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经色原烷取代的苯并咪唑类和它们作为酸泵抑制剂的用途
    本分案申请是基于申请号为 200680047925.5， 申请日为 2006 年 12 月 6 日， 发明名 称为 “经色原烷取代的苯并咪唑类和它们作为酸泵抑制剂的用途” 的原始中国专利申请的 分案申请。
     发明背景
     本发明涉及经色原烷取代的苯并咪唑衍生物。 此类化合物具有选择性酸泵抑制活 性。 本发明还涉及药物组合物、 治疗和使用方法， 所述药物组合物包含用于治疗由酸泵调节 活性特别是酸泵抑制活性介导的病症的上述衍生物。
     已充分地确定质子泵抑制剂 (PPIs) 是前药， 所述前药经历酸催化的化学重排从 + + 而允许它们通过与 H /K -ATP 酶的半胱氨酸残基的共价结合来抑制该酶 (Sachs， G. 等人， Digestive Diseases and Sciences， 1995， 40， 3S-23S ； Sachs 等人， Annu Rev Pharmacol + Toxicol， 1995， 35， 277-305.)。 然而， 和 PPIs 不同， 酸泵拮抗剂通过 H /K+-ATP 酶的可逆钾竞 争性抑制作用来抑制酸分泌。 SCH28080 是此类可逆抑制剂中的一个， 且已进行了广泛研究。 其他更新的试剂 (revaprazan、 soraprazan、 AZD-0865 和 CS-526) 已进入确认其在人中的功 效的临床试验 (Pope， A. ； Parsons， M.， Trends in Pharmacological Sciences， 1993， 14， 323-5 ； Vakil， N.， Alimentary Pharmacology and Therapeutics， 2004， 19， 1041-1049.)。 通常， 酸泵拮抗剂用于治疗多种疾病， 包括胃肠疾病、 胃食管疾病、 胃食管返流疾病 (GERD)、 咽喉返流疾病 (laryngopharyngeal reflux disease)、 消化性溃疡、 胃溃疡、 十二指肠溃
     疡、 非类固醇抗炎药 (NSAID) 引发的溃疡、 胃炎、 幽门螺旋杆菌 (Helicobacter pylori) 的 感染、 消化不良、 机能性消化不良、 佐林格 - 埃利森综合征、 非糜烂性返流病 (NERD)、 内脏 痛、 癌症、 胃灼热、 心、 食管炎、 吞咽困难、 唾液过多、 气道病症 (airway disorder) 或哮 喘 ( 在下文中， 称为 “APA 病” ； Kiljander， Toni O， American Journal of Medicine， 2003， 115(Suppl.3A)， 65S-71S ； Ki-Baik Hahm 等 人， J.Clin.Biochem.Nutr， 2006， 38， (1)， 1-8.)。
     WO04/054984 涉及一些化合物， 例如茚满 -1- 基氧基苯并咪唑衍生物， 作为酸泵拮 抗剂。
     存在对提供新的酸泵拮抗剂的需要， 所述新的酸泵拮抗剂是用于治疗疾病的良好 的药物候选物， 且解决 PPIs 未满足的需要。特别地， 优选化合物应当有效地结合酸泵同时 显示对于其他受体的极小的亲和力和显示作为胃中酸分泌的抑制剂的活性。 它们应当在胃 肠道被充分吸收， 是代谢稳定的且具有有利的药物代谢动力学性质。 它们应当是无毒性的。 此外， 理想的药物候选物可以以稳定的、 不吸湿性的和容易配制的物理形式存在。
     发明概述
     在本发明中， 现已发现具有用色烷基团取代的苯并咪唑结构的化合物新类型显示 酸泵抑制活性且显示作为药物候选物的有利性质， 从而用于治疗由酸泵抑制活性介导的病 症例如 APA 病。
     本发明提供了下列式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐， 或其前药 ：
     其中 ；
     -A-B- 代表 -O-CH2-、 -S-CH2-、 -CH2-O- 或 -CH2-S- ；
     X 代表氧原子或 NH ；
     R1 代表未取代的或经 1 至 2 个独立地选自羟基和 C1-C6 烷氧基的取代基 取代的 C1-C6 烷基基团 ；
     R2 和 R3 独立地代表氢原子、 C1-C6 烷基、 C3-C7 环烷基或杂芳基， 所述 C1-C6 烷基、 所 述 C3-C7 环烷基和所述杂芳基是未取代的或经 1 至 3 个独立地选自卤原子、 羟基、 C1-C6 烷氧 基、 C3-C7 环烷基、 氨基、 C1-C6 烷氨基和二 (C1-C6 烷基 ) 氨基的取代基取代的 ； 或 R2 和 R3 与 它们附着的氮原子一起形成了 4 至 6 元杂环基， 所述杂环基是未取代的或经 1 至 2 个选自 羟基、 C1-C6 烷基、 C1-C6 酰基和羟基 -C1-C6 烷基的取代基取代的杂环基 ； 4 5 6
     R、 R、 R 和 R7 独立地代表氢原子、 卤原子、 羟基、 C1-C6 烷基或 C1-C6 烷氧基 ； 和 8
     R 代表氢原子、 羟基或 C1-C6 烷氧基。
     此外， 本发明还提供了包含式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐， 每一个如本 文中所描述和用于所述化合物的药学上可接受的载体的药物组合物。
     此外， 本发明还提供了包含式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐， 每一个如本 文中所描述的药物组合物， 其还包含其他药物活性剂。
     此外， 本发明提供了用于治疗哺乳动物对象的由酸泵抑制活性介导的病症的方 法， 其包括对需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式 (I) 的化合物或其药学上可接受 的盐， 每一个如本文中所描述。
     由酸泵抑制活性介导的病症的实例包括但不限于 APA 病。
     此外， 本发明提供了式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐， 每一个如本文中所 描述用于制造药物的用途， 所述药物用于治疗由酸泵抑制活性介导的病症。
     优选， 本发明还提供了式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐， 每一个如本文中 所描述用于制造药物的用途， 所述药物用于治疗选自 APA 病的疾病。
     本发明的化合物可显示良好的生物利用度、 较低的毒性、 良好的吸收性、 良好的 分布、 良好的半衰期、 良好的溶解性、 对不同于酸泵的蛋白质更低的结合亲和力、 较小的药 物 - 药物相互作用和良好的代谢 稳定性。
     发明详述
     在本发明的化合物中 ：
     当 R1、 R 2、 R3、 R 4、 R5、 R6、 R7 或 R8 是 C1-C6 烷基， 或 4 至 6 元杂环基的取代基是 C1-C6 烷基时， 该 C1-C6 烷基可以是具有 1 至 6 个碳原子的直链或分支链基团， 实例包括但不限于 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 1- 乙基丙基和己基。在这些 1 4 5 6 7 8 基团中， C1-C3 烷基是优选的 ； 甲基对于 R 、 R R、 R、 R 和 R 是更优选的， C1-C3 烷基对于 R2 是优选 ； 甲基和乙基对于 R2 是更优选的。
     当 R2 或 R3 是 C3-C7 环烷基， 或 R2 或 R3 的取代基是 C3-C7 环烷基时， 该基团代表具 有 3 至 7 个碳原子的环烷基， 实例包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基和环庚基。在这些基 团中， C3-C5 环烷基是优选的 ； 环丙基是更优选的。 2 3
     当 R 或 R 是杂芳基时， 该基团代表包含至少一个选自 N、 O 和 S 的杂原子的 5 至 6 元环， 实例包括但不限于 2- 噻吩基、 2- 噻唑基、 4- 噻唑基、 2- 呋喃基、 2唑基、 1- 吡唑 基、 2- 吡啶基、 3- 吡啶基、 4- 吡啶基、 2- 吡嗪基和 2- 嘧啶基。在这些基团中， 包含至少一个 氮原子的杂芳基是优选的 ； 1- 吡唑基和 2- 吡啶基是更优选的。 2 3
     当 R 和 R 与它们附着的氮原子一起形成了 4 至 6 元杂环基时， 该 4 至 6 元杂环基 代表除了所述氮原子外具有 3 至 5 个选自碳原子、 氮原子、 硫原子和氧原子的环原子的饱和 杂环基， 实例包括但不限于氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、 咪唑烷基、 吡唑烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉代、 硫代吗啉代。在这些基团中， 氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、 吗啉代和哌嗪基是优选的 ； 吡咯烷基是更优选的。
     当 4 至 6 元杂环基的取代基是羟基 -C1-C6 烷基时， 其代表所述 C1-C6 烷基是经羟 基取代的， 实例包括但不限于羟甲基、 2- 羟乙基、 1- 羟乙基、 3- 羟丙基、 2- 羟丙基、 2- 羟 基 -1- 甲基乙基、 4- 羟丁基、 3- 羟丁基、 2- 羟丁基、 3- 羟基 -2- 甲基丙基、 3- 羟基 -1- 甲基 丙基、 5- 羟基戊基和 6- 羟基己基。在这些基团中， 羟基 -C1-C3 烷基是优选的 ； 羟基甲基是 更优选的。
     当 4 至 6 元杂环基的取代基是 C1-C6 酰基时， 该基团代表经所述 C1-C6 烷基取代的 羰基， 实例包括但不限于甲酰基、 乙酰基、 丙酰基、 丁酰基、 戊酰基和己酰基。 在这些基团中， 乙酰基是优选的。
     当 R 4、 R5、 R6、 R7、 R8 或 R1、 R2 和 R3 的取代基是 C1-C6 烷氧基时， 该基团代表经所述 C1-C6 烷基取代的氧原子， 实例包括但不限于甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基和叔丁氧基、 戊氧基和己氧基。在这些基团中， C1-C3 烷氧基是优选的 ； 甲氧基是更优选的。
     当 R2 或 R3 的取代基是 C1-C6 烷氨基时， 该 C1-C6 烷氨基代表经所述 C1-C6 烷基取代 的氨基。实例包括但不限于甲氨基、 乙氨基、 丙氨基、 异丙氨基、 丁氨基、 异丁氨基、 仲丁氨 基、 叔丁氨基、 正戊氨基、 正己氨基。在这些基团中， C1-C3 烷氨基是优选的 ； 甲氨基是更优选 的。
     当 R2 或 R3 的取代基是二 (C1-C6 烷基 ) 氨基时， 该二 (C1-C6 烷基 ) 氨基代表经 2 个 所述 C1-C6 烷基取代的氨基。实例包括但不限于二甲基氨基、 N- 甲基 -N- 乙基氨基、 二乙基 氨基、 二丙基氨基、 二异丙基氨基、 二丁基氨基、 二异丁基氨基、 二戊基氨基、 二己基氨基和 N， N- 二 (1- 甲基丙基 ) 氨基。在这些基团中， 二 (C1-C3) 烷基氨基是优选的 ； 二甲基氨基和 二乙基氨基是更优选的。
     当 R4、 R5、 R6 或 R7， 或 R2 或 R3 的取代基是卤原子时， 该原子是氟、 氯、 溴或碘原子。在这些原子中， 氟是优选的。
     当 -A-B- 是 -O-CH2- 或 -S-CH2- 时， -A- 相应于 -O- 或 -S-， -B- 相应于 -CH2-。
     当 -A-B- 是 -CH2-O- 或 -CH2-S- 时， -A- 相应于 -CH2-， -B- 相应于 -O- 或 -S-。
     如此处所用的， 术语 “治疗” 和 “医治” 是指治愈性疗法、 姑息疗法和预防疗法， 包 括逆转、 减轻、 抑制对其使用该术语的疾病或病状的进程或此类疾病或病状的一个或更多 个症状， 或预防所述疾病或 病状或此类疾病或病状的一个或更多个症状。
     本发明的优选种类的化合物是式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐， 每一个如 本文中所描述， 其中 ：
     (a)-A-B- 是 -O-CH2-、 -S-CH2-、 -CH2-O- 或 -CH2-S- ；
     (b)-A-B- 是 -O-CH2- 或 -CH2-O- ；
     (c)-A-B- 是 -CH2-O- ；
     (d)X 是氧原子或 NH ；
     (e)X 是氧原子 ；
     (f)R1 是未取代的或经 1 至 2 个独立地选自羟基和 C1-C6 烷氧基的取代基取代的 C1-C6 烷基 ； (g)R1 是 C1-C6 烷基 ；
     (h)R1 是甲基 ；
     (i)R2 是氢原子、 C1-C6 烷基、 C3-C7 环烷基或杂芳基， 所述 C1-C6 烷基、 所述 C3-C7 环 烷基和所述杂芳基是未取代的或是经 1 至 3 个独立地选自卤原子、 羟基、 C1-C6 烷氧基、 C3-C7 环烷基、 氨基、 C1-C6 烷氨基和二 (C1-C6 烷基 ) 氨基的取代基取代的 ； 2
     (j)R 是氢原子， 或者是未取代的或经 1 至 3 个独立地选自羟基、 C1-C6 烷氧基和二 (C1-C6 烷基 ) 氨基的取代基取代的 C1-C6 烷基 ；
     (k)R2 是未取代的或经 1 至 3 个独立地选自羟基和 C1-C3 烷氧基的取代基取代的 C1-C3 烷基 ；
     (l)R2 是甲基或乙基， 所述甲基和所述乙基是未取代的或经选自羟基和甲氧基的 取代基取代的 ；
     (m)R3 是氢原子、 C1-C6 烷基、 C3-C7 环烷基或杂芳基， 所述 C1-C6 烷基、 所述 C3-C7 环 烷基和所述杂芳基是未取代的或经 1 至 3 个独立地选自卤原子、 羟基、 C1-C6 烷氧基、 C3-C7 环 烷基、 氨基、 C1-C6 烷氨基和二 (C1-C6 烷基 ) 氨基的取代基取代的 ；
     (n)R3 是氢原子或 C1-C6 烷基 ；
     (o)R3 是氢原子或甲基 ；
     (p)R2 和 R3 与它们附着的氮原子一起形成未取代的或经 1 至 2 个 取代基取代的 4 至 6 元杂环基， 所述取代基选自羟基、 C1-C6 烷基、 C1-C6 酰基和羟基 -C1-C6 烷基 ； 2 3
     (q)R 和 R 与它们附着的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、 哌嗪基或吗啉 代基团， 所述氮杂环丁烷基、 所述吡咯烷基、 所述哌嗪基和所述吗啉代基团是未取代的或经 1 至 2 个选自羟基、 C1-C6 烷基、 C1-C6 酰基和羟基 -C1-C6 烷基的取代基取代的 ；； 2 3
     (r)R 和 R 与它们附着的氮原子一起形成未取代的或经选自羟基和羟基 -C1-C3 烷 基的取代基取代的吡咯烷基 ；
     (s)R4 是氢原子、 卤原子、 羟基、 C1-C6 烷基或 C1-C6 烷氧基 ；
     (t)R4 是氢原子、 卤原子或 C1-C6 烷基 ； 4 (u)R 是氢原子、 卤原子或 C1-C3 烷基 ； 4 (v)R 是氢原子、 氟原子、 氯原子或甲基 ； 5 (w)R 是氢原子、 卤原子、 羟基、 C1-C6 烷基或 C1-C6 烷氧基 ； 5 (x)R 是氢原子 ； (y)R6 是氢原子、 卤原子、 羟基、 C1-C6 烷基或 C1-C6 烷氧基 ； 6 (z)R 是氢原子或卤原子 ； (aa)R6 是氢原子或氟原子或氯原子 ； (bb)R7 是氢原子、 卤原子、 羟基、 C1-C6 烷基或 C1-C6 烷氧基 ； 7 (cc)R 是氢原子或卤原子 ； (dd)R7 是氢原子或氟原子或氯原子 ； (ee)R8 是氢原子、 羟基或 C1-C6 烷氧基 ； 8 (ff)R 是氢原子或羟基 ； 和 8 (gg)R 是氢原子。 在这些种类的化合物当中， (a) 至 (gg) 中的任何组合也是优选的。本发明的优选化合物是式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐， 每一个如本文中 所描述， 其中 ：
     (A)-A-B- 是 -O-CH2-、 -S-CH2-、 -CH2-O- 或 -CH2-S- ； X 是氧原子 ； R1 是未取代的或 经 1 至 2 个选自羟基和 C1-C6 烷氧基的取代基取代的 C1-C6 烷基 ； R2 和 R3 独立地是 C1-C6 烷 基或 C3-C7 环烷基， 所述 C1-C6 烷基 和所述 C3-C7 环烷基是未取代的或经 1 至 3 个独立地选 自卤原子、 羟基、 C1-C6 烷氧基、 C3-C7 环烷基和二 (C1-C6 烷基 ) 氨基的取代基取代的 ； 或 R2 和 R3 与它们附着的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、 哌嗪基或吗啉代基团， 所述氮 杂环丁烷基、 所述吡咯烷基、 所述哌嗪基和所述吗啉代基团是未取代的或经选自羟基、 C1-C6 4 5 6 7 烷基、 C1-C6 酰基和羟基 -C1-C6 烷基的取代基取代的 ； R、 R、 R 和 R 是相互独立的氢原子、 8 卤原子或 C1-C6 烷基 ； R 是氢原子 ；
     (B)-A-B- 是 -O-CH2- 或 -CH2-O- ； X 是氧原子 ； R1 是 C1-C6 烷基 ； R2 和 R3 独立地是未 取代的或经 1 至 3 个独立地选自羟基和 C1-C6 烷氧基的取代基取代的 C1-C6 烷基和 ； 或 R2 和 R3 与它们附着的氮原子一起形成未取代的或经选自羟基、 C1-C6 烷基和羟基 -C1-C6 烷基的取 4 5 6 7 代基取代的吡咯烷基 ； R、 R、 R 和 R 独立地是氢原子、 卤原子或 C1-C6 烷基 ； R8 是氢原子 ；
     (C)-A-B- 是 -CH2-O- ； X 是氧原子 ； R1 是 C1-C6 烷基 ； R2 和 R3 独立地是 C1-C6 烷基 ； 或 R2 和 R3 与它们附着的氮原子一起形成了吡咯烷基 ； R4、 R5、 R6 和 R7 独立地是氢原子、 卤原 8 子或 C1-C6 烷基 ； R 是氢原子 ；
     (D)-A-B- 是 -CH2-O- ； X 是氧原子 ； R1 是 C1-C6 烷基 ； R2 和 R3 独立地是 C1-C6 烷基 ； 或 R2 和 R3 与它们附着的氮原子一起形成了吡咯烷基 ； R4、 R6 和 R7 独立地是氢原子、 卤原子 5 8 或 C1-C6 烷基 ； R 和 R 是氢原子 ；
     (E)-A-B- 是 -CH2-O- ； X 是氧原子 ； R1 是 C1-C6 烷基 ； R2 和 R3 独立地是 C1-C6 烷基 ； R4、 R6 和 R7 独立地是氢原子、 卤原子或 C1-C6 烷基 ； R5 和 R8 是氢原子。
     本发明的一个实施方案提供了选自下列的化合物或其药学上可接受的盐 ：
     4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲基 -1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺 ；
     4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 甲基 -6-( 吡咯烷 -1- 基 羰基 )-1H- 苯并咪唑 ；
     4-[(5- 氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲基 -1H- 苯并咪 唑 -6- 甲酰胺。
     本发明的另一个实施方案提供了选自下列的化合物或其药学上可接受的盐 ：
