一种兽用长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法.pdf

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1、10申请公布号CN102319210A43申请公布日20120118CN102319210ACN102319210A21申请号201110293232722申请日20110929A61K9/10200601A61K31/546200601A61K47/44200601A61K47/34200601A61K47/24200601A61P31/0420060171申请人武汉回盛生物科技有限公司地址430042湖北省武汉市东西湖区张柏路208号72发明人张卫元陈翠兰操继跃刘国庆张永丹肖飞张翠平74专利代理机构武汉宇晨专利事务所42001代理人余晓雪王敏锋54发明名称一种兽用长效硫酸头孢喹肟注射液及其。

2、制备方法57摘要本发明涉及动物药品技术领域，具体公开了一种兽用长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法。每100ML该注射液由2575G硫酸头孢喹肟、0204G助悬剂、04G抑菌剂、03G乳化分散剂和余量的溶媒组成。制备方法为首先将硫酸头孢喹肟加入溶媒中，搅拌使之充分混匀；然后将助悬剂加入90100的溶媒中溶解；将第二步的溶解液冷却至室温后加入正在搅拌的第一步的混悬液中，搅拌均匀；再加入抑菌剂和乳化分散剂至第三步的混悬液中，充分搅拌；最后加入剩余量的溶媒，搅拌混匀，依次过高速剪切分散机和胶体磨，辐照灭菌后制得产品。猪肌内注射该产品后消除半衰期长，可延长药物在体内的有效作用时间，减少用药次数。51IN。

3、TCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书7页附图1页CN102319213A1/1页21一种兽用长效硫酸头孢喹肟注射液，其特征在于，每100ML该注射液组成如下硫酸头孢喹肟2575G，助悬剂0204G，抑菌剂04G，乳化分散剂03G溶媒至100ML；所述助悬剂为氢化蓖麻油与大豆卵磷脂以2325的重量比组成的混合物；所述抑菌剂为三氯叔丁醇；所述乳化分散剂为司盘60；所述溶媒为注射级溶媒或复合溶媒，其中注射级溶媒为三醋酸甘油酯和/或花生油；复合溶媒为注射级溶媒与占注射液总体积的1030的聚乙二醇200的混合物。2一种权利要求1所述的兽用长效硫酸头孢喹肟注射液的制备。

4、方法，其特征在于，步骤如下（1）将硫酸头孢喹肟原料药加入溶媒中，搅拌使之充分混匀；（2）将助悬剂加入90100的溶媒中溶解；（3）将步骤（2）的溶解液冷却至室温后加入正在搅拌的步骤（1）的混悬液中，搅拌均匀；（4）再加入抑菌剂和乳化分散剂至步骤（3）的混悬液中，充分搅拌；（5）加入剩余量的溶媒，搅拌混匀30MIN，过转速为1500R/MIN的高速剪切分散机30MIN，然后过转速为3500R/MIN的胶体磨4H，最后经3KGY的60CO射线辐照灭菌，制得乳白色或浅褐色混悬液产品。权利要求书CN102319210ACN102319213A1/7页3一种兽用长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法技术领域。

5、0001本发明涉及动物药品技术领域，具体涉及一种兽用长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法。背景技术0002头孢喹肟是动物专用第四代头孢类抗生素，是一种抗菌广谱、高效的头孢类抗生素，较三代头孢具有更加广泛的抗菌谱和更强的杀菌作用。其内在抗菌活性强于前三代头孢菌素，与前三代头孢相比，四代头孢用量小禽每公斤注射35毫克，家畜每公斤2毫克，牛羊每公斤1毫克；治疗细菌敏感性强；血浆半衰期长，无肾毒性。其对金黄色葡萄球菌、链球菌、绿脓假单孢菌、肠细菌科大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏柠檬酸菌、粘质沙雷菌都有极强的杀灭作用。对猪胸膜肺炎放线杆菌、猪副嗜血杆菌、多杀性巴氏杆菌、猪支原体、链球菌等细菌引起的呼吸道疾病。

6、胸膜肺炎、肺炎效果显著。对禽可控制由顽固性大肠杆菌、沙门氏杆菌、绿脓杆菌以及葡萄球菌等引起的拉稀、腹泻、心包炎肝周炎等症；对鸭浆膜炎也有特效。0003现有的硫酸头孢喹肟药品的缺点是作用时间短，其用药方法基本均为每天注射一次，连用35天，为减少因头孢喹肟的频繁注射给药造成的养殖场人力财力的浪费，并尽量避免多次给药引起的动物应激反应，兽药领域的科研人员急需为我国养殖业研发出一种给药方便的头孢喹肟长效制剂，为临床用药提供便利。发明内容0004针对现有技术中存在的不足，本发明的第一个目的在于提供了一种兽用长效硫酸头孢喹肟注射液，实现该目的的技术方案如下0005一种兽用长效硫酸头孢喹肟注射液，其特征在于。

