 在 J.Org.Chem.1987， 52， 3901-3904 中 所述。可以通过本领域技术人员已知的方法， 优选使用三溴化硼， 断裂甲氧基醚， 得到中间 体 44。二羟基衍生物 44 可以以两步程序转化成单三氟甲磺酸酯 46 ： (i) 转化成相应的双 三氟甲磺酸酯 45(Tf2O， DIEA， CH2Cl2) 和 (ii) 通过在 1， 2- 二甲氧基乙烷中用碳酸铯处理 而断裂两个磺酰基中的一个， 如 Hamura 在 Helvetica Chimica Acta 2002， 85， 3589-3605 中所述。可以使用钯催化剂， 在适当取代的芳族三氟甲磺酸酯和硼酸或硼酸等价物之间的 Suzuki 偶联反应中结合芳基。
     方案 11可用于制备本发明化合物的取代的苯基硼酸 (49， R ＝ H) 和硼酸酯如 4， 4， 5， 5- 四 甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 (49， R ＝ -(C(CH3)2)2-) 可以是商购的， 或它们可以通过 有机合成领域中公知的反应制备。芳基硼酸和芳基硼酸酯是通过用有机金属试剂如正丁 基锂处理芳基卤化物 48， 接着用硼酸三异丙酯或 4， 4， 4′， 4′， 5， 5， 5′， 5′ - 八甲基 -2， 2′ - 双 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷处理， 然后进行酸后处理而形成的， 如本领域技术人员
     所公知的 ( 例如在文献中已知的， 参见 Org.Process Res.Dev.2004， 8， 201)。
     用于该方法中的可商购硼酸在以下列出。可获化学物质数据库 (Available Chemicals Database， ACD) 指示多于 700 种可商购的芳基硼酸的可得性。一些可用于制备 本发明化合物的硼酸在下面列出。
     表1： 可商购硼酸
     表2： 这些硼酸也可以获自其它供应商， 其可能不一定列举在 ACD 中。在本发明的方法的实施中， 将有效量的任何一种本发明化合物或者任何本发明化 合物的组合或者其药用盐， 经由本领域已知的普通和可接受的方法中的任一种， 单独或者 组合地给药。因此， 可以将化合物或组合物以以下方式给药 ： 经口 ( 例如， 口腔 )， 舌下， 肠 胃外 ( 例如， 肌肉、 静脉或者皮下 )， 直肠 ( 例如， 采用栓剂或洗剂 )， 透皮 ( 例如， 皮肤电穿 孔 ) 或者吸入 ( 例如， 采用气雾剂 )， 并且采用固体、 液体或者气体剂型的形式， 包括片剂和 悬浮剂。给药可以采用连续治疗以单个单位剂量形式进行， 或者随意 (ad lithium) 以单剂 量治疗进行。治疗组合物也可以是与亲脂性盐如双羟萘酸结合的油状乳液或分散体形式， 或者用于皮下或肌肉给药的可生物降解的缓释组合物形式。
     制备其组合物的有用药物载体可以是固体、 液体或气体 ； 因此， 组合物的形式可以 为片剂、 丸剂、 胶囊、 栓剂、 粉末、 肠衣包被的或其它保护的制剂 ( 例如结合在离子交换树脂 上或者包装在脂蛋白泡囊中 )、 缓释制剂、 溶液、 混悬液、 酏剂、 气雾剂等。载体可以选自各 种油类， 包括石油、 动物油、 植物油或者合成油， 例如， 花生油、 豆油、 矿物油、 芝麻油等。水、 盐水、 水性葡萄糖和二元醇是优选的液体载体， 特别是 ( 在与血液等渗时 ) 用于注射液。例 如， 静脉内给药的制剂包含一种或多种活性成分的无菌水溶液， 其是通过将一种或多种固 体活性成分溶解在水中以制备水溶液， 并且使该溶液无菌而制备的。合适的药物赋形剂包 括淀粉、 纤维素、 滑石、 葡萄糖、 乳糖、 明胶、 麦芽、 稻米、 面粉、 白垩、 硅石、 硬脂酸镁、 硬脂酸 钠、 甘油一硬脂酸酯、 氯化钠、 脱脂奶粉、 甘油、 丙二醇、 水、 乙醇等。组合物可以加入常规的 药物添加剂， 如防腐剂， 稳定剂、 湿润或乳化剂、 改变渗透压的盐、 缓冲剂等。合适的药物载 体和它们的制剂描述于 E.W.Martin 的 《雷明顿药物科学 (Remington′ s Pharmaceutical Sciences)》 。 在任何情况下， 这些组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体， 以制 备合适的剂型用于向接受者进行合适的给药。
     本发明化合物的剂量取决于许多因素， 例如给药方式、 患者的年龄和体重以及待 治疗的患者的症状， 并且最终将由主治的医生或兽医确定。活性化合物由主治的医生或兽 医确定的这样的量在本文中并且在权利要求书中称作 “有效量” 。例如， 本发明化合物的剂 量典型地在约 1 至约 1000mg/ 天的范围内。
     现在在以下实施例中进一步描述本发明， 所述实施例仅意欲作为举例说明而不是 限制本发明的范围。
     实施例试 剂 购 自 奥 德 里 奇 (Aldrich)， 西 格 玛 (Sigma)， Maybridge， 高等化学技术 (Advanced ChemTech)， 和兰开斯特 (Lancaster) 或其它以下所示供应商， 并且在不进一 步纯化下使用。使用个人化学 Emrys 优化系统 (Personal Chemistry Emrys Optimizer System) 或 CEM 发现系统 (CEM Discovery System) 进行使用微波照射加热的反应。 数毫克 至数克级别的纯化通过本领域技术人员已知的方法如硅胶急骤柱的洗脱进行 ； 通过使用用 CombiFlash 系统洗脱的一次性预填充多克硅胶柱 (RediSep)， 也在一些情形中进行制备急 TM TM 骤柱纯化。Biotage 和 ISCO 也是可以用于本发明来纯化中间体的急骤柱仪器。
     为了判断化合物身份和纯度的目的， 使用下列系统记录 LC/MS( 液相色谱 / 质谱 ) 谱图。为了测量质谱， 系统由以下组成 ： Micromass Platform II 光谱计 ： 正模式的 ES 离子 化 ( 质量范围 ： 150-1200amu)。 同时的色谱分离是用下列 HPLC 系统实现的 ： ES Industries Chromegabond WR C-18 3u (3.2x30mm) 柱筒 ； 流动相 A ： 水 (0.02％ TFA) 和相 B ： 乙腈 (0.02％ TFA) ； 在 3 分钟内 10％ B 至 90％ B 的梯度 ； 1 分钟的平衡时间 ； 2mL/ 分钟的流速。 在一些情形中， 20 毫摩尔浓度的乙酸铵被用作制备型 HPLC 期间的有效离子化的调节剂。 在 这些情形中， 分离该铵盐。
     对于一些分离， 超临界流体色谱的使用可能也是有用的。使用 Mettler-Toledo Minigram 系统， 采用以下典型条件进行超临界流体色谱分离 ： 100 巴， 30℃， 用在超临界流 体 CO2 中的 40％ MeOH 洗脱 12mm AD 柱， 2.0mL/min。在分析物具有碱性氨基的情况下， 向甲 醇改性剂中加入 0.2％异丙胺。
     许多式 1 的化合物也是使用本领域技术人员熟知的方法通过反相 HPLC 纯化的。 在一些情形中， 使用 PE Sciex 150EX Mass Spec 进行制备型 HPLC 纯化， 其中控制连接至 Shimadzu 制备型 HPLC 系统的 Gilson 215 收集器和 Leap 自动注射器。使用以正离子检测 形式的 LC/MS 检测从洗脱流中收集化合物 ： 在 10 分钟内， 使用溶剂 (A)0.05％ TFA/H2O 和 溶剂 (B)0.035％ TFA/ 乙腈的适当线性梯度模式进行化合物从 C-18 柱 (2.0X10cm， 以 20ml/ min 洗脱 ) 的洗脱。对于对 HPLC 系统的注射， 将粗制样品溶解在甲醇、 乙腈和 DMSO 的混合 物中。
     H-CubeTM( 由 Thales Nanotechnology 制造 ) 是连续流氢化反应器， 其配备有原位 TM 氢生成和一次性的催化剂筒 (cartridge)CatCart 。反应混合物可以分别被加热并加压至 100℃和 100 巴 (1450psi)。反应规模可以从 10mg 变化至 100g。
     通过 1H-NMR 以及通过高分辨率质谱法表征化合物， 所述 1H-NMR 使用 Varian Inova 所述高分辨率质谱法使用 400MHz NMR 波谱仪或 Varian Mercury 300MHz NMR 波谱仪， Bruker Apex-II 高分辨率 4.7T FT- 质谱仪。缩写目录 ：
     I. 优选中间体的制备
     制备 4-[3-(6- 溴 - 己基 )-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯制备 4-(2， 3- 二甲基 - 苯氧基 )- 丁酸乙酯
     在 室 温， 向 2， 3- 二 甲 基 苯 酚 (25g， 204mmol) 在 DMSO(205mL) 中 的 溶 液 加 入 4- 溴 - 丁酸乙酯 (40.96g， 210mmol) 和氢化锂 (2.0g， 250mmol)。搅拌获得的浅褐色溶液 2 天。然后， 将反应混合物冷却至 0 ℃并缓慢加入水 (200mL)。将有机化合物萃取到己烷 (2x200mL) 中。 用盐水溶液 (150mL) 洗涤合并的有机萃取物， 并且将有机溶液通过无水硫酸 镁干燥。 过滤干燥剂并去除溶剂， 获得浅褐色油状物。 通过使用用在己烷中的 5％乙酸乙酯 洗脱的 BiotageTM(40L) 柱色谱纯化粗制混合物， 分离 4-(2， 3- 二甲基 - 苯氧基 )- 丁酸乙酯 (45.32g， 94％ )， 为无色油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C14H20O3(M+)+ 的计算值 236.1412， 实 测值 236.1419。
     制备 4-(2- 甲酰基 -3- 甲基 - 苯氧基 )- 丁酸乙酯
     将五水合硫酸铜 (II)(21.98g， 88.06mmol) 和过硫酸钾 (71.42g， 264mmol) 在水 (396mL) 中的混合物加热至 63-65℃， 获得蓝色溶液。然后， 在以上温度加入 4-(2， 3- 二甲 基 - 苯氧基 )- 丁酸乙酯 (20.81g， 88.06mmol) 在乙腈 (220mL) 中的溶液。将获得的浅绿色 溶液回流 40 分钟。然后， 将反应混合物冷却至～ 5℃， 以便沉淀大部分无机固体。通过过滤 收集获得的固体， 将固体滤饼用二氯甲烷 (1.0L) 洗涤。分离两层滤液， 将水层用二氯甲烷 (200mL) 萃取。 用盐水溶液 (150mL) 洗涤合并的有机萃取物， 将有机溶液通过无水硫酸镁干 燥。 过滤干燥剂并去除溶剂， 获得褐色油状物。 通过使用用在己烷中的 5-10％乙酸乙酯洗脱 TM 的 Biotage (40L) 柱色谱纯化粗制混合物， 获得 4-(2- 甲酰基 -3- 甲基 - 苯氧基 )- 丁酸乙 酯 (45.32g， 94％ )， 为无色油状物 ： EI(+)-HRMS m/e 对于 C14H18O4(M+)+ 的计算值 250.1205， 实测值 250.1202。
     制备 4-[2-((E)-2- 乙氧基羰基 - 乙烯基 )-3- 甲基 - 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 .
     在室温搅拌下， 在氮气气氛下在 15 分钟内将钠金属球 (1.6g， 69.6mmol) 加入到乙 醇 (100mL) 中。 发生放热反应， 搅拌混合物另外 15 分钟以形成乙醇钠。 在冷却至室温后， 顺 序加入膦酰乙酸三乙酯 (14.7mL， 73.4mmol) 和 4-(2- 甲酰基 -3- 甲基 - 苯氧基 )- 丁酸乙酯 (13.25g， 52.9mmol)。在加入 4-(2- 甲酰基 -3- 甲基 - 苯氧基 )- 丁酸乙酯期间， 溶液颜色 变成褐色并且温度升高至～ 55℃。室温搅拌获得的褐色溶液 2 天。然后， 用水 (150mL) 稀 释反应混合物并搅拌 1 小时。然后， 将有机化合物萃取到己烷 (3x100mL) 中。用盐水溶液 (150mL) 洗涤合并的有机萃取物， 将有机溶液通过无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂并去除溶
     剂， 获得浅黄色油状物。将粗制油状物溶解在己烷 ( ～ 50mL) 中并用活性炭处理， 用空气加 热枪温和加热。在冷却至室温后， 滤去活性炭， 真空下去除滤液， 获得 4-[2-((E)-2- 乙氧基 羰基 - 乙烯基 )-3- 甲基 - 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (13.25g， 78％ )， 为无色油状物 ： EI(+)-HRMS + m/e 对于 C18H24O5(M+) 的计算值 320.1624， 实测值 320.1626。
     制备 4-[3- 溴甲基 -2-((E)-2- 乙氧基羰基 - 乙烯基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 .
     室 温 下 向 4-[2-((E)-2- 乙 氧 基 羰 基 - 乙 烯 基 )-3- 甲 基 - 苯 氧 基 ]- 丁 酸 乙 酯 (8.0g， 25.0mmol) 在氯苯 (190mL) 中的溶液加入 N- 溴琥珀酰亚胺 (6.67g， 37.5mmol) 和 2， 2’ - 偶氮二异丁腈 (AIBN)(591mg， 3.6mmol)。然后， 将溶液加热至 85 ℃并搅拌 1 小 时。然后， 将反应混合物冷却至室温并用水 (100mL) 稀释。然后， 将有机化合物萃取到己 烷 (3x100mL) 中。用盐水溶液 (150mL) 洗涤合并的有机萃取物， 通过无水硫酸镁干燥有机 溶液。过滤干燥剂并去除溶剂， 获得粗制油状物。通过使用用在己烷中的 15-25％乙酸乙 酯洗脱的 Biotage(40L) 柱纯化粗制油状物， 从而分离 4-[3- 溴甲基 -2-((E)-2- 乙氧基 羰基 - 乙烯基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (7.11g， 71％ )， 为低熔点固体 ： ES(+)-HRMSm/e 对于 C18H23BrO5(M+Na)+ 的计算值 421.0621， 实测值 421.0621。
     制备 5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅烷基氧基 )- 戊醛 .
     室 温 下 向 5-( 叔 丁 基 - 二 甲 基 - 硅 烷 基 氧 基 )- 戊 醇 (16.8mmol， 3.66g) 在 二 氯甲烷 (30mL) 中的溶液加入水 (5.6mL)， 溴化钾 (1.7mmol， 202mg)， 酸式硫酸四正丁铵 (0.84mmol， 290mg) 和 TEMPO(30mg)。 将获得的淡褐色溶液冷却至～ 5℃， 在该温度下滴加次 氯酸钠溶液 (19.3mmol， 30mL， 5％ )。 在加入一半次氯酸钠溶液后， 加入固体碳酸钾 (300mg) 以保持反应混合物为碱性。 然后， 在 5-10℃下加入剩余的次氯酸钠溶液。 到此时， 已经形成 沉淀， 在～ 10-15℃搅拌反应混合物另外 1 小时。然后， 加入水 (100mL)， 将获得的溶液萃取 到二乙醚 (2x100mL) 中。 将合并的有机萃取物用盐水溶液 (150mL) 洗涤， 通过无水硫酸镁干 燥有机层。 过滤干燥剂并去除溶剂， 获得 5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅烷基氧基 )- 戊醛 (3.32g， 91％ )， 为浅褐色油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C11H24O2Si(M+H)+ 的计算值 217.1619， 实测值
     217.1619。
     制备 4-[3-[6-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅烷基氧基 )- 己 -1- 烯基 ]-2-((E)-2- 乙氧 基羰基 - 乙烯基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 .
     在氮气氛下将 4-[3- 溴甲基 -2-((E)-2- 乙氧基羰基 - 乙烯基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙 酯 (2.0mmol， 798mg) 和三苯膦 (2.2mmol， 577mg) 在乙腈 (12mL) 中的溶液加热至回流 1 小 时。 然后， 将其冷却至室温， 室温下加入 5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅烷基氧基 )- 戊醛 (2.8mmol， 606mg) 在 1， 2- 环氧丁烷 (22mL) 中的溶液， 将混合物再次加热至回流 15 小时。在此期间， 混合物首先变成砖红色， 反应结束时， 它已经变成浅黄色溶液。然后， 将反应混合物冷却至 室温， 真空下去除溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯和己烷 (1 ∶ 3， 150mL) 的溶液中， 将获得 的浑浊溶液用甲醇和水的混合物 (2 ∶ 1， 225mL) 洗涤。将水层用乙酸乙酯和己烷 (1 ∶ 3， 50mL) 再萃取一次。 将合并的有机萃取物用盐水溶液 (150mL) 洗涤， 将有机溶液通过无水硫 酸镁干燥。 过滤干燥剂并去除溶剂， 获得浅褐色油状物。 通过使用用在己烷中的 5 和 15％乙 TM 酸乙酯洗脱的 Biotage (40L) 柱色谱纯化粗制混合物， 获得所需的 4-[3-[6-( 叔丁基 - 二 甲基 - 硅烷基氧基 )- 己 -1- 烯基 ]-2-((E)-2- 乙氧基羰基 - 乙烯基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (760mg， 74％ )， 为无色油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C29H46O6Si(M+Na)+ 的计算值 541.2956，
     实测值 541.2953。
     7) 制备 4-[3-[6-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅烷基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 .
