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1、10申请公布号CN102319418A43申请公布日20120118CN102319418ACN102319418A21申请号201110248693222申请日20110826A61K38/09200601A61K9/08200601A61K47/26200601A61K47/20200601A61K47/18200601A61K47/12200601A61K47/02200601A61P5/06200601A61P35/00200601A61P13/08200601A61P15/0020060171申请人深圳翰宇药业股份有限公司地址518000广东省深圳市南山区高新技术工业园中区翰宇生物医。
2、药园办公大楼四层72发明人郑春莲陶安进马亚平袁建成74专利代理机构深圳市科吉华烽知识产权事务所44248代理人胡吉科韩英杰54发明名称一种布舍瑞林制剂及其制备方法57摘要本发明提供一种稳定的布舍瑞林药物制剂及其制备方法。药物制剂包含布舍瑞林和缓冲剂,制剂的PH为4065，所述的缓冲剂为枸橼酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，酒石酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液或磷酸氢二钠枸橼酸缓冲液中的任意一种或其任意两种或两种以上的组合。本发明的制剂稳定性明显提高。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页CN102319421A1/1页21一种含有布舍瑞林的药物组合物，包括布舍瑞。
3、林；维持PH稳定的缓冲剂。2根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于PH范围在4065之间。3根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于PH范围在5065之间。4根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于PH缓冲剂为枸橼酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，酒石酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液或磷酸氢二钠枸橼酸缓冲液中的任意一种或其任意两种或两种以上的组合。5根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于PH缓冲剂为枸橼酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，酒石酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液或磷酸氢二钠枸橼酸缓冲液中的任意一种或其任意两种或两种以上的组合。6根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于PH缓冲剂为枸橼酸盐缓冲液，醋酸盐。
4、缓冲液，酒石酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液或磷酸氢二钠枸橼酸缓冲液中的任意一种或其任意两种或两种以上的组合。7根据权利要求16任意一项所述的药物组合物，其特征在于含有等渗调节剂，等渗调节剂包括氯化钠、枸橼酸盐、醋酸盐、酒石酸盐的任意一种或任意几种的混合物。8根据权利要求16任意一项所述的药物组合物，其特征在于含有甲硫氨酸或甘氨酸。9一种根据权利要求18任意一项所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤取处方量的缓冲剂物质，以用于配制PH为465的溶液；将等渗调节剂、防腐剂溶解；将步骤（2）的溶液进行超滤除热源；将布舍瑞林溶解，缓冲剂和步骤（3）超滤液进行定容；无菌过滤，分装，并充惰性气体保护。10根据。
5、权利要求9所述的药物组合物的制备方法，其特征在于步骤（1）配制溶液的PH为5065。权利要求书CN102319418ACN102319421A1/4页3一种布舍瑞林制剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种含多肽类药物的组合物及其制备方法，尤其涉及含布舍瑞林的药物组合物及其制备方法。背景技术0002布舍瑞林属于促黄体生成素释放激素（LHRH）类似物。LHRH是由下丘脑分泌的十肽激素，能促进垂体合成并释放黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），激发青春期发育和调节生殖、生育及性激素产生。当外源性LHRH或其类似物以生理脉冲频率（每90分钟一次）短期、小剂量给药时，对垂体性腺系统起促进作用，。
6、用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延缓；而以非生理脉冲频率长期、大剂量给药时，可抑制垂体分泌LH和FSH，导致性腺分泌激素能力下降，性器官萎缩，用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位症及青春期性早熟。0003目前，国内尚无布舍瑞林制剂上市，因此我们提供一种布舍瑞林的稳定的药物组合物。发明内容0004本发明提供一种稳定的布舍瑞林的液体药物组合物，该组合物不但能在28长期贮存稳定，还能在25长期贮存24月，最大程度地方便了患者自行给药。0005本发明提供一种含有布舍瑞林的稳定的药物组合物，其包含布舍瑞林、缓冲剂、等渗调节剂、防腐剂及药学上可接受的辅料。该组合物用于治。
