头孢呋辛钠及其制备方法 【技术领域】
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种头孢菌素类抗生素及其制备方法，具体涉及头孢呋辛钠及其制备方法。
背景技术
头孢呋辛钠为头孢呋辛的钠盐，属于第二代头孢菌素类抗生素药物。它的抗菌谱广，对大多数革兰氏阴性菌有效，包括流感嗜血杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙门菌属、志贺菌属以及某些吲哚阳性变性杆菌等。对革兰氏阳性菌的抗菌谱类似于头孢氨苄，主要包括葡萄球菌和链球菌。本品对β‑内酰胺酶较为稳定，其稳定性不亚于第三代头孢菌素，对几乎所有的标准酶和从临床分离的阴性杆菌中提取的β‑内酰胺酶稳定，许多产β‑内酰胺酶的细菌包括革兰氏阳性和阴性菌均对其敏感。本品对阴性杆菌酶稳定，抗阴性杆菌作用与第三代头孢菌素相当，而且对金葡菌酶稳定，抗金葡菌作用强于第三代头孢菌素，这些优点使其成为治疗革兰氏阴性菌或革兰氏阴阳性菌混合感染的首选用药。此外，本品还具有良好的药代动力学特性，如蛋白结合率低、游离血浓度高、体内分布广、组织渗透性好、肌注生物利用度高、肾毒性较低等特点。
中国发明专利申请CN101054386A公开了一种头孢呋辛钠的合成方法，该方法包括以下步骤：将以7‑氨基头孢烷酸(7‑ACA)为原料制得的3‑脱乙酰基‑7‑氨基头孢烷酸与顺式‑2‑(呋喃‑2‑基)‑2‑(甲氧亚氨基)乙酰氯反应，生成3‑去氨基甲酰基头孢呋辛酸，3‑去氨基甲酰基头孢呋辛酸再与氯磺酸异氰酸酯反应得到头孢呋辛酸，头孢呋辛酸直接成盐后经过精制获得头孢呋辛钠成品。在该合成方法中，生成的中间产物头孢呋辛酸未经处理直接成盐，导致产物收率偏低，仅为85％。
【发明内容】
因此，本发明的目的是提供一种提高产物收率和纯度的头孢呋辛钠的制备方法。
用于实现本发明上述目的的技术方案如下：
一种头孢呋辛钠的制备方法，其包括以下步骤：
(1)7‑氨基头孢烷酸与2‑(呋喃‑2‑基)‑2‑(甲氧亚氨基)乙酰氯反应生成3‑脱乙酰基‑7‑氨基头孢烷酸；
(2)3‑脱乙酰基‑7‑氨基头孢烷酸与氯磺酸异氰酸酯反应生成头孢呋辛酸后进行结晶操作；
(3)头孢呋辛酸成盐得到头孢呋辛钠，
其中结晶采用的溶剂选自石油醚、正己烷、环己烷、溶剂油和四氢呋喃中的一种或多种。
在上述制备方法中，溶剂优选为石油醚。
上述制备方法还可以包括结晶前的减压浓缩反应产物的步骤和/或结晶后的干燥步骤。
具体来说，上述制备方法包括以下步骤：
(1)将7‑氨基头孢烷酸溶解在pH为8.0～10.0的碱性水溶液中，与甲氧亚胺呋喃乙酸铵和五氯化磷进行缩合反应制得3‑脱乙酰基‑7‑氨基头孢烷酸；
(2)向3‑脱乙酰基‑7‑氨基头孢烷酸溶液中滴加氯磺酸异氰酸酯，低温下进行反应，加酸调pH值至1.0～3.0，反应生成头孢呋辛酸，减压蒸馏浓缩后加入石油醚结晶，抽滤、干燥得到头孢呋辛酸；
(3)将头孢呋辛酸用适量丙酮和水搅拌溶解后，加活性炭吸附脱色，过滤后加入混合钠盐溶液生成头孢呋辛钠，滴加丙酮结晶，抽滤，干燥，制得头孢呋辛钠成品。
在本发明的一个具体实施方案中，上述制备方法可以包括以下步骤：
(1)将7‑氨基头孢烷酸加入水中，用15％(重量/体积)NaOH溶液调节pH至8.0～10.0，使其完全溶解，与甲氧亚胺呋喃乙酸铵和五氯化磷进行缩合反应，滴加盐酸析晶，抽滤、干燥制得3‑脱乙酰基‑7‑氨基头孢烷酸；