     室温下向 4-[3-[6-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅烷基氧基 )- 己 -1- 烯基 ]-2-((E)-2- 乙 氧基羰基 - 乙烯基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (0.977mmol， 507mg) 在乙酸乙酯 (10mL) 中的溶 液加入披 10％钯的碳 (350mg)。将获得的黑色混合物在气球中常压氢气的存在下室温搅拌 36 小时。然后， 使用滤纸， 通过过滤去除催化剂， 使用热乙酸乙酯 ( ～ 60mL) 洗涤残余物。 将滤液真空中浓缩， 将获得的残余物在高真空下干燥， 获得 4-[3-[6-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅 烷基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (438mg， 86％ )， 为无 + 实测值 545.3267。 色油状物 ： ES(+)-HRS m/e 对于 C29H50O6Si(M+Na) 的计算值 545.3269，
     8) 制备 4-[2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )-3-(6- 羟基 - 己基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 .
     在 0℃向 4-[3-[6-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅烷基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (0.837mmol， 438mg) 在 THF(12mL) 中的溶液加入氟化四正丁基铵在 THF 中的溶液 (1.25mmol， 1.25mL， 1.0M)。然后， 使得获得的无色溶液在 2 小时内升温至 室温， 室温搅拌混合物另外 2 小时， 之后用水 ( ～ 50mL) 稀释。将有机化合物萃取到乙酸乙 酯 (2x50mL) 中， 将合并的萃取物用盐水溶液 (100mL) 洗涤。将有机溶液通过无水硫酸镁干 燥， 在过滤干燥剂后， 真空下去除滤液。将粗制残余物进一步在高真空下干燥， 分离所需的 4-[2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )-3-(6- 羟基 - 己基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (342mg， 99％ )， 为 + 无色油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C23H36O6(M+Na) 的计算值 431.2404， 实测值 431.2404。
     9) 制备 4-[3-(6- 溴 - 己基 )-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 .
     在～ 0℃向 4-[2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )-3-(6- 羟基 - 己基 )- 苯氧基 ]- 丁酸 乙酯 (0.85mmol， 349mg) 和四溴化碳 (1.26mmol， 423mg) 在二氯甲烷 (10mL) 中的溶液加入 三苯膦 (1.07mmol， 281mg)。将获得的无色溶液在 5-10℃搅拌 3 小时。然后， 真空下去除溶 剂， 尝试将粗制物溶解在乙酸乙酯和己烷的混合物 (1 ∶ 3， 50mL) 中。 结果， 形成含有一些沉 淀的浑浊溶液， 将该浑浊溶液转移到分液漏斗中并用甲醇和水的混合物 (2 ∶ 1， 150mL) 洗 涤。将水层用乙酸乙酯和己烷 (1 ∶ 3， 50mL) 再萃取一次。合并的有机萃取物用盐水溶液 (100mL) 洗涤， 将有机溶液通过无水硫酸镁干燥。 过滤干燥剂并去除溶剂， 获得无色油状物， TM 其通过使用用在己烷中的 10 ％乙酸乙酯洗脱的 Biotage (40M) 柱色谱纯化， 获得所需的
     4-[3-(6- 溴 - 己基 )-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (350mg， 87.5％ )， 为 + 无色油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C23H35BrO5(M+Na) 的计算值 493.1560， 实测值 493.1560。
     II. 优选化合物的制备
     方法 A
     步骤 1 ： 3- 溴 -5- 羟基 - 苯甲酸
     向 NaOH(12.2g ； 305.8mmol) 在 300mL 的水中的溶液中加入 3- 溴 -5- 碘 - 苯甲酸 (20g， 61.2mmol) 和 Cu2O(866mg， 6.1mmol)。将反应混合物在 100℃加热 24h。在原料完全消 耗后， 将反应混合物冷却到室温并且通过 CeliteTM 过滤。 然后将滤液用 10％ HCl 水溶液酸化 并且萃取到乙酸乙酯中。将有机萃取物用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩， 得到标题化 合物， 为棕褐色固体 (12.3g， 93％收率 )。 HR-ES(-) 对于 C7H5O3Br[M-H] 的计算值 214.9349， 实测值 214.9350
     步骤 2 ： 3- 溴 -5- 羟基甲基 - 苯酚
     向 3- 溴 -5- 羟基 - 苯甲酸 (5.0g， 23.4mmol) 在 40mL 的 THF 中的溶液中加入 1M LiAlH4 溶液 (30mL)， 并且将得到的溶液加热到回流 2h。在冷却到室温后， 将反应混合物倾 倒在冰上并且用 10％ HCl 水溶液酸化。然后将溶液在真空下过滤并且用 EtOAc 萃取滤液。 将有机萃取物用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。粗制物通过使用 50％乙酸乙酯 / 己 烷作为洗脱溶剂的柱色谱 (IscoTM120g) 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (1.7g， 36％收 率 )。HR-ES(-) 对于 C7H7O2Br[M-H] 的计算值 200.9556， 实测值 200.9557。
     步骤 3 ： 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 羟基甲基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     在室温向 4-[3-(6- 溴 - 己基 )-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙 酯 (4.2g， 8.9mmol)， 3- 溴 -5- 羟 基 甲 基 - 苯 酚 (1.5g， 7.4mmol) 在 N， N- 二 甲 基 甲 酰 胺 (40mL) 和丙酮 (80mL) 中的溶液中加入碳酸钾 (10.2g， 74.2mmol)。将得到的悬浮液加热到 70℃ 24h。然后， 将反应混合物冷却到室温并且用水和 10％ HCl 水溶液稀释。将该有机化 合物萃取到乙酸乙酯中并且将合并的有机萃取物用水和盐水溶液洗涤。 将有机层用无水硫 酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。 粗制物通过使用 0-50％乙酸乙酯 / 己烷作为洗脱溶剂的 TM 柱色谱 (Isco 120g) 纯化， 得到标题化合物 (4.3g， 99％ )， 为无色油状物。HR-ES(+) 对于 + C30H41O7Br[M+Na] 计算值 615.1928， 实测值 615.1926。
     步骤 4 ： 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 羟基甲基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯 氧基 ]- 丁酸
     向 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 羟基甲基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯 氧基 ]- 丁酸乙酯 (1.0g， 1.68mmol) 在热乙醇 (40mL) 中的溶液中加入 2.0N 氢氧化钠水溶 液 (10mL)。将得到的溶液加热到 60℃并且搅拌 4h。然后， 将反应混合物冷却并且用 EtOAc 稀释， 用 10 ％ HCl 水溶液和盐水洗涤。将合并的乙酸乙酯萃取物用无水硫酸钠干燥并且
     在减压下除去溶剂， 得到 805mg(89 ％ ) 的标题化合物， 为淡黄色油状物。HR-ES(+) 对于 + C26H33O7Br[M+Na] 计算值 559.1302， 实测值 559.1299。
     步骤 5 ： Suzuki 偶联的通用程序
     向 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 羟基甲基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧 基 ]- 丁酸 (100mg， 0.19mmol)， 碳酸钾 (105mg， 0.76mmol)， 硼酸 (0.38mmol) 在 EtOH(4mL)/ H2O(1mL) 中的溶液中加入 Pd(PPh3)4(11mg， 5mol％ )。将反应混合物在 78℃加热 12h， 冷却 到室温然后用 EtOAc 稀释。将得到的溶液用 10％ HCl 水溶液和盐水洗涤。然后将有机层用 无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩， 得到粗制物。通过制备型 HPLC 分离所需产物。
     实施例 1 ：
     4-[3-[6-(3- 苯 并 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 -5- 羟 基 甲 基 - 苯 氧 基 )- 己 基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     按照在步骤 5 中的上述 Suzuki 偶联通用程序用 3， 4- 亚甲二氧基苯基硼酸制备标 + 题化合物。HR-ES(+) 对于 C33H38O9(M+Na) 的计算值 601.2408， 实测 601.2407。
     实施例 2 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 羟基甲基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧 基 }- 丁酸
     按 照 在 步 骤 5 中 的 上 述 Suzuki 偶 联 通 用 程 序 用 苯 基 硼 酸 制 备 标 题 化 合 物。 HR-ES(+) ： 对于 C32H38O7(M+H)+ 的计算值 535.2689， 实测 535.2689。
     实施例 3 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(3- 羟基甲基 -5- 噻吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]- 苯 氧基 }- 丁酸
     按照在步骤 5 中的上述 Suzuki 偶联通用程序用 3- 噻吩硼酸制备标题化合物。 HR-ES(+) ： 对于 C30H36O7S(M+Na)+ 的计算值 563.2074， 实测 563.2076。
     实施例 4 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(4 ′ - 氟 -5- 羟基甲基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照在步骤 5 中的上述 Suzuki 偶联通用程序用 4- 氟苯基硼酸制备标题化合物。 HR-ES(+) ： 对于 C32H37O7F(M+Na)+ 的计算值 575.2415， 实测 575.2413。
     实施例 5 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(4 ′ - 氯 -5- 羟基甲基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照在步骤 5 中的上述 Suzuki 偶联通用程序用 4- 氯苯基硼酸制备标题化合物。 HR-ES(+) ： 对于 C32H37O7Cl(M+Na)+ 的计算值 591.2120， 实测值 591.2121。
     实施例 6 ：
     4-(2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-{6-[3-(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二英 -6- 基 )-5- 羟基甲基 - 苯氧基 ]- 己基 }- 苯氧基 )- 丁酸
     按照在步骤 5 中的上述 Suzuki 偶联通用程序用 1， 4- 苯并二烷 -6- 硼酸制备标题化合物。HR-ES(+) ： 对于 C34H40O9Cl(M+Na)+ 的计算值 615.2564， 实测值 615.2563。
     实施例 7 ：
     4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 羟基甲基 -4’ - 甲磺酰基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-{2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )-3-[6-(5- 羟基甲基 -4’ - 甲磺酰基 - 联 苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 }- 丁酸乙酯在室温、 氮气气氛下向 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 羟基甲基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙 氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (2.0g， 3.34mmol)， 4- 甲磺酰基苯基硼酸 (1.35g， 6.74mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II)(369.8mg， 0.51mmol)， 和碳 酸铯 (2.22g， 6.74mmol) 的混合物中加入二甲氧基乙烷 (100mL)。将得到的棕色反应混合 物加热到 96℃并且搅拌 15h， 此时反应混合物的 TLC 分析显示不存在原料。然后， 将反应 混合物冷却到室温并且用水和乙酸乙酯稀释。分离两层， 用乙酸乙酯萃取水层并且将合并 的有机萃取物用水和盐水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥， 过滤干燥剂并且在真空 下除去溶剂， 得到有色的残余物， 该残余物使用 ISCO120g 柱纯化， 得到 4-{2-(2- 乙氧基羰 基 - 乙基 )-3-[6-(5- 羟基甲基 -4’ - 甲磺酰基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 }- 丁 酸乙酯 (1.23g， 55％ )， 为淡棕色油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C37H48O9S(M+Na)+ 的计算值 691.2911， 实测 691.2913。
     步骤 2 ： 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 羟基甲基 -4’ - 甲磺酰基 - 联苯 -3- 基
     氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     在室温向 4-{2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )-3-[6-(5- 羟基甲基 -4’ - 甲磺酰基 - 联 苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 }- 丁酸乙酯 (250mg， 0.37mmol) 在 THF(5mL) 和乙醇 (5mL) 中的溶液中加入 1.0N 氢氧化钠水溶液 (4mL)。将得到的悬浮液在室温搅拌 5h， 此时混合物 的 TLC 分析显示不存在原料。 然后， 将反应混合物浓缩， 残余物用水 (20mL) 稀释并且用二乙 醚 (30mL) 萃取以除去任何中性杂质。用 1.0N 盐酸酸化水层并且将沉淀的白色有机化合物 萃取到乙酸乙酯 (2x30mL) 中。合并的乙酸乙酯萃取物用盐水溶液 (50mL) 洗涤并且将有机 层用无水硫酸镁干燥。 过滤干燥剂并且除去溶剂， 提供 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 羟 基甲基 -4’ - 甲磺酰基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸 (65mg， 37％ )， 为白色 + 固体 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C33H40O9S(M+Na) 的计算值 635.2285， 实测 635.2284。
     方法 B
     步骤 1 ： 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 甲氧基甲基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     在室温向 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 羟基甲基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (1.25g， 2.1mmol) 在 DMF(25mL) 中的溶液中加入氢化钠 (211mg， 5.26mmol) 和碘甲烷 (747mg， 5.26mmol)。将得到的悬浮液搅拌 15h 然后通过缓慢添加水 (5mL) 猝灭过量的氢化钠。将混合物用 1.0N 盐酸 (50mL) 稀释并且将有机化合物萃取到 乙酸乙酯 (2x50mL) 中。将合并的萃取物用盐水溶液 (100mL) 洗涤并且用无水硫酸镁干 燥。过滤干燥剂并在真空下除去溶剂， 得到粗制残余物， 其通过使用 ISCO 40g 柱， 用在己 烷中的 0-30％乙酸乙酯洗脱而纯化， 得到 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 甲氧基甲基 - 苯氧基 )- 己 基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (1.03g， 81％ )， 为无色粘稠油状物 ： + 实测 629.2085。 EI(+)-HRMS m/e 对于 C31H43BrO7(M+Na) 的计算值 629.2084，
     步骤 2 ： 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 甲氧基甲基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯 氧基 ]- 丁酸
     向 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 甲氧基甲基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (500mg， 0.82mmol) 在热乙醇 (20mL) 中的溶液加入 2.0N 氢氧化 钠水溶液 (5mL)。将得到的溶液加热到 60℃并且搅拌 4h。然后， 将反应混合物冷却并且用 EtOAc 稀释， 用 10％ HCl 水溶液和盐水洗涤。将合并的乙酸乙酯萃取物用无水硫酸钠干燥 并且在减压下除去溶剂， 得到 400mg(89％ ) 的标题化合物， 为淡黄色油状物。HR-ES(+) ： 对 + 于 C27H35O7Br[M+Na] 的计算值 573.1458， 实测值 573.1459。
     步骤 3 ： Suzuki 偶联的通用程序
     方法 A ：
     向 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 甲氧基甲基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧 硼酸 (0.38mmol) 在 EtOH(4mL)/ 基 ]- 丁酸 (100mg， 0.19mmol)， 碳酸钾 (105mg， 0.76mmol)， H2O(1mL) 中的溶液中加入 Pd(PPh3)4(11mg， 5mol％ )。将反应混合物在 78℃加热 12h， 冷却 到室温， 然后用 EtOAc 稀释。将得到的溶液用 10％ HCl 水溶液和盐水洗涤。然后将有机层 用无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩， 得到粗制物。通过制备型 HPLC 分离所需产物。
     方法 B ：
     在室温、 氮气气氛下向 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙 氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯， 硼酸 [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合 钯 (II)， 和碳酸铯的混合物中加入二甲氧基乙烷 (10mL)。将得到的棕色反应混合物加热到 96℃并且搅拌 15h， 此时反应混合物的 TLC 分析显示不存在原料。然后， 将反应混合物冷却 到室温并且用水 (50mL) 和乙酸乙酯 (50mL) 稀释。分离两层， 用乙酸乙酯 (50mL) 萃取水层 并且将合并的有机萃取物用水 (50mL) 和盐水溶液 (50mL) 洗涤。将有机层用无水硫酸镁干 燥， 过滤干燥剂并且在真空下除去溶剂， 得到有色残余物， 其通过使用 ISCO 40 柱， 用在己 烷中的 0-25％乙酸乙酯洗脱而纯化， 得到所需的产物。
     实施例 8 ：
     4-[3-[6-(3- 苯 并 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 -5- 甲 氧 基 甲 基 - 苯 氧 基 )- 己 基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     按照上述步骤 3 中的 Suzuki 偶联的通用程序， 采用方法 A 用 3， 4- 亚甲二氧基苯基 + 硼酸制备标题化合物。HR-ES(+) ： 对于 C34H40O9(M+Na) 的计算值 615.2564， 实测 615.2564。实施例 9 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 甲氧基甲基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧 基 }- 丁酸
     按照上述步骤 3 中的 Suzuki 偶联的通用程序， 采用方法 A 用苯基硼酸制备标题化 + 合物。HR-ES(+) ： 对于 C33H40O7(M+Na) 的计算值 571.2666， 实测 571.2665。
     实施例 10 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(4′ - 氟 -5- 甲氧基甲基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照上述步骤 3 中的 Suzuki 偶联的通用程序， 采用方法 A 用 4- 氟苯基硼酸制备 + 标题化合物。HR-ES(+) ： 对于 C33H39O7F(M+Na) 的计算值 589.2572， 实测 589.2574。
     实施例 11 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(4′ - 氯 -5- 甲氧基甲基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照上述步骤 3 中的 Suzuki 偶联的通用程序， 采用方法 A 用 4- 氯苯基硼酸制备 + 标题化合物。HR-ES(+) ： 对于 C33H39O7Cl(M+Na) 的计算值 605.2276， 实测 605.2279。
     实施例 12 ：
     404-(2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-{6-[3-(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二英 -6- 基 )-5- 甲氧基甲基 - 苯氧基 ]- 己基 }- 苯氧基 )- 丁酸102348674 A CN 102348693说明书34/105 页
     按 照 上 述 步 骤 3 中 的 Suzuki 偶 联 的 通 用 程 序， 采 用 方 法 A 用 1， 4- 苯 并 二烷 -6- 硼酸制备标题化合物。HR-ES(+) ： 对于 C35H42O9(M+Na)+ 的计算值 629.2721， 实测 629.2719。
     实施例 13 ：
     4-(2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-{6-[3- 甲氧基甲基 -5-(4- 甲基 - 噻吩 -3- 基 )- 苯氧 基 ]- 己基 }- 苯氧基 )- 丁酸
     按照上述步骤 3 中的 Suzuki 偶联的通用程序， 采用方法 A 用 4- 甲基 -3- 噻吩硼 + 酸制备标题化合物。HR-ES(+) ： 对于 C32H40O7S(M+Na) 的计算值 591.2387， 实测 591.2387。
     实施例 14 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(3′ - 氟 -5- 甲氧基甲基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照上述步骤 3 中的 Suzuki 偶联的通用程序， 采用方法 A 用 3- 氟苯基硼酸制备 + 标题化合物。HR-ES(+) ： 对于 C33H39O7F(M+Na) 的计算值 589.2572， 实测 589.2571。
     实施例 15 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(2′ - 氟 -5- 甲氧基甲基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照上述步骤 3 中的 Suzuki 偶联的通用程序， 采用方法 A 用 2- 氟苯基硼酸制备 + 标题化合物。HR-ES(+) ： 对于 C33H39O7F(M+Na) 的计算值 589.2572， 实测 589.2573。