     (-)-4-[((4S)-5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲 基 -1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺 ；
     (-)-4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 甲基 -6-( 吡咯 烷 -1- 基羰基 )-1H- 苯并咪唑 ；
     (-)-4-[(5- 氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲基 -1H- 苯并 咪唑 -6- 甲酰胺。
     式 (I) 的 化 合 物 的 药 学 上 可 接 受 的 盐 包 括 其 酸 加 成 盐 和 碱 盐 ( 包 括 双 盐 (disalt))。
     由形成无毒性盐的酸形成合适的酸加成盐。实例包括乙酸盐、 己二酸盐、 天冬氨 酸盐、 苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 碳酸氢盐 / 碳酸盐、 重硫酸盐 / 硫酸盐、 硼酸盐、 樟脑磺酸盐 (camsylate)、 柠檬酸盐、 环己基氨基磺酸盐、 乙二磺酸盐、 乙磺酸盐、 甲酸盐、 延胡索酸盐、 葡庚糖酸盐、 葡萄糖酸盐、 葡萄糖醛酸盐、 六氟磷酸盐、 羟苯酰苯酸盐、 盐酸化物 / 氯化物、 氢溴酸盐 / 溴化物、 氢碘酸盐 / 碘化物、 羟乙基磺酸盐、 乳酸盐、 苹果酸盐、 马来酸盐、 丙二酸 盐、 甲磺酸盐、 甲基硫酸盐、 萘甲酸盐 (naphthylate)、 2- 萘磺酸盐、 烟酸盐、 硝酸盐、 乳清酸 盐、 草酸盐、 棕榈酸盐、 扑酸盐、 磷酸盐 / 磷酸氢盐 / 磷酸二氢盐、 焦谷氨酸盐、 蔗糖盐、 硬脂 酸盐、 琥珀酸盐、 单宁酸盐、 酒石酸盐、 甲苯磺酸盐、 三氟乙酸盐和 xinofoate 盐。
     碱加成盐包括碱金属盐， 例如锂盐、 钠盐和钾盐 ； 碱土金属盐， 例如钙盐和镁盐 ； 铵盐 ； 有机碱盐， 例如三乙胺盐、 二异丙胺盐和环己胺盐等。优选盐是碱金属盐和更优选盐 是钠盐。
     关于合适的盐的综述， 参见 Stahl 和 Wermuth(Wiley-VCH， Weinheim， Germany， 2002) 的 “Handbook of Pharmaceutical Salts ： Properties， Selection， and Use” 。可通 过将式 (I) 的化合物的 溶液与所希望的酸或碱 ( 作为合适的 ) 混合在一起来容易地制备 式 (I) 的化合物的药学上可接受的盐。盐可从溶液中沉淀出来， 然后通过过滤收集或可通 过蒸发溶剂来回收。盐中离子化的程度可在完全离子化至几乎无离子化的范围内变化。
     其式 (I) 的化合物的药学上可接受的盐包括未溶剂化的和溶剂化的形式。术语 “溶剂化物” 此处用于描述包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子例 如乙醇的分子配合物。当所述溶剂是水时使用术语 “水合物” 。
     本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶的溶剂可被同位素置换的水合 物和溶剂化物， 例如 D2O、 d6- 丙酮、 d6-DMSO。
     配合物例如笼形配合物、 药物 - 宿主复合物 (drug-host inclusion complexes) 包括在本发明的范围之内， 在所述包涵体复合物中， 与前述溶剂化物相反， 药物和宿主以化 学计量或非化学计量的量存在。还包括包含 2 个或更多个可以以化学计量或非化学计量 的量存在的有机和 / 或无机组分的药物的复合物。所得的复合物还可以是离子化的、 部分离子化的或非离心子化的。关于此类复合物的综述， 参见 J Pharm Sci， 64(8)， 1269-1288， Haleblian 著 (August 1975)。
     式 (I) 的化合物可以以一种或多种结晶形式存在。此类多晶型物， 包括其混合物， 也包括在本发明的范围内。
     包含一个或更多个不对称碳原子的式 (I) 的化合物可以以 2 个或更多个立体异构 体的形式存在。
     式 (I) 的化合物的所有立体异构体， 包括展示多个类型的异构性的化合物和其一 种或多种的混合物包括在本发明的范围内。
     本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式 (I) 的化合物， 其中一个或更多 个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子量或质量 数不同的原子置换。
     适合包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素， 例如 2H 和 3H、 碳 11 13 14 36 18 的同位素， 例如 C、 C 和 C、 氯的同位素， 例如 Cl、 氟的同位素， 例如 F、 碘的同位素， 例 123 125 13 15 15 17 18 如 I 和 I、 氮的同位素， 例 如 N 和 N、 氧的同位素， 例如 O、 O 和 O、 磷的同位素， 例 32 35 如 P 和硫的同位素， 例如 S。 式 (I) 的某些同位素标记化合物， 例如， 包含放射性同位素的此类化合物用于药 物和 / 或底物的组织分布研究。由于其整合的容易性和现成可用的检测方法， 放射性同位 3 14 素氚即 H 和碳 -14 即 C 特别适合用于该目的。
     使用重同位素例如氘即 2H 的置换可提供由于更大的代谢稳定性而产生的某些治 疗有利方面， 例如体内半衰期的增加或减少的剂量需要， 从而在一些情况下可以是优选的。 11 18 15
     使 用 放射 正电子的 同位素 例如 C、 F、 O 和 13N 的置换 可用于检查底物 受体 (substrate receptor) 占有状况的正电子断层扫瞄术 (Positron Emission Topography) (PET) 研究。
     通常可通过本领域技术人员已知的常规技术， 或通过类似于所附实施例中描述的 方案类似的方法， 并通过使用合适的同位素标记的试剂代替之前使用的未标记试剂， 来制 备同位素标记的式 (I) 的化合物。
     所谓式 (I) 的化合物的 “前药” 也在本发明的范围之内。因此， 当施入或施用在身 体上时， 其本身可具有极少或无药理学活性的式 (I) 的化合物的某些衍生物可以例如通过 水解断裂转化成具有想要的活性的式 (I) 的化合物。此类衍生物称为 “前药” 。关于前药的 用途的其他信息可见于 Pro-drugs as Novel Delivery Systems， 第 14 卷， ACSSymposium Series(T Higuchi 和 W Stella) 和 Bioreversible Carriers in Drug Design， Pergamon Press， 1987(ed.E B Roche， American Pharmaceutical Association)。
     可 以 例 如 通 过 用 本 领 域 技 术 人 员 已 知 的 某 些 基 团 如 在 例 如 HBundgaard(Elsevier， 1985) 的 Design of Prodrugs 中描述的 ‘前基团 (pro-moieties)’ 置换存在于式 (I) 的化合物中的合适的官能团来产生本发明的前药。本发明的前药的一些 实例包括 ：
     (i) 当式 (I) 的化合物包含醇官能团 (-OH) 时， 其中羟基被可在体内转变成羟基的 基团取代的化合物。所述可在体内转变成羟基的基团 是指在体内可通过例如水解和 / 或 通过酶例如酯酶可转化成羟基的基团。 所述基团的实例包括但不限于可在体内容易地水解
     的酯和醚基。用酰氧基烷基、 1-( 烷氧基羰基氧基 ) 基烷基、 酞基和酰氧基烷氧基羰基例如 特戊酰羟甲氧羰基取代羟基的氢的基团是优选的。
     (ii) 当 式 (I) 的 化 合 物 包 含 氨 基， 通过与合适的酰基卤或合适的酸 酐 反 应 制 备 的 酰 胺 衍 生 物 为 示 例 性 前 药。 作 为 前 药 的 特 别 优 选 的 酰 胺 衍 生 物 是 -NHCO(CH2)2OCH3、 -NHCOCH(NH2)CH3 等。
     上述实例和其他前药类型的实例的取代基团 (replacement group) 的其他实例可 见于前述参考资料中。
     可通过下面提供的一般方法中描述的步骤或通过实施例部分和制备部分中描述 的特定方法或通过其常规改性制备式 (I) 的所有化合物。本发明还包括用于制备包括此处 使用的任何新的中间物之外的式 (I) 化合物的这些方法中的任何一个或多个方法。
     一般合成
     可通过许多熟知的用于该类型的化合物的制备的方法例如下列方法 A 至 B 中显示 的方法来制备本发明的化合物。
     下列的一般合成中的所有起始材料是商购可得的或通过下列方法 C 至 D 或本领域 技术人员已知的常规方法例如 WO 2000078751 和 WO2004054984 中描述的方法获得， 所述申 请的公开内容通过引用合并入本文。
     方法 A 本方法说明式 (I) 化合物的制备。 反应方案 A在反应方案 A 中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 A 和 B 是如上定义的 ； Hal 是卤原子， 1 2 优选溴原子 ； Prot 是羟基保护基团或氨基保护基团 ； Prot 是氮 - 保护基团 ； Lv 是离去基 1a 1 1 2a 团； R 是上面定义的 R 或其中羟基受到羟基保护基团保护的 R ； R 是上面定义的 R2、 其中 2 羟基受到羟基保护基团保护的 R ， 或其中氨基或 C1-C6 烷氨基受到氨基保护基团保护的 R2 ； R3a 是上面定义的 R3、 其中羟基受到羟基保护基团保护的 R3， 或其中氨基或 C1-C6 烷氨基是受 3 4a 4 到氨基保护基团保护的 R ； R 是上面定义的 R 或其中羟基受到羟基保护基团保护的 R4 ； R5a 是上面定义的 R5 或其中羟基受到羟基保护基团保护的 R5 ； R6a 是上面定义的 R6 或其中羟基 受到羟基保护基团保护的 R6 ； R7a 是上面定义的 R7 或其中羟基受到羟基保护基团保护的 R7 ； R8a 是上面定义的 R8 或其中羟基受到羟基保护基团保护的 R8 ； 在下文中将使用相同的定义。
     如此处使用的， “离去基团” 表示能够被亲核基团例如羟基或胺 取代的基团， 此类 离去基团的实例包括卤原子、 烷基磺酰基氧基、 卤代烷基磺酰基氧基和苯磺酰基氧基。 在这 些基团当中， 溴原子、 氯原子、 甲基磺酰基氧基、 三氟甲基磺酰基氧基和 4- 甲基苯磺酰基氧 基是优选的。
     如此处所用的， 术语 “羟基保护基团” 表示能够被不同方法 ( 例如氢解、 水解、 电 解或光解 ) 切割从而产生羟基的保护基团， 此类羟基保护基团描述于由 T.W.Greene 等人 (John Wiley & Sons， 1999) 的 Protective Groups in Organic Synthesis 中。 例如， C1-C4 烷氧基羰基、 C1-C4 烷基羰基、 三 -C1-C4 烷基甲硅烷基或三 -C1-C4 烷基芳基甲硅烷基和 C1-C4 烷氧基 -C1-C4 烷基。合适的羟基保护基团包括乙酰基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
     如此处所用的， 术语 “氨基或氮保护基团” 表示能够通过不同方法 ( 例如氢解、 水解、 电解或光解 ) 切割从而产生氨基的保护基团， 此类氨基或氮保护基团描述于由 T.W.Greene 等人 (John Wiley &Sons， 1999) 的 Protective Groups in Organic Synthesis 中。例如， C 1-C4 烷氧基羰基、 C1-C4 烷基羰基、 三 -C1-C4 甲基甲硅烷基、 苯磺酰基氧基或芳烷 基。合适的氨基或氮保护基团包括苄基、 叔丁氧羰基和甲苯磺酰基。
     ( 步骤 A1)
     在该步骤中， 通过使用酸酐 (III) 使式 (II) 的化合物的氨基形成酰胺来制备化合 物 (IV)， 所述式 (II) 的化合物是商购可得的或可按照 WO 2004054984 中描述的方法制备。
     通常和优选在溶剂存在的情况下进行该反应。对所采用的溶剂的性质没有特定 的限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定的程度上溶解反应 物即可。合适的溶剂的实例包括 ： 卤代烃类， 例如二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳和 1， 2- 二氯乙 烷； 醚类， 例如二乙醚、 二异丙醚、 四氢呋喃和二 烷； 芳烃类， 例如苯、 甲苯和硝基苯 ； 酰 胺类， 例如甲酰胺， N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙 酰胺和六甲基磷酸三酰胺 ； 羧酸， 例 如乙酸、 甲酸、 丙酸 ； 在这些溶剂中， 乙酸是优选的， 或在溶剂不存在的情况下的反应是优选 的。
     可在碱存在或不存在的情况下进行该反应。 类似地对所使用的碱的性质没有特定 的限制， 此处可同样地使用用于该类型的反应的任何碱。 此类碱的实例包括 ： 胺， 例如 N- 甲 基吗啉、 三乙胺、 三丙胺、 三丁胺、 二异丙基乙胺、 二环己胺、 N- 甲基哌啶、 吡啶、 4- 吡咯烷基 并吡啶、 甲基吡啶、 4-(N， N- 二甲基氨基 ) 吡啶、 2， 6- 二 ( 叔 - 丁基 )-4- 甲基吡啶、 喹啉、 N， N- 二甲基苯胺、 N， N- 二乙苯胺、 1， 5- 二氮杂二环 [4.3.0]- 壬 -5- 烯 (DBN)、 1， 4- 二氮杂二 环 [2.2.2] 辛烷 (DABCO) 和 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0] 十一碳 -7- 烯 (DBU)。在这些碱当 中， 在碱不存在的情况下的反应是优选的。
     可在酸存在的情况进行反应。类似地对所使用的酸的性质没有特定的限制， 此处 可同样地使用用于该类型反应的任何酸。 此类酸的实例包括 ： 酸， 例如盐酸、 硫酸或氢溴酸 ； 磺酸， 例如甲磺酸或甲苯磺酸。在这些酸中， 硫酸是优选的。
     可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。然而， 通常， 方便地在大约 0℃ 至大约 100℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所 采用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。 然而， 如果在上述优选条件下进行反 应， 大约 10 分钟至大约 24 小时的时间通常是足够的。
     ( 步骤 A2) 在该步骤中， 通过用金属氰化物取代式 (IV) 的化合物的卤原子来制备式 (V) 的化合物。 通常和优选在溶剂存在的情况下进行该反应。对所采用的溶剂的性质没有特定 的限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可在至少一定的程度上溶解试剂即 可。合适的溶剂的实例包括 ： 卤代烃， 例如二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳和 1， 2- 二氯乙烷 ； 醚
     类， 例如二 乙醚、 二异丙醚、 四氢呋喃和二烷； 芳烃类， 例如苯、 甲苯和硝基苯 ； 酰胺类，例如甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 1- 甲基吡咯烷 -2- 酮和六甲基磷酸 三酰胺 ； 在这些溶剂当中， N， N- 二甲基甲酰胺是优选的。在金属氰化物试剂存在的情况下进行该反应， 对使用的金属氰化物试剂的性质没 有特定的限制， 此处可同样地使用用于该类型的反应的任何金属氰化物试剂。此类金属氰 化物试剂的实例包括 ： 氰化锌 (II)、 氰化铜 (I)、 氰化钾和氰化钠 ； 在这些金属氰化物当中， 氰化锌 (II) 是优选的。
     在钯催化剂存在或不存在的情况下进行该反应。 对使用的钯催化剂的性质没有特 定的限制， 此处可同样地使用用于该类型反应的任何钯催化剂。 此类钯催化剂的实例包括 ： 钯金属、 氯化亚钯 (palladium chloride)、 乙酸亚钯 (II)、 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯氯仿、 烯丙基氯化亚钯、 [1， 2- 双 ( 二苯基膦基 ) 乙烷 ] 二氯化钯、 双 ( 三 - 邻 - 苯甲基膦 ) 二氯 化钯、 双 ( 三苯膦 ) 二氯化钯、 四 ( 三苯膦 ) 钯、 二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂络铁 ] 钯或通过将配体加入这些钯催化剂的反应溶液而在溶液中产生的催化剂。 加入反应溶液中 的配体可以是磷配体例如三苯膦、 1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂络铁、 双 (2- 二苯基膦基苯 基 ) 醚、 2， 2′ - 双 ( 二苯基膦基 )-1， 1′ - 二萘酚、 1， 3- 双 ( 二苯基膦基 ) 丙烷、 1， 4- 双 ( 二苯基膦基 ) 丁烷、 三 - 邻 - 甲苯膦、 2- 二苯基膦基 -2′ - 甲氧基 -1， 1′ - 二萘基或 2， 2- 双 ( 二苯基膦基 )-1， 1′ - 二萘基。在这些配体中， 四 ( 三苯膦 ) 钯是优选的。
     反应可在宽的温度范围内发生， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。优 选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。 然而， 通常， 方便地在大约 50℃至 大约 150℃的温度下进行反应。 反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所采用 的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。然而， 如果在上述优选条件下进行反应， 那么大约 30 分钟至大约 24 小时的时间通常是足够的。
     在该反应中， 可使用微波加速反应。在于密封的管中使用微波的 情况下， 反应温 度可以是大约 50℃至大约 180℃， 大约 5 分钟至大约 12 小时的反应时间通常是足够的。
     ( 步骤 A3)
     在该步骤中， 通过式 (V) 的化合物的还原和环化来制备式 (VI) 的化合物。
     通常和优选在溶剂存在的情况下进行该反应。 对所采用的溶剂的性质没有特定的 限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可在至少在一定的程度上溶解试剂即 可。合适的溶剂的实例包括 ： 醚类， 例如二乙醚、 二异丙醚、 四氢呋喃和二 烷； 酰胺类， 例 如甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺 ； 醇类， 例如甲醇、 乙醇、 丙醇、 2- 丙醇和丁醇 ； 腈， 例如乙腈和苄腈 ； 在这些溶剂当中， 在溶剂或乙醇不存在的 情况下的反应是优选的。 在还原剂存在的情况下进行该反应。 类似地对所使用的还原剂的性质没有特定的 限制， 此处可同样地使用用于该类型反应的任何还原剂。 此类还原剂的实例包括 ： 金属的混 合物， 例如锌或铁， 和酸例如盐酸、 乙酸以及乙酸 - 氯化铵复合物的混合物。在这些还原剂 当中， 铁和乙酸的混合物是优选的。