7、，每100ML该注射液组成如下0006硫酸头孢喹肟2575G，0007助悬剂0204G，0008抑菌剂04G，0009乳化分散剂03G0010溶媒至100ML；0011所述助悬剂为氢化蓖麻油与大豆卵磷脂以2325的重量比组成的混合物；0012所述抑菌剂为三氯叔丁醇；0013所述乳化分散剂为司盘60；0014所述溶媒为注射级溶媒或复合溶媒，其中注射级溶媒为三醋酸甘油酯和/或花生油；复合溶媒为注射级溶媒与占注射液总体积的1030的聚乙二醇200PEG200的混合物。0015本发明的另一个目的在于提供了一种上述兽用长效硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，该方法技术方案的步骤如下说明书CN102319210。

8、ACN102319213A2/7页400161将硫酸头孢喹肟原料药加入溶媒中，磁力搅拌使之充分混匀；00172将助悬剂加入90100的溶媒中溶解；00183将步骤2的溶解液冷却至室温后加入正在搅拌的步骤1的混悬液中，搅拌均匀；00194再加入抑菌剂和乳化分散剂至步骤3的混悬液中，充分搅拌；00205加入剩余量的溶媒，搅拌混匀30MIN，过转速为1500R/MIN的高速剪切分散机30MIN，然后过胶体磨转速为3500R/MIN4H，最后经3KGY的60CO射线辐照灭菌，制得乳白色或浅褐色混悬液产品。0021本发明的技术方案是将硫酸头孢喹肟直接分散于溶媒中制成一类长效混悬液制剂，通过高速剪切分散机。

9、和胶体磨分别处理后而得到一种混悬液，肌内注射后能够缓慢释放，以达到延长药物在体内的消除半衰期的作用。与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于00221、本发明中加入聚乙二醇可以增加注射级溶媒对药物的承载力，提高了药物的混悬附着效果，提高了混悬液的沉降比和重分散性；00232、本发明将氢化蓖麻油与大豆卵磷脂合用，可进一步提高助悬效果及制剂的稳定性；00243、本发明通过高速剪切分散机和胶体磨处理能将硫酸头孢喹肟注射液的粒径控制在512M，提高了混悬液的流动性，解决了以往很多混悬液制剂挂壁的问题；00254、本发明将成品通过辐照灭菌避免了硫酸头孢喹肟对热敏感的问题并加入了一定的抑菌剂和乳化分散剂。

10、司盘60进一步提高了制剂的稳定性；00265、本发明制备工艺操作简单，减少了为达到混悬液所需粒径大小而对制剂中的主要原料或辅料进行研磨或超微粉碎等繁琐操作；00276、有益效果主要在于猪肌内注射该制剂后消除半衰期长，可延长药物在体内的有效作用时间，减少用药次数。附图说明0028图1为实施例7制得的长效硫酸头孢喹肟注射液和英特威公司生产的硫酸头孢喹肟注射液对猪机内注射后血浆中头孢喹肟的浓度时间曲线。具体实施方式0029下面结合具体的实施例对本发明方法做进一步的详细说明。0030实施例180031一种兽用长效硫酸头孢喹肟注射液，每100ML该注射液组成如下0032说明书CN102319210ACN。

11、102319213A3/7页50033其中实施例13、46、78的助悬剂中氢化蓖麻油与大豆卵磷脂的重量比分别为23、25、24。0034上述实施例18的注射液的制备方法步骤如下00351将硫酸头孢喹肟原料药加入注射级溶媒或复合溶媒中，磁力搅拌使之充分混匀；00362将助悬剂加入90100的溶媒中溶解；00373将步骤2的溶解液冷却至室温后加入正在搅拌的步骤1的混悬液中，搅拌均匀；00384再加入抑菌剂和乳化分散剂至步骤3的混悬液中，充分搅拌；00395加入剩余量的注射级溶媒或复合溶媒，搅拌混匀30MIN，过转速为1500R/MIN的高速剪切分散机30MIN，然后过胶体磨转速为3500R/MIN。

12、4H，3KGY的60CO射线辐照灭菌，制得乳白色或浅褐色混悬液产品。0040各实施例所得产品的性能测试见表1。0041表1各实施例所得产品的性能测试结果0042说明书CN102319210ACN102319213A4/7页60043注加速试验是在条件为温度40士2，相对湿度为65士5的条件下进行的。0044由以上结果可以看出实施例7为最佳工艺，经显微镜观察1040物镜，两端呈圆柱状晶体，该混悬液平均粒径为852M，沉降比为10，加速试验3个月后含量未有明显变化，性质稳定，仍为乳白色混悬液。0045本发明的长效硫酸头孢喹肟注射液在猪体内的药物动力学研究00461试验材料004711主要仪器设备0。

13、048AGILENT1100高效液相色谱仪，美国AGILENT公司；0049JY2002型电子天平，上海市精密科学仪器有限公司；0050BP211D型分析天平，德国SARTORAUS公司；0051KQ100B型超声波清洗机，昆山市超声仪器有限公司；005212主要药品与试剂0053头孢喹肟标准品980，SIGMA公司；0054长效硫酸头孢喹肟注射液5M/V，含量10245，武汉回盛生物科技有限公司0055生产，由实施例7制备。0056硫酸头孢喹肟注射液25M/V，英特威国际有限公司生产。0057一水合高氯酸钠分析纯，国药集团化学试剂有限公司；005813实验动物0059试验动物健康大白长白二元。