     实施例 16 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(3 ′， 5 ′ - 二氟 -5- 甲氧基甲基 - 联苯 -3- 基氧 基 )- 己基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照上述步骤 3 中的 Suzuki 偶联的通用程序， 采用方法 A 用 3， 5- 二氟苯基硼酸 + 制备标题化合物。HR-ES(+) ： 对于 C33H38O7F2(M+Na) 的计算值 607.2478， 实测 607.2474。
     实施例 17 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 甲氧基甲基 -4 ′ - 三氟甲基 - 联苯 -3- 基氧 基 )- 己基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照上述步骤 3 中的 Suzuki 偶联的通用程序， 采用方法 A 用 4- 三氟甲基苯基硼 + 酸制备标题化合物。HR-ES(+) ： 对于 C34H39O7F3(M+Na) 的计算值 639.2540， 实测 639.2537。
     实施例 18 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(3′ - 氯 -5- 甲氧基甲基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照上述步骤 3 中的 Suzuki 偶联的通用程序， 采用方法 A 用 3- 氯苯基硼酸制备 + 标题化合物。HR-ES(+) ： 对于 C33H39O7Cl(M+Na) 的计算值 605.2276， 实测 605.2279。
     实施例 19 ：
     4-{2-(2- 羧 基 - 乙 基 )-3-[6-(3 ′ - 甲 氧 基 -5- 甲 氧 基 甲 基 - 联 苯 -3- 基 氧 基 )- 己基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照上述步骤 3 中的 Suzuki 偶联的通用程序， 采用方法 A 用 3- 甲氧基苯基硼酸 + 制备标题化合物。HR-ES(+) ： 对于 C34H42O8(M+Na) 的计算值 601.2772， 实测 601.2774。
     实施例 20 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 甲氧基甲基 -4′ - 三氟甲氧基 - 联苯 -3- 基氧 基 )- 己基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照上述步骤 3 中的 Suzuki 偶联的通用程序， 采用方法 A 用 4- 三氟甲氧基苯基硼 + 酸制备标题化合物。HR-ES(+) ： 对于 C34H39O8F3(M+Na) 的计算值 655.2489， 实测 655.2489。
     实施例 21 ：
     4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(3’ ， 4’ - 二氟 -5- 甲氧基甲基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     采用与步骤 3， 方法 B 中描述类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 甲氧基甲基 - 苯 氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸 (184mg， 0.33mmol)， 3， 4- 二氟苯基硼 酸 (106mg， 0.66mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II)(44mg， 0.06mmol) 和碳酸铯 (434mg， 1.33mmol) 开始， 得到 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(3’ ， 4’ - 二氟 -5- 甲 氧基甲基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸 (180mg， 93 ％ )， 为淡黄色膏状物 ： + ES(+)-HRMS m/e 对于 C33H38F2O7(M+Na) 的计算值 607.2478， 实测 607.2478。
     实施例 22 ：
     4-[2-(2- 羧 基 - 乙 基 )-3-[6-(3- 甲 氧 基 甲 基 -5- 嘧 啶 -5- 基 - 苯 氧 基 )- 己 基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     采用与步骤 3， 方法 B 中描述类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 甲氧基甲基 - 苯 氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸 (209mg， 0.38mmol)， 5- 嘧啶基硼酸 (94mg， 0.76mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II)(51mg， 0.07mmol) 和 碳酸铯 (492mg， 1.51mmol) 开始， 得到 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(3- 甲氧基甲基 -5- 嘧 啶 -5- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸 (146mg， 70％ )， 为淡棕色膏状物 ： ES(+)-HRMS + m/e 对于 C31H38N2O7(M+H) 的计算值 551.2752， 实测 551.2748。
     实施例 23 ：
     4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-{6-[3-(1H- 吲哚 -5- 基 )-5- 甲氧基甲基 - 苯氧基 ]- 己 基 }- 苯氧基 ]- 丁酸
     采用与步骤 3， 方法 B 中描述类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 甲氧基甲基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸 (175mg， 0.31mmol)， 5- 吲哚硼酸 (104mg， 0.64mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II)(51mg， 0.07mmol) 和碳酸铯 (417mg， 1.28mmol) 开始， 得到 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-{6-[3-(1H- 吲哚 -5- 基 )-5- 甲氧 基甲基 - 苯氧基 ]- 己基 }- 苯氧基 ]- 丁酸 (125mg， 69％ )， 为淡棕色固体 ： ES(+)-HRMS m/ + e 对于 C35H41NO7(M+Na) 的计算值 610.2775， 实测 610.2774。
     实施例 24 ：
     4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(4’ - 甲磺酰基 -5- 甲氧基甲基 - 联苯 -3- 基氧 基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-{2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )-3-[6-(4’ - 甲磺酰基 -5- 甲氧基甲基 - 联 苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 }- 丁酸乙酯
     在室温向 4-{2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )-3-[6-(5- 羟基甲基 -4’ - 甲磺酰基 - 联 苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 }- 丁酸乙酯 (250mg， 0.37mmol) 在 DMF(5mL) 中的溶液中 加入氢化钠 (29.9mg， 0.75mmol) 和碘甲烷 (106.2mg， 0.75mmol)。将得到的悬浮液搅拌 15h 然后通过缓慢添加水 (5mL) 猝灭过量的氢化钠。用 1.0N 盐酸 (25mL) 稀释混合物并且将 有机化合物萃取到乙酸乙酯 (2x25mL) 中。将合并的萃取物用盐水溶液 (50mL) 洗涤并且 用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂并在真空下除去溶剂， 得到粗制残余物， 其通过使用 ISCO 40g 柱纯化， 得到 4-{2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )-3-[6-(4’ - 甲磺酰基 -5- 甲氧基甲基 - 联 苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 }- 丁酸乙酯 (200mg， 78％ )， 为淡棕色油状物 ： ES(+)-HRMS + m/e 对于 C38H50O9S(M+Na) 的计算值 705.3068， 实测 705.3069。
     步骤 2 ： 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(-4’ - 甲磺酰基 -5- 甲氧基甲基 - 联苯 -3- 基 氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     在室温向 4-{2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )-3-[6-(4’ - 甲磺酰基 -5- 甲氧基甲基 - 联 苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 }- 丁酸乙酯 (195mg， 0.29mmol) 在 THF(5mL) 和乙醇 (5mL) 中的溶液中加入 1.0N 氢氧化钠水溶液 (3mL)。将得到的悬浮液在室温搅拌 5h， 此时混合 物的 TLC 分析显示不存在原料。然后， 将反应混合物浓缩， 残余物用水 (20mL) 稀释并且用 二乙醚 (30mL) 萃取以除去任何中性杂质。将水层用 1.0N 盐酸酸化并且将沉淀的白色有 机化合物萃取到乙酸乙酯 (2x30mL) 中。将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水溶液 (50mL) 洗 涤并且将有机层用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂并且除去溶剂， 得到 4-[2-(2- 羧基 - 乙 基 )-3-[6-(-4’ - 甲磺酰基 -5- 甲氧基甲基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸 (168mg， 94％ )， 为白色固体 ： ES(+)-HRS m/e 对于 C34H42O9S(M+Na)+ 的计算值 649.2442， 实测 649.2440。
     实施例 25 ：
     4-[3-[6-(3- 苯 并 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 -5- 乙 氧 基 甲 基 - 苯 氧 基 )- 己 基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙氧基甲基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     在室温向 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 羟基甲基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (1.0g， 1.68mmol) 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (10mL) 中的溶液中加入 碘乙烷 (403μL， 5.04mmol) 和氢化钠， 60％的在矿物油中的分散体 (202mg.5.04mmol)。将 得到的悬浮液搅拌 5h。然后， 用水和盐水稀释反应混合物。将有机化合物萃取到乙酸乙酯 中并且将合并的有机萃取物用盐水溶液洗涤。 将有机层用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。粗制物通过使用 0-30％乙酸乙酯 / 己烷作为洗脱溶剂的柱色谱 (IscoTM 40g) 纯 化， 得到标题化合物 (550mg， 53％ )， 为无色油状物。
     HR-ES(+) ： 对于 C32H45O7Br[M+Na]+ 的计算值 643.2241， 实测值 643.2240。
     步骤 2 ： Suzuki 反应和皂化的通用程序
     向 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙氧基甲基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (100mg， 0.16mmol)， 碳酸铯 (207mg， 0.64mmol) 和硼酸 (0.32mmol) 在 DME(4mL) 中的溶液中加入 Pd(PPh3)4(9mg， 5mol％ )。将反应混合物在 90℃加热 12h， 冷 却到室温然后用 EtOAc 稀释。将得到的溶液用 10％ HCl 水溶液和盐水洗涤。然后将有机层 用无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩， 得到粗制物。 不经进一步纯化， 将粗制样品溶解在热 乙醇 (4mL) 中并且加入 2.0N 氢氧化钠 (1mL)。将得到的溶液加热到 60℃并且搅拌 4h。然 后， 将反应混合物冷却并且用 EtOAc 稀释， 用 10％ HCl 水溶液和盐水洗涤。 将合并的乙酸乙 酯萃取物用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过制备型 HPLC 分离所需产物。
     4-[3-[6-(3- 苯 并 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 -5- 乙 氧 基 甲 基 - 苯 氧 基 )- 己 基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     按照上述步骤 2 中所述的 Suzuki 偶联的通用程序， 用 3， 4- 亚甲二氧基苯基硼酸 + 制备标题化合物。HR-ES(+) ： 对于 C35H42O9(M+Na) 的计算值 629.2721， 实测 629.2724。
     实施例 26 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 乙氧基甲基 -4′ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照上述步骤 2 中所述的 Suzuki 偶联的通用程序， 用 4- 氟苯基硼酸制备标题化 + 合物。HR-ES(+) ： 对于 C34H41O7F(M+Na) 的计算值 603.2728， 实测 603.2733。
     实施例 27 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 乙氧基甲基 -4 ′ - 三氟甲基 - 联苯 -3- 基氧 基 )- 己基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照上述步骤 2 中所述的 Suzuki 偶联的通用程序， 用 4- 三氟甲基苯基硼酸制备 + 标题化合物。HR-ES(+) ： 对于 C35H41O7F3(M+Na) 的计算值 653.2696， 实测 653.2700。
     实施例 28 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 乙氧基甲基 -4′ - 氯 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照上述步骤 2 中所述的 Suzuki 偶联的通用程序， 用 4- 氯苯基硼酸制备标题化 + 合物。HR-ES(+) ： 对于 C34H41O7Cl(M+Na) 的计算值 619.2433， 实测 619.2434。
     实施例 29 ：
     4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 乙氧基甲基 -4’ - 甲磺酰基 - 联苯 -3- 基氧 基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-{2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )-3-[6-(5- 乙氧基甲基 -4’ - 甲磺酰基 - 联 苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 }- 丁酸乙酯
     采用与实施例 24， 步骤 1 中所述的类似的程序， 由 4-{2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )-3-[6-(5- 羟基甲基 -4’ - 甲磺酰基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 }- 丁酸乙 酯 (250mg， 0.37mmol)， 氢化钠 (29.9mg， 0.75mmol) 和碘乙烷 (116.7mg， 0.75mmol) 开始， 得 到 4-{2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )-3-[6-(5- 乙氧基甲基 -4’ - 甲磺酰基 - 联苯 -3- 基氧 基 )- 己基 ]- 苯氧基 }- 丁酸乙酯 (110mg， 42％ )， 为淡棕色油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 + C39H52O9S(M+Na) 的计算值 719.3224， 实测 719.3227。
     步骤 2 ： 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 乙氧基甲基 -4’ - 甲磺酰基 - 联苯 -3- 基 氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     采用与实施例 24， 步骤 2 中所述的类似的程序， 由 4-{2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )-3-[6-(5- 乙氧基甲基 -4’ - 甲磺酰基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 }- 丁酸 乙酯 (101mg， 0.145mmol) 和 1.0N 氢氧化钠水溶液 (1.5mL) 开始， 得到 4-[2-(2- 羧基 - 乙 基 )-3-[6-(5- 乙氧基甲基 -4’ - 甲磺酰基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸 (90mg， 97％ )， 为白色固体 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C35H44O9S(M+Na)+ 的计算值 663.2598， 实测
     663.2594。
     方法 C
     步骤 1 ： 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 甲磺酰基氧基甲基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基 羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     向 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 羟 基 甲 基 - 苯 氧 基 )- 己 基 ]-2-(2- 乙 氧 基 羰 基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (2.99g， 5.05mmol) 在 DCM(100mL) 中的溶液中， 加入 TEA(3.52mL， 25.26mmol)， DMAP(62mg， 0.505mmol)， 接着加入 MsCl(0.60mL， 7.58mmol)， 并且在室温搅拌 2.5h。加入 MeOH(4mL) 以猝灭反应。在减压下除去溶剂。急骤柱色谱 (40 ％ EtOAc/Hex) 提供无色油状物 (2.51g， 74 ％收率 )。1H NMR(CDCl3) ： δ7.11-7.05(m， 3H)， 6.86(s， 1H)， 6.77(d， 1H)， 6.68(d， 1H)， 5.14(s， 2H)， 4.17-4.08(m， 4H)， 4.01-3.91(m， 4H)， 2.99-2.93(m， 16H)。 5H)， 2.63(dd， 2H)， 2.56-2.46(m， 4H)， 2.17-0.89(m，
     步骤 2 ： 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 二甲氨基甲基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰 基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     向 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 甲磺酰基氧基甲基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰 基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (2.5g， 3.72mmol) 在 MeCN(40mL) 中的溶液中， 加入 N， N- 二 甲基胺 2M/THF(3.72mL， 7.44mmol)， 并且在室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂。急骤柱色 谱 (50 ％ EtOAc/Hex) 提供淡黄色油状物 (1.47g， 64 ％收率 )。1H NMR(CDCl3) ： δ7.08(t， 1H)， 7.03(s， 1H)， 6.93(s， 1H)， 6.79(s， 1H)， 6.77(d， 1H)， 6.68(d， 1H)， 4.17-4.06(m， 4H)， 3.99(dd， 2H)， 3.92(dd， 2H)， 3.34(s， 2H)， 2.97(dd， 2H)， 2.63(dd， 2H)， 2.56-2.46(m， 4H)， 2.23(s， 6H)， 2.17-0.89(m， 16H)。
     步骤 3 ： 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 氰基甲基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     向 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 甲 磺 酰 基 氧 基 甲 基 - 苯 氧 基 )- 己 基 ]-2-(2- 乙 氧 基 羰 基 - 乙 基 )- 苯 氧 基 ]- 丁 酸 乙 酯 (2.51g， 3.74mmol) 在 DMF(40mL) 中 的 溶 液 中， 加入 KCN(292mg， 4.48mmol) 并且在 60℃搅拌过夜。 将反应物用 EtOAc(250mL) 稀释， 用水 (100mL X2)， 盐水 (50mL) 洗涤， 用 Na2SO4 干燥。 在减压下浓缩提供油状物。 急骤柱色谱 (30％ EtOAc/ 1 Hex) 提供淡黄色油状物 (1.19g， 53％收率 )。 H NMR(CDCl3) ： δ7.08(t， 1H)， 7.04(s， 1H)， 6.99(s， 1H)， 6.79(s， 1H)， 6.77(d， 1H)， 6.68(d， 1H)， 4.17-4.06(m， 4H)， 4.01-3.91(m， 4H)， 3.68(s， 2H)， 2.97(dd， 2H)， 2.63(dd， 2H)， 2.56-2.46(m， 4H)， 2.17-0.89(m， 16H)。
     步骤 4 ： Suzuki 反应和皂化的通用程序
     在可密封管中， 加入在 DME(3mL) 中的芳基溴衍生物 (100mg， 0.157mmol)， 接着加 入硼酸 (100mg)， Cs2CO3(100mg) 和 PdCl2(dppf)(20mg)。 将反应混合物在 90℃振荡过夜。 反 应物用 EtOAc(5mL) 稀释， 用水 (3mL) 洗涤。 将有机层分离， 在减压下浓缩， 得到油状物， 其不 经进一步纯化地用于下一步骤。将残余油状物溶解在 EtOH(5mL) 中， 加入 3N NaOH(0.5mL) 并且在 60℃搅拌 3h。加入 3N HCl(0.55mL) 以中和反应物。在减压下浓缩得到油状物， 其 通过制备型 HPLC 纯化得到以下化合物。
     实施例 30 ：
     4-[3-[6-(3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 二甲氨基甲基 - 苯氧基 )- 己 基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     按照步骤 4 中所述的通用方法通过 4-[3-[6-(3- 二甲氨基甲基 -5- 溴 - 苯氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基 - 羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯与 3， 4- 亚甲二氧基苯基硼 酸的反应制备标题化合物。LC/MS 显示 ： 如用 UV 214nM 测量的， 纯度为 93％。HR-ES(+) ： 对 1+ 于 C35H44NO8(M+H) 计算值 606.3062， 实测 606.3060。
     实施例 31 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(3- 二甲氨基甲基 -5- 噻吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照步骤 4 中所述的通用方法通过 4-[3-[6-(3- 二甲氨基甲基 -5- 溴 - 苯氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基 - 羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯与噻吩硼酸的反应制备标题 化合物。 LC/MS 显示 ： 如用 UV 214nM 测量的， 纯度为 100％。 HR-ES(+) ： 对于 C32H42NO6S(M+H)1+ 计算值 568.2728， 实测 568.2726。
     实施例 32 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 二甲氨基甲基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯 氧基 }- 丁酸