     可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂的性质和起始材料。然而， 一般地， 方便地在大约 0℃至大约 150℃的温度下进行反应。反应所需要的时间， 取决于许多因素特别是反应温度 和所采用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。 然而， 如果在上述优选条件下进 行反应， 那么大约 30 分钟至大约 24 小时的时间通常是足够的。
     ( 步骤 A4)
     在该步骤中， 通过用碱或酸水解式 (VI) 的化合物的氰化物基团来制备化合物(VII)。 通常和优选在溶剂存在的情况下进行该反应。 对所采用的溶剂的性质没有特定的 限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定的程度上溶解试剂即
     可。合适的溶剂的实例包括 ： 醚类， 例如二乙醚、 二异丙醚、 四氢呋喃和二烷； 酰胺类， 例如甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺 ； 醇类， 例如甲醇、 乙醇、 丙醇、 2- 丙醇、 乙二醇和丁醇 ； 腈类， 例如乙腈和苄腈 ； 砜类， 例如二甲基亚砜和二氧 噻吩烷 ； 水； 或它们的混合溶剂。在这些溶剂当中， 乙二醇是优选的。
     可在碱存在的情况下进行该反应。类似地对所使用的碱的性质没有特定的限制， 此处可同样地使用用于该类型反应的任何碱。 此类碱的实例包括 ： 碱金属氢氧化物， 例如氢 氧化锂、 氢氧化钠和氢氧化钾 ； 碱金属碳酸盐， 例如碳酸锂、 碳酸钠和碳酸钾。在这些碱当 中， 氢氧化钾是优选的。
     可在酸存在的情况进行反应。类似地对所使用的酸的性质没有特定的限制， 此处 可同样地使用用于该类型反应的任何酸。此类酸的实例包括 ： 羧酸， 例如乙酸或丙酸 ； 酸， 例如盐酸、 硫酸或氢溴酸。在这些酸当中， 盐酸是优选的。 可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。然而， 通常， 方便地在大约 0℃ 至大约 150℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所 采用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。 然而， 如果在上述优选条件下进行反 应， 那么大约 60 分钟至大约 24 小时的时间通常是足够的。
     在该反应中， 可使用微波加速反应。 在密封的管中使用微波的情况下， 反应温度可 以是大约 50℃至大约 180℃， 大约 5 分钟至大约 12 小时的反应时间通常是足够的。
     ( 步骤 A5)
     在该步骤中， 通过用式 (VIII) 的化合物酰胺化式 (VII) 的化合物，然后导入保护 2 基团 2(Prot ) 和对保护基团 1(Prot1) 并脱保护来制备化合物 (IX)， 所述式 (VIII) 的化合 物是商购可得的或描述于 J.Org.Chem.， 5935(1990) 和 Canadian Journal of Chemistry， 2028(1993) 中。可选择地可通过下述方法 E 来制备式 (IX) 的化合物。
     通常和优选在溶剂存在的情况下进行该反应。对所采用的溶剂的性质没有特定 的限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定程度上溶解试剂即 可。 合适的溶剂的实例包括 ： 卤代烃类， 例如二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳和 1， 2- 二氯乙烷 ； 芳 烃类， 例如苯、 甲苯和硝基苯 ； 酰胺类， 例如甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺 和六甲基磷酸三酰胺 ； 腈类， 例如乙腈和苄腈 ； 砜类， 例如二甲基亚砜和二氧噻吩烷 ； 或它 们的混合溶剂。在这些溶剂当中， N， N- 二甲基甲酰胺是优选的。
     可在碱存在的情况下进行该反应。类似地对所使用的碱的性质没有特定的要求， 此处可同样地使用用于该类型的反应的任何碱。 此类碱的实例包括 ： 胺， 例如 N- 甲基吗啉、 三乙胺、 三丙胺、 三丁胺、 二异丙基乙胺、 二环己胺、 N- 甲基哌啶、 吡啶、 4- 吡咯烷基并吡啶、 甲基吡啶、 4-(N， N- 二甲基氨基 ) 吡啶、 2， 6- 二 ( 叔 - 丁基 )-4- 甲基吡啶、 喹啉、 N， N- 二甲 基苯胺、 N， N- 二乙苯胺、 DBN、 DABCO 和 DBU。在这些碱当中， 三乙胺或二异丙基乙胺是优选 的。
     可在冷凝剂存在的情况下进行该反应。类似地对所使用的冷凝剂的性质没有特 定的要求， 此处可同样地使用用于该类型的反应的任何冷凝剂。此类冷凝剂的实例包括 ： 2- 卤 -1- 低级烷基吡啶卤化物， 例如 2- 氯 -1- 甲基碘化吡啶和 2- 溴 -1- 乙基吡啶四氟 硼酸酯 (BEP) ； 二芳基磷酰基叠氮化物， 例如二苯基磷酰基叠氮化物 (DPPA) ； 氯甲酸酯， 例 如氯甲酸乙酯和氯甲酸异丁酯 ； 亚氰磷酸酯 (phosphorocyanidate)， 例如亚氰磷酸二乙酯 (DEPC) ； 咪唑衍生物， 例如 N， N ′ - 羰二咪唑 (CDI) ； 碳化二亚胺衍生物， 例如 N， N′ - 二 环己基碳二亚胺 (DCC) 和 1-(3- 二甲氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸化物 (EDCI) ； 亚铵 (iminium) 盐， 例如 2-(1H- 苯并三唑 -1- 基 )-1， 1， 3， 3- 四甲基脲六氟 磷酸 (HBTU) 和四 甲基氟代甲酰铵六氟磷酸 (TFFH) ； 和磷 盐， 例如苯并三唑 -1- 基氧基三 ( 二甲氨基 ) 磷 六氟磷酸盐 (PyBrop)。在这些冷凝剂当 六氟磷酸盐 (BOP) 和溴 - 三 - 吡咯烷基 - 磷中， EDCI 或 HBTU 是优选的。
     试剂， 例如 4-(N， N- 二甲氨基 ) 吡啶 (DMAP) 和 1- 羟基苯并三唑 (HOBt)， 可用于 该步骤。在这些试剂当中， HOBt 是优选的。
     可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。然而， 通常， 方便地在大约 0℃ 至大约 80℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所采 用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。然而， 如果在上述优选条件下进行反 应， 那么大约 30 分钟至大约 48 小时的时间通常是足够的。 ( 氮保护基团 Prot2 的导入 )
     T.W.Greene 等人， Protective Groups in Organic Synthesis， 369-453， (1999) ( 其公开内容通过引用合并入本文 ) 详细地描述了该反应。下面举例说明涉及烷氧基羰基 或芳基磺酰基的保护基团的典型反应。
     可用于上述反应的氮保护基团卤化物或酸酐的实例包括 4- 甲基苯磺酰氯、 苯磺 酰氯或二 - 叔 - 丁基 - 碳酸氢盐 ； 其中， 4- 甲基苯磺酰氯或二 - 叔 - 丁基 - 碳酸氢盐是优 选的。
     合适的溶剂的实例包括 ： 卤代烃类， 例如二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳和 1， 2- 二氯
     乙烷 ； 醚类， 例如二乙醚、 二异丙基醚、 四氢呋喃和二烷； 芳烃类， 例如苯、 甲苯和硝基苯； 酰胺类， 例如甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺 ； 腈 类， 例如乙腈和苄腈 ； 砜类， 例如二甲基亚砜和二氧噻吩烷 ； 或醇类， 例如甲醇、 乙醇、 丙醇、 2- 丙醇、 乙二醇和丁醇 ； 或它们的混合溶剂。在这些溶剂当中， N， N- 二甲基甲酰胺是优选 的。
     此类碱基的实例包括 ： 碱金属氢氧化物， 例如氢氧化锂、 氢氧化 钠和氢氧化钾 ； 碱金属氢化物， 例如氢化锂、 氢化钠和氢化钾 ； 碱金属醇盐， 例如甲醇钠、 乙醇钠和叔丁醇 钾； 碱金属碳酸盐， 例如碳酸锂、 碳酸钠和碳酸钾 ； 碱金属碳酸氢盐， 例如碳酸氢锂、 碳酸 氢钠和碳酸氢钾 ； 胺类， 例如 N- 甲基吗啉、 三乙胺、 三丙胺、 三丁胺、 二异丙基乙胺、 二环己 胺、 N- 甲基哌啶、 吡啶、 4- 吡咯烷基并吡啶、 甲基吡啶、 4-(N， N- 二甲基氨基 ) 吡啶、 2， 6- 二 ( 叔 - 丁基 )-4- 甲基吡啶、 喹啉、 N， N- 二甲基苯胺、 N， N- 二乙苯胺、 DBN、 DABCO 和 DBU ； 碱 金属酰胺类， 例如氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙基氨基锂、 二异丙基氨基钾、 二异丙基氨 基钠、 双 ( 三甲基硅烷基 ) 氨基锂和双 ( 三甲基硅烷基 ) 氨基钾 ； 或它们混合的碱。在这些碱当中， 氢化钠或三乙胺是优选的。
     (Prot1 的脱保护 )
     通常和优选在溶剂存在的情况下进行该反应。 对所采用的溶剂的性质没有特定的 限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定程度上溶解试剂。合 适的溶剂的实例包括 ： 醚类， 例如二乙醚、 二异丙基醚、 四氢呋喃和二 烷； 酰胺类， 例如 甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺 ； 醇类， 例如甲醇、 乙 醇、 丙醇、 2- 丙醇和丁醇 ； 羧酸， 例如乙酸或甲酸 ； 在这些溶剂当中， 乙酸或四氢呋喃是优选 的。
     在氢气下在钯催化剂存在的情况下进行该反应。 对使用的钯催化剂的性质没有特 定的限制， 通常用于在该类型反应的任何钯催化剂可同样地在此处使用。此类钯催化剂的 实例包括 ： 钯金属、 钯炭、 氢氧化钯， 其中， 钯炭或氢氧化钯是优选的。
     可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。然而， 通常， 方便地在大约 0℃ 至大约 100℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所 采用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。 然而， 如果在上述优选条件下进行反 应， 那么大约 10 分钟至大约 24 小时的时间通常是足够的。
     ( 步骤 A6)
     在该步骤中， 通过式 (IX) 的化合物和式 (Xa) 的化合物的偶联反应 (A6-a) 或使用 相同的起始材料和式 (Xb) 的化合物进行的取代反应 (A6-b) 来制备化合物 (I)， 如果当 X 是 NH 时， 只有方法 A6-b 是可行的。式 (Xa) 和 (Xb) 的化合物是商购可得的或可通过下列方法 C、 D 或 Synthesis 595(1983) 中描述的方法制备。
     (A6-a) 偶联反应
     通常和优选在溶剂存在的情况下进行该反应。 对所采用的溶剂的性质没有特定的 限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定程度上溶解试剂。合 适的溶剂的实例包括 ： 卤代烃类， 例如二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳和 1， 2- 二氯乙烷 ； 醚类， 例 如二乙醚、 二异丙基醚、 四氢呋喃和二 烷； 芳烃类， 例如苯、 甲苯和硝基苯 ； 酰胺类， 例如 甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺 ； 腈类， 例如乙腈和苄 腈； 或它们的混合溶剂。在这些溶剂当中， 四氢呋喃或甲苯是优选的。
     可在冷凝剂存在的情况下进行该反应。类似地对所使用的冷凝剂的性质没有特 定的要求， 此处可同样地使用用于该类型的反应的任何冷凝剂。此类冷凝剂的实例包括 ： 偶氮二羧酸二低级烷基酯， 例如偶氮二羧酸二乙酯 (DEAD)、 偶氮二羧酸二异丙酯 (DIAD) 和 二 - 叔 - 丁基偶氮二羧酸酯 (DTAD) ； 偶氮二酰胺类， 例如 N， N， N ′， N ′ - 四异丙基偶氮 二酰胺 (TIPA)、 1， 1′ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (ADDP) 和 N， N， N′， N′ - 四甲基偶氮二酰 胺 (TMAD) ； 正膦， 例如 ( 氰基亚甲基 ) 三丁基正膦 (CMBP) 和 ( 氰基亚甲基 ) 三甲基正膦 (CMMP)。在这些冷凝剂中， DIAD 或 ADDP 是优选的。
     膦试剂， 例如三苯膦、 三甲基膦和三丁基膦， 可用于该步骤。 其中， 三苯膦或三丁基 膦是优选。
     可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不 是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。然而， 通常， 方便地在大约 0℃至大约 120℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所 采用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。 然而， 如果在上述优选条件下进行反 应， 那么大约 60 分钟至大约 48 小时的时间通常是足够的。
     (A6-b) 取代反应
     通常和优选在溶剂存在的情况下进行该反应。 对所采用的溶剂的性质没有特定的 限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定程度上溶解试剂。合 适的溶剂的实例包括 ： 卤代烃类， 例如二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳和 1， 2- 二氯乙烷 ； 醚类， 例 如二乙醚、 二异丙基醚、 四氢呋喃和二 烷； 芳烃类， 例如苯、 甲苯和硝基苯 ； 酰胺类， 例如 甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺 ； 醇类， 例如甲醇、 乙 醇、 丙醇、 2- 丙醇和丁醇 ； 腈类， 例如乙腈和苄腈 ； 砜类， 例如二甲基亚砜和二氧噻吩烷 ； 酮 类， 例如丙酮和二乙酮 ； 或它们的混合溶剂。在这些溶剂当中， N， N- 二甲基乙酰胺或丙酮是 优选的。
     可在碱存在或不存在的情况下进行该反应。 类似地对所使用的碱的性质没有特定 的要求， 此处可同样地使用用于该类型的反应的任何碱。 此类碱的实例包括 ： 碱金属氢氧化 物， 例如氢氧化锂、 氢氧化钠和氢氧化钾 ； 碱金属氢化物， 例如氢化锂、 氢化钠和氢化钾 ； 碱 金属醇盐， 例如甲醇钠、 乙醇钠和叔丁醇钾 ； 碱金属碳酸盐， 例如碳酸锂、 碳酸钠和碳酸钾 ； 碱金属碳酸氢盐， 例如碳酸氢锂、 碳酸氢钠和碳酸氢钾 ； 胺类， 例如 N- 甲基吗啉、 三乙胺、 三 甲基吡啶、 丙胺、 三丁胺、 二异丙基乙胺、 二环己胺、 N- 甲基哌啶、 吡啶、 4- 吡咯烷基并吡啶、 4-(N， N- 二甲基氨基 ) 吡啶、 2， 6- 二 ( 叔 - 丁基 )-4- 甲基吡啶、 喹啉、 N， N- 二甲基苯胺、 N， N- 二乙苯胺、 DBN、 DABCO 和 DBU ； 碱金属酰胺类， 例如氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙基氨基 锂、 二异丙基氨基钾、 二异丙基氨基钠、 双 ( 三甲基硅烷基 ) 氨基锂和双 ( 三甲基硅烷基 ) 氨基钾 ；在这些碱中， 氢化钠或碳酸钾是优选的。
     可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。然而， 通常， 方便地在大约 0℃ 至大约 100℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所 采用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。 然而， 如果在上述优选条件下进行反 应， 那么大约 30 分钟至大约 24 小时的时间通常是足够的。
     (Prot2 的脱保护 )
     通常和优选在溶剂存在的情况下进行脱保护反应。对所采用的溶剂的性质没有 特定的限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定程度上溶解试 剂。 合适的溶剂的实例包括 ： 卤代烃类， 例如二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳和 1， 2- 二氯乙烷 ； 醚 类， 例如二乙醚、 二异丙基醚、 四氢呋喃和二 烷； 酰胺类， 例如甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰 胺、 N， N- 二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺 ； 醇类， 例如甲醇、 乙醇、 丙醇、 2- 丙醇、 乙二醇 和丁醇 ； 腈类， 例如乙腈和苄腈 ； 砜类， 例如二甲基亚砜和二氧噻吩烷 ； 水； 或它们的混合溶 剂。在这些溶剂当中， 甲醇、 四氢呋喃、 水、 或其混合溶剂是优选的。
     可在碱存在的情况下进行该反应。类似地对所使用的碱的性质没有特定的要求， 此处可使用通常用于该类型的反应的任何碱。 此类碱的实例包括 ： 碱金属氢氧化物， 例如氢 氧化锂、 氢氧化钠和氢氧化钾 ； 碱金属碳酸盐， 例如碳酸锂、 碳酸钠和碳酸钾 ； 在这些碱当 中， 氢氧化锂或氢氧化钠是优选的。可在宽的温度范围内进行所述脱保护反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关 重要的。优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。然而， 通常， 方便地在 大约 0℃至大约 100℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温 度和所采用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。 然而， 如果在上述优选条件下 进行反应， 那么大约 10 分钟至大约 24 小时的时间通常 是足够的。
     ( 羟基保护基团的脱保护 )
     在其中 R1a、 R2a、 R3a、 R4a、 R5a、 R6a、 R7a、 R8a 具有被保护的羟基的情况下， 脱保护反应 后将产生羟基。T.W.Greene 等人， Protective Groups in Organic Synthesis， 369-453， (1999)( 其公开内容通过引用合并入本文 ) 详细描述了该反应。下面举例说明了涉及保护 基团叔丁基二甲基硅基的典型反应。
     使 用 酸 例 如 乙 酸、 氢 氟 酸、 氢 化 氟 吡 啶 复 合 物 (hydrogen fluoride-pyridine complex) 或氟化物离子例如氟化四丁铵 (TBAF) 进行羟基的脱保护。
     通常和优选在溶剂存在的情况下进行脱保护反应。对所采用的溶剂的性质没有 特定的限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定程度上溶解试 剂。合适的溶剂的实例包括但不限于醇类， 例如甲醇、 乙醇或其混合溶剂。