14、杂交猪12头，体重252KG，购于湖北建丰牧业有限公司革新猪场。0060饲料试验期间按常规饲养，自由饮水和采食，饲料为不含抗菌药物的全价日粮。006114主要溶液配制0062头孢喹肟标准贮备液200G/ML准确称取204MG标准品于100ML容量瓶中，用甲醇溶解并定容，在20保存备用。说明书CN102319210ACN102319213A5/7页70063头孢喹肟标准工作液分别移取适量的标准储备液添加于100ML容量瓶中，用三蒸水稀释定容，配制成005、01、05、2、5、10、20G/ML的标准工作液，4保存。006415色谱检测条件0065流动相取一水合高氯酸钠345G溶于1000ML水中。

15、，加磷酸12ML和乙腈90ML，用三乙胺调节PH至36；0066色谱柱SAPPHIREC1846250MM，5M；0067检测波长270NM；流速1ML/MIN；柱温30；进样量20L。006816试验动物分组、给药及血样采集0069161实验动物分组和给药0070将试验动物随机分成两组，每组6头，第一组肌内注射25硫酸头孢喹肟注射液给药组英特威公司产品，第二组肌内注射5长效硫酸头孢喹肟注射液实施例7制备。肌内注射的给药方式均为颈部肌内一次性注射硫酸头孢喹肟注射液。给药前对每只猪进行称重，经过预试，根据药物在体内吸收、分布及消除规律确定采样时间点，以5MG/KG体重剂量颈部肌内注射25硫酸头孢。

16、喹肟注射液和5长效硫酸头孢喹肟注射液。0071162血样采集0072猪只仰卧保定，从前腔静脉采血，给药前每只猪分别采集一次空白血样，给药后于不同时间点分别对每只猪进行采血，其中，给药动物采血时间点为013、025、05、1、2、4、5、6、8、12、24、48、72、96、120、144、168H。每次采血量约5ML，采集完毕后立即移入加有抗凝剂的离心管中，1500R/MIN离心15MIN分离血浆，置于20冰箱保存，待测定。007317血浆样品前处理0074准确吸取血浆样品2ML，置于15ML具塞塑料离心管中，加入7ML二氯甲烷进行提提取，涡旋1MIN；10000R/MIN离心20MIN，取上。

17、清液进行SPE净化。BONDELUTC18固相萃取小柱分别用甲醇3ML、水3ML活化，样品上柱，5甲醇水溶液3ML淋洗，用真空固相萃取装置抽干后，甲醇3ML洗脱，收集洗脱液，35氮气吹干至02ML以下，用05ML三蒸水定容，9000R/MIN离心10MIN后取20L进行HPLC检测。007518建立标准曲线0076分别取浓度为005、01、05、2、5、10、20G/ML的标准工作溶液各20L进HPLC分析。以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标绘制标准曲线，并求出回归方程和相关系数。007719方法学验证0078191灵敏度检测限和定量限的确定0079最低检测限以仪器能测定的三倍信噪比S/N时的进样。

18、药物量为最低检测限，所对应的药物在生物样品中的浓度为其最低检测浓度。0080最低定量限以仪器能测定的十倍信噪比时的进样药物量为最低定量限。0081192回收率和变异系数的考察0082将高、中、低三个浓度的头孢喹肟标准贮备液添加到空白猪血浆中，充分混匀，以获得头孢喹肟分别为50、10和005G/ML的血浆，按血浆样品前处理方法进行处理，进行HPLC检测，每个浓度设置5份样品，1D内测定5次，以考察日内变异系数，5D内连复测定5次，每天1次，以考察日间变异系数，并考察方法的绝对回收率。0083193数据分析说明书CN102319210ACN102319213A6/7页80084使用EXCEL、3P。

19、97药动学软件等统计学及药物动力学软件对试验数据进行分析。00852试验结果008621变异系数及回收率0087表2猪空白血浆中添加头孢喹肟的回收率和变异系数考察结果N50088008922血浆中血药浓度时间数据0090实施例7的长效头孢喹肟注射液和英特威硫酸头孢喹肟注射液给药后血浆中头孢喹肟的浓度时间曲线见附图1，从图中可知本发明的长效缓释制剂和英特威的硫酸头孢喹肟注射液相比具有较长的半衰期，有效血药浓度维持时间延长。009123药物动力学数据分析0092给猪分别肌内注射本发明实施例7的长效硫酸头孢喹肟注射液和英特威硫酸头孢喹肟注射液后，药物动力学参数见表3。经过房室模型分析，两种制剂其血药浓度时间数据均符合一级吸收二室开放模型。0093表3两种制剂的药物动力学参数0094说明书CN102319210ACN102319213A7/7页9说明书CN102319210ACN102319213A1/1页10图1说明书附图CN102319210A。