     按照步骤 4 中所述的通用方法通过 4-[3-[6-(3- 二甲氨基甲基 -5- 溴 - 苯氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基 - 羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯与苯基硼酸的反应制备标题 化合物。 LC/MS 显示 ： 如用 UV 214nM 测量的， 纯度为 100％。 HR-ES(+) ： 对于 C34H44NO6(M+H)1+ 计算值 562.3163， 实测 562.3161。
     实施例 33 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 二甲氨基甲基 -4′ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照步骤 4 中所述的通用方法通过 4-[3-[6-(3- 二甲氨基甲基 -5- 溴 - 苯氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基 - 羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯与 4- 氟苯基硼酸的反 应制备标题化合物。LC/MS 显示 ： 如用 UV 214nM 测量的， 纯度为 100 ％。HR-ES(+) ： 对于 1+ C34H43NO6F(M+H) 计算值 580.3069， 实测 580.3068。
     实施例 34 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(4′ - 氯 -5- 二甲氨基甲基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照步骤 4 中所述的通用方法通过 4-[3-[6-(3- 二甲氨基甲基 -5- 溴 - 苯氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基 - 羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯与 4- 氯苯基硼酸的反 应制备标题化合物。LC/MS 显示 ： 如用 UV 214nM 测量的， 纯度为 100 ％。HR-ES(+) ： 对于 1+ C34H43NO6Cl(M+H) 计算值 596.2774， 实测 596.2774。
     实施例 35 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 二甲氨基甲基 -3′ - 氟 -4′ - 甲基 - 联苯 -3- 基 氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照步骤 4 中所述的通用方法通过 4-[3-[6-(3- 二甲氨基甲基 -5- 溴 - 苯氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基 - 羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯与 3- 氟 -4- 甲基苯基硼酸 的反应制备标题化合物。LC/MS 显示 ： 如用 UV 214nM 测量的， 纯度为 100％。HR-ES(+) ： 对 1+ 于 C35H45NO6F(M+H) 计算值 594.3226， 实测 594.3225。
     实施例 36 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 二甲氨基甲基 -3′ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照步骤 4 中所述的通用方法通过 4-[3-[6-(3- 二甲氨基甲基 -5- 溴 - 苯氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基 - 羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯与 3- 氟苯基硼酸的反 应制备标题化合物。LC/MS 显示 ： 如用 UV 214nM 测量的， 纯度为 100 ％。HR-ES(+) ： 对于 1+ C34H43NO6F(M+H) 计算值 580.3069， 实测 580.3065。
     实施例 37 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 二甲氨基甲基 -4′ - 三氟甲基 - 联苯 -3- 基氧 基 )- 己基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照步骤 4 中所述的通用方法通过 4-[3-[6-(3- 二甲氨基甲基 -5- 溴 - 苯氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基 - 羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯与 4- 三氟甲基苯基硼酸 的反应制备标题化合物。LC/MS 显示 ： 如用 UV 214nM 测量的， 纯度为 86 ％。LC/MS ： 对于 1+ C35H43F3NO6(M+H) 计算值 630.30， 实测 630.30。
     实施例 38 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 二甲氨基甲基 -4′ - 甲磺酰基 - 联苯 -3- 基氧 基 )- 己基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照步骤 4 中所述的通用方法通过 4-[3-[6-(3- 二甲氨基甲基 -5- 溴 - 苯氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基 - 羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯与 4- 甲磺酰基苯基硼酸的 反应制备标题化合物。LC/MS 显示 ： 如用 UV 214nM 测量的， 纯度为 85％。HR-ES(+) ： 对于 1+ C35H46NO8S(M+H) 计算值 640.2939， 实测 640.2940。
     实施例 39 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 二甲氨基甲基 -3′ - 甲磺酰基 - 联苯 -3- 基氧 基 )- 己基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照步骤 4 中所述的通用方法通过 4-[3-[6-(3- 二甲氨基甲基 -5- 溴 - 苯氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基 - 羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯与 3- 甲磺酰基苯基硼酸的 反应制备标题化合物。LC/MS 显示 ： 如用 UV 214nM 测量的， 纯度为 85％。HR-ES(+) ： 对于 1+ C35H46NO8S(M+H) 计算值 640.2939， 实测 640.2937。
     实施例 40 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(3- 二甲氨基甲基 -5- 吡啶 -4- 基 - 苯氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 }- 丁酸
     按照步骤 4 中所述的通用方法通过 4-[3-[6-(3- 二甲氨基甲基 -5- 溴 - 苯氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基 - 羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯与 4- 吡啶硼酸的反应 制 备 标 题 化 合 物。LC/MS 显 示 ： 如 用 UV 214nM 测 量 的， 纯 度 为 100 ％。HR-ES(+) ： 对于 1+ C33H43N2O6(M+H) 计算值 563.3116， 实测 563.3113。
     实施例 41 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(3- 氰基甲基 -5- 噻吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]- 苯 氧基 }- 丁酸
     按照步骤 4 中所述的通用方法通过 4-[3-[6-(3- 氰基甲基 -5- 溴 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯与噻吩 -3- 硼酸的反应制备标题化 合物。LC/MS 显示 ： 如用 UV 214nM 测量的， 纯度为 100 ％。对于 C31H36NO6S(M+H)1+ 计算值 550.22， 实测 550.20。
     实施例 42 ：
     4-{2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 氰基甲基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧 基 }- 丁酸
     按照步骤 4 中所述的通用方法通过 4-[3-[6-(3- 氰基 (dyano) 甲基 -5- 溴 - 苯氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯与苯基硼酸的反应制备标题化 合物。LC/MS 显示 ： 如用 UV 214nM 测量的， 纯度为 100％。HR-ES(+) ： 对于 C33H38NO6(M+H)1+
     计算值 566.2513， 实测 566.2513。
     方法 D
     实施例 43 ：
     4-[3-[6-(3- 苯 并 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 -5- 乙 氧 基 - 苯 氧 基 )- 己 基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 5- 溴 - 苯 -1， 3- 二醇在 室 温 向 5- 溴 -1， 3- 二 甲 氧 基 - 苯 (15g， 67.02mmol) 和 碘 化 钠 (100.5g， 670.2mmol) 在乙腈 (577mL) 中的悬浮液中加入三甲基氯硅烷 (42.39mL， 335.1mmol)。 然后， 将得到的淡黄色悬浮液加热到回流 48h。然后， 将其冷却到室温并且用水 (150mL) 稀释。将 有机化合物萃取到乙酸乙酯 (2x150mL) 中并且将合并的乙酸乙酯萃取物用饱和硫代硫酸 钠溶液 (300mL) 洗涤以除去碘颜色， 并且还用盐水溶液 (300mL) 洗涤。然后， 将有机层用无
     水硫酸镁干燥， 过滤， 并且在真空中浓缩。粗制残余物通过使用 ISCO 330g 柱， 用在己烷中 的 5-30％乙酸乙酯洗脱而纯化， 得到 5- 溴 - 苯 -1， 3- 二醇 (9.24g， 73％ )， 为淡棕色固体 ： + ES(+)-HRMS m/e 对于 C6H5BrO2(M+H) 的计算值 189.2341， 实测 189.2346。
     步骤 2 ： 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 羟基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯 氧基 ]- 丁酸乙酯
     在室温向 4-[3-(6- 溴 - 己基 )-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (4.48g， 9.5mmol) 和 5- 溴 - 苯 -1， 3- 二醇 (1.79g， 9.47mmol) 在二甲亚砜 (30mL) 中的溶液 中加入氢化锂 (160mg， 20mmol)。将得到的悬浮液搅拌 48h 然后用水 (100mL) 稀释反应混 合物。将有机化合物萃取到乙酸乙酯 (3x50mL) 中并且用水 (100mL) 和盐水溶液 (100mL) 洗涤合并的有机萃取物。 将有机层用无水硫酸镁干燥， 过滤干燥剂并且在真空下浓缩溶剂， 得到粗制产物， 其通过使用用在己烷中的 0-30％乙酸乙酯洗脱的 ISCO 120g 柱纯化， 得到 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 羟基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙 酯 (2.73g， 74％ )， 为白色固体 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C29H39BrO7(M+Na)+ 的计算值 601.1771， 实测 601.1773。
     步骤 3 ： 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     在室温向 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 羟基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (163mg， 0.28mmol) 和碳酸钾 (117mg， 0.84mmol) 的混合物中加 入二甲基甲酰胺 (4mL)， 丙酮 (8mL) 和碘乙烷 (219mg， 1.4mmol)。将得到的悬浮液加热到 回流 2 天。然后， 将反应混合物冷却到室温并且用水 (20mL) 稀释。将有机化合物萃取到 乙酸乙酯 (2x25mL) 中并且用水 (50mL) 和盐水溶液 (50mL) 洗涤合并的有机萃取物。将有 机层用无水硫酸镁干燥， 过滤干燥剂并且浓缩溶剂， 得到粗制产物， 其通过使用 ISCO 40g 柱， 用在己烷中的 0-30 ％乙酸乙酯洗脱而纯化， 得到 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (166mg， 98％ )， 为无色油状 + 物： ES(+)-HRMS m/e 对于 C31H43BrO7(M+H) 的计算值 607.2265， 实测 607.2270。
     步骤 4 ： 4-[3-[6-(3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 乙氧基 - 苯氧基 )- 己
     基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     在室温、 氮气气氛下， 向 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧 基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (155mg， 0.255mmol)， 3， 4- 亚甲二氧基苯硼酸 (85mg， 0.51mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II)(73mg， 0.1mmol) 和碳酸铯 (166mg， 0.51mmol) 的混合物中加入二甲氧基乙烷 (10mL)。将得到的棕色反应混合物加热 到 96℃并且搅拌 15h， 此时反应混合物的 TLC 分析显示不存在原料。然后， 将反应混合物冷 却到室温并且用水 (50mL) 和乙酸乙酯 (50mL) 稀释。分离两层， 水层用乙酸乙酯 (50mL) 萃 取并且用水 (50mL) 和盐水溶液 (50mL) 洗涤合并的有机萃取物。将有机层用无水硫酸镁干 燥， 过滤干燥剂并在真空下除去溶剂， 得到有色残余物， 其通过使用 ISCO 40 柱， 用在己烷 中的 0-25％乙酸乙酯洗脱而纯化， 得到 4-[3-[6-(3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 乙
     氧基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (165mg， 99％ )， 为 + 无色粘稠油状物 ： ES(+)-LRMS m/e 对于 C38H48O9(M+Na) 的计算值 671.3190， 实测 671.3185。
     步骤 5 ： 4-[3-[6-(3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 乙氧基 - 苯氧基 )- 己 基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     在室温向 4-[3-[6-(3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 乙氧基 - 苯氧基 )- 己 基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (152mg， 0.23mmol) 在 THF(5mL) 和乙 醇 (5mL) 中的溶液中加入 1.0N 氢氧化钠水溶液 (5mL)。将得到的悬浮液在室温搅拌 5h， 此 时混合物的 TLC 分析显示不存在原料。然后， 将反应混合物浓缩并且将残余物用水 (20mL) 稀释并用二乙醚 (30mL) 萃取以除去任何中性杂质。将水层用 1.0N 盐酸酸化并且将沉淀的 白色有机化合物萃取到乙酸乙酯 (2x30mL) 中。用盐水溶液 (50mL) 洗涤合并的乙酸乙酯萃 取物， 并且将有机层用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂并且除去溶剂， 得到 4-[3-[6-(3- 苯 并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 乙氧基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧 基 ]- 丁酸 (129mg， 95％ )， 为灰白色蜡状固体 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C34H40O9(M+H)+ 的计算 值 593.2745， 实测 593.2744。
     实施例 44 ：
     4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 乙氧基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁
     酸
     步骤 1 ： 3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯酚采 用 与 实 施 例 43， 步 骤 2 中 所 述 的 类 似 的 程 序， 由 5- 溴 - 苯 -1， 3- 二 醇 (9.2g， 48.67mmol)，碘 乙 烷 (8.13g， 51.1mmol) 和 氢 化 锂 (720mg， 97.34mmol) 开 始， 得 到 3- 溴 -5- 乙 氧 基 - 苯 酚 (3.38g， 32 ％ )， 为淡黄色油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对 于 + 实测 217。 C8H9BrO2(M+Na) 的计算值 217，
     步骤 2 ： 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     采用与实施例 43， 步骤 3 中所述的类似的程序， 由 4-[3-(6- 溴 - 己基 )-2-(2- 乙氧 基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (8.07g， 17.13mmol)， 3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯酚 (3.38g， 15.57mmol) 和 碳 酸 钾 (4.3g， 31.14mmol) 开 始， 得 到 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙 氧 基 - 苯 氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (7.77g， 82％ )， 为无色油状 + 物： ES(+)-HRMS m/e 对于 C31H43BrO7(M+H) 的计算值 607.2265， 实测 607.2270。
     步骤 3 ： 4-[3-[6-(5- 乙氧基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     在氮气气氛下， 于室温向在微波管中的 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯氧基 )- 己 基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (305mg， 0.5mmol)， 苯基硼酸 (125mg， 1.0mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II)(55mg， 0.075mmol) 和碳酸铯 (331mg， 1.0mmol) 的混合物中加入二甲氧基乙烷 (5.9mL)。将得到的棕色反应混合物在微 波中加热到 120℃ 30 分钟。用乙酸乙酯 (50mL) 稀释反应混合物， 滤除未溶解的残余物并 且用水 (50mL) 洗涤。然后， 将滤液的两层分离， 并且用乙酸乙酯 (20mL) 萃取水层。用水 (50mL) 和盐水溶液 (50mL) 洗涤合并的有机萃取物。 将有机层用无水硫酸镁干燥， 过滤干燥 剂并且在真空下除去溶剂， 得到有色残余物， 其通过使用 ISCO 40 柱， 用在己烷中的 2-25％ 乙酸乙酯洗脱而纯化， 得到 4-[3-[6-(5- 乙氧基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基 羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (255mg， 84％ )， 为无色粘稠油状物 ： ES(+)-LRMS m/e 对 + 于 C37H48O7(M+Na) 的计算值 627.3292， 实测 627.3292。
     步骤 4 ： 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 乙氧基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯 氧基 ]- 丁酸
     采 用 与 实 施 例 43， 步 骤 5 中 所 述 的 类 似 的 程 序， 由 4-[3-[6-(5- 乙 氧 基 - 联 苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (240mg， 0.4mmol) 和 1.0N 氢氧化钠水溶液 (4mL) 开始， 得到 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 乙氧基 - 联 苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸 (210mg， 96 ％ )， 为淡棕色蜡状固体 ： ES(+)-HRMS + m/e 对于 C33H40O7(M+Na) 的计算值 571.2666， 实测 571.2665。
     实施例 45 ：
     4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(3- 乙氧基 -5- 噻吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]- 苯 氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-[2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )-3-[6-(3- 乙氧基 -5- 噻吩 -3- 基 - 苯氧 基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     采用与实施例 44， 步骤 3 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯 氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (305mg， 0.5mmol)， 3- 噻吩基 硼酸 (131mg， 1.0mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II)(55mg， 0.075mmol) 和 碳 酸 铯 (331mg， 1.0mmol) 开 始， 得 到 4-[2-(2- 乙 氧 基 羰 基 - 乙 基 )-3-[6-(3- 乙 氧 基 -5- 噻吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (160mg， 52％ )， 为无色粘稠油 + 状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C35H46O7S(M+Na) 的计算值 633.2856， 实测 633.2860。
     步骤 2 ： 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(3- 乙氧基 -5- 噻吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     采用与实施例 43， 步骤 5 中所述的类似的程序， 由 4-[2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )-3-[6-(3- 乙氧基 -5- 噻吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (150mg， 0.25mmol) 和 1.0N 氢氧化钠水溶液 (2.5mL) 开始， 得到 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(3- 乙 氧基 -5- 噻吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸 (136mg， 99％ )， 为淡棕色蜡状固 + 体： ES(+)-HRMS m/e 对于 C31H38O7S(M+H) 的计算值 555.2411， 实测 555.2410。
     实施例 46 ：
     4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-{6-[3-(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二英 -6- 基 )-5- 乙氧基 - 苯氧基 ]- 己基 }- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-[3-{6-[3-(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二英 -6- 基 )-5- 乙氧基 - 苯氧基 ]- 己基 }-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯采用与实施例 44， 步骤 3 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯 氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (305mg， 0.5mmol)， 1， 4- 苯