     可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。然而， 通常， 方便地在大约 0℃ 至大约 100℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所 采用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。 然而， 如果在上述优选条件下进行反 应， 那么大约 10 分钟至大约 24 小时的时间通常是足够的。
     方法 B
     本方法举例说明了式 (I) 的化合物制备。
     反应方案 B
     在反应方案 B 中， Alk 是 C1-C6 烷基， 优选甲基且在下文中将使用相同的定义。
     ( 步骤 B1)
     在该步骤中， 通过具有相应的醇的式 (VII) 化合物的酯化反应， 然后导入 Prot2 和 对 Prot1 脱保护来制备式 (XI) 化合物， 所述式 (VII) 的化合物可通过方法 A 的步骤 A4 制 备。可在与方法 A 的步骤 A5 中描述的相同的条件下进行保护基团的导入和脱保护。
     通常和优选在溶剂存在的情况下进行该反应。 对所采用的溶剂的性质没有特定的 限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定程度上溶解试剂。合 适的溶剂的实例包括 ： 醚类， 例如二乙醚、 二异丙基醚、 四氢呋喃和二 烷； 酰胺类， 例如 甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺 ； 腈类， 例如乙腈和苄 腈； 砜类， 例如二甲基亚砜和二氧噻吩烷 ； 酮类， 例如丙酮和二乙酮 ； 在这些溶剂当中， 在溶 剂不存在的情况下的反应是优选的。
     可在酸存在的情况进行反应。类似地对所使用的酸的性质没有特定的限制， 此处 可同样地使用用于该类型的反应的任何酸。 此类酸的 实例包括 ： 酸， 例如盐酸、 硫酸或氢溴 酸； 磺酸， 例如甲磺酸或甲苯磺酸 ； 酰基氯， 例如草酰氯或亚硫酰氯。在这些酸当中， 盐酸或 亚硫酰氯是优选的。 可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。然而， 通常， 方便地在大约 0℃ 至大约 120℃的温度下进行反应。 反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所采 用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生非常大范围的变化。 然而， 如果在上述优选条件下进 行反应， 那么 5 分钟至大约 24 小时的时间通常是足够的。
     ( 步骤 B2)
     在该步骤中， 通过式 (XI) 的化合物与式 (Xa) 或 (Xb) 的化合物反应来制备化合 物 (XII)， 所述式 (Xa) 或 (Xb) 的化合物是商购可得的或可按照下列方法 C、 D 或 Synthesis 595(1983) 中描述的方法来制备。可在与方法 A 的步骤 A6 中描述的相同条件下进行该反 应。
     ( 步骤 B3)
     在该步骤中， 通过式 (XII) 的化合物的水解来制备化合物 (XIII)。可在与方法 A 的步骤 A4 中描述的相同条件下进行该反应。
     ( 步骤 B4)
     在该步骤中， 通过用式 (VIII) 的化合物酰胺化式 (XIII) 的化合物来制备化合物 (I)。可在与方法 A 的步骤 A5 中描述的相同条件下进行该反应。
     方法 C
     本方法举例说明式 (Xa-1) 和 (Xb-1) 的化合物的制备， 其中 A 是 CH2。
     反应方案 C
     在反应方案 C 中， Hal 是卤原子， Ralk 是氢原子或 C1-C6 烷基， 在下文中将使用相同 的定义。( 步骤 C1)
     在该步骤中， 通过式 (XIV) 的化合物与式 (XV) 的化合物的迈克尔反应 (Michael reaction)(C1-a)， 通过式 (XIV) 的化合物与式 (XVI) 的化合物的烷基化反应 (C1-b)， 或通 过式 (XIV) 的化合物与式 (XXIX) 的化合的偶联反应 (C1-c)， 然后进行氢化反应 (C1-d) 来 制备式 (XVII) 的化合物。式 (XIV)、 (XV)、 (XVI) 和 (XXIX) 的化合物是商购可得的。
     (C1-a) 迈克尔反应
     通常和优选在溶剂存在或不存在的情况下进行脱保护反应。 对所采用的溶剂的性 质没有特定的限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定程度上 四氢呋喃和二 溶解试剂。合适的溶剂的实例包括 ： 醚类， 例如二乙醚、 二异丙醚、 烷； 酰 胺类， 例如甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺 ； 醇类， 例 如甲醇、 乙醇、 丙醇、 2- 丙醇和丁醇 ； 腈类， 例如乙腈和苄腈 ； 砜类， 例如二甲基亚砜和二氧 噻吩烷 ； 或它们的混合溶剂。在这些溶剂当中， 在溶剂不存在的情况下的反应是优选的。
     可在碱存在的情况下进行该反应。类似地对所使用的碱的性质没有特定的限制， 此处可同样地使用用于该类型的反应的任何碱。 此类碱的实例包括 ： 碱金属氢氧化物， 例如 氢氧化锂、 氢氧化钠和氢氧化钾 ； 碱金属氢化物， 例如氢化锂、 氢化钠和氢化钾 ； 碱金属醇 盐， 例如甲醇钠、 乙醇钠和叔丁醇钾 ； 碱金属碳酸盐， 例如碳酸锂、 碳酸钠和碳酸钾 ； 胺类， 例如 N- 甲基吗啉、 三乙胺、 三丙胺、 三丁胺、 二异丙基乙胺、 二环己胺、 N- 甲基哌啶、 吡啶、 4- 吡咯烷基并吡啶、 甲基吡啶、 4-(N， N- 二甲基氨基 ) 吡啶、 2， 6- 二 ( 叔 - 丁基 )-4- 甲基 吡啶、 喹啉、 N， N- 二甲基苯胺、 N， N- 二乙苯胺、 DBN、 DABCO 和 DBU 和苄基三甲基氢氧化铵 ； 碱金属酰胺类， 例如氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙基氨基锂、 二异丙基氨基钾、 二异丙基 氨基钠、 双 ( 三甲基硅烷基 ) 氨基锂和双 ( 三甲基硅烷基 ) 氨基钾 ； 或它们混合的碱。在这 些碱当中， 苄基三甲基氢氧化铵或甲醇钠是优选的。
     可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。 然而， 通常， 方便地在大约 20℃至大约 120℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所 采用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。 然而， 如果在上述优选条件下进行反 应， 那么大约 60 分钟至大约 48 小时的时间通常是足够的。
     在上述方法后， 通过在溶剂中加入酸进行水解作用以产生式 (XIV) 的化合物， 和 可在常规的水解条件下进行水解。酸可包括例如无机酸例如盐酸、 氢溴酸和硫酸。其优选 是盐酸。溶剂可包括例如， 水； 醇例如甲醇、 乙醇、 丙醇和叔丁醇 ； 醚类例如二乙醚、 二甲氧 基乙烷、 四氢呋喃、 二乙氧基甲烷和二 烷； 或它们的混合溶剂。 优选水。 反应温度的变化 取决于起始化合物、 试剂和溶剂， 然而， 其通常是 20℃至回流温度。反应时间的变化取决于 起始化合物、 试剂、 溶剂和反应温度， 然而， 其通常是 60 分钟至 24 小时。
     (C1-b) 烷化反应
     通常和优选在溶剂存在的情况下进行该反应。 对所采用的溶剂的性质没有特定的 限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定程度上溶解试剂。合 适的溶剂的实例包括 ： 醚类， 例如二乙醚、 二异丙醚、 四氢呋喃和二 烷； 芳烃类， 例如苯、 甲苯和硝基苯 ； 酰胺类， 例如甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺和六甲基磷酸 三酰胺 ； 醇类， 例如甲醇、 乙醇、 丙醇、 2- 丙醇和丁醇 ； 腈类， 例如乙腈和苄腈 ； 砜类， 例如二 甲基亚砜和二氧噻吩烷 ； 酮类， 例如丙酮和二乙酮 ； 水； 或它们的混合溶剂。在这些溶剂当 中， 水是优选的。
     可在碱存在的情况下进行该反应。类似地对所使用的碱的性质没有特定的限制， 此处可同样地使用用于该类型的反应的任何碱。 此类碱的实例包括 ： 碱金属氢氧化物， 例如 氢氧化锂、 氢氧化钠和氢氧化钾 ； 碱金属氢化物， 例如氢化锂、 氢化钠和氢化钾 ； 碱金属醇 盐， 例如甲醇钠、 乙醇钠和叔丁醇钾 ； 碱金属碳酸盐， 例如碳酸锂、 碳酸钠和碳酸钾 ； 碱金属 酰胺类， 例如氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙基氨基锂、 二异丙基氨基钾、 二异丙基氨基钠、 双 ( 三甲基硅烷基 ) 氨基锂和双 ( 三甲基硅烷基 ) 氨基钾。在这些碱当中， 氢氧化钠是优 选的。
     可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。 然而， 通常， 方便地在大约 20℃ 至大约 100℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所 采用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。 然而， 如果在上述优选条件下进行反 应， 那么大约 60 分钟至大约 24 小时的时间通常是足够的。
     (C1-c) 偶联反应
     通常和优选在溶剂存在的情况下进行该反应。 对所采用的溶剂的性质没有特定的 限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其 可以至少在一定程度上溶解试剂。 合 适的溶剂的实例包括 ： 卤代烃类， 例如二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳和 1， 2- 二氯乙烷 ； 醚类， 例 如二乙醚、 二异丙醚、 四氢呋喃和二 烷； 芳烃类， 例如苯、 甲苯和硝基苯 ； 酰胺类， 例如甲 酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺 ； 胺类， 例如 N- 甲基吗 啉、 三乙胺、 三丙胺、 三丁胺、 二异丙基乙胺、 N- 甲基哌啶、 吡啶、 4- 吡咯烷基并吡啶、 N， N- 二 甲基苯胺和 N， N- 二乙苯胺 ； 醇类， 例如甲醇、 乙醇、 丙醇、 2- 丙醇和丁醇 ； 腈， 例如乙腈和苄 腈； 砜类， 例如二甲基亚砜和二氧噻吩烷 ； 和酮类， 例如丙酮和二乙酮。在这些溶剂当中， 乙 腈和四氢呋喃是优选的。可在碱存在的情况下进行该反应。类似地对所使用的碱的性质没有特定的限制， 此处可同样地使用用于该类型的反应的任何碱。 此类碱的实例包括 ： 碱金属氢氧化物， 例如 氢氧化锂、 氢氧化钠和氢氧化钾 ； 碱金属氢化物， 例如氢化锂、 氢化钠和氢化钾 ； 碱金属醇 盐， 例如甲醇钠、 乙醇钠和叔丁醇钾 ； 碱金属碳酸盐， 例如碳酸锂、 碳酸钠和碳酸钾 ； 碱金属 碳酸氢盐， 例如碳酸氢锂、 碳酸氢钠和碳酸氢钾 ； 胺类， 例如 N- 甲基吗啉、 三乙胺、 三丙胺、 三丁胺、 二异丙基乙胺、 N- 甲基哌啶、 吡啶、 4-(N， N- 二甲基氨基 ) 吡啶和 DBU ； 和氟化四烷 铵， 例如四 - 正 - 丁基氟化铵 (TBAF)。在这些碱当中， TBAF 是优选的。
     可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。然而， 通常， 方便地在大约 0℃ 至大约 100℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所 采用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。 然而， 如果在上述优选条件下进行反 应， 那么大约 5 分钟至大约 72 小时的时间通常是足够的。
     (C1-d) 氢化反应
     通常和优选在溶剂存在的情况下进行该反应。 对所采用的溶剂的性质没有特定的 限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定程度上溶解试剂。合 适的溶剂的实例包括 ： 芳烃类，例如甲苯 ； 醇类， 例如甲醇、 乙醇 ； 和羧酸例如乙酸。在这些 溶剂当中， 醇类和羧酸类是优选的。
     在氢气下且在催化剂存在的情况下进行该反应。 对所采用的催化剂的性质没有特 别特定的限制， 此处可同样地使用用于该类型的反应的任何催化剂。此类催化剂的实例包 括： 钯碳、 氢氧化钯、 铂和兰尼氏镍。在这些催化剂中， 钯碳是优选的。
     在加氢脱卤作用 (hydrodehalogenation)( 反应方案 C 中的取代基 “Hal” 的)是 个严重问题的情况下， 可在添加剂存在的情况下进行该反应， 所述添加剂降低所使用的催 化剂的活性。添加剂选自已知在一定程度对催化剂显示毒性效应的物质。此类添加剂的实 例包括 ： 卤化物离子源， 例如叔 - 正 - 丁基溴化铵和溴化钠 ； 和砜类， 例如二甲亚砜。 在这些 添加剂中， 溴化钠是优选的。
     可在较大的压力范围内进行反应， 精确的压力对于本发明不是至关重要的。优选 压力取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。 然而， 通常， 方便地在 1atm 至大约 10atm 的压力下进行反应。可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至 关重要的。优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。然而， 通常， 方便地 在大约 0℃至大约 50℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应 温度和所采用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。 然而， 如果在上述优选条件 下进行反应， 那么大约 30 分钟至大约 12 小时的时间通常是足够的。
     羟基保护基团的导入
     在具有羟基的式 (Xa-1) 或 (Xb-1) 的化合物的情况下， 如果需要， 可通过保护羟基 来完成反应。
     可在羟基影响的反应之前在适当的步骤中导入羟基保护基团。
     T.W.Greene 等人， Protective Groups in Organic Synthesis， 369-453， (1999) ( 其公开内容通过引用包含入本文 ) 详细地描述了该反应。下面举例说明了涉及保护基团 叔 - 丁基二甲基甲硅烷基的典型反 应。例如， 当羟基保护基团是 “叔丁基二甲基甲硅烷基” 时， 通过在碱存在的情况下在 惰性溶剂中与想要的羟基保护基团卤化物反应来进行该步骤。
     合适的溶剂的实例包括 ： 卤代烃类， 例如二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳和 1， 2- 二氯乙 烷； 醚类， 例如二乙醚、 二异丙醚、 四氢呋喃和二 烷； 芳烃类， 例如苯、 甲苯和硝基苯 ； 酰 胺类， 例如甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺 ； 或它们的 混合溶剂。在这些溶剂当中， 四氢呋喃或 N， N- 二甲基甲酰胺是优选的。
     可用于上述反应的羟基保护基团的实例包括三甲基氯硅烷、 三乙基氯硅烷、 叔丁 基二甲基氯硅烷、 叔丁基二甲基溴硅烷 (tert-butyldimethylsilyl bromide)， 乙酰氯是优 选的。
     碱的实例包括碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、 氢氧化钠和氢氧化钾 ； 碱金属碳酸 盐例如碳酸锂、 碳酸钠和碳酸钾和有机胺例如三乙胺、 三丁胺、 N- 甲基吗啉、 吡啶、 咪唑、 4- 二甲基氨基吡啶、 甲基吡啶、 二甲基吡啶、 三甲基吡啶、 DBN 和 DBU。在这些碱当中， 三乙 胺、 咪唑或吡啶是优选的。 当以液体形式使用有机胺时， 当以大过量使用时， 其也用作溶剂。
     尽管反应温度随起始化合物、 卤化物和溶剂的性质不同而不同， 但其通常在 0℃至 80℃ ( 优选 0 至 30℃ ) 的范围内变化。尽管反应时间随反应温度等的不同而不同， 但其在 10 分钟至 2 天 ( 优选 30 分钟至 1 天 ) 的范围内变化。
     ( 步骤 C2)
     在该步骤中， 通过在卤化反应 (C2-b) 后进行弗里德 - 克拉夫茨反应 (C2-a)， 或当 alk alk R 是氢原子时通过式 (XVII) 的化合物的环化反应 (C2-c)， 或当 R 是 C1-C6 烷基时通过 式 (XVII) 的化合物的酸性环化反应 (C2-d)， 制备式 (XVIIIa) 的化合物。
     (C2-a) 弗里德 - 克拉夫茨反应
     通常和优选在溶剂存在或不存在的情况下进行该反应。 对所采用的溶剂的性质没 有特定的限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定程度上溶解 试剂。合适的溶剂的实例包括 ： 卤代烃类， 例如二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳和 1， 1， 2， 2- 四氯 乙烷和 1， 2- 二氯乙烷 ； 芳烃类， 例如苯、 甲苯和硝基苯 ； 二硫化碳 ； 或它们的混合溶剂。在 这些溶剂当中， 二氯甲烷或二硫化碳是优选的。
     在酸存在的情况下进行该反应。类似地对所使用的酸的性质没有特定的限制， 此处可同样地使用用于该类型的反应的任何酸。此类酸的实例包括 ： 路易斯酸， 例如 BF3、 AlCl3、 AlBr3、 FeCl3、 AgCl、 ZnI2、 ZnCl2、 Fe(NO3)3、 CF3SO3Si(CH3)3、 Yb(CF3SO3)3 和 SnCl4。在 这些试剂中， AlCl3 是优选的。 可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。然而， 通常， 方便地在大约 0℃ 至大约 150℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所 采用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。 然而， 如果在上述优选条件下进行反 应， 那么大约 30 分钟至大约 24 小时的时间通常是足够的。
     (C2-b) 卤化反应
     通常和优选在溶剂存在的情况下进行该反应。 对所采用的溶剂的性质没有特定的 限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定程度上溶解试剂。合 适的溶剂的实例包括 ： 卤代烃类， 例如二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳和 1， 2- 二氯乙烷 ； 醚类，
     例如二乙醚、 二异丙醚、 四氢呋喃和二烷； 酰胺类， 例如甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N，N- 二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺 ； 胺类， 例如腈类， 例如乙腈和苄腈 ； 或它们的混合溶 剂。在这些溶剂当中， 1， 2- 二氯乙烷或二氯甲烷是优选的。