(2)将3‑脱乙酰基‑7‑氨基头孢烷酸溶解于四氢呋喃中，搅拌降温，滴加氯磺酸异氰酸酯，保持低温反应0.5～1.5小时，滴加盐酸调pH值至1.0～3.0，反应生成头孢呋辛酸，减压蒸馏浓缩，加入石油醚结晶，抽滤、干燥得到头孢呋辛酸；
(3)将头孢呋辛酸用适量丙酮和水搅拌溶解后，加活性炭吸附脱色，过滤，滤液中加入包含异辛酸钠、醋酸钠和乳酸钠的混合钠盐溶液生成头孢呋辛钠，滴加丙酮结晶，抽滤，干燥，制得头孢呋辛钠成品。
上述制备方法的具体合成路线如下：
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2‑(呋喃‑2‑基)‑2‑(甲氧亚氨基)乙酰氯3‑脱乙酰基‑7‑氨基头孢烷酸
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氯磺酸异氰酸酯 头孢呋辛酸
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头孢呋辛钠
相对于已有的头孢呋辛钠的制备方法，本发明的制备方法在制备头孢呋辛酸的过程中采用了石油醚等溶剂进行结晶，有效地提高了产物的收率，产品纯度进一步提高，杂质含量降低，产品质量符合2005版《中国药典》的规定，而且该方法操作简单，原料易得，成本相对较低，容易实现工业化生产。
【具体实施方式】
实施例1：3‑脱乙酰基‑7‑氨基头孢烷酸的制备
在四口瓶中加入230ml纯化水和50g 7‑ACA(7‑氨基头孢烷酸)，控温0～5℃滴加15％(重量/体积)NaOH溶液，调pH至8.0～10.0，将其完全溶解待用；另一四口瓶中加入五氯化磷51.3g，二氯甲烷350ml，控温‑12℃加入二甲基乙酰胺(DMA)75ml，呋喃胺盐(即甲氧亚胺呋喃乙酸铵)41g，保温反应1小时，加入纯化水175ml，搅拌10min后静置分层，将有机相合并入7‑ACA溶液中，控温0～10℃反应3小时，并滴加15％(重量/体积)NaOH溶液维持反应体系pH值在6～8范围内至反应完全，静置分层。水相加入250ml二氯甲烷，快速搅拌，10min滴加15％(重量/体积)HCl溶液调pH至2.0结晶。抽滤，真空干燥15小时，得到3‑脱乙酰基‑7‑氨基头孢烷酸。HPLC检测纯度为98.5％，最大杂质含量为0.5％。
实施例2：头孢呋辛酸的制备
将制得的3‑脱乙酰基‑7‑氨基头孢烷酸投入1000ml四口瓶中，加入四氢呋喃240ml，控温至‑40～‑50℃加入氯磺酸异氰酸酯15.8ml，保温反应40min后，加入54ml纯化水将过量氯磺酸异氰酸酯水解完全，加入53gNaHCO
3，搅拌10min，静置分层，摒弃水相，有机相滴加30％(重量/体积)HCl溶液16ml调pH至2.0，加入5g活性炭搅拌10min过滤，减压浓缩至有晶体小量析出，加入石油醚析晶，抽滤，真空干燥4小时，得到头孢呋辛酸。纯度为99.0％，最大杂质含量0.2％。
实施例3：头孢呋辛酸钠的制备
向500ml三口瓶中加入丙酮200ml、纯化水30ml，投入头孢呋辛酸40g，控温25℃搅拌到全溶，加入4g活性炭，抽滤，控温25～‑30℃向滤液中加入溶解完全的异辛酸钠、醋酸钠和乳酸钠混合溶液，加完搅拌15min，滴加丙酮600ml结晶，慢速搅拌30min养晶，抽滤、丙酮洗涤，40℃干燥2小时，得到头孢呋辛钠成品39.9g，收率达99.75％，纯度为99.8％，最大杂质含量为0.2％，质量符合2005版《中国药典》的规定。