     并二烷 -6- 硼酸 (184mg， 1.0mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II) 英 -6- 基 )-5- 乙氧基 - 苯氧基 ]- 己基 }-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧(55mg， 0.075mmol) 和碳酸铯 (331mg， 1.0mmol) 开始， 得到 4-[3-{6-[3-(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二 基 ]- 丁酸乙酯 (76mg， 23％ )， 为无色粘稠油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C39H50O9(M+Na)+ 的 计算值 685.3347， 实测 685.3353。
     步 骤 2： 4-[2-(2- 羧 基 - 乙 基 )-3-{6-[3-(2， 3- 二 氢 - 苯 并 [1， 4] 二英 -6- 基 )-5- 乙氧基 - 苯氧基 ]- 己基 }- 苯氧基 ]- 丁酸
     采用与实施例 43， 步骤 5 中所述的类似的程序， 由 4-[3-{6-[3-(2， 3- 二氢 - 苯并 英 -6- 基 )-5- 乙氧基 - 苯氧基 ]- 己基 }-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁 英 -6- 基 )-5- 乙氧基 - 苯氧基 ]- 己基 }- 苯[1， 4] 二酸 乙 酯 (70mg， 0.1mmol) 和 1.0N 氢 氧 化 钠 水 溶 液 (1mL) 开 始， 得 到 4-[2-(2- 羧 基 - 乙 基 )-3-{6-[3-(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二 氧基 ]- 丁酸 (62mg， 99％ )， 为淡棕色蜡状固体 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C35H42O9(M+Na)+ 的计 算值 629.2721， 实测 629.2721。
     实施例 47 ：
     4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 乙氧基 -3’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯 氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-[2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )-3-[6-(5- 乙氧基 -3’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧 基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     采 用 与 实 施 例 44， 步 骤 3 中 所 述 的 类 似 的 程 序， 由 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙 氧 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (305mg， 0.5mmol)， 3- 氟 - 苯基硼酸 (142mg， 1.0mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II) (55mg， 0.075mmol) 和 碳 酸 铯 (331mg， 1.0mmol) 开 始， 得 到 4-[2-(2- 乙 氧 基 羰 基 - 乙 基 )-3-[6-(5- 乙氧基 -3’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (220mg， 70％ )， 为无色粘稠油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C37H47FO7(M+Na)+ 的计算值 645.3198， 实测 645.3198。
     步骤 2 ： 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 乙氧基 -3’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     采用与实施例 43， 步骤 5 中所述的类似的程序， 由 4-[2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )-3-[6-(5- 乙氧基 -3’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (210mg， 0.34mmol) 和 1.0N 氢氧化钠水溶液 (3.4mL) 开始， 得到 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 乙 氧基 -3’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸 (190mg， 99％ )， 为淡棕色蜡状固 + 体： ES(+)-HRMS m/e 对于 C33H39FO7(M+Na) 的计算值 589.2572， 实测 589.2573。
     实施例 48 ：
     4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 乙氧基 -4’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯 氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-[2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )-3-[6-(5- 乙氧基 -4’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧 基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     采 用 与 实 施 例 44， 步 骤 3 中 所 述 的 类 似 的 程 序， 由 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙 氧 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (305mg， 0.5mmol)， 4- 氟 - 苯基硼酸 (141mg， 1.0mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II) (55mg， 0.075mmol) 和 碳 酸 铯 (331mg， 1.0mmol) 开 始， 得 到 4-[2-(2- 乙 氧 基 羰 基 - 乙 基 )-3-[6-(5- 乙氧基 -4’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (161mg， 52％ )， 为无色粘稠油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C37H47FO7(M+Na)+ 的计算值 645.3198， 实测 645.3196。
     步骤 2 ： 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 乙氧基 -4’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     采用与实施例 43， 步骤 5 中所述的类似的程序， 由 4-[2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )-3-[6-(5- 乙氧基 -4’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (150mg， 0.24mmol) 和 1.0N 氢氧化钠水溶液 (2.4mL) 开始， 得到 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 乙 氧基 -4’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸 (135mg， 99％ )， 为淡棕色蜡状固 + 体： ES(+)-HRMS m/e 对于 C33H39FO7(M+Na) 的计算值 589.2572， 实测 589.2573。
     实施例 49 ：
     4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(4’ - 氯 -5- 乙氧基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯 氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-[3-[6-(4’ - 氯 -5- 乙氧基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基 羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯采 用 与 实 施 例 44， 步 骤 3 中 所 述 的 类 似 的 程 序， 由 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙 氧 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (305mg， 0.5mmol)， 4- 氯 - 苯基硼酸 (165mg， 1.0mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II) (55mg， 0.075mmol) 和 碳 酸 铯 (331mg， 1.0mmol) 开 始， 得 到 4-[3-[6-(4’ - 氯 -5- 乙 氧 基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (231mg， 72％ )， 为无色粘稠油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C37H47ClO7(M+Na)+ 的计算值 661.2902， 实 测 661.2905。
     步骤 2 ： 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(4’ - 氯 -5- 乙氧基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     采用与实施例 43， 步骤 5 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(4’ - 氯 -5- 乙氧基 - 联 苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (150mg， 0.24mmol) 和 1.0N 氢氧化钠水溶液 (2.4mL) 开始， 得到 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(4’ - 氯 -5- 乙 氧基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸 (200mg， 98 ％ )， 为淡棕色蜡状固体 ： + ES(+)-HRMS m/e 对于 C33H39ClO7(M+Na) 的计算值 605.2276， 实测 605.2278。
     实施例 50 ：
     4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(3’ ， 4’ - 二氟 -5- 乙氧基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-[2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )-3-[6-(3’ ， 4’ - 二氟 -5- 乙氧基 - 联苯 -3- 基 氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯采 用 与 实 施 例 44， 步 骤 3 中 所 述 的 类 似 的 程 序， 由 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙 氧 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (305mg， 0.5mmol)， 3， 4- 二氟 - 苯基硼酸 (164mg， 1.0mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II)(55mg， 0.075mmol) 和碳酸铯 (331mg， 1.0mmol) 开始， 得到 4-[2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )-3-[6-(3’ ， 4’ - 二氟 -5- 乙氧基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (75mg， 23％ )， 为无色粘稠油状物 ： ES(+)-HRMSm/e 对于 C37H46F2O7(M+Na)+ 的计算值 663.3104， 实测 663.3102。
     步骤 2 ： 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(3’ ， 4’ - 二氟 -5- 乙氧基 - 联苯 -3- 基氧 基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     采用与实施例 43， 步骤 5 中所述的类似的程序， 由 4-[2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )-3-[6-(3’ ， 4’ - 二氟 -5- 乙氧基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (65mg， 0.1mmol) 和 1.0N 氢氧化钠水溶液 (1.0mL) 开始， 得到 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(3’ ， 4’ - 二氟 -5- 乙氧基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸 (58mg， 98％ )， 为淡棕色 + 蜡状固体 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C33H38F2O7(M+Na) 的计算值 607.2478， 实测 607.2481。
     实施例 51 ：
     4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 乙氧基 -4’ - 甲磺酰基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-[2-(2- 乙 氧 基 羰 基 - 乙 基 )-3-[6-(5- 乙 氧 基 -4’ - 甲磺酰基 - 联 苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯采 用 与 实 施 例 44， 步 骤 3 中 所 述 的 类 似 的 程 序， 由 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙 氧 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (305mg， 0.5mmol)， 4- 甲磺酰基 - 苯基硼酸 (207mg， 1.0mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II)(55mg， 0.075mmol) 和碳酸铯 (331mg， 1.0mmol) 开始， 得到 4-[2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )-3-[6-(5- 乙氧基 -4’ - 甲磺酰基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (57mg， 17％ )， 为淡棕色油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C38H50O9S(M+Na)+ 的计算值 705.3068， 实测 705.3065。
     步骤 2 ： 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 乙氧基 -4’ - 甲磺酰基 - 联苯 -3- 基氧 基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     采用与实施例 43， 步骤 5 中所述的类似的程序， 由 4-[2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )-3-[6-(5- 乙 氧 基 -4’ - 甲 磺 酰 基 - 联 苯 -3- 基 氧 基 )- 己 基 ]- 苯 氧 基 ]- 丁 酸 乙 酯 (52mg， 0.076mmol) 和 1.0N 氢 氧 化 钠 水 溶 液 (1.0mL) 开 始， 得 到 4-[2-(2- 羧 基 - 乙 基 )-3-[6-(5- 乙氧基 -4’ - 甲磺酰基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸 (44mg， 91 ％ )， 为淡棕色固体 ： ES(+)-HRMS m/e 对 于 C34H42O9S(M+Na)+ 的 计 算 值 649.2442， 实测 649.2442。
     实施例 52 ：
     4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-[3-(2- 氯 - 吡啶 -4- 基 )-5- 乙氧基 - 苯氧基 ]- 己 基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-[3-{6-[3-(2- 氯 - 吡啶 -4- 基 )-5- 乙氧基 - 苯氧基 ]- 己基 }-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     采用与实施例 44， 步骤 3 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯 氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (305mg， 0.5mmol)， 2- 氯 - 吡 啶 -4- 基硼酸 (161mg， 1.0mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II)(55mg， 0.075mmol) 和碳酸铯 (331mg， 1.0mmol) 开始， 得到 4-[3-{6-[3-(2- 氯 - 吡啶 -4- 基 )-5- 乙 氧基 - 苯氧基 ]- 己基 }-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (115mg， 36％ )， 为 + 淡黄色油状物 ： ES(+)-HRMSm/e 对于 C36H46ClNO7(M+H) 的计算值 640.3036， 实测 640.3032。
     步骤 2 ： 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-[3-(2- 氯 - 吡啶 -4- 基 )-5- 乙氧基 - 苯氧 基 ]- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     采 用 与 实 施 例 43， 步 骤 5 中 所 述 的 类 似 的 程 序， 由 4-[3-{6-[3-(2- 氯 - 吡 啶 -4- 基 )-5- 乙氧基 - 苯氧基 ]- 己基 }-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙 酯 (105mg， 0.16mmol) 和 1.0N 氢 氧 化 钠 水 溶 液 (1.6mL) 开 始， 得 到 4-[2-(2- 羧 基 - 乙 基 )-3-[6-[3-(2- 氯 - 吡啶 -4- 基 )-5- 乙氧基 - 苯氧基 ]- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸 (92mg， 96 ％ )， 为淡棕色固体 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C32H38ClNO7(M+H)+ 的计算值 584.2410， 实测 584.2412。
     实施例 53 ：
     4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(3- 乙氧基 -5- 嘧啶 -5- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]- 苯 氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-[2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )-3-[6-(3- 乙氧基 -5- 嘧啶 -5- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     采 用 与 实 施 例 44， 步 骤 3 中 所 述 的 类 似 的 程 序， 由 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙 氧 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (305mg， 0.5mmol)， 嘧 啶 -5- 基 硼 酸 (124mg， 1.0mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二 苯 基 膦 基 ) 二 茂 铁 ] 二 氯 合 钯 (II) (55mg， 0.075mmol) 和 碳 酸 铯 (331mg， 1.0mmol) 开 始， 得 到 4-[2-(2- 乙 氧 基 羰 基 - 乙 基 )-3-[6-(3- 乙氧基 -5- 嘧啶 -5- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (94mg， 31％ )， + 为淡棕色油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C35H46N2O7(M+H) 的计算值 607.3378， 实测 607.3379。
     步骤 2 ： 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(3- 乙氧基 -5- 嘧啶 -5- 基 - 苯氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     采用与实施例 43， 步骤 5 中所述的类似的程序， 由 4-[2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )-3-[6-(3- 乙 氧 基 -5- 嘧 啶 -5- 基 - 苯 氧 基 )- 己 基 ]- 苯 氧 基 ]- 丁 酸 乙 酯 (76mg， 0.13mmol) 和 1.0N 氢氧化钠水溶液 (1.3mL) 开始， 得到 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(3- 乙 氧基 -5- 嘧啶 -5- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸 (63mg， 92 ％ )， 为淡棕色固体 ： + ES(+)-HRMS m/e 对于 C31H38N2O7(M+H) 的计算值 551.2752， 实测 551.2750。
     实施例 54 ：
     4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-{6-[3- 乙氧基 -5-(1H- 吲哚 -5- 基 )- 苯氧基 ]- 己 基 }- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-[2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )-3-{6-[3- 乙氧基 -5-(1H- 吲哚 -5- 基 )- 苯 氧基 ]- 己基 }- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     采 用 与 实 施 例 44， 步 骤 3 中 所 述 的 类 似 的 程 序， 由 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙 氧 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (305mg， 0.5mmol)， 5- 二氢吲哚硼酸 (170mg， 1.0mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II) (55mg， 0.075mmol) 和 碳 酸 铯 (331mg， 1.0mmol) 开 始， 得 到 4-[2-(2- 乙 氧 基 羰 基 - 乙 基 )-3-{6-[3- 乙氧基 -5-(1H- 吲哚 -5- 基 )- 苯氧基 ]- 己基 }- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (25mg， 8 ％ )， 为淡黄色油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C39H49NO7(M+Na)+ 的计算值 666.3401， 实测 666.3399。
     步骤 2 ： 4-[2-(2- 羧 基 - 乙 基 )-3-{6-[3- 乙 氧 基 -5-(1H- 吲 哚 -5- 基 )- 苯 氧 基 ]- 己基 }- 苯氧基 ]- 丁酸
     采用与实施例 43， 步骤 5 中所述的类似的程序， 由 4-[2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )-3-{6-[3- 乙氧基 -5-(1H- 吲哚 -5- 基 )- 苯氧基 ]- 己基 }- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (24mg， 0.04mmol) 和 1.0N 氢氧化钠水溶液 (0.4mL) 开始， 得到 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-{6-[3- 乙 氧基 -5-(1H- 吲哚 -5- 基 )- 苯氧基 ]- 己基 }- 苯氧基 ]- 丁酸 (20mg， 91％ )， 为淡棕色固 + 体： ES(+)-HRMS m/e 对于 C35H41NO7(M+Na) 的计算值 610.2775， 实测 610.2773。