     在卤化剂存在情况下进行反应。类似地对所使用的卤化剂的性质 没有特定的限 制， 此处可使用通常用于该类型的反应的任何卤化剂。此类卤化剂的实例包括 ： 亚硫酰氯、 草酰氯和磷酰氯。在这些卤化剂中， 亚硫酰氯是优选的。
     可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。然而， 通常， 方便地在大约 0℃ 至大约 80℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所采 用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。然而， 如果在上述优选条件下进行反 应， 那么大约 10 分钟至大约 8 小时的时间通常是足够的。
     (C2-c) 环化反应
     通常和优选在溶剂存在或不存在的情况下进行该反应。对所采用的溶剂的性质 没有特定的限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定程度上溶 解试剂。合适的溶剂的实例包括 ： 卤代烃类， 例如二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳和 1， 2- 二氯乙 烷； 醚类， 例如二乙醚、 二异丙醚、 四氢呋喃和二 烷； 芳烃类， 例如苯、 甲苯和硝基苯 ； 酰 胺类， 例如甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺 ； 或它们的 混合溶剂。在这些溶剂当中， 二氯甲烷或溶剂的不存在是优选的。
     在酸存在的情况下进行该反应。类似地对所使用的酸的性质没有特定的限制， 此 处可使用通常用于该类型的反应的任何酸。此类酸的实例包括 ： 酸， 例如盐酸、 硫酸或氢溴 酸； 酸， 例如三氟乙酸或聚磷酸。在这些酸试剂中， 聚磷酸是优选的。
     可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。 然而， 通常， 方便地在大约 20℃ 至大约 150℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所 采用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。 然而， 如果在上述优选条件下进行反 应， 那么大约 30 分钟至大约 24 小时的时间通常是足够 的。 (C2-d) 酸性环化反应
     通常和优选在酸存在的情况下进行该反应， 所述酸用作溶剂和反应物。对所采用 的酸的性质没有特定的限制， 只要其对反应没有不利影响和其可至少在一定程度上溶解底 物即可。合适的酸的实例包括 ： 硫酸或三氟甲磺酸。在这些酸试剂中， 三氟甲磺酸是优选 的。
     可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。然而， 通常， 方便地在大约 0℃ 至大约 150℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所 采用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。 然而， 如果在上述优选条件下进行反 应， 那么大约 30 分钟至大约 5 小时的时间通常是足够的。
     ( 步骤 C3)
     在该步骤中， 通过还原式 (XVIIIa) 的化合物的羰基来制备化合物 (Xa-1)。 在使用 光活性的还原剂的情况下， 所得的式 (XVIIIa) 的化合物可以作为光活性化合物的形式获
     得。 通常和优选在溶剂存在或不存在的情况下进行该反应。 对所采用的溶剂的性质没 有特定的限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定程度上溶解 试剂。 合适的溶剂的实例包括 ： 卤代烃类， 例如二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳和 1， 2- 二氯乙烷 ；
     醚类， 例如二乙醚、 二异丙醚、 四氢呋喃和二烷； 芳烃类， 例如苯、 甲苯和硝基苯 ； 砜类，例如二甲基亚砜和二氧噻吩烷 ； 醇类， 例如甲醇、 乙醇、 丙醇、 2- 丙醇和丁醇 ； 或它们的混合 溶剂。在这些溶剂当中， 甲醇或四氢呋喃是优选的。
     在还原剂存在的情况下进行该反应。 类似地对所使用的还原剂的性质没有特定的 限制， 此处可使用通常用于该类型的反应的任何还原剂。此类还原剂的实例包括 ： 金属硼 氢化物， 例如硼氢化钠、 硼氢化 锂和氰基硼氢化钠 ； 氢化物化合物， 例如氢化铝锂和二异丁 基氢化铝 ； 和硼烷试剂， 例如硼烷 - 四氢呋喃复合物、 硼烷 - 二甲基硫化物复合物 (BMS) 和 9- 硼杂双环 -[3， 3， 1] 壬烷 (9-BBN)。其中， 硼氢化钠是优选的。
     关于光活性还原剂， 类似地对所使用的还原剂的性质没有特定的限制， 此处可同 样地使用用于该类型反应的任何还原剂。此类还原剂的实例包括 ： (S) 或 (R)- 四氢 -1- 甲 基 -3， 3- 二苯基 -1H， 3H- 吡咯并 [1， 2-c][1， 3， 2] 唑硼烷和 BMS 的组合物 ； 光活性的钌 催化剂和氢气的组合物。光活性钌催化剂的实例包括 ： 二氯 [(S)-2， 2 ′ - 双 ( 二苯基膦 基 )-1， 1 ′ - 二萘基 ][(S)-1， 1 ′ - 双 ( 对 - 甲氧基苯基 )-2- 异丙基 -1， 2- 乙二胺 ] 钌 (II)、 二氯 [(R)-2， 2′ - 双 ( 二苯基膦基 )-1， 1′ - 二萘基 ][(R)-1， 1′ - 双 ( 对 - 甲氧基 苯基 )-2- 异丙基 -1， 2- 乙二胺 ] 钌 (II)。在催化量的叔丁醇钾存在的情况下使用钌催化 剂。其中， (S) 或 (R)- 四氢 -1- 甲基 -3， 3- 二苯基 -1H， 3H- 吡咯并 [1， 2-c][1， 3， 2] 唑 硼烷和 BMS 的组合物是优选的。
     可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。然而， 通常， 方便地在大约 0℃ 至大约 80℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所采 用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。然而， 如果在上述优选条件下进行反 应， 那么大约 10 分钟至大约 8 小时的时间通常是足够的。
     ( 步骤 C4)
     在该步骤中， 通过卤化式 (Xa-1) 的化合物的羟基来制备式 (Xb-1) 的化合物。
     通常和优选在溶剂存在或不存在的情况下进行该反应。对所采用的溶剂的性质 没有特定的限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定程度上溶 解试剂。合适的溶剂的实例包括 ： 卤代烃类， 例如二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳和 1， 2- 二氯乙 烷； 醚类， 例如二乙醚、 二异丙醚、 四氢呋喃和二 烷； 芳烃类， 例如苯、 甲苯 和硝基苯 ； 酰 胺类， 例如甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺 ； 胺类， 例 如 N- 甲基吗啉、 三乙胺、 三丙胺、 三丁胺、 二异丙基乙胺、 二环己胺、 N- 甲基哌啶、 吡啶、 4- 吡 咯烷基并吡啶、 N， N- 二甲基苯胺、 N， N- 二乙苯胺 ； 腈类， 例如乙腈和苄腈 ； 砜类， 例如二甲基 亚砜和二氧噻吩烷 ； 或它们的混合溶剂。在这些溶剂当中， 二乙醚和四氢呋喃是优选的。
     可在碱存在的情况下进行该反应。类似地对所使用的碱的性质没有特定的限制， 在此处可同样地使用用于该类型反应的任何碱。 此类碱的实例包括 ： 胺， 例如 N- 甲基吗啉、 三乙胺、 三丙胺、 三丁胺、 二异丙基乙胺、 二环己胺、 N- 甲基哌啶、 吡啶、 4- 吡咯烷基并吡啶、甲基吡啶、 4-(N， N- 二甲基氨基 ) 吡啶、 2， 6- 二 ( 叔 - 丁基 )-4- 甲基吡啶、 喹啉、 N， N- 二甲 基苯胺、 N， N- 二乙苯胺、 DBN、 DABCO 和 DBU。在这些碱当中， 吡啶是优选的。
     在卤化剂存在的情况下进行该反应。 类似地对所使用的卤化剂的性质没有特定的 限制， 此处可同样地使用用于该类型的反应的任何卤化剂。 此类卤化剂的实例包括 ： 亚硫酰 氯、 草酰氯、 五氯化磷和磷酰氯。在这些卤化剂中， 亚硫酰氯是优选的。
     可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。然而， 通常， 方便地在大约 0℃ 至大约 100℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所 采用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。 然而， 如果在上述优选条件下进行反 应， 那么大约 10 分钟至大约 8 小时的时间通常是足够的。
     方法 D
     本方法举例说明式 (Xa-2) 和 (Xb-2) 的化合物的制备， 其中 B 是 CH2。
     反应方案 D
     在反应方案 D 中， Rc 和 Rd 独立地代表 C1-C6 烷基。
     ( 步骤 D1)
     在该步骤中， 通过卤化式 (XIX) 的化合物的甲基来制备式 (XX) 的化合物。
     通常和优选在溶剂存在的情况下进行该反应。 对所采用的溶剂的性质没有特定的 限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定程度上溶解试剂。合 适的溶剂的实例包括 ： 卤代烃类， 例如二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳和 1， 2- 二氯乙烷 ； 醚类， 例
     如二乙醚、 二异丙醚、 四氢呋喃和二烷； 腈类， 例如乙腈和苄腈 ； 砜类， 例如二甲基亚砜和二氧噻吩烷 ； 或它们的混合溶剂。 在这些溶剂当中， 四氯化碳或 1， 2- 二氯乙烷是优选的。
     在卤化剂存在的情况下进行该反应。 类似地对所使用的卤化剂的性质没有特定的限制， 此处可同样地使用用于该类型的反应的任何卤化剂。 此类卤化剂的实例包括 ： 琥珀酰 亚胺， 例如 N- 溴代琥珀酰亚胺 (NBS)、 N- 氯代琥珀酰亚胺 (NCS) ； 溴。在这些卤化剂中， NBS 是优选的。
     试剂， 例如过氧苯甲酰基和 2， 2′ - 偶氮二 ( 异丁腈 )(AIBN) 可用于该步骤。其 中， 过氧苯甲酰基是优选的。
     可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。然而， 通常， 方便地在大约 0℃ 至大约 100℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所 采用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。 然而， 如果在上述优选条件下进行反 应， 那么大约 30 分钟至大约 24 小时的时间通常是足够的。
     ( 步骤 D2)
     在该步骤中， 通过式 (XX) 的化合物与式 (XXI) 的化合物的醚形成反应制备式 (XXII) 的化合物， 所述式 (XXI) 的化合物是商购可得的。
     通常和优选在溶剂存在的情况下进行该反应。 对所采用的溶剂的性质没有特定的 限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定程度上溶解试剂。合 适的溶剂的实例包括 ： 醚类， 例如二乙醚、 二异丙醚、 四氢呋喃和二 烷； 芳烃类， 例如苯、 甲苯和硝基苯 ； 酰胺类， 例如甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺和六甲基磷酸 三酰胺 ； 腈类， 例如乙腈和苄腈 ； 砜类， 例如二甲基亚砜和二氧噻吩烷 ； 或它们的混合溶剂。 在这些溶剂当中， N， N- 二甲基甲酰胺或四氢呋喃是优选的。
     可在碱存在的情况下进行该反应。类似地对所使用的碱的性质没有特定的限制， 此处可同样地使用用于该类型反应的任何碱。 此类碱的实例包括 ： 碱金属氢氧化物， 例如氢 氧化锂、 氢氧化钠和氢氧化钾 ； 碱金属氢化物， 例如氢化锂、 氢化钠和氢化钾 ； 碱金属醇盐， 例如甲醇钠、 乙醇钠和叔丁醇钾 ； 碱金属酰胺类， 例如氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙基氨 基锂、 二异丙基氨基钾、 二异丙基氨基钠、 双 ( 三甲基硅烷基 ) 氨基锂和双 ( 三甲基硅烷基 ) 氨基钾。在这些碱当中， 氢化钠是优选的。
     可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不 是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。 然而， 通常， 方便地在大约 20℃ 至大约 150℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所 采用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。 然而， 如果在上述优选条件下进行反 应， 那么大约 60 分钟至大约 48 小时的时间通常是足够的。 ( 步骤 D3)
     在该步骤中， 通过环化 (Dieckmann 缩合 ) 式 (XXII) 的化合物来制备式 (XXIII) 的化合物。
     通常和优选在溶剂存在的情况下进行该反应。 对所采用的溶剂的性质没有特定的 限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定程度上溶解试剂。合
     适的溶剂的实例包括 ： 醚类， 例如二乙醚、 二异丙醚、 四氢呋喃和二烷； 芳烃类， 例如苯、甲苯和硝基苯 ； 醇类， 例如甲醇、 乙醇、 丙醇、 2- 丙醇和丁醇 ； 或它们的混合溶剂。在这些溶 剂当中， 甲苯是优选的。
     可在碱存在的情况下进行该反应。类似地对所使用的碱的性质没有特定的限制，此处可同样地使用用于该类型反应的任何碱。此类碱的实例包括 ： 碱金属， 例如锂和钠 ； 碱 金属氢化物， 例如氢化锂、 氢化钠和氢化钾 ； 碱金属酰胺类， 例如氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二 异丙基氨基锂、 二异丙基氨基钾、 二异丙基氨基钠、 双 ( 三甲基硅烷基 ) 氨基锂和双 ( 三甲 基硅烷基 ) 氨基钾。在这些碱当中， 钠是优选的。
     可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。然而， 通常， 方便地在大约 0℃ 至大约 150℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所 采用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。 然而， 如果在上述优选条件下进行反 应， 那么大约 30 分钟至大约 24 小时的时间通常是足够的。
     ( 步骤 D4)
     在该步骤中， 通过式 (XXIII) 的化合物的脱羧作用来制备式 (XVIIIb) 的化合物。
     通常和优选在溶剂存在的情况下进行该反应。对所采用的溶剂的性质没有特定 的限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定程度上溶解试剂。 合适的溶剂的实例包括 ： 醚类， 例如二乙醚、 二异丙醚、 四氢呋喃和二 烷； 酰胺类， 例如 甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺 ； 醇类， 例如甲醇、 乙 醇、 丙醇、 2- 丙醇、 乙二醇和丁醇 ； 腈类， 例如乙腈和苄腈 ； 砜类， 例如二甲基亚砜和二氧噻 吩烷 ； 水； 或它们的混合溶剂。在这些溶剂当中， 乙醇是优选的。
     可在碱存在的情况下进行该反应。类似地对所使用的碱的性质没有特定的限制， 此处可同样地使用用于该类型反应的任何碱。 此类碱的实例包括 ： 碱金属氢氧化物， 例如氢 氧化锂、 氢氧化钠和氢氧化钾 ； 碱金属碳酸盐， 例如碳酸锂、 碳酸钠和碳酸钾。在这些碱当 中， 氢化钠是优选的。
     可在酸存在的情况下进行该反应。类似地对所使用的酸的性质没有特定的限制， 此处可同样地使用用于该类型的反应的任何酸。此类酸的实例包括 ： 羧酸， 例如乙酸或丙 酸； 酸， 例如盐酸、 硫酸或氢溴酸。在这些酸试剂中， 盐酸是优选的。
     可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。 然而， 通常， 方便地在大约 20℃ 至大约 120℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所 采用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。 然而， 如果在上述优选条件下进行反 应， 那么大约 60 分钟至大约 48 小时的时间通常是足够的。 ( 步骤 D5)
     在该步骤中， 通过还原式 (XVIIIb) 的化合物来制备式 (Xa-2) 的化合物。可在与 方法 C 的步骤 C3 中描述的相同条件下进行该反应。
     ( 步骤 D6)
     在该步骤中， 通过卤化式 (Xa-2) 的化合物来制备式 (Xb-2) 的化合物。可在与方 法 C 的步骤 C4 中描述的相同条件下进行该反应。如果式 (Xb-2) 的化合物具有羟基， 那么 方法 D 中描述的导入羟基保护基团的反应可用于适当的步骤中。
     ( 步骤 D7)
     在该步骤中， 通过式 (XXIV) 的化合物与式 (XXV) 的化合物的醚形成反应来制备式 (XXVI) 的化合物， 所述式 (XXV) 的化合物是商购可得的。可在与方法 D 的步骤 D2 中描述的
     相同条件下进行该反应。
     ( 步骤 D8)
     在该步骤中， 通过式 (XXIV) 的化合物的水解来制备式 (XXVII) 的化合物。可在与 方法 A 的步骤 A4 中描述的相同条件下进行该反应。
     ( 步骤 D9)
     在该步骤中， 通过式 (XXVII) 的化合物的环化 (D9-a) 来制备或通过酰基卤 (D9-b) 的形成， 然后进行式 (XXVII) 的化合物的弗里德 - 克拉夫茨反应 (D9-c) 来制备式 (XVIIIb) 的化合物。可在与方法 C 的步骤 C2 中描述的相同条件下进行该反应。
     方法 E
     该方法举例说明了式 (IX) 的化合物的制备。
     反应方案 E
     ( 步骤 E1)
     在该步骤中， 通过式 (IV) 化合物的还原和环化 (E1-a)， 然后保护氮原子 (E1-b) 来 制备式 (XXVIII) 的化合物， 所述式 (IV) 的化合物可通过方法 A 的步骤 A1 制备。可在与方 法 A 的步骤 A3 中描述的相同条件下进行该还原反应和环化反应 (E1-a)， 且可在与方法 A 的 步骤 A5 中描述的相同条件下进行氮原子的保护。
     ( 步骤 E2)
     在该步骤下， 通过在一氧化碳气氛下用式 (VIIII) 的化合物酰胺化式 (XXVIII) 的 化合物， 然后对保护基团 1(Prot1) 脱保护来制备式 (IX) 的化合物。可在与方法 A 的步骤 A5 中描述的相同条件下进行保护基团 (Prot1) 的脱保护。