7、疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位症及青春期性早熟。0006本发明涉及一种含布舍瑞林的稳定的药物组合物及制备方法。该药物组合物主要以液体形式存在，通过非肠道给药，主要有注射液、鼻喷剂的形式。0007一种含有布舍瑞林的稳定的药物组合物，其包含布舍瑞林、PH缓冲剂、等渗调节剂、防腐剂及药学上可接受的辅料。该组合物用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位症及青春期性早熟。0008上述药物组合物中，本发明所含布舍瑞林的浓度为0110MG/ML。0009上述药物组合物中，本发明的缓冲剂为了是保持溶液的PH为恒定的值。申请人意外地发现，PH值恒定。
8、对布舍瑞林制剂的稳定性而言非常重要，即使不同配方的布舍瑞林制剂初始PH相同或接近，但随着时间推移，有稳定PH存在的情况下，能够使制剂获得意外的稳定效果。为此，申请人进一步发现，PH在465之间能优越的满足药用需求，优选PH在5065之间。PH低于4时，给药时人体耐受性差；PH高于65时，药物稳定性差。PH在5065之间，药物稳定性提高，且给药时人体耐受性好。0010缓冲剂包括下述物质枸橼酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，酒石酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸氢二钠枸橼酸缓冲液，可以是其中任意一种或其任意两种或两种以上的组合。磷酸盐缓冲液优选磷酸二氢钠氢氧化钠缓冲液、磷酸二氢钠磷酸钠缓冲液。缓冲说明书CN1。
9、02319418ACN102319421A2/4页4液的浓度可以在约2MM到约500MM范围内，其有明显的缓冲能力；优选2MM到100MM，不但有较强的缓冲能力，还能节省缓冲剂的用量。控制PH在465之间，优选5065之间。其中MM是浓度单位，1MM0001MOL/L。0011上述药物组合物中的等渗调节剂可以是多羟基化合物，如糖或糖醇，例如葡萄糖，海藻糖，壳聚糖或蔗糖，甘露醇，山梨醇或肌醇，优选甘露醇。多羟基化合物的浓度可以在120范围内，优选310。用于控制渗透压符合生理范围值之内。0012上述药物组合物中，本发明的等渗调节剂也包括氯化钠，枸橼酸盐；醋酸盐；酒石酸盐一种或几种的混合物。优选氯。
10、化钠。盐的浓度可以是0110，优选0109。也可以用于控制渗透压符合生理范围值之内。0013上述药物组合物中，本发明的防腐剂包括苯甲醇、三氯叔丁醇、苯酚、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯，防腐剂的浓度是015，优选苯甲醇或间甲酚。0014上述药物组合物中，本发明的药学可接受的辅料为甲硫氨酸、甘氨酸，浓度为000101，可以避免布舍瑞林被氧化。0015本发明提供了制备布舍瑞林制剂的制备方法，采用超滤去除热源，可以有效降低布舍瑞林在生产过程的损失率，充氮气保护，避免布舍瑞林被氧化，本发明提供制备方法，包括以下步骤（1）取处方量的缓冲剂物质，以用于配制P。
11、H为465的溶液；（2）将等渗调节剂、防腐剂溶解；（3）将步骤（2）的溶液进行超滤除热源；（4）将布舍瑞林溶解，缓冲剂和步骤（3）超滤液进行定容；（5）无菌过滤，分装，并充惰性气体保护。0016优选的方案，包括以下步骤（1）取处方量的缓冲剂，配制PH为465的缓冲溶液；（2）将等渗调节剂、防腐剂溶解，将其进行超滤除热源；（3）将缓冲溶液加入步骤（2）超滤液中混匀，配成辅料液；（4）用注射用水将布舍瑞林溶解，加入辅料液进行定容；（5）无菌过滤，分装，并充惰性气体保护。0017本发明中的制剂还可以含有抗氧化剂等辅料。实施例0018下列实施例用于说明本发明，而不是用于对其进行限制。0019实施例1布。
12、舍瑞林10G苯甲醇100G氯化钠450G磷酸二氢钠35G氢氧化钠01G加注射用水至1000ML制备工艺按处方量称取原辅料，备用。将处方量的氯化钠和苯甲醇溶解，用超滤器仪进行超滤除说明书CN102319418ACN102319421A3/4页5热源。取处方量的缓冲剂，配制PH为465的缓冲溶液；将缓冲溶液加入超滤液中混匀，配成辅料液。用注射用水将布舍瑞林溶解，加入辅料液进行定容。无菌过滤，分装，并充惰性气体保护。0020实施例2布舍瑞林10G间甲酚30G氯化钠450G酒石酸3250G10氢氧化钠调PH5065加注射用水至1000ML制备工艺按处方量称取原辅料，备用。将处方量的氯化钠和间甲酚，溶解。
13、，用超滤器仪进行超滤除热源。取处方量的缓冲剂，配制PH为565的缓冲溶液；将缓冲溶液加入超滤液中混匀，配成辅料液。用注射用水将布舍瑞林溶解，加入辅料液进行定容。无菌过滤，分装，并充惰性气体保护。0021实施例3布舍瑞林10G苯甲醇100G氯化钠450G冰醋酸072G10氢氧化钠调PH5065甲硫氨酸10G加注射用水至1000ML制备工艺按处方量称取氯化钠、苯甲醇溶解，混匀，并超滤。取处方量的缓冲剂，配制PH为565的缓冲溶液；将缓冲溶液加入超滤液中混匀，配成辅料液。用注射用水将冰醋酸、甲硫氨酸、布舍瑞林分别溶解，加入辅料液进行定容。无菌过滤，分装，并充惰性气体保护。0022实施例4布舍瑞林10。
14、G苯甲醇100G氯化钠450G加注射用水至1000ML制备工艺按处方量称取氯化钠、苯甲醇溶解，混匀，并超滤。将布舍瑞林溶解并加入已超滤好的辅料超滤液中并定容。无菌过滤，分装，并充惰性气体保护。0023实施例5表140加速试验结果说明书CN102319418ACN102319421A4/4页6表225长期结果稳定性试验数据显示，实施例1、实施例2、实施例3在40加速6个月和25长期24个月有关物质增加不显著，PH变化不大。而实施例4（不含有PH缓冲剂）在40加速6个月和25长期24个月有关物质增加显著，PH变化大，药物有明显降解。0024实施例1、实施例2、实施例3、实施例4含防腐剂在加速试验和长期试验其能有效抑菌，无菌检查合格。说明书CN102319418A。