     实施例 55 ：
     4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-{6-[3- 乙氧基 -5-(1H- 吲哚 -6- 基 )- 苯氧基 ]- 己 基 }- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-[2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )-3-{6-[3- 乙氧基 -5-(1H- 吲哚 -6- 基 )- 苯 氧基 ]- 己基 }- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     采 用 与 实 施 例 44， 步 骤 3 中 所 述 的 类 似 的 程 序， 由 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙 氧 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (305mg， 0.5mmol)， 6- 二氢吲哚硼酸 (170mg， 1.0mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II) (55mg， 0.075mmol) 和 碳 酸 铯 (331mg， 1.0mmol) 开 始， 得 到 4-[2-(2- 乙 氧 基 羰 基 - 乙 基 )-3-{6-[3- 乙氧基 -5-(1H- 吲哚 -6- 基 )- 苯氧基 ]- 己基 }- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (125mg， 39％ )， 为淡黄色油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C39H49NO7(M+Na)+ 的计算值 666.3401， 实测 666.3396。
     步骤 2 ： 4-[2-(2- 羧 基 - 乙 基 )-3-{6-[3- 乙 氧 基 -5-(1H- 吲 哚 -6- 基 )- 苯 氧 基 ]- 己基 }- 苯氧基 ]- 丁酸
     采用与实施例 43， 步骤 5 中所述的类似的程序， 由 4-[2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )-3-{6-[3- 乙氧基 -5-(1H- 吲哚 -6- 基 )- 苯氧基 ]- 己基 }- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (111mg， 0.17mmol) 和 1.0N 氢氧化钠水溶液 (1.7mL) 开始， 得到 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-{6-[3- 乙 氧基 -5-(1H- 吲哚 -6- 基 )- 苯氧基 ]- 己基 }- 苯氧基 ]- 丁酸 (79mg， 78％ )， 为淡棕色固 + 体： ES(+)-HRMS m/e 对于 C35H41NO7(M+Na) 的计算值 610.2775， 实测 610.2774。
     实施例 56 ：
     4-[3-{6-[3- 苯 并 噻 唑 -5- 基 -5- 乙 氧 基 - 苯 氧 基 ]- 己 基 }-2-(2- 羧 基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-[3-{6-(3- 苯并噻唑 -5- 基 -5- 乙氧基 - 苯氧基 )- 己基 }-2-(2- 乙氧 基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     在 室 温 向 乙 酸 钯 (II)(11.32mg， 0.05mmol)， 三 苯 膦 (26.2mg， 0.1mmol) 和 苯 烷 (7.5mL) 中 的 悬 浮 液 中 加 入并 噻 唑 -5- 基 频 哪 醇 硼 酸 酯 (258mg， 0.99mmol) 在 二4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁 酸乙酯 (300mg， 0.49mmol)， 磷酸钾 (216mg， 0.99mmol) 和纯水 (15mg， 0.99mmol)。然后， 将 得到的混合物加热到 100℃ 2h。然后， 将反应混合物冷却到室温并且用水 (50mL) 和乙酸 乙酯 (50mL) 稀释。分离两层， 用乙酸乙酯 (50mL) 萃取水层， 并且将合并的有机萃取物用 水 (50mL) 和盐水溶液 (50mL) 洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥， 过滤干燥剂并且在真空 下除去溶剂， 得到有色残余物， 其通过使用 ISCO 40g 柱， 用在己烷中的 2-25％乙酸乙酯洗 脱而纯化， 得到 4-[3-{6-(3- 苯并噻唑 -5- 基 -5- 乙氧基 - 苯氧基 )- 己基 }-2-(2- 乙氧 基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (61mg， 99％ )， 为灰白色固体 ： ES(+)-LRMS m/e 对于 C38H47NO7S(M+H)+ 的计算值 662.3146， 实测 662.3144。
     步骤 2 ： 4-[3-{6-[3- 苯并噻唑 -5- 基 -5- 乙氧基 - 苯氧基 ]- 己基 }-2-(2- 羧 基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     采 用 与 实 施 例 43， 步 骤 5 中 所 述 的 类 似 的 程 序， 由 4-[3-{6-(3- 苯 并 噻 唑 -5- 基 -5- 乙氧基 - 苯氧基 )- 己基 }-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙 酯 (61mg， 0.17mmol) 和 1.0N 氢 氧 化 钠 水 溶 液 (1.0mL) 开 始， 得 到 4-[3-{6-[3- 苯 并 噻 唑 -5- 基 -5- 乙氧基 - 苯氧基 ]- 己基 }-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸 (9.2mg， 17％ )， + 为淡棕色固体 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C34H39NO7S(M+H) 的计算值 606.2520， 实测 606.2523。
     实施例 57 ：
     4-(2-(2- 羧 基 - 乙 基 )-3-{6-[3-(2， 2- 二 氟 - 苯 并 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 )-5- 乙氧基 - 苯氧基 ]- 己基 }- 苯氧基 )- 丁酸
     步骤 1 ： 2， 2- 二氟 - 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 硼酸 ：在氮气流下， 将在己烷中的 n-BuLi(2.5M 溶液， 46mL) 加入到在丙酮 - 干冰浴中冷 却的无水 THF(250mL) 中。 10min 后， 滴加 5- 溴 -2， 2- 二氟 -1， 3- 苯并二氧杂环戊烯 (25.0g) 并且将得到的溶液搅拌 30min。然后， 滴加异丙氧化硼 (30mL) 并且使反应混合物在 3h 期 间内达到室温。然后一次性加入乙酸 (30mL) 并且将得到的混合物在室温搅拌 10min。然 后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水和盐水洗涤。 将有机萃取物用无水硫酸钠干燥并 且在减压下浓缩。通过用己烷研磨获得标题化合物， 为白色固体 (14.2g， 73％收率 )。HRMS 对于 C7H5O4BF2[2M-H-H2O] 的计算值 385.0324， 实测值 385.0319。
     步骤 2 ： 4-[3-{6-[3-(2， 2- 二氟 - 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 )-5- 乙氧基 - 苯 氧基 )- 己基 }-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯采用与实施例 44， 步骤 3 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯 氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (577mg， 0.95mmol)， 2， 2- 二 氟 - 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -(benzo[1， 3]dioxo-)5- 基硼酸三聚体 (524mg， 0.95mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II)(104mg， 0.14mmol) 和碳酸铯 (625mg， 1.9mmol) 开始， 得到 4-[3-{6-[3-(2， 2- 二氟 - 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 )-5- 乙氧 基 - 苯氧基 )- 己基 }-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (410mg， 63％ )， 为 + 无色粘稠油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C38H46F2O9(M+H) 的计算值 685.3183， 实测 685.3180。
     步骤 3 ： 4-(2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-{6-[3-(2， 2- 二氟 - 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊 烯 -5- 基 )-5- 乙氧基 - 苯氧基 ]- 己基 }- 苯氧基 )- 丁酸
     采用与实施例 43， 步骤 5 中所述的类似的程序， 由 4-[3-{6-[3-(2， 2- 二氟 - 苯 并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 )-5- 乙氧基 - 苯氧基 )- 己基 }-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (395mg， 0.58mmol) 和 1.0N 氢氧化钠水溶液 (5.8mL) 开始， 得到 4-(2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-{6-[3-(2， 2- 二氟 - 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 )-5- 乙氧 基 - 苯氧基 ]- 己基 }- 苯氧基 )- 丁酸 (260mg， 72％ )， 为淡黄色固体 ： ES(+)-HRMS m/e 对 + 于 C34H38F2O9(M+Na) 的计算值 651.2376， 实测 651.2381。
     实施例 58 ：
     4-[3-[6-(5- 苄氧基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁 酸
     步骤 1 ： 4-[3-[6-(3- 苄氧基 -5- 溴 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     采用与实施例 43， 步骤 3 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 羟基 - 苯 氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (930mg， 1.6mmol)， 苄基溴 (343mg， 2.0mmol) 和碳酸钾 (553mg， 4.0mmol) 开始， 得到 4-[3-[6-(3- 苄氧基 -5- 溴 - 苯氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (1.06g， 98％ )， 为无色粘稠
     油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C36H45BrO7(M+Na)+ 的计算值 691.2241， 实测 691.2238。
     步骤 2 ： 4-[3-[6-(5- 苄氧基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     采用与实施例 43， 步骤 4 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 苄氧基 -5- 溴 - 苯 氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (260mg， 0.39mmol)， 苯基 硼酸 (95mg， 0.78mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II)(73mg， 0.1mmol) 和 碳 酸 铯 (253mg， 0.78mmol) 开 始， 得 到 4-[3-[6-(5- 苄 氧 基 - 联 苯 -3- 基 氧 基 )- 己 基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (230mg， 89％ )， 为无色粘稠油状物 ： + ES(+)-HRMS m/e 对于 C42H50O7(M+Na) 的计算值 689.3449， 实测 689.3447。
     步骤 3 ： 4-[3-[6-(5- 苄氧基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯 氧基 ]- 丁酸
     采 用 与 实 施 例 43， 步 骤 5 中 所 述 的 类 似 的 程 序， 由 4-[3-[6-(5- 苄 氧 基 - 联 苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (224mg， 0.34mmol) 和 1.0N 氢氧化钠水溶液 (5mL) 开始， 得到 4-[3-[6-(5- 苄氧基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸 (165mg， 80％ )， 为无定形白色固体 ： ES(+)-HRMS + m/e 对于 C38H42O7(M+Na) 的计算值 633.2823， 实测 633.2820。
     实施例 59 ：
     4-[3-[6-(5- 苄氧基 -3’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯 氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-[3-[6-(5- 苄氧基 -3’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基 羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯采用与实施例 43， 步骤 4 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 苄氧基 -5- 溴 - 苯 氧 基 )- 己 基 ]-2-(2- 乙 氧 基 羰 基 - 乙 基 )- 苯 氧 基 ]- 丁 酸 乙 酯 (260mg， 0.39mmol)， 3- 氟 - 苯基硼酸 (109mg， 0.78mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II) (73mg， 0.1mmol) 和碳酸铯 (253mg， 0.78mmol) 开始， 得到 4-[3-[6-(5- 苄氧基 -3’ -氟-联 苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (244mg， 92％ )， + 为无色粘稠油状物： ES(+)-HRMS m/e 对 于 C42H49FO7(M+Na) 的 计 算 值 707.3354， 实测 707.3355。
     步骤 2 ： 4-[3-[6-(5- 苄氧基 -3’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     采用与实施例 43， 步骤 5 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(5- 苄氧基 -3’ -氟-联 苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (229mg， 0.34mmol)和 1.0N 氢氧化钠水溶液 (5mL) 开始， 得到 4-[3-[6-(5- 苄氧基 -3’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸 (163mg， 78 ％ )， 为无定形白色固体 ： + ES(+)-HRMS m/e 对于 C38H41FO7(M+Na) 的计算值 651.2728， 实测 651.2729。
     实施例 60 ：
     4-[3-[6-(3- 苯 并 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 -5- 苄 氧 基 - 苯 氧 基 )- 己 基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-[3-[6-(3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 苄氧基 - 苯氧基 )- 己 基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     采用与实施例 43， 步骤 4 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 苄氧基 -5- 溴 - 苯 氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (260mg， 0.39mmol)， 3， 4- 亚 甲二氧基苯基硼酸 (127mg， 0.78mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II) (73mg， 0.1mmol) 和碳酸铯 (253mg， 0.78mmol) 开始， 得到 4-[3-[6-(3- 苯并 [1， 3] 二氧杂 环戊烯 -5- 基 -5- 苄氧基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸 乙酯 (260mg， 94 ％ )， 为无色粘稠油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C43H50O9(M+Na)+ 的计算值
     733.3347， 实测 733.3345。
     步骤 2 ： 4-[3-[6-(3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 苄氧基 - 苯氧基 )- 己 基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     采用与实施例 43， 步骤 5 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 苯并 [1， 3] 二氧杂 环戊烯 -5- 基 -5- 苄氧基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸 乙酯 (254mg， 0.36mmol) 和 1.0N 氢氧化钠水溶液 (5mL) 开始， 得到 4-[3-[6-(3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 苄氧基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁 酸 (107mg， 46 ％ )， 为无定形灰白色固体 ： ES(+)-HRMSm/e 对 于 C39H42O9(M+Na)+ 的 计 算 值 677.2721， 实测 677.2718。
     实施例 61 ：
     4-[3-[6-(3- 苄氧基 -5- 噻吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯 氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-[3-[6-(3- 苄氧基 -5- 噻吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰 基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     采用与实施例 43， 步骤 4 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 苄氧基 -5- 溴 - 苯 氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (260mg， 0.39mmol)， 3- 噻吩
     基硼酸 (99mg， 0.78mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II)(73mg， 0.1mmol) 和碳酸铯 (253mg， 0.78mmol) 开始， 得到 4-[3-[6-(3- 苄氧基 -5- 噻吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己 基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (165mg， 67％ )， 为无色粘稠油状物 ： + ES(+)-HRMS m/e 对于 C40H48O7S(M+Na) 的计算值 695.3013， 实测 695.3008。
     步骤 2 ： 4-[3-[6-(3- 苄氧基 -5- 噻吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     采用与实施例 43， 步骤 5 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 苄氧基 -5- 噻 吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (160mg， 0.24mmol) 和 1.0N 氢 氧 化 钠 水 溶 液 (5mL) 开 始，得 到 4-[3-[6-(3- 苄 氧 基 -5- 噻 吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸 (129mg， 88％ )， 为淡棕 + 色蜡状固体 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C36H40O7S(M+Na) 的计算值 639.2387， 实测 639.2386。
     实施例 62 ：
     4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(3- 环戊基甲氧基 -5- 噻吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 环戊基甲氧基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰 基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     采用与实施例 43， 步骤 3 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 羟基 - 苯氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (600mg， 1.03mmol)， 碘甲基环 戊烷 (260mg， 1.24mmol) 和碳酸钾 (356mg， 2.57mmol) 开始， 得到 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 环戊基 甲氧基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (487g， 73％ )， + 为无色粘稠油状物 ： EI(+)-LRMS m/e 对于 C35H49BrO7(M+H) 的计算值 663.45， 实测 663.5。
     步骤 2 ： 4-[3-[6-(3- 环戊基甲氧基 -5- 噻吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙 氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     采用与实施例 43， 步骤 4 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 环戊基甲氧 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (136mg， 0.2mmol)， 3- 噻 吩 基 硼 酸 (53mg， 0.41mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二 苯 基 膦 基 ) 二 茂 铁 ] 二 氯 合 钯 (II) (73mg， 0.1mmol) 和碳酸铯 (134mg， 0.41mmol) 开始， 得到 4-[3-[6-(3- 环戊基甲氧基 -5- 噻 吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (129mg， 95％ )， 为无色粘稠油状物 ： ES(+)-HRMSm/e 对于 C39H52O7S(M+Na)+ 的计算值 687.3326， 实测 687.3328。
     步骤 3 ： 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(3- 环戊基甲氧基 -5- 噻吩 -3- 基 - 苯氧 基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     采 用 与 实 施 例 43， 步 骤 5 中 所 述 的 类 似 的 程 序， 由 4-[3-[6-(3- 环 戊 基 甲 氧 基 -5- 噻 吩 -3- 基 - 苯 氧 基 )- 己 基 ]-2-(2- 乙 氧 基 羰 基 - 乙 基 )- 苯 氧 基 ]- 丁 酸 乙 酯 (117mg， 0.17mmol) 和 1.0N 氢 氧 化 钠 水 溶 液 (5mL) 开 始， 得 到 4-[2-(2- 羧 基 - 乙 基 )-3-[6-(3- 环戊基甲氧基 -5- 噻吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸 (104mg， 98％ )， 为灰白色蜡状固体 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C35H44O7S(M+H)+ 的计算值 609.2881， 实测 609.2881。