     通常和优选在溶剂存在的情况下进行该反应。 对所采用的溶剂的性质没有特定的 限制， 只要其对反应或参与的试剂没有不利影响和其可以至少在一定程度上溶解试剂。合
     适的溶剂的实例包括 ： 醚类， 例如二乙醚、 二异丙醚、 四氢呋喃和二烷； 芳烃类， 例如苯、甲苯和硝基苯 ； 酰胺类， 例如甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺和六甲基磷酸 三酰胺 ； 腈类， 例如乙腈和苄腈 ； 和酮类， 例如丙酮和二乙酮。在这些溶剂当中， 四氢呋喃是 优选的。
     在钯催化剂存在的情况下进行该反应。对使用的钯催化剂的性质没有特定的限 制， 此处可同样地使用用于该类型反应的任何钯催化剂。此类钯催化剂的实例包括 ： 钯金 属、 钯碳、 乙酸亚钯 (II)、 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯氯仿、 [1， 2- 双 ( 二苯基膦基 ) 乙烷 ] 二 氯化钯、 双 ( 三 - 邻 - 甲苯基膦 ) 二氯化钯、 双 ( 三苯基膦 ) 二氯化钯、 四 ( 三苯基膦 ) 钯、 二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂络铁 ] 钯或通过将配体加入这些钯催化剂的反应溶 液而在溶液中产生的催化剂。加入反应溶液中的配体可以是磷配体例如 1， 1′ - 双 ( 二苯 基膦基 ) 二茂络铁、 双 (2- 二苯基膦基苯基 ) 醚、 2， 2′ - 双 ( 二苯基膦 )-1， 1′ - 二萘酚、1， 3- 双 ( 二苯基膦基 ) 丙烷、 1， 4- 双 ( 二苯基膦基 ) 丁烷、 三 - 邻 - 甲苯膦、 三苯膦、 2- 二 苯基膦基 -2′ - 甲氧基 -1， 1′ - 二萘基或 2， 2- 双 ( 二苯基膦基 )-1， 1′ - 二萘基。上述 钯催化剂优选是四 ( 三苯基膦 ) 钯。
     可在宽的温度范围内进行该反应， 精确的反应温度对于本发明不是至关重要的。 优选反应温度取决于这样的因素如溶剂和起始材料的性质。 然而， 通常， 方便地在大约 20℃ 至大约 120℃的温度下进行反应。反应所需的时间， 取决于许多因素特别是反应温度和所 采用的起始材料和溶剂的性质， 也可发生大范围变化。 然而， 如果在上述优选条件下进行反 应， 那么大约 60 分钟至大约 72 小时的时间通常是足够的。
     可通过常规方法例如蒸馏、 再结晶或层析纯化来分离和纯化上述制备方法中的式 (I) 的化合物和中间产物。
     可以以晶体或无定形产物的形式施用希望用于药物用途的本发明的化合物。可 通过方法例如沉淀、 结晶、 冷冻干燥、 喷雾干燥或蒸发干燥以例如固体栓塞 (solid plug)、 粉剂或膜剂的形式获得它们。出于该目的， 可使用微波干燥或高频干燥 (radio frequency drying)。
     用于制备 / 分离个体对映异构体的常规技术包括使用例如手性高压液相色谱 (HPLC) 从合适的光学上纯的前体或外消旋化合物 ( 或盐或衍生物的外消旋化合物 ) 进行手 性合成。
     可选择地， 外消旋化合物 ( 或外消旋前体 ) 的光学拆分 (optical resolution) 的 方法可适当地选自常规方法， 例如， 优选结晶法或式 (I) 的化合物的碱部分与合适的光活 性酸例如酒石酸之间的非对应体盐的拆分。
     可单独地或与一种或多种本发明的其他化合物一起或与一种或多种其他药物一 起 ( 或以其任何组合 ) 施用它们。一般地， 以药物组合 物或与一种或多种药学上可接受的 载体或赋形剂结合的制剂的形式施用它们。术语 “载体” 或 “赋形剂” 此处用于描述除了本 发明的化合物外的任何组分。载体和赋形剂的选择很大程度上取决于如下因素， 例如特定 的给药模式、 赋形剂对可溶性和稳定性的影响以及剂型的性质。
     适合用于本发明的化合物的递送的药物组合物和用于制备它们的方法对于本领 域技术人员来说是显然的。此类组合物和用于制备它们的方法可见于例如 ‘Remington′ s Pharmaceutical Sciences’ ， 第 19 版 (Mack Publishing Company， 1995)。
     口服给药
     本发明的化合物可进行口服给药。 口服给药可包括吞咽， 以使化合物进入胃肠道， 或可使用口腔或舌下给药， 通过该途径化合物可从口直接进入血流。
     用 于 口 服 给 药 的 制 剂 包 括 固 体 制 剂 例 如， 片 剂、 包 含 微 粒 的 胶 囊 剂、 液体或 粉 剂、 锭 剂 ( 包 括 液 体 充 填 的 )、 咀 嚼 剂、 多 粒 剂 (multi-particulate) 和 纳 米 粒 剂 (nano-particulate)、 凝胶、 固溶体、 脂质体、 膜剂 ( 包括粘膜粘着剂 )、 ovules、 喷雾剂和液 体制剂。
     液体制剂包括， 例如， 混悬剂、 溶液、 糖浆剂和酏剂。 此类制剂可用作软或硬胶囊的 充填剂， 且通常包含载体， 例如水、 乙醇、 聚乙二醇、 丙二醇、 甲基纤维素或合适的油、 一种或 多种乳化剂和 / 或悬浮剂。还可通过固体的重构建例如从囊剂制备液体制剂。
     本发明的化合物还可用于快速溶解、 快速崩解剂型例如 Expert Opinion inTherapeutic Patents， 11(6)， 981-986， Liang 和 Chen 著 (2001) 中描述的剂型。
     对于片剂剂型， 取决于剂量， 药物可组成剂型的大约 1 重量％至大约 80 重量％， 更 常见地剂型的大约 5 重量％至大约 60 重量％。除了药物以外， 片剂通常还包含崩解剂。崩 解剂的实例包括羟乙酸淀粉钠、 羧甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素钙、 交联羧甲纤维素钠、 交 聚维 酮、 聚乙烯吡咯烷酮、 甲基纤维素、 微晶纤维素、 低级烷基取代的羟丙基纤维素、 淀粉、 预胶化的淀粉和海藻酸钠。通常， 崩解剂包含剂型的大约 1 重量％至大约 25 重量％， 优选 大约 5 重量％至大约 20 重量％。
     通常使用粘合剂对片剂剂型赋予粘着性质。 合适的粘合剂包括微晶纤维素、 明胶、 糖、 聚乙二醇、 天然和合成的树胶、 聚乙烯吡咯烷酮、 预胶化的淀粉、 预胶化的纤维素和羟丙 基甲基纤维素。片剂也可以包含稀释剂， 例如乳糖 ( 一水合物、 喷雾干燥的一水合物、 无 水的等 )、 甘露醇、 木糖醇、 葡萄糖、 蔗糖、 山梨糖醇、 微晶纤维素、 淀粉和磷酸二钙二水合物 (dibasic calcium phosphate dihydrate)。
     片剂还可任意地包含表面活性剂， 例如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯 80 和助流剂 例如二氧化硅和滑石粉。当存在时， 表面活性剂可包含于片剂的大约 0.2 重量％至大约 5 重量％， 助流剂可包含于片剂的大约 0.2 重量％至大约 1 重量％。 片剂通常还可包含润滑剂例如硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 硬脂酸锌、 硬脂酰富马酸钠， 和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常包含于片剂的大约 0.25 重量％至大约 10 重量％， 优选大约 0.5 重量％至大约 3 重量％。
     其他可能的组分包括抗氧化剂、 着色剂、 香味剂、 防腐剂和遮味剂。
     示例性片剂包含直至大约 80％的药物， 大约 10 重量％至大约 90 重量％的粘合剂， 大约 0 重量％至大约 85 重量％的润滑剂， 大约 2 重量％至大约 10 重量％的崩解剂， 和大约 0.25 重量％至大约 10 重量％的润滑剂。
     可直接压制或通过辊子压制片剂混合物来形成片剂。 可选择地可在压片前对片剂 混合物或混合物的部分进行湿法造粒、 干法造粒或熔融造粒、 熔融凝结 (melt congeale) 或 挤出。终制剂可包含一层或多层并且可以是包被的或未包被的 ； 甚至可将其封入胶囊。
     在 H.Lieberman 和 L.Lachman ， Marcel Dekker ， N.Y. ， N.Y. ， 1980(ISBN 0-8247-6918-X) 的 “Pharmaceutical Dosage Forms ： Tablets， 第 1 卷” 中描述了片剂的配 制。
     用于口服给药的固体制剂可配制成即释型和 / 或变释型 (modified release)。 变 释制剂包括缓释、 持续释放、 脉冲释放、 控制释放、 靶向释放和程序化释放制剂。
     在美国专利 6,106,864 中描述了用于本发明的目的的合适的缓释制剂。其他合 适的释放技术例如高能分散 (high energy dispersion) 和渗透性和包被的颗粒的详细 内容见于 Verma 等人， Pharmaceutical Technology On-line， 25(2)， 1-14(2001)。在 WO 00/35298 中描述了口香糖用于获得控制释放的用途。
     胃肠外给药
     也可将本发明的化合物直接施入血流， 施入肌肉或施入内脏器官。用于胃肠外给 药的合适的方法包括静脉内、 动脉内、 腹膜内、 鞘内、 心室内、 尿道内、 胸骨内、 颅内、 肌内和 皮下给药。用于胃肠外施用的合适的装置包括针式 ( 包括显微针 ) 注射器、 无针注射器和 和输注技术。
     胃肠外制剂通常是水溶液， 该水溶液包含赋形剂例如盐、 糖类和缓冲剂 ( 优选 pH 为大约 3 至大约 9)， 但对于一些应用， 更合适地可将它们配制为无菌非水溶液或配制为干 燥形式以与合适的媒介物例如无菌、 无热源的水一起使用。
     可使用本领域技术人员熟知的标准制药技术容易地在无菌条件下例如通过冷冻 干燥完成胃肠外制剂的制备。
     通过使用合适的配制技术， 例如增溶剂的整合来增加用于胃肠外溶液的制备的式 (I) 的化合物的溶解度。
     用于胃肠外给药的制剂可配制为即释型和 / 或变释型。变释制剂包括缓释、 持续 释放、 脉冲释放、 控制释放、 靶向释放和程序化释放制剂。因此本发明的化合物可配制成以 用于提供变化释放活性化合物的植入式贮库 (implanted depot) 形式给药的固体、 半固体 或触变液体 (thixotropic liquid)。此类制剂的实例包括药物包被的支架和 PGLA 微球。
     局部给药
     还可将本发明的化合物对皮肤或粘膜局部给药， 即， 通过皮肤或透皮肤给药。 用于 该目的典型制剂包括凝胶剂、 水凝胶、 洗剂、 溶液、 乳膏、 软膏、 扑粉、 敷料、 泡沫剂、 膜剂、 皮 肤贴剂、 糯米纸囊剂 (wafers)、 植入物、 海绵、 纤维、 绷带和微乳剂。还可使用脂质体。常见 载体包括醇、 水、 矿物油、 液状石蜡、 白凡士林、 甘油、 聚乙二醇和丙二醇。穿透促进剂可以 是被整合入的 - 参见， 例如， J Pharm Sci， 88(10)， 955-958， Finnin 和 Morgan 著 (October 1999)。 局部给药的其他方法包括通过电穿孔、 离子电渗疗法、 超声药物透入疗法、 超声促 TM TM 渗和显微针或无针 ( 例如 Powderject 、 Bioject 等 ) 注射。
     用于局部给药的制剂可配制即释型和 / 或变释型。变释制剂包括缓释、 持续释放、 脉冲释放、 控制释放、 靶向释放和程序化释放制剂。
     吸入 / 鼻内给药
     还可通过鼻内或通过吸入施用本发明的化合物， 通常从干粉吸入器以干粉 ( 单独 地， 作为例如干掺和物中与乳糖的混合物， 或作为例如与磷脂例如磷脂酰胆碱混合的混合 组分微粒 ) 的形式， 或在使用或不使用合适的喷射剂例如 1， 1， 1， 2- 四氟乙烷或 1， 1， 1， 2， 3， 3， 3- 七氟丙烷的情况下以喷雾剂的形式从压力容器、 泵、 喷雾器、 雾化器 ( 优选使用电流体 力学产生细雾的雾化器 )、 或化雾器施用所述化合物。对于鼻内使用， 粉剂可包含生物粘着 剂， 例如， 壳聚糖或环糊精。
     压力容器 (pressurized container)、 泵、 喷雾器、 雾化器或化雾器包含本发明的 化合物的溶液或悬浮液， 所述溶液或悬浮液包含例如乙醇、 乙醇水溶液或用于分散、 溶解或 缓释活性剂的合适的可选择的试剂、 作为溶剂的喷射剂和任意的表面活性剂例如三油酸山 梨聚糖、油酸或寡聚乳酸。
     在用于干粉或悬浮制剂之前， 使药品微粒化至适合通过吸入递送的大小 ( 通常小 于 5 微米 )。可通过任何合适的研细方法例如螺旋气流粉碎、 流化床气流粉碎、 形成纳米微 粒的超临界流体加工、 高压匀化或喷雾干燥来进行该微粒化。
     用于吸入器或吹入器的胶囊 ( 由例如明胶或 HPMC 制造的 )、 泡壳 (blister) 和药 筒 (cartridge) 可以制成包含本发明化合物、 合适的粉剂基质例如乳糖或淀粉以及能效改 性剂 (performance modifier)1- 亮氨酸、 甘露醇或硬脂酸镁的粉剂混合物。乳糖可以是无水的或以一水合物， 优选后者的形式存在。其他合适的赋形剂包括右旋糖酐、 葡萄糖、 麦芽 糖、 山梨糖醇、 木糖醇、 果糖、 蔗糖和海藻糖。
     用于使用电流体动力学产生细雾的雾化器中的合适的溶液配制剂每次驱动 (actuation) 可包含 1μg 至大约 20mg 的本发明的化合物， 驱动体积可在大约 1μl 至大约 100μl 的范围内。常见制剂可包含式 (I) 的化合物、 丙二醇、 无菌水、 乙醇和氯化钠。可用 于替代丙二醇的备选溶剂包括甘油和聚乙二醇。
     可向希望用于吸入 / 鼻内给药的本发明的此类制剂中加入合适的调味剂， 例如薄 荷脑和左薄荷脑， 或增甜剂， 例如糖精或糖精钠。可使用例如聚 (DL- 乳酸 - 共聚乙醇酸 ) (PGLA) 将用于吸入 / 鼻内给药的制剂配制为即释型和 / 或变释型。变释放制剂包括缓释、 持续释放、 脉冲释放、 控制释放、 靶向释放和程序化释放。
     在干粉吸入装置和气溶胶的情况下， 通过递送测量的量的阀来确定剂量单位。根 据本发明， 为施用者典型地设定测量的剂量或 “puff” 的单位包含大约 1 至大约 100μg 的 式 (I) 的化合物。总的日剂量通常为大约 50μg 至大约 20mg， 可以以单剂或更常见地在一 天内以分份剂量施用该日剂量。
     直肠 / 阴道内给药
     可将本发明的化合物以栓剂、 阴道栓 (pessary) 或灌肠剂的形式 进行直肠或阴 道给药。可可脂是常规栓剂基质， 但适当地可使用不同的选择。
     用于直肠 / 阴道给药的制剂可配制成即释型和 / 或变释型。变释制剂包括缓释、 持续释放、 脉冲释放、 控制释放、 靶向释放和程序化释放制剂。
     其他技术
     本发明的化合物可与可溶性大分子实体例如环糊精和其合适的衍生物或包含聚 乙二醇的聚合物混合， 以提高其溶解性、 溶出度 (dissolution rate)、 遮味、 生物利用度和 / 或稳定性以用于上述给药模式中的任一模式。
     例如发现药物 - 环糊精复合物通常用于大多数剂型和给药途径。可使用包涵体和 非包涵体。作为对与药物的直接复合 (complexation) 的另外的选择， 环糊精可用作辅助添 加剂， 即作为载体、 稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是 α、 β 和 γ 环糊精， 其实例可 见于 WO91/11172、 WO 94/02518 和 WO 98/55148。
     组件的试剂盒 (KIT-OF-PARTS)
     因为可能想要施用活性化合物的联合物， 例如， 以治疗特定的疾病或病症， 因此在 本发明的范围内可方便地以适合用于组合物的共施用的试剂盒的形式联合 2 种或更多种 药物组合物 ( 其中至少一种包含本发明的化合物 )。
     本发明的试剂盒包括 2 个或更多个分开的药物组合物 ( 其中至少一个包含本发明 的式 (I) 的化合物 ) 和用于分开保留所述组合物的工具， 例如容器、 分开的瓶子或分开的箔 盒。这样的试剂盒的实例是用于包装片剂的常见泡壳包装、 胶囊等。
     本发明的试剂盒特别适合用于施用不同剂型， 例如用于以不同的给药间隔施用分 开的组合物的口服和胃肠外给药， 或适用于滴定彼此分开的组合物。 为了有助顺应性， 试剂 盒通常包含施用指导和可提供 所谓的记忆辅助器 (memory aid)。
     剂量
     关于对人患者的给药， 本发明的化合物的总日剂量通常在大约 0.5mg 至大约300mg 的范围内， 当然取决于给药模式， 优选在大约 1mg 至 100mg 和更优选大约 1mg 至大约 20mg 的范围内。例如， 口服给药可需要大约 1mg 至大约 20mg 的总日剂量， 而静脉内给药可 以只需要大约 0.5mg 至大约 10mg。可以以单剂或分份剂量施用总日剂量。
     这些剂量基于具有大约 65kg 至大约 70kg 重量的平均人受试对象。医生可容易地 能够确定用于重量落在该范围之外的受试对象例如婴儿和老年受试对象的剂量。
     组合
     如上面所讨论的， 本发明的化合物展示酸泵抑制活性。本发明的酸泵拮抗剂可与 另一种药物活性化合物， 或与 2 种或更多种其他药物活性物质一起用于， 特别是用于胃食 管返流疾病的治疗。例如， 可将酸泵拮抗剂， 特别是式 (I) 的化合物， 或如上定义的其药学 上可接受的盐与一种或多种选自下列的药物同时、 相继或分开地使用 ：
     (i) 组胺 H2 受体， 例如， 雷尼替丁、 拉呋替丁、 尼扎替丁、 西咪替丁、 法莫替丁和罗沙 替丁 ；
     (ii) 抑制剂， 例如奥美拉唑、 艾美拉唑、 泮托拉唑、 雷贝拉唑、 替那拉唑、 艾普拉唑 (ilaprazole) 和兰索拉唑 ；
     (iii) 口服抗酸剂混合物， 例如和(iv) 粘膜保护剂， 例如聚普瑞锌、 依卡倍特钠、 瑞巴派特、 替普瑞酮、 西曲酸酯、 硫 糖铝、 叶绿酸 - 铜和普劳诺托 ；
     (v) 抗胃 (anti-gastric) 药， 例如抗胃泌素疫苗 (Anti-gastrinvaccine)、 伊曲谷 胺 (itriglumide) 和 Z-360 ；
     (vi)5-HT3， 例如替加色罗、 多拉司琼、 帕洛诺司琼、 阿洛司琼、 阿扎司琼、 雷莫司 琼、 米氮平、 格拉司琼、 托烷司琼、 E-3620、 昂丹 司琼和吲地司琼 ；
     (vii)5-HT4， 例如， 莫沙必利、 西尼必利和 oxtriptane ；
     (viii) 缓 泻 药，例 如 和(ix)GABAB， 例如巴氯芬和 AZD-3355 ；
     (x)GABAB， 例如 GAS-360 和 SGS-742 ；
     (xi) 钙通道阻滞剂， 例如阿雷地平、 拉西地平、 falodipine、 阿折地平、 克林地平、 洛美利嗪、 地尔硫、 戈洛帕米、 依福地平、 尼索地平、 氨氯地平、 乐卡地平、 贝凡洛尔、 尼卡地 平、 伊拉地平、 贝尼地平、 维拉帕米、 尼群地平、 巴尼地平、 普罗帕酮、 马尼地平、 苄普地尔、 硝 苯地平、 尼伐地平、 尼莫地平和法舒地尔 ；
     (xii) 多巴胺、 例如甲氧氯普胺、 多潘立酮和左舒必利 ；
     (xiii) 速激肽 (NK)， 特别是 NK-3、 NK-2 和 NK-1， 例如奈帕坦特、 沙瑞度坦、 他奈 坦、 (αR， 9R)-7-[3， 5- 双 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-8， 9， 10， 11- 四氢 -9- 甲基 -5-(4- 甲基苯 基 )-7H-[1， 4] 二氮芳辛并 [2， 1-g][1， 7]naphthridine-6-13- 二酮 (TAK-637)、 5-[[(2R， 3S)-2-[(1R)-1-[3， 5- 双 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙氧基 -3-(4- 氟苯基 )-4- 吗啉基 ] 甲基 ]-1， 2- 二氢 -3H-1， 2， 4- 三唑 -3- 酮 (MK-869)、 拉奈匹坦、 达匹坦和 3-[[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲 氧基 ) 苯基 ] 甲氨基 ]-2- 苯基 - 哌啶 (2S， 3S) ；