     实施例 63 ：
     4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 环戊基甲氧基 -3’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-[3-[6-(5- 环戊基甲氧基 -3’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙 氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯采用与实施例 43， 步骤 4 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 溴 -5- 环戊基甲氧 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (152mg， 0.23mmol)， 3- 氟苯基硼酸 (65mg， 0.46mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II)(73mg，
     0.1mmol) 和碳酸铯 (150mg， 0.46mmol) 开始， 得到 4-[3-[6-(5- 环戊基甲氧基 -3’ -氟-联 苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (114mg， 74％ )， 为 + 无色粘稠油状物 ： ES(+)-HRMSm/e 对于 C41H53FO7(M+H) 的计算值 677.3848， 实测 677.3850。
     步骤 2 ： 4-[2-(2- 羧基 - 乙基 )-3-[6-(5- 环戊基甲氧基 -3’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧 基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸
     采 用 与 实 施 例 43， 步 骤 5 中 所 述 的 类 似 的 程 序， 由 4-[3-[6-(5- 环 戊 基 甲 氧 基 -3’ - 氟 - 联 苯 -3- 基 氧 基 )- 己 基 ]-2-(2- 乙 氧 基 羰 基 - 乙 基 )- 苯 氧 基 ]- 丁 酸 乙 酯 (104mg， 0.15mmol) 和 1.0N 氢 氧 化 钠 水 溶 液 (5mL) 开 始， 得 到 4-[2-(2- 羧 基 - 乙 基 )-3-[6-(5- 环戊基甲氧基 -3’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]- 苯氧基 ]- 丁酸 (92mg， 97％ )， 为灰白色蜡状固体 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C37H45FO7(M+H)+ 的计算值 621.3222， 实测 621.3222。
     方法 E
     实施例 64 ：
     4-[3-[6-(3- 乙 酰 基 -5- 苯 并 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 - 苯 氧 基 )- 己 基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 1-(3- 溴 -5- 碘 - 苯基 )- 乙酮
     在 0℃向 3- 溴 -5- 碘苯甲酸 (4.9g， 15.0mmol) 在二氯甲烷 (50mL) 中的溶液中加 入二甲基甲酰胺 (250uL) 和草酰氯 (2.54mL， 30mmol)。然后， 将反应混合物在 1h 内温热到 室温并且搅拌 15h。然后， 在真空下除去溶剂并且在高真空下干燥， 得到相应的苯甲酰氯。在另一个三颈 RB 烧瓶中， 装入氯化锂 (1.69g， 40mmol， 在高真空下于 130 ℃预干燥 2h) 和 氰化铜 (1.79g， 20mmol)， 并且在室温加入四氢呋喃 (40mL)， 将其搅拌 10min， 得到澄清溶 液。然后， 将反应混合物冷却到 -70℃并且用氯化甲基镁在四氢呋喃中的 3M 溶液 (6.66mL， 20mmol) 缓慢处理。在加完后， 使反应混合物温热到 -30℃， 在此温度将其搅拌 5min。将得 到的澄清反应混合物再次冷却回到 -70℃， 然后用如上制备的取代苯甲酰氯 (15mmol) 在四 氢呋喃 (40mL) 中的溶液缓慢处理。 在加完后， 使反应混合物温热到 -20℃并且搅拌 15h。 然 后将反应混合物倾倒入由饱和氯化铵水溶液 (100mL) 和氢氧化铵 (20mL) 组成的溶液中， 并 且将有机化合物萃取到乙酸乙酯 (2x100mL) 中并用盐水溶液 (300mL) 洗涤合并的乙酸乙酯 萃取物。 然后， 将有机层用无水硫酸镁干燥， 过滤， 并且在真空中浓缩。 粗制残余物通过使用 用在己烷中的 0-20％乙酸乙酯洗脱的 ISCO 120g 柱纯化， 得到 1-(3- 溴 -5- 碘 - 苯基 )- 乙 酮 (3.15g， 65％ )， 为白色固体 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C8H6BrIO(M+)+ 的计算值 323.8646， 实 测 323.8642。
     步骤 2 ： 1-(3- 溴 -5- 羟基 - 苯基 )- 乙酮
     在 室 温 向 1-(3- 溴 -5- 碘 - 苯 基 )- 乙 酮 (2.28g， 7.0mmol)， 氢 氧 化 钠 (1.4g， 35.1mmol) 和 Cu2O(143mg， 1.0mmol) 的混合物中加入吡啶 (20mL) 和水 (40mL)。将得到的 悬浮液加热到 110℃并且搅拌 24h。然后将反应混合物冷却到室温并且用 1N 盐酸 (200mL) 稀释。然后， 将有机化合物萃取到乙酸乙酯 (3x100mL) 中并且用 1N 盐酸 (200mL) 和盐水溶 液 (200mL) 洗涤合并的有机萃取物。将有机层用无水硫酸镁干燥， 过滤干燥剂并且在真空 下浓缩溶剂， 得到粗制的暗棕色固体， 试图将其溶解在回流的乙腈 (50mL) 中， 但是该物质 不完全溶解。然后， 将其用乙酸乙酯 ( ～ 10mL) 和己烷 ( ～ 15mL) 稀释。将该暗色悬浮液 储存在冰箱中。只有少量固体形成， 将它们通过过滤收集并且用乙腈洗涤。然后， 在真空下 除去母液， 现在将暗棕色固体溶解在回流的乙腈 (50mL) 中， 将其用活性炭处理以除去一些 颜色。然后将其过滤并且在真空下除去溶剂， 得到相当纯的 1-(3- 溴 -5- 羟基 - 苯基 )- 乙 酮 (965mg， 64％ )， 为棕色固体 ： ES(-)-HRMS m/e 对于 C8H7BrO2(M-H)- 的计算值 212.9556， 实测 212.9556。
     步骤 3 ： 4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5- 溴 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     采用与实施例 43， 步骤 3 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6- 溴 - 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (2.36g， 5.0mmol)， 1-(3- 溴 -5- 羟基 - 苯基 )- 乙 酮 (965mg， 4.48mmol) 和碳酸钾 (1.38g， 10mmol) 开始， 得到 4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5- 溴 - 苯 氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (2.15g， 79％ )， 为无色粘 + 稠油状物 ： EI(+)-HRMS m/e 对于 C31H41BrO7(M+Na) 的计算值 627.1928， 实测 627.1925。
     步骤 4 ： 4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5- 苯并 [1， 3]- 二氧杂环戊烯 -5- 基 - 苯氧基 )- 己 基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     采用与实施例 43， 步骤 4 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5- 溴 - 苯 氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (303mg， 0.5mmol)， 3， 4- 亚 甲二氧基苯基硼酸 (166mg， 1.0mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II) (73mg， 0.1mmol) 和碳酸铯 (326mg， 1.0mmol) 开始， 得到 4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5- 苯并 [1， 3]- 二氧杂环戊烯 -5- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙 酯 (235mg， 73％ )， 为无色油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C38H46O9(M+Na)+ 的计算值 669.3034， 实测 669.3031。
     步骤 5 ： 4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 - 苯氧基 )- 己 基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     采用与实施例 43， 步骤 5 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5- 苯并 [1， 3]- 二氧杂环戊烯 -5- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁 酸乙酯 (230mg， 0.36mmol) 和 1.0N 氢氧化钠水溶液 (8mL) 开始， 得到 4-[3-[6-(3- 乙酰 基 -5- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁 酸 (192mg， 92％ )， 为白色固体 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C34H38O9(M+Na)+ 的计算值 613.2408， 实测 613.2407。
     实施例 65 ：
     844-[3-[6-(3- 乙酰基 -5-(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二英 -6- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸102348674 A CN 102348693说明书78/105 页
     步骤 1 ： 4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5-(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4]- 二英 -6- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯采用与实施例 43， 步骤 4 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5- 溴 - 苯 氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (303mg， 0.5mmol)， 1， 4- 苯并
     二烷 -6- 硼酸 (180mg， 1.0mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II)(73mg， 英 -6- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯0.1mmol) 和碳酸铯 (326mg， 1.0mmol) 开始， 得到 4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5-(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4]- 二 (330mg， 99％ )， 为无色油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C39H48O9(M+Na)+ 的计算值 683.3190， 实 测 683.3194。
     步骤 2 ： 4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5-(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二英 -6- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     采用与实施例 43， 步骤 5 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5-(2， 英 -6- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧 英 -6- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯3- 二氢 - 苯并 [1， 4]- 二基 ]- 丁酸乙酯 (330mg， 0.5mmol) 和 1.0N 氢氧化钠水溶液 (10mL) 开始， 得到 4-[3-[6-(3- 乙 酰基 -5-(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二 氧基 ]- 丁酸 (200mg， 61％ )， 为灰白色固体 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C35H40O9(M+Na)+ 的计算值 627.2564， 实测 627.2560。
     实施例 66 ：
     4-[3-[6-(5- 乙酰基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-[3-[6-(5- 乙酰基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     采用与实施例 43， 步骤 4 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5- 溴 - 苯 氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (303mg， 0.5mmol)， 苯基硼酸 (122mg， 1.0mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II)(73mg， 0.1mmol) 和碳 酸铯 (326mg， 1.0mmol) 开始， 得到 4-[3-[6-(5- 乙酰基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙 氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (288mg， 96％ )， 为无色油状物 ： ES(+)-HRMS m/e 对 + 于 C37H46O7(M+Na) 的计算值 625.3136， 实测 625.3133。
     步骤 2 ： 4-[3-[6-(5- 乙酰基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯 氧基 ]- 丁酸
     采 用 与 实 施 例 43， 步 骤 5 中 所 述 的 类 似 的 程 序， 由 4-[3-[6-(5- 乙 酰 基 - 联 苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (282mg， 0.47mmol) 和 1.0N 氢氧化钠水溶液 (10mL) 开始， 得到 4-[3-[6-(5- 乙酰基 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸 (168mg， 66％ )， 为白色固体 ： ES(+)-HRMS m/e 对 + 于 C33H38O7(M+Na) 的计算值 569.2510， 实测 569.2508。
     实施例 67 ：
     4-[3-[6-(5- 乙酰基 -3’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯
     氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-[3-[6-(5- 乙酰基 -3’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基 羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯采用与实施例 43， 步骤 4 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5- 溴 - 苯 氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (303mg， 0.5mmol)， 3- 氟 - 苯 基硼酸 (140mg， 1.0mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II)(73mg， 0.1mmol) 和碳酸铯 (326mg， 1.0mmol) 开始， 得到 4-[3-[6-(5- 乙酰基 -3’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己 基 ]-2-(2- 乙 氧 基 羰 基 - 乙 基 )- 苯 氧 基 ]- 丁 酸 乙 酯 (288mg， 93 ％ )， 为无色油状物 ： + ES(+)-HRMS m/e 对于 C37H45FO7(M+Na) 的计算值 643.3041， 实测 643.3039。
     步骤 2 ： 4-[3-[6-(5- 乙酰基 -3’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     采用与实施例 43， 步骤 5 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(5- 乙酰基 -3’ -氟-联 苯 -3- 基氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (275mg， 0.44mmol) 和 1.0N 氢氧化钠水溶液 (10mL) 开始， 得到 4-[3-[6-(5- 乙酰基 -3’ - 氟 - 联苯 -3- 基氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸 (165mg， 66％ )， 为白色固体 ： ES(+)-HRMS + m/e 对于 C33H37FO7(M+Na) 的计算值 587.2415， 实测 587.2415。
     实施例 68 ：
     4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5- 噻吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯
     氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5- 噻吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰 基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     采用与实施例 43， 步骤 4 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5- 溴 - 苯 氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (303mg， 0.5mmol)， 3- 噻吩 硼酸 (128mg， 1.0mmol)， [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯合钯 (II)(73mg， 0.1mmol) 和碳酸铯 (326mg， 1.0mmol) 开始， 得到 4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5- 噻吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己 基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (285mg， 94 ％ )， 为淡棕色油状物 ： + ES(+)-HRMS m/e 对于 C35H44O7S(M+Na) 的计算值 631.2700， 实测 631.2704。
     步骤 2 ： 4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5- 噻吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     采用与实施例 43， 步骤 5 中所述的类似的程序， 由 4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5- 噻 吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (272mg， 0.44mmol) 和 1.0N 氢 氧 化 钠 水 溶 液 (10mL) 开 始， 得 到 4-[3-[6-(3- 乙 酰 基 -5- 噻 吩 -3- 基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸 (163mg， 66％ )， 为淡棕 + 色固体 ： ES(+)-HRMS m/e 对于 C31H36O7S(M+Na) 的计算值 575.2074， 实测 575.2074。
     实施例 69 ：
     4-[3-{6-[3- 乙酰基 -5-(2， 2- 二氟 - 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 )- 苯氧
     基 ]- 己基 }-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 三氟 - 甲磺酸 3- 乙酰基 -5- 三氟甲磺酰基氧基 - 苯酯将 3， 5- 二 羟 基 苯 乙 酮 (5.0g) 悬 浮 在 100mL 的 二 氯 甲 烷 中， 然后加入吡啶 (10.6mL)。将得到的澄清溶液冷却到 0℃并且滴加 11.6mL 的三氟甲磺酸酐。在加入完成 后， 除去冷却浴， 将反应混合物在室温搅拌 1h， 然后用 1N 盐酸猝灭。分离该有机溶液， 并且 用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤， 并用无水硫酸钠干燥。 在减压下除去溶剂， 通过用二乙醚 研磨而获得标题化合物， 为白色固体 (9.9g， 72％收率 )。HRMS 对于 C10H6O7S2F6M+ 的计算值
     415.9459， 实测值 415.9459。
     步骤 2 ： 三氟 - 甲磺酸 3- 乙酰基 -5- 羟基 - 苯酯
     将三氟 - 甲磺酸 3- 乙酰基 -5- 三氟甲磺酰基氧基 - 苯酯 (9.9g) 溶解在 1， 2- 二 甲氧基乙烷 (80mL) 中， 接着加入碳酸铯 (11.6g)。将得到的悬浮液在 80℃搅拌 3h 然后用 氯化铵饱和溶液猝灭。 然后将溶液用二乙醚萃取， 合并的乙醚萃取物用盐水洗涤， 用无水硫 酸钠干燥， 并且通过二氧化硅垫过滤。将滤液在减压下浓缩并且在使用乙酸乙酯和己烷的 硅胶柱上纯化， 得到 3.5g 的标题化合物 (52％收率 )。HRMS 对于 C19H7O5S1F3[M+H]+ 的计算 值 285.0039， 实测值 285.0039。
     步骤 3 ： 4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5- 三氟甲磺酰基氧基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙 氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     向三氟 - 甲磺酸 3- 乙酰基 -5- 羟基 - 苯酯 (1.0g) 在丙酮和 DMF 的混合物 (2 ∶ 1， 80mL) 中 的 溶 液 中 加 入 碳 酸 钾 (2.4g) 和 4-[3-(6- 溴 - 己 基 )-2-(2- 乙 氧 基 羰 基 - 乙 基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (1.8g)。将得到的混合物在 75℃搅拌 3h。然后滤出不溶物， 将 滤液用乙酸乙酯稀释并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物用无水硫酸钠干燥， 浓缩并且在 使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化， 得到 1.7g 的标题化合物 (72 ％收率 )。HRMS 对于 + C32H41O10S1F3[M+H] 的计算值 675.2446， 实测值 675.2440。
     步骤 4 ： 4-[3-{6-[3- 乙酰基 -5-(2， 2- 二氟 - 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 )- 苯 氧基 ] 己基 }-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     向 4-[3-[6-(3- 乙酰基 -5- 三氟甲磺酰基氧基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基 羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (500mg) 在 1， 2- 二甲氧基乙烷 (5mL) 中的溶液中加 入 2， 2- 二氟 - 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 硼酸 (273mg)， 2M 碳酸钠水溶液 (1.0mL) 和 Pd(PPh3)4(8mg)， 并且将得到的混合物在 90℃搅拌 3h。 然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释， 通过硅藻土 (Celite) 过滤并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 并且在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化， 得到 300mg 的标题化合物 (59％收率 )。HRMS + 对于 C38H44O9F2[M+Na] 的计算值 705.2845， 实测值 705.2843。
     步骤 5 ： 4-[3-{6-[3- 乙酰基 -5-(2， 2- 二氟 - 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 )- 苯 氧基 ]- 己基 }-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     向 4-[3-{6-[3- 乙酰基 -5-(2， 2- 二氟 - 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 )- 苯氧 基 ]- 己基 }-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (300mg) 在乙醇 (5mL) 中的溶
     液中加入 NaOH(176mg) 在水 (2mL) 中的溶液， 并且将得到的混合物在室温搅拌 5h。然后将 反应混合物用水稀释， 用 3N HCl 酸化并且萃取到乙酸乙酯中。将有机萃取物用盐水洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 在减压下浓缩并且在反相 HPLC 上纯化， 得到 137mg 的标题化合物 (50％ + 收率 )。HRMS 对于 C34H36O9F2[M+Na] 的计算值 649.2219， 实测值 649.2222。
     实施例 70 ：
     4-[3-[6-(3- 苯 并 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 -5- 异 丁 酰 基 - 苯 氧 基 )- 己 基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 3- 溴 -5-(4- 甲氧基 - 苄氧基 )- 苄腈将对甲氧基苄醇 (2.6mL) 溶解在无水 DMF(50mL) 中并且将 NaH(808mg， 60％的在油 中的分散体 ) 分几部分加入。 在气体放出停止后， 加入 3， 5- 二溴苄腈 (5.0g) 并且将反应混 合物在 70℃搅拌。在 2h 后加入另外量的 NaH(147mg)， 并且继续加热 6h。将反应混合物用 乙酸乙酯稀释并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物用无水硫酸钠干燥， 浓缩并且在使用乙 酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化， 得到 3.1g 的标题化合物 (51％收率 )。 HRMS 对于 C15H12O2BrN + M 的计算值 371.0051， 实测值 371.0048。
     步骤 2 ： 3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5-(4- 甲氧基 - 苄氧基 )- 苄腈
     向 3- 溴 -5-(4- 甲氧基 - 苄氧基 )- 苄腈 (1.1g) 在 1， 2- 二甲氧基乙烷 (10mL) 中 的 溶 液 中 加 入 3， 4- 亚 甲 二 氧 基 苯 基 硼 酸 (860mg)， 2M 碳 酸 钠 水 溶 液 (3.5mL) 和 Pd(PPh3)4(40mg) 并且将得到的混合物在 90℃搅拌 4h。 然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释， 通过硅藻土过滤并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物用无水硫酸钠干燥， 通过二氧化硅垫
     过滤， 浓缩并且用二乙醚研磨， 得到 1.0g 的标题化合物 (89％收率 )。 HRMS 对于 C22H17O4N M+ 的计算值 359.1158， 实测值 359.1158。
     步骤 3 ： 1-[3- 苯 并 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 -5-(4- 甲 氧 基 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 甲基 - 丙 -1- 酮
     向 3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5-(4- 甲氧基 - 苄氧基 )- 苄腈 (500mg) 在 无水 THF(10mL) 中的溶液中加入氯化异丙基镁溶液 (2.1mL 的在二乙醚中的 2M 溶液 ) 和催 化量的溴化亚铜 (4mg)。将得到的反应混合物回流 2h。在其冷却后， 加入 10％硫酸 (5mL) 并且在室温继续搅拌 30min。 然后将反应混合物用二乙醚稀释， 用水和盐水洗涤。 将有机萃 取物用无水硫酸钠干燥， 浓缩并且在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化， 得到 358mg 的 + 标题化合物 (64％收率 )。HRMS 对于 C25H24O5[M+H] 的计算值 405.1697， 实测值 405.1698。 步骤 4 ： 1-(3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 羟基 - 苯基 )-2- 甲基 - 丙 -1- 酮
     将 1-[3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5-(4- 甲氧基 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 甲 基 - 丙 -1- 酮 (355mg) 溶解在冰醋酸 (3mL) 中并且在 100℃加热过夜。在减压下除去溶剂 并且将残余物在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化， 得到 205mg 的橙色固体， 将其溶解 在少量的乙酸乙酯中并且用己烷研磨， 得到 112mg 的标题化合物 (45％收率 )。HRMS 对于 + C17H16O4[M+H] 的计算值 281.1122， 实测值 281.1121。
     步骤 5 ： 4-[3-[6-(3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 异丁酰基 - 苯氧基 )- 己 基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     向 1-(3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 羟基 - 苯基 )-2- 甲基 - 丙 -1- 酮 (109mg) 在 丙 酮 和 DMF 的 混 合 物 (2 ∶ 1， 3mL) 中 的 溶 液 中 加 入 碳 酸 铯 (624mg) 和4-[3-(6- 溴 - 己基 )-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (190mg)。将得到 的混合物在 75℃搅拌过夜。然后滤出不溶物， 并且将滤液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗 涤。将有机萃取物用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 并且在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化， 得到 194mg 的标题化合物 (75％收率 )。HRMS 对于 C40H50O9[M+Na]+ 的计算值 697.3347， 实测 值 697.3344。
     步骤 6 ： 4-[3-[6-(3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 异丁酰基 - 苯氧基 )- 己 基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     向 4-[3-[6-(3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 异丁酰基 - 苯氧基 )- 己 基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯 (191mg) 在乙醇 (2mL) 中的溶液中 加入 10M NaOH(566μL) 并且将得到的混合物在室温搅拌 5h。然后将反应混合物用水稀 释， 用 3N HCl 酸化并且萃取到乙酸乙酯中。将有机萃取物用盐水洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 在减压下浓缩并且在反相 HPLC 上纯化， 得到 50mg 的标题化合物 (29％收率 )。HRMS 对于 + C36H42O9[M+Na] 的计算值 641.2721， 实测值 641.2720。
     实施例 71 ：
     4-[3-[6-(3- 苯 并 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 -5- 丙 酰 基 - 苯 氧 基 )- 己 基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 1-[3- 苯 并 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 -5-(4- 甲 氧 基 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]- 丙 -1- 酮
     向 3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5-(4- 甲氧基 - 苄氧基 )- 苄腈 (250mg) 在 无水 THF(3mL) 中的溶液中加入氯化乙基镁的溶液 (517μL 的在二乙醚中的 2M 溶液 ) 和催 化量的溴化亚铜 (2mg)。 将得到的反应混合物回流 1h， 然后加入另外量的氯化乙基镁 (517L 的在二乙醚中的 2M 溶液 ) 并且继续加热 30min。在其冷却后， 加入 10％硫酸 (1.5mL) 并且 在室温继续搅拌 30min。 然后将反应混合物用二乙醚稀释， 用水和盐水洗涤。 将有机萃取物 用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 并且在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化， 得到 136mg 的标题 + 化合物 (50％收率 )。HRMS 对于 C24H22O5[M+H] 的计算值 391.1540， 实测值 391.1541。
     步骤 2 ： 1-(3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 羟基 - 苯基 )- 丙 -1- 酮
     将 1-[3- 苯 并 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 -5-(4- 甲 氧 基 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]- 丙 -1- 酮 (135mg) 溶解在冰醋酸 (2mL) 中并且在 100℃加热 2 天。在减压下除去溶剂 并且将残余物在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化， 得到 28.5mg 的标题化合物 (30％收 + 实测值 271.0964。 率 )。HRMS 对于 C16H14O4[M+H] 的计算值 271.0965，
     步骤 3 ： 4-[3-[6-(3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 丙酰基 - 苯氧基 )- 己 基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     按照实施例 70， 步骤 5 中所述的相同方法制备标题化合物。由 28.5mg 的 1-(3- 苯 并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 羟基 - 苯基 )- 丙 -1- 酮开始， 获得 44mg(66％收率 ) 的 + 标题化合物。HRMS 对于 C39H48O9[M+Na] 的计算值 683.3190， 实测值 683.3191。
     步骤 4 ： 4-[3-[6-(3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 丙酰基 - 苯氧基 )- 己 基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     按 照 实 施 例 70， 步 骤 6 中 所 述 的 相 同 方 法 制 备 标 题 化 合 物。 由 41mg 的 4-[3-[6-(3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 丙酰基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基 羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯开始， 获得 34mg(94％收率 ) 的标题化合物。HRMS 对于 + C35H40O9[M+Na] 的计算值 627.2564， 实测值 627.2566。
     实施例 72 ：
     4-[3-[6-(3- 苯 并 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 -5- 环 丙 烷 羰 基 - 苯 氧 基 )- 己 基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： [3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5-(4- 甲氧基 - 苄氧基 )- 苯基 ]- 环 丙基 - 甲酮向 3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5-(4- 甲氧基 - 苄氧基 )- 苄腈 (250mg) 在 无水 THF(3mL) 中的溶液中加入氯化环丙基镁溶液 (4.1mL 的在 THF 中的 0.5M 溶液 ) 和催化 量的溴化亚铜 (2mg)。 将得到的反应混合物回流 1.5h。 在其冷却后， 加入 10％硫酸 (1.5mL) 并且在室温继续搅拌 30min。 然后将反应混合物用二乙醚稀释， 用水和盐水洗涤。 将有机萃 取物用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 并且在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化， 得到 253mg 的 + 标题化合物 (91％收率 )。HRMS 对于 C25H22O5[M+H] 的计算值 403.1540， 实测值 403.1537。
     步骤 2 ： (3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 羟基 - 苯基 )- 环丙基 - 甲酮
     将 [3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5-(4- 甲氧基 - 苄氧基 )- 苯基 ]- 环丙 基 - 甲酮 (250mg) 溶解在冰醋酸 (3mL) 中并且在 100℃加热过夜。在减压下除去溶剂并且 将残余物在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化， 得到 138mg 的标题化合物 (79％收率 )。 + HRMS 对于 C17H14O4[M+H] 的计算值 283.0965， 实测值 283.0964。
     步骤 3 ： 4-[3-[6-(3- 苯 并 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 -5- 环 丙 烷 羰 基 - 苯 氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     按照实施例 70， 步骤 5 中所述的相同方法制备标题化合物。由 35mg 的 (3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 羟基 - 苯基 )- 环丙基 - 甲酮开始， 获得 74mg(92％收率 ) + 的标题化合物。HRMS 对于 C40H48O9[M+Na] 的计算值 695.3190， 实测值 695.3191。
     步骤 4 ： 4-[3-[6-(3- 苯 并 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 -5- 环 丙 烷 羰 基 - 苯 氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     按 照 实 施 例 70， 步 骤 6 中 所 述 的 相 同 方 法 制 备 标 题 化 合 物。 由 70mg 的 4-[3-[6-(3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 环丙烷羰基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙 氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯开始， 获得 48mg(71％收率 ) 的标题化合物。HRMS 对于 C36H40O9[M+H]+ 的计算值 617.2745， 实测值 617.2745。
     实施例 73 ：
     4-[3-[6-(3- 苯 并 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 -5- 环 戊 烷 羰 基 - 苯 氧 基 )- 己 基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     步骤 1 ： 环戊基 -(3， 5- 二甲氧基 - 苯基 )- 甲酮向 3， 5- 二甲氧基苄腈 (5.0g) 在无水 THF(60mL) 中的溶液中加入氯化环戊基镁 溶液 (20mL 的在二乙醚中的 2M 溶液 ) 和溴化亚铜 (88mg)。将得到的反应混合物回流 1h。 然后加入水 (10mL) 和 10％硫酸 (20mL)， 并且将得到的混合物在室温搅拌过夜。然后将反 应混合物用二乙醚稀释并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物用无水硫酸钠干燥， 浓缩并且 在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化， 得到 5.9 的标题化合物 (82％收率 )。HRMS 对于 + 实测值 253.1328。 C14H18O3[M+H] 的计算值 253.1329，
     步骤 2 ： 环戊基 -(3， 5- 二羟基 - 苯基 )- 甲酮
     向在干冰 / 丙酮浴中冷却的环戊基 -(3， 5- 二甲氧基 - 苯基 )- 甲酮 (234mg) 在无 水二氯甲烷 (5mL) 中的溶液滴加三溴化硼溶液 (4mL 的在二氯甲烷中的 1M 溶液 )。在加入 完成后， 除去冷却浴并且将反应混合物在室温搅拌过夜。用甲醇猝灭未反应的三溴化硼。 然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物用无水硫酸钠干 燥， 浓缩， 并且在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化， 得到 200mg 的标题化合物 (97％收 率 )。注意 ： 标题化合物在空气中分解。HRMS 对于 C12H14O3[M+H]+ 的计算值 207.1016， 实测
     值 207.1016。
     步骤 3 ： 三氟 - 甲磺酸 3- 环戊烷羰基 -5- 三氟甲磺酰基氧基 - 苯酯
     将环戊基 -(3， 5- 二羟基 - 苯基 )- 甲酮 (1.9g) 悬浮在 40mL 的二氯甲烷中， 然后加 入吡啶 (3.0mL)。将得到的澄清溶液冷却到 0℃并且滴加 3.2mL 的三氟甲磺酸酐。在加入 完成后， 除去冷却浴并且将反应混合物在室温搅拌 1h， 然后用 1N 盐酸猝灭。将有机溶液分 离， 用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤， 并且用无水硫酸钠干燥。 在减压下除去溶剂并且将残 余物在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化， 得到 1.5g 的标题化合物 (34％收率 )。HRMS 对于 C14H12O7S2F6[M-H] 的计算值 468.9856， 实测值 468.9854。步骤 4 ： 三氟 - 甲磺酸 3- 环 戊烷羰基 -5- 羟基 - 苯酯
     将三氟 - 甲磺酸 3- 环戊烷羰基 -5- 三氟甲磺酰基氧基 - 苯酯 (1.5g) 溶解在 1， 2- 二甲氧基乙烷 (30mL) 中， 接着加入碳酸铯 (1.5g)。将得到的悬浮液在 80℃搅拌 3h， 然 后用饱和氯化铵溶液猝灭。然后用二乙醚萃取溶液， 将合并的乙醚萃取物用盐水洗涤并且 用无水硫酸钠干燥。将滤液在减压下浓缩并且在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化， 得 + 到 300mg 的标题化合物 (28％收率 )。HRMS 对于 C13H13O5S1F3[M+H] 的计算值 339.0509， 实
     测值 339.0509。
     步骤 5 ： (3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 羟基 - 苯基 )- 环戊基 - 甲酮
     向三氟 - 甲磺酸 3- 环戊烷羰基 -5- 羟基 - 苯酯 (300mg) 在 1， 2- 二甲氧基乙烷 (4mL) 中的溶液中加入 3， 4- 亚甲二氧基苯基硼酸 (295mg)， 2M 碳酸钠水溶液 (0.9mL) 和 Pd(PPh3)4(10mg)， 并且将得到的混合物在 90℃搅拌 3h。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀 释， 通过硅藻土过滤并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 并且在 使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化， 得到 100mg 的标题化合物 (36％收率 )。HRMS 对于 + C19H18O4[M+H] 的计算值 311.1278， 实测值 311.1277。
     步骤 6 ： 4-[3-[6-(3- 苯 并 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 -5- 环 戊 烷 羰 基 - 苯 氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 乙氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯
     按照实施例 70， 步骤 5 中所述的相同方法制备标题化合物。由 94mg 的 (3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 羟基 - 苯基 )- 环戊基 - 甲酮开始， 获得 98mg(47％收率 ) + 的标题化合物。HRMS 对于 C42H52O9[M+Na] 的计算值 723.3503， 实测值 723.3509。
     步骤 7 ： 4-[3-[6-(3- 苯 并 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 -5- 环 戊 烷 羰 基 - 苯 氧 基 )- 己基 ]-2-(2- 羧基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸
     按 照 实 施 例 70， 步 骤 6 中 所 述 的 相 同 方 法 制 备 标 题 化 合 物。 由 97mg 的 4-[3-[6-(3- 苯并 [1， 3] 二氧杂环戊烯 -5- 基 -5- 环戊烷羰基 - 苯氧基 )- 己基 ]-2-(2- 乙 氧基羰基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 丁酸乙酯开始， 获得 3.9mg(4％收率 ) 的标题化合物。HRMS + 对于 C38H44O9[M+H] 的计算值 645.3058， 实测值 645.3056。
     实施例 74
     用于抑制 LTB4 活性的化合物的测定
     用于 LTB4 拮抗物测定的 Ca2+ 流出测定
     细胞培养条件 ：
     在 RPMI-1640 培养基中培养内源表达 BLT1 和 BLT2 受体的人白血病 HL-60 细胞， 所述 RPMI-1640 培养基补充有 20％胎牛血清， 2mM 谷氨酰胺， 100U/ml 青霉素和 100ug/ml 链 霉素。
     在实验前 72 小时， 使用 ViaCount 试剂将细胞计数， 离心并以 2.0x105 细胞 /ml 的 密度用含有 1μM 视黄酸 ( 西格玛 ) 的完全生长培养基重悬浮。
     染料加载和测定 ：
     在实验当天， 通过将一管内容物 (Express 试剂盒 ) 溶解在 500ml Hank 平衡盐溶 液 (Hank’ s Balanced Salt Solution) 中来制备加样缓冲液 ( 钙 -3 测定试剂盒， 分子装 置 (Calcium-3Assay Kit， Molecular Devices))， 所述 Hank 平衡盐溶液含有 20mM HEPES 和 5mM 丙磺舒。将等体积的加样缓冲液与置换缓冲液 ( 含有 20mM HEPES， 0.05％ BSA 和 5mM 丙磺舒的 Hank 平衡盐溶液 ) 混合。使用 ViaCount 试剂将视黄酸诱导的 HL-60 细胞计数， 离心并用加样缓冲液 / 置换缓冲液以 2.0x106 细胞 /mL 的密度重悬浮， 分配到 384 孔黑色 /
     透明微量培养板 (Falcon) 中 (25μL/ 孔 )， 并置于 37℃ /5％ CO2 培养箱中 1 小时。
     在温育期间， 以 6X 所需浓度在 HBSS/20mM HEPES/0.05％ BSA 中制备测试化合物， 并且以 2.2X 浓度在 HBSS/20mM HEPES/0.5％ BSA 缓冲液中制备 LTB4(Biomol)。
     在温育后， 将细胞板和化合物板两者送至 FLIPR 并将 5μl 的稀释化合物通过 FLIPR 转移至细胞板。 然后将板在室温温育 30 分钟。 在 1/2 小时温育后， 将板返回至 FLIPR， 将 25μl 的 2.2X LTB4 加入细胞板。 在该测定期间， 每 1.5 秒从细胞板的全部 384 孔同时读 取荧光读数。采取 5 个读数以建立稳定基线， 然后将 25μl(LTB4) 样品快速和同时地加入 细胞板的每孔中。在加入样品之前、 期间和之后连续监测荧光总共 100 秒的经历时间。测 定在加入激动剂后在每孔中的响应 ( 峰值荧光的提高 )。将在配体刺激之前来自每孔的初 始荧光读数用作来自该孔的数据的零基线值。响应表示为中性对照的％抑制 ( 中性对照 ： 接收缓冲液加上 DMSO、 但是无测试化合物的孔 )。
     测定结果
     应当理解， 本发明不限于上述本发明的具体实施方案， 因为可以进行这些具体实 施方案的改变并且仍落入后附权利要求的范围内。
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