     (xiv) 幽 门 螺 旋 杆 菌 (Helicobacter pylori) 传 染 剂，例 如 克 拉 霉 素 (clarithromicyn)、 罗红霉素、 罗他霉素、 氟红霉素、 泰利霉素、 阿莫西林、 氨苄西林、 替莫西
     林、 巴氨西林、 阿扑西林、 舒他西林、 哌拉西林、 仑氨西林、 四环素、 甲硝唑、 柠檬酸铋和次水 杨酸铋 ；
     (xv) 一氧化氮合酶抑制剂， 例如 GW-274150、 tilarginine、 P54、 胍基乙基二硫化 物和硝基氟吡洛芬 ；
     (xvi) 类香草受体 1(vanilloid receptor 1)， 例如 AMG-517 和 GW-705498 ；
     (xvii) 毒蕈碱受体， 例如曲司铵 (trospium)、 solifenacin， 托特罗定， 噻托铵 (tiotropium)、 西托铵 (cimetropium)、 氧托铵 (oxitropium)、 异丙托铵 (ipratropium)、 替 喹胺 (tiquizium)、 dalifenacin 和 imidafenacin ；
     (xviii) 钙调节蛋白， 例如角鲨胺 (squalamine) 和 DY-9760 ；
     (xix) 钾通道， 例如吡那地尔、 替利洛尔、 尼可地尔、 NS-8 和瑞替加滨 ；
     (xx)β-1， 例如多巴酚丁胺、 地诺帕明、 扎莫特罗、 地诺帕明、 多卡巴胺和扎莫特 罗；
     (xxi)β-2， 例如沙丁胺醇 ； 特布他林、 arformoterol、 美卢君 (meluadrine)、 马布 特罗、 利托君、 非诺特罗、 克仑特罗、 福莫特罗、 丙卡特罗、 妥洛特罗、 吡布特罗、 班布特罗、 妥 洛特罗、 多培沙明和左沙丁胺醇 ；
     (xxii)β， 例如异丙肾上腺素和特布他林 ；
     (xxiii)α2， 例如可乐定， 美托咪定、 洛非西定、 莫索尼定、 替扎尼定、 胍法辛、 胍那 苄、 他利克索和右美托咪定 ；
     (xxiv) 内 皮 素 A，例 如 bonsetan，阿 曲 生 坦、 ambrisentan、 clazosentan、 sitaxsentan、 fandosentan 和达卢生坦 ；
     (xxv) 阿片样物质 μ(opioidμ)， 例如吗啡、 芬太尼和洛哌丁胺 ；
     (xxvi) 阿片样物质 μ， 例如纳洛酮、 丁丙诺啡和爱维莫潘 (alvimopan) ；
     (xxvii) 胃动素， 例如红霉素、 米坦西诺 (mitemcinal)、 SLV-305 和 atilmotin ；
     (xxviii)ghrelin， 例如卡普瑞林和 TZP-101 ；
     (xxix)AchE 释放刺激物， 例如 Z-338 和 KW-5092 ；
     (xxx)CCK-B， 例如伊曲谷胺、 YF-476 和 S-0509 ；
     (xxxi) 高血糖素， 例如 NN-2501 和 A-770077 ；
     (xxxii) 哌拉西林、 仑氨西林、 四环素、 甲硝唑、 柠檬酸铋和次水杨酸铋 ；
     (xxxiii) 高血糖素样肽 -1(GLP-1)， 例如 PNU-126814 ；
     (xxxiv) 小 电 导 钙 激 活 钾 通 道 3(SK-3)， 例 如 蜜 毒 明 肽 (apamin)、 地喹铵 (dequalinium)、 阿曲库铵、 双哌雄双酯 (pancuronium) 和氯筒箭毒碱
     (xxxv)mGluR5 拮抗剂， 例如 ADX-10059 和 AFQ-056 ；
     (xxxvi)5-HT3， 例如 pumosetrag(DDP733) ；
     (xxxvii)mGluR8， 例如 (S)-3， 4-DCPG 和 mGluR8-A。
     用于评价生物学活性的方法 ：
     通过下列方法确定本发明化合物的酸泵抑制活性和其他生物学活性。 符号在说明 书中具有其通常的意义 ： mL( 毫升 )、 μL( 微升 )、 Kg( 千克 )、 g( 克 )、 mg( 毫克 )、 μg( 微 3 克 )、 pmol( 皮摩尔 )、 mmol( 毫摩尔 )、 M( 摩尔质量 (m /mol))、 mM( 毫摩尔质量 )、 μM( 微摩 尔质量 )、 atm( 标准大气压 )、 r.p.m.( 每分钟转数 )、 quant.( 定量 )、 nm( 纳米 )、 min( 分钟 )、 Cat#( 登录号 )。
     来自活猪胃的胃小囊泡 (gastric vesicle) 的制备
     通过用密合 (tight-fitted) 的聚四氟乙烯+ +匀浆器在 4℃下 0.25M蔗糖中匀浆从活猪胃中的粘膜制备用于猪胃 H /K -ATP 酶抑制测定的猪胃小囊泡。通过在 20,000g 下离心 30 分钟除去粗提沉淀。然后以 100,000g 对上清液离心 30 分钟。将所得 的沉淀再悬浮于 0.25M 蔗糖中， 然后将其在 132,000g 下经历密度梯度离心， 进行 90 分钟。 TM 从包含 7％ Ficoll PM400(Amersham Biosciences) 的 0.25M 蔗糖层上的界面收集胃小囊 泡。该步骤在冷室中进行。
     离子渗漏 (Ion-leaky) 猪胃 H+/K+-ATP 酶的抑制
     按照 Biochemical Pharmacology， 1988， 37， 2231-2236 中描述的改良方法测量离 + + 子渗漏猪胃 H /K -ATP 酶的抑制。
     冷冻干燥分离的小囊泡， 然后将其保存在低温冰箱内直至使用。 对于酶的测定， 用包含 3mM MgSO4 的 40mM Bis-tris(pH 6.4， 在 37℃下 ) 重构冻干的小囊泡。
     然后在受试化合物存在或不存在的情况下， 在 37℃下在 60μl 终体积的反应混合 物 (40mM Bis-tris， pH 6.4) 中温育 5mM KCl、 3mMNa2ATP、 3mM MgSO4 和 1.0μg 的重构的小 囊泡 30 分钟来进行酶反应。通过加入 10％十二烷基硫酸钠 (SDS) 终止酶反应。通过与 1 份 35mM 的在 15mM 乙酸锌水合物中配制的钼酸铵四水合物和 4 份 10％维生素 C(pH 5.0) 的 混合物一起温育 ( 该温育导致在 750nm 处具有光密度的磷钼酸盐 ) 来检测从 ATP 释放的无 机磷酸。 不渗漏离子 (Ion-tight porcine) 的猪冒 H+/K+-ATP 酶的抑制
     按照 Biochemical Pharmacology， 1988， 37， 2231-2236 中描述的改良的方法测量 + + Ion-tight 猪胃 H /K -ATP 酶的抑制。
     将分离的小囊泡保存在低温冰箱内直至使用。 对于酶的测定， 用包含 3mM MgSO4 的 5mM Tris(pH 7.4， 在 37℃下 ) 稀释小囊泡。
     然后在受试化合物存在或不存在的情况下， 在 37℃下在 60μl 终体积的反应混合 物 (5mM Tris， pH 7.4) 中温育 150mM KCl、 3mM Na2ATP、 3mM MgSO4、 15μM 凡林霉素和 3.0μg 的小囊泡 30 分钟来进行酶反应。通过加入 10％十二烷基硫酸钠 (SDS) 来终止酶反应。通 过与 1 份 35mM 的在 15mM 乙酸锌水合物中配制的钼酸铵四水合物和 4 份 10％的维生素 C(pH 5.0) 的混合物一起温育 ( 该温育产生在 750nm 处具有光密度的磷钼酸盐 ) 来检测从 ATP 释 放的无机磷酸。实施例的化合物的抑制活性的 IC50 值的结果示于表 1 中。
     实施例编号 1 2 3 4 5 6 7 8 IC50(μM) 0.19 0.086 0.098 0.058 0.032 0.030 1.1 0.61 37表 1.102321077 A CN 102321082 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
     说明书35/60 页0.13 0.14 0.12 0.23 0.13 0.22 0.21 0.068 0.099 0.13 0.24 0.071 0.082 0.57 0.11 0.37 0.16犬肾 Na+/K+-ATP 酶的抑制
     用包含 3mM MgSO4 的 40mM Tris(pH 7.4， 在 37℃下 ) 重构经粉末化的犬肾 Na+/ K+-ATP 酶 (Sigma)。然后在受试化合物存在或不存在的情况下， 在 37℃下在 60μl 终体积 的反应混合物 (40mM Tris， pH 7.4) 中温育 100mM NaCl、 2mM KCl、 3mM Na2ATP、 3mM MgSO4 和 12μg 的酶 30 分钟来进行酶反应。通过加入 10％ SDS 终止酶反应。通过与 1 份 35mM 的在 15mM 乙酸锌水合物中配制的钼酸铵四水合物和 4 份 10％维生素 C(pH 5.0) 的混合物一起 温育 ( 该温育产生在 750nm 处具有光密度的磷钼酸盐 ) 来检测从 ATP 释放的无机磷酸。
     胃内腔被灌注的大鼠中的酸分泌的抑制
     按照 Watanabe 等人 [Watanabe K 等人， J.Physiol.(Paris)2000 ； 94 ： 111-116] 测 量胃内腔被灌注的大鼠中的酸分泌。
     用乌拉坦 (1.4g/kg， 腹膜内 ) 麻醉 8 周龄的、 在实验前禁食 18 小时但随意接触水 的雄性斯普拉 - 道来 ( 氏 ) 大鼠， 然后切开气管。在中腹切开后， 用成双的聚乙烯托管插入 贲门窦 (forestomach)， 然后以 1ml/ 分钟的速度用盐水 (37℃， pH 5.0) 灌注胃。每隔 5 分 钟， 通过用 0.02M NaOH 滴定至 pH 5.0 来确定灌注液中的酸排出量。在基础酸分泌的确定 进行 30 分钟后， 通过连续静脉内输注五肽胃泌素 (16μg/kg/ 小时 ) 来刺激酸分泌。通过 在刺激的酸分泌达到平台期后通过单次静脉内推注或十二指肠内给药施用受试化合物。 在 给药后监测酸分泌。
     通过在给药后 0 小时至 1.5 或 3.5 小时的总酸分泌的抑制或给药后的最大抑制评 价活性。
     海登海因小胃狗 (Heidenhain pouch dog) 中的胃酸分泌的抑制
     使 用 重 量 7 至 15kg、 具 有 海 登 因 小 胃 的 雄 性 小 猎 犬 [HeidenhainR ： Arch Ges Physiol.1879 ； 19 ： 148-167]。允许动物在实验前在手术后恢复至少 3 周。将动物保持在 12 小时光照 - 黑暗的节律下， 单独关住。它们在每日上午 11:00 接受标准食物 1 次， 随意饮 用自来水， 然后在实验前禁食过夜， 随意接触水。通过每 15 分钟重力引流在整个实验过程 中收集胃液样品。通过滴定至 pH 7.0 的终点来测量胃液中的酸度。通过组胺 (80μg/kg/小时 ) 的连续静脉内输注刺激酸分泌。在组胺灌注开始后 90 分钟， 进行受试化合物的单次 静脉内注射。在给药后监测酸分泌。通过相对于相应的对照值的最大抑制评价活性。
     实施例 2 的化合物显示良好的抑制活性。
     人多非利特结合
     制 备 Human ether a-go-go 相 关 基 因 (HERG) 转 染 的 HEK293S 细 胞， 然后内部 (in-house) 培养。 可将表达 HERG 产物的 HEK-293 细胞的细胞糊悬浮于在 10 倍体积的 50mM Tris 缓冲液 ( 该缓冲液在 25℃下用 2M HCl 调节为 pH 7.5 的， 包含 1mM MgCl2、 10mM KCl) 中。使用 Polytron 匀浆器 ( 以最大功率进行 20 秒 ) 匀浆细胞， 然后在 4℃下以 48,000g 离心 20 分钟。以相同的方式再重悬浮、 匀浆和离心沉淀一次。弃去所得的上清液， 然后重 悬浮 (10 倍体积的 50mM Tris 缓冲液 ) 终沉淀， 以最大功率匀浆， 进行 20 秒。将膜匀浆等 分， 在 -80℃下贮存直至使用。使用 Protein Assay Rapid 试剂盒 (wako) 和 Spectramax 板 读数器 (Wallac)， 将等分用于蛋白质浓度的确定。 所有操作、 贮存液和装置在所有时间都保 持在冰上。关于饱和测定 (saturationassay)， 以 200μl 的总体积进行实验。通过在室温 下， 在终浓度 10μM 多非利特 (4μl) 不存在或存在的情况下温育 36μl[3H]- 多非利特和 160μl 的膜匀浆 ( 每孔 20-30μg 蛋白质 )， 进行 60 分钟， 分别就总的或非特异性结合确定 饱和度。使用 Skatron 细胞收集器， 通过在 PEI 浸湿的玻璃纤维滤纸上进行快速真空过滤 来终止所有温育， 然后用 50mM Tris 缓冲液 (pH 7.4， 在 25℃下 ) 洗涤 2 次。使用 Packard LS 计数器， 通过液体闪烁计数来定量受体结合放射性。
     关于竞争测定法， 以半对数形式 4 点稀释法 (as 4-pointdilutions in semi-log format) 将化合物稀释在 96 孔聚丙烯板中。首先在 DMSO 中进行所有稀释， 然后转移入包 含 1mM MgCl2、 10mM KCl 的 50mM Tris 缓冲液 ( 在 25℃下 pH 7.4) 中， 以使终 DMSO 浓度变 为 1％。将化合物以一式三份分配入测定板 (4μl) 中。分别在 6 个小孔 ( 具有相同的媒介 物且终浓度为 10μM 的多非利特 ) 中设立总的结合和非特异性结合小孔。以 5.6x 终浓度 制备放射性配体， 向各小孔 (36μl) 中加入该溶液。通过加入 YSi 聚 -L- 赖氨酸 SPA 微珠 (50μl， 1mg/ 孔 ) 和膜 (110μl， 20μg/ 孔 ) 启动测定。在室温下继续温育 60 分钟。将板 在室温下再温育另外 3 小时以使微珠沉降。通过计数 WallacMicroBeta 板计数器定量受体 结合放射性强度。
     Caco-2 的渗透性
     按 照 Shiyin Yee， Pharmaceutical Research， 763(1997) 中 描 述 的 方 法 测 量 Caco-2 的渗透性。
     将 Caco-2 细胞在过滤器支持物 (filter supports)(Falcon HTS 多孔插入系统 (multiwell insert system)) 上培养 14 天。将培养基从顶端和基底外侧的区室除去， 在 37℃下在 50 转 / 分钟的振荡水浴中用预热的 0.3ml 顶端缓冲液 (apical buffer) 和 1.0ml 基底外侧缓冲液 (basolateral buffer) 预温育单层 0.5 小时。顶端缓冲液由 Hanks 平 衡盐溶液、 25mM D- 葡萄糖一水合物、 20mM 2- 吗啉乙磺酸 (morpholinoethanesulphonic acid)(MES) 生物缓冲液、 1.25mMCaCl2 和 0.5mM MgCl2(pH 6.5) 组成。基底外侧缓冲液由 Hanks 平衡盐溶液、 25mM D- 葡萄糖一水合物、 20mM 2-[4-(2- 羟乙基 )-1- 哌嗪基 ] 乙基磺 酸 (HEPES) 生物缓冲液、 1.25mM CaCl2 和 0.5mM MgCl2(pH 7.4) 组成。在预温育结束时， 除 去培养基， 向顶端区室中加入在缓冲液中配制的受试化合物溶液 (10μM)。 在第 1 小时将插入物 (insert) 移至包含新配制的基质外侧缓冲液的小孔。通过 LC/MS 分析测量缓冲液中 的药物浓度。
     根据接收器侧上的底物的累积显现 (cumulative appearance) 的斜率计算通量率 (F， 质量 / 时间 )， 根据下列公式计算表观渗透系数 (Papp)。
     Papp(cm/sec) ＝ (FxVD)/(SAxMD)
     其中 SA 是用于运输的表面积 (0.3cm2)， VD 是供体体积 (0.3ml)， MD 是在 t ＝ 0 时 供体侧上的药物的总量。所有数据代表 2 个插入物的平均值。通过 Lucifer Yellow 的运 输来确定单层的完整性。
     人肝微体 (HLM)-1 中的半衰期
     在 37℃下在 96 深孔板上将受试化合物 (1μM) 与 100mM 磷酸钾缓冲液 (pH 7.4) 中 配制的 3.3mM MgCl2 和 0.78mg/mL HLM(HL101) 一起温育。将反应混合物分成 2 组， 非 P450 组和 P450 组。只向 P450 组的反应混合物中加入 NADPH。在第 0、 10、 30 和 60 分钟时间点上 收集 P450 组的样品的等分， 其中第 0 分钟时间点表示向 P450 组的反应混合物中加入 NADPH 的时间。在第 -10 和 65 分钟时间点上收集非 P450 组的样品的等分。用包含内部标准的乙 腈溶液萃取收集的等分。使沉 淀的蛋白质在离心 (2000rpm， 15 分钟 ) 中沉积。使用 LC/ MS/MS 系统测量上清液中的化合物浓度。
     通过将化合物 / 内部标准的峰面积比率的自然对数对时间作图来获得半衰期值。 通过点的最拟合的线的斜率产生代谢率 (k)。通过使用下列公式将其转化为半衰期值 ：
     半衰期＝ ln 2/k
     人肝微体 (HLM)-2 中的半衰期
     在 37 ℃下在许多 384 孔板上将受试化合物 (1μM) 与 100mM 磷酸钾缓冲液 (pH 7.4) 中配制的 1mM MgCl2、 1mM NADP+、 5mM 异柠檬酸、 1U/mL 异柠檬酸脱氢酶和 0.8mg/mL HLM 一起温育。在几个时间点上， 从培养箱中取出板， 用 2 倍温育体积的乙腈终止反应。使用 LC/MS/MS 系统测量上清液中的化合物浓度。使用下列公式计算固有清除率值 ：
     其中， k ＝ -ln( 浓度 ) 对时间 ( 分钟 -1) 的斜率
     关于 5 个主要的 CYPs(fDDI) 的体外药物 - 药物相互作用的研究
     CYP1A2 将受试化合物 (3μM) 与作为底物的在 100mM 磷酸钾缓冲液 (pH 7.4) 中 配制的重组 CYP1A2(Baculosome lot#21198Invitrogen， 50pmol P450/ml) 和 10μM Vivid blue 1A2 探针 (Invitrogen) 一起在 30℃下预温育 5 分钟。通过加入温热的 NADPH 再生系 统 A 的溶液来起始反应， 所述 NADPH 再生系统 A 由 0.50mM NADP 和 10mM MgCl2、 6.2mM DL- 异 柠檬酸和 0.5U/ml 异柠檬酸脱氢酶 (ICD) 组成。将板在 30℃下置于板读出器中， 每隔 1.5 分钟读数一次， 每次读数之间进行 10 秒钟的摇动， 进行 15 个循环。激发 / 发射的波长分别 是 408/465nm。
     CYP2C9 将受试化合物 (3μM) 与作为底物的在 100mM 磷酸钾缓冲液 (pH 7.4) 中 配制的重组 CYP2C9(Baculosome lot#20967Invitrogen， 50pmol P450/ml) 和 30μM MFC 探 针 (Gentest) 在 37℃下一起预温育 5 分钟。通过加入温热的 NADPH 再生系统 A 的溶液来起
     始反应。将板在 37℃下置于板读出器中， 每隔 2.0 分钟读数一次， 每次读数之间进行 10 秒 钟的摇动， 进行 15 个循环。激发 / 发射的波长分别是 408/535nm。
     CYP2C19 将受试化合物 (3μM) 与作为底物的在 100mM 磷酸钾缓冲液 (pH 7.4) 中 配制的重组 CYP2C19(Baculosome lot#20795Invitrogen， 5pmol P450/ml) 和 10μM Vivid blue 2C19 探针 (Invitrogen) 在 37℃下一起预温育 5 分钟。通过加入温热的 NADPH 再生 系统 A 的溶液来起始反应。 将板在 37℃下置于板读出器中， 每隔 1.5 分钟读数一次， 每次读 数之间进行 10 秒钟的摇动， 进行 15 个循环。激发 / 发射的波长分别是 408/465nm。
     CYP2D6 将受试化合物 (3μM) 与作为底物的在 100mM 磷酸钾缓冲液 (pH 7.4) 中 配 制 的 重 组 CYP2D6(Baculosome lot#21248Invitrogen， 20pmol P450/ml) 和 1μM 3-[2-(N， N- 二乙基 -N- 甲基铵基 ) 乙基 ]-7- 甲氧基 -4- 甲基香豆素 (AMMC) 探针 (Gentest) 在 37℃下一起预温育 5 分钟。通过加入温热的 NADPH 再生系统 B 的溶液来起始反应， 所述 再生系统 B 由 0.03mM NADP 和 10mM MgCl2、 6.2mM DL- 异柠檬酸和 0.5U/ml ICD 组成。将 板在 37℃下置于板读出器中， 每隔 2.0 分钟读数一次， 每次读数之间进行 10 秒钟的摇动， 进 行 15 个循环。激发 / 发射的波长分别是 400/465nm。
     CYP3A4 将受试化合物 (3μM) 与作为底物的在 100mM K+ 磷酸缓冲液 (pH 7.4) 中 配 制 的 重 组 CYP3A4(Baculosome lot#20814Invitrogen， 5pmol P450/ml) 和 2μM Vivid Red 探针 (Invitrogen) 在 30℃下一起预温育 5 分钟。通过加入温热的 NADPH 再生系统 A 的液体来起始反应。 将板在 30℃下置于板读出器中， 以最小间隔读数， 每一次读数之间进行 10 秒钟的摇动， 进行 15 个循环。激发 / 发射的波长分别是 530/595nm。
     通过使用线性区域中的斜率 ( 时间对荧光单位 ) 计算的代谢产物形成的速度或使 用通过下列公式计算的受试化合物的抑制百分数来评价药物 - 药物相互作用。
     抑制％＝ {(vo-vi)/vo}x100， 其中 vo 是对照反应 ( 无受试化合物 ) 的速度， vi 是在 受试化合物存在的情况下的反应速度。
     IHERG 测定
     制 备 Human ether a-go-go 相 关 基 因 (HERG) 转 染 的 HEK293 细 胞， 然后内部 (in-house) 培养。 用于在 HEK 细胞中稳定转染该通道的方法学可见于其他地方 (Z.Zhou 等 人， 1998， Biophysical journal， 74， 230-241)。在实验当天， 从培养瓶收集细胞， 在 23℃的 室内气氛下以细胞悬浮液的形式培养在标准的外部溶液 ( 关于其组成， 参见下面 ) 中。在 收获后 0.5 至 5 小时之间研究细胞。
     使用全细胞模式的标准膜片钳技术研究 HERG 电流。在实验期间， 用下列组成的标 准外部溶液表面灌流细胞 ： (mM)NaCl， 130 ； KCl， 4； CaCl2， 2； MgCl2， 1； 葡萄糖， 10 ； HEPES， 5； 使用 NaOH 调整的 pH 7.4。使用膜片钳放大器和膜片吸管 ( 所述膜片吸管， 当充满下列组 成： (mM) ； KCl， 130 ； MgATP， 5； MgCl2， 1； HEPES， 10 ； EGTA 5， pH 7.2(KOH 调节的 ) 的标准外部 溶液时具有 1-3MOhm 的电阻 ) 进行全细胞的记录。只有具有低于 10Mohm 的接入电阻和超 过 1GOhm 的封闭电阻 (seal resistances) 的细胞才接受进一步的实验。 串联电阻补偿用至 80％的最大值而无任何漏减。在获得全细胞形态 (whole cell configuration) 和使用吸 液管溶液进行细胞渗析的充足时间 ( ＞ 5 分钟 ) 后， 使膜发生从 -80mV 的保持电位至 +30mV 的去极化， 进行 1000ms， 然后使斜坡电压 ( 速率 0.5mV msec-1) 降回保持电位。将该去极化 和斜坡电压连续地每 4 秒钟 (0.25Hz) 用于细胞。测量在斜坡期间引发的围绕 -40mV 的峰电流的振幅。一旦在外部溶液中获得对振幅的最小改变的稳定的诱发电流响应后， 以多次 给药的方式将受试化合物用于单个细胞， 进行 10 至 20 分钟。也将细胞暴露于高剂量的多 非利特 (5μM)( 特异性 IKr 阻滞剂 ) 以评价不灵敏的内源性流 (endogenous current)。
     在 23+/-1 ℃ 下 进 行 所 有 实 验。 在 计 算 机 上 在 线 记 录 诱 发 的 膜 电 流， 在 500-1000Hz(Bessel-3dB) 处滤过所述电流和在 1-2KHz 处对所述电流取样。在最高浓度上 检查由外部溶液中的受试化合物诱导的渗透性和 pH 的改变。
     在对照条件下和在药物存在的情况下计算这 10 个峰电流值的算术平均值。通过 使用下列公式 ： IN ＝ (IC-ID)/(IC-Idof)×100 标准化电流值来获得各实验中 IN 的百分数减 少， 其中 IC 是在对照条件下的平均电流值， ID 是在受试化合物存在的情况下的平均电流值， Idof 是在多非利特应用的情况下的平均电流值。 进行分别的实验， 将来自各实验的算术平均 值的混合数据定义为本研究的结果。
     大鼠中的生物利用度
     使用成年斯普拉 - 道来 ( 氏 ) 大鼠品系。在实验前 1 至 2 天， 在麻醉的情况下通 过右颈静脉的套管插入术准备所有大鼠。将插管外置于颈背部。在静脉内或口服施用受试 化合物后以长达 24 小时的间隔从颈静脉抽取血液样品 (0.2-0.3mL)。冷冻样品直至分析。 通过计算在口服给药或静脉内给药后血浆浓度曲线下的面积 (AUC) 之间的商来评价生物 利用度。
     狗中的生物利用度
     使用成年小猎犬。在静脉内或口服施用受试化合物后以长达 24 小时的间隔从头 静脉抽取血液样品 (0.2-0.5mL)。冷冻样品直至分析。通过在口服给药或静脉内给药后血 浆浓度曲线下的面积 (AUC) 之间的商来评价生物利用度。
     血浆蛋白结合
     使用 96 孔板类型的装置通过平衡透析的方法测量受试化合物 (1μM) 的血浆蛋白 结合。将 再生纤维膜 ( 分子量截断值 12,000-14,000， 22mmx120mm) 在 蒸馏水中浸湿过夜， 然后在 30％乙醇中进行 20 分钟， 最后在透析缓冲液 (Dulbecco′ s 磷 酸缓冲盐溶液，pH7.4) 中进行 15 分钟。使用人、 斯普拉 - 道来 ( 氏 ) 大鼠和小猎犬的冷冻 血浆。装配透析装置， 向各小孔的一侧加入 150μL 化合物加强的血浆， 向各小孔的另一侧 加入 150μL 透析缓冲液。在 37℃下以 150r.p.m 温育 4 小时后， 对血浆和缓冲液的等分取 样。用 300μL 包含内部标准化合物的乙腈提取血浆和缓冲液中的化合物以进行分析。使 用 LC/MS/MS 分析确定化合物的浓度。
     通过下更公式计算未结合的化合物的分数 (fraction) ：
     fu ＝ 1-{([ 血浆 ]eq-[ 缓冲液 ]eq)/([ 血浆 ]eq)}
     其中 [ 血浆 ]eq 和 [ 缓冲液 ]eq 分别是血浆和缓冲液中的化合物的浓度。
     水溶解度
     通过下列方法确定培养基 (a)-(c) 中的水溶液溶解度 ：
     在室温下振荡包含超过 0.5mg 化合物和 0.5mL 各培养基的 Whatman mini-UniPrep 小室 (Clifton， NJ， USA) 过夜 ( 超过 8 小时 )。在分析前将所有样品通过 0.45μM 聚偏二 氟乙烯 (PVDF) 膜过滤入 Whatman mini-UniPrep 注射器内芯。通过 HPLC 分析滤液。
     < 培养基 >(a) 不含酶模拟胃液 (SGN)， pH 1.2 ： 将 2.0g NaCl 溶解在 7.0mL 10MHCl 和足够的水中以产生 1000mL ； (b) 磷酸缓冲盐溶液 (PBS)， pH 6.5 ： 将 6.35g KH2PO4、 2.84g Na2HPO4 和 5.50g NaCl 溶解在足够的水中， 产生 1000mL， 调整 pH 至 6.5 ； (c) 在 1mL PBS(pH 6.5) 中配制的 3.94mg 牛磺胆酸钠 (NaTC) 和 1.06mg 1- 棕榈酰 -2- 油酰基 -L- 磷 酸卵磷酯 (POPC)。
     使用人肝细胞的代谢稳定性评价肝清除率
     在 37℃下在 95％空气 /5％ CO2 下将受试化合物 (1μM) 与来自人的肝细胞一起静 止地温育， 靶细胞密度为 0.5x106 个细胞 /ml， 总体积 50μL。 在各时间点上通过加入冰冷的 乙腈 (ACN) 来终止温育。将样品的等分与包含内标准的 10％的 ACN 混合， 以进行 LC/MS/MS 分析。在 对样品超声处理 10 分钟后， 以 2,000rpm 对样品离心 15 分钟， 然后将上清液转移 入其他板中以进行分析。使用 LC/MS/MS 系统测量上清液中的化合物浓度。
     通过将化合物 / 内部对照的峰面积比的常用对数对时间作图来获得受试化合物 的消失率。通过点的最适线的斜率产生代谢速率 (ke)。如公式 1 中所说明的， 通过考虑肝 细胞重量、 肝重量和体重， 使该值按比例产生以 ml/ 分钟 /kg 表示的有清除率值 (CLint)。使 用公式 2 中显示的平行管模型 (parallel tube model) 从该固有清除率值预测肝清除率 (CLh)。 预测的清除率除以肝血流量 (Qh) 提供了提取率 (extraction ratio)(Eh)( 公式 3)。 公式 1 ： kex(g 肝 /kg 体重 )x(ml 温育 / 温育中的细胞数目 )x( 细胞 /g 肝 )
     公式 2 ： CLh ＝ Qhx{1-exp(-CLint/Qh)}
     公式 3 ： Eh ＝ CLh/Qh
     其中， “肝重 /kg 体重” 是 21， “细胞 /g 肝” 是 1.2x108， “ml 温育 / 温育中的细胞数 -6 目” 是 2.0x10 ， Qh 为 20ml/ 分钟 /kg。
     假如肝代谢是药物清除的主要途径， 那么使用公式 4 计算口服给药后的全身性暴 露 (AUCpo)。
     公式 4AUCpo ＝剂量 x(1-Eh)/CLh
     用于测定化合物光毒性潜在可能的方法 ：
     严格按照 OECD Guidelines for the Testing of Chemicals 432(2002) 中描述 的方法测量光毒性潜在可能。氯丙嗪 (CPZ) 和正十二烷硫酸钠 (SDS) 分别用作正对照和负 对照。
     将 Balb/3T3、 克隆性 31 细胞 (ATCC、 CCL-163) 以 1x104 个细胞 / 孔的密度接种入 96 孔板 (Nunc， 167008) 中。在标准条件 (37℃， 95％的空气和 5％ CO2 的潮湿气氛 ) 下在培 进行 24 小时。 温育后， 弃去培养基 -DMEM， 养基 -DMEM(GIBCO ； cat#11885-084) 中温育细胞， 用 150μl 的 Earle ′ s 平衡盐溶液 (EBSS ； Sigma， Cat#E3024) 小心地洗涤细胞， 然后加 入 100μl EBSS 中配制的受试化合物溶液或溶剂对照 ( 包含 1％二甲基亚砜或 1％乙醇的 EBSS)。 以一式二份重复制备板。 在标准条件下温育所有板， 在黑暗中进行 60 分钟。 一式二 份的板中的一块用于确定细胞毒性 (-Irr)， 在室温下于黑暗中保持 50 分钟。 对于光细胞毒 性 (+Irr) 的确定， 将另一块板暴露于阳光模拟器 (UVA 辐照 ： 1.7mW/cm2 ； SOL500， Dr.Honle 2 UV Technology， Germany)， 进行 50 分钟 (UVA 剂量＝ 5 焦尔 /cm )。然后从两块板中弃去溶 液， 立即用 150μl 的 EBSS 小心洗涤。将细胞与 150μl/ 孔的 DMED 培养基进一步温育， 进 行 18 至 22 小时。
     在温育后， 弃去培养基， 用 150μl 的 EBSS 小心地洗涤细胞， 然后立即与 100μl/孔的 50μg/ml 在不含血清的 DMEM 中配制的中性红 (NR)(3- 氨基 -7- 二甲基氨基 -2- 甲基 吩嗪盐酸化物， Kanto ChemicalCo.， Inc.， Japan) 一起温育， 在标准条件下进行 3 小时。在 将中性红整合入细胞溶酶体后， 弃去 NR-DMED 培养基， 用 150μl 的 EBSS 小心洗涤细胞。向 板的各个孔中加入精确的 150μl 的乙醇 / 乙酸 / 水 (50 ∶ 1 ∶ 49)， 然后通过在室温下温 和振荡进行提取， 进行 10 分钟。然后使用分光光度计 (Plate-reader， POLARstar OPTIMA ； BMGLabtechnologies， Germany) 在 540nm 处测量 NR 提取物的光密度 (OD)。使用 OECD 提 供的软件 “3T3 NRU Phototox” ( 第 2.0 版， Federal Institute for Risk Assessment， Germany) 利用 OD 值计算平均光电效应 (photo effect)(MPE) 值。对照 (CPZ 和 SDS) 的结 果用于测定的质量保证。
     MPE 值＜ 0.1 评估为 “无光毒性” ； MPE 值≥ 0.1 和＜ 0.15 评估为 “可能的光毒性” ， MPE 值≥ 0.15 评估为 “光毒性” 。 实施例 下列实施例的提供仅用于进一步举例说明而不希望是对公开的发明的限定。除 非在下列实施例中另外指出， 一般的实验条件如下 ： 在 室温或环境温度即在 18-25 ℃的 范围内进行所有操作 ； 使用旋转式蒸发器在减少的压力下进行溶剂的蒸发， 水浴温度达到 60 ℃ ； 使用薄层层析 (TLC) 监测反应， 提供的反应时间仅仅是为了举例说明 ； 给出的熔点 (mp) 未经校正 ( 多晶型现象可导致不同的熔点 ) ； 通过下列技术 ： TLC( 预涂布 Merck 硅胶 60F 254 的 TLC 板或预涂布 Merck NH2 凝胶 ( 涂布胺的硅胶 )F254s 的 TLC 板 )、 质谱测定法、 核磁共振谱 (NMR)、 红外吸收光谱 (IR) 或微量分析中的至少一个技术确保所有分离化合 物的结构和纯度。提供的产率仅仅是为了举例说明。使用 Biotage KP-SIL(40-63μm)、 Biotage KP-NH( 涂布胺的硅胶 )(40-75μM)、 Fuji Silysia 氨基化凝胶 (30-50μm) 或 Wako 硅胶 300HG(40-60μM) 进行急骤柱层析。使用 Personal Chemistry Emrys Optimizer 或 BiotageInitiator 进行微波反应。使用 Merck 硅胶 60F254 预涂布的 TLC 板 (0.5 或 1.0mm 的厚度 ) 进行制备 TCL(Preparative TLC)。使用 ZMDTM 或 ZQTM(Waters) 和质谱仪获得低 分辨率质谱数据 (Low-resolution massspectral data)(ESI) 中的所有质量数据。除非 另外指出， 使用氘化氯仿 (99.8 ％ ) 或二甲基亚砜 (99.9 ％ ) 作为溶剂， 相对于作为内部 标准的四甲基硅烷 (TMS) 以百万分之一 (ppm)， 在 270MHz(JEOL JNM-LA270 分光计 ) 或 300MHz(JEOL JNM-LA300 分光计 ) 处确定 NMR 数据 ； 使用常规缩写 ： s ＝单谱线、 d ＝双重谱 线、 t ＝三重谱线、 m ＝多重谱线、 dd ＝双重谱线的双重谱线 (doublet of doublet)， br. ＝ 宽谱线 (broad) 等。使用傅里叶变换红外线分光光度计 (Fouriertransform infrared spectrophotometer)(Shimazu FTIR-8300) 测量 I R 光谱。使用 JASCO DOP-370 和 P-1020 数字偏振计 (DigitalPolarimeter)(Japan Spectroscopic CO， Ltd.) 测量旋光度。
     实施例 1
     4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲基 -1H- 苯并 咪唑 -6- 甲酰胺
     步骤 1 ： N-{4- 溴 -2- 硝基 -6-[( 苯甲基 ) 氧基 ] 苯基 } 乙酰胺
     在 70 ℃下向乙酸 (90mL) 中配制的 4- 溴 -2- 硝基 -6-[( 苯甲基 ) 氧基 ] 苯胺 (33.0g， 102mmol， WO 2004054984) 和乙酸酐 (14.5mL， 153mmol) 溶液中加入浓硫酸 (2 滴 )。 在 70 ℃下搅拌混合物 20 分钟。在冷却至室温后， 加入水 (800mL)， 然后通过过滤收集形 成的沉淀， 用二异丙醚洗涤所述沉淀， 以产生以褐色固体形式存在的标题化合物 (30.9g， 83％ )。 1
     H NMR(CDCl3， 270MHz)δ ： 7.69(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.56(br.s， 1H)， 7.47-7.38(m， 5H)， 7.34(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 5.14(s， 2H)， 2.16(s， 3H)ppm。
     MS(ESI)m/z ： 365(M+H)+。
     步骤 2 ： N-{4- 氰基 -2- 硝基 -6-[( 苯甲基 ) 氧基 ] 苯基 } 乙酰胺
     在微波合成仪 (Biotage， Emrys Optimizer) 中将 N， N- 二甲基甲酰胺 (100mL) 中 配制的 N-{4- 溴 -2- 硝基 -6-[( 苯甲基 ) 氧基 ] 苯基 } 乙酰胺 (6.5g， 17.8mmol， 步骤 1)、 氰化锌 (4.18g， 35.6mmol) 和四 ( 三苯膦 ) 钯 (2.06g， 1.78mmol) 的混合物加热至 170℃， 进 行 20 分钟。在冷却至室温后， 过滤悬浮液， 然后用乙酸乙酯进行洗涤。合并有机层， 用水洗 涤， 然后用硫酸镁进行干燥， 在真空中对其进行浓缩。通过使用己烷 / 乙酸乙酯 (3 ∶ 1) 洗 脱在硅胶上进行柱层析来纯化残留固体， 从而获得以白色固形式存在的标题化合物 (5.5g， 99％ )。 1
     H NMR(CDCl3， 300MHz)δ ： 7.92(s， 1H)， 7.83(s， 1H)， 7.53-7.33(m， 5H)， 7.39(s， 1H)， 5.21(s， 2H)， 2.21(s， 3H)ppm。
     MS(ESI)m/z ： 312(M+H)+， 310(M-H)-。
     步骤 3 ： 2- 甲基 -4-[( 苯甲基 ) 氧基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 腈
     在搅拌的条件下回流乙酸 (90mL) 中配制的 N-{4- 氰基 -2- 硝基 -6-[( 苯甲基 ) 氧 基 ] 苯基 } 乙酰胺 (5.5g， 17.7mmol， 步骤 2) 和铁粉 (2.96g， 53.0mmol) 的混合物， 进行 2 小 时。在冷却至室温后， 通过一块 Celite 垫过滤混合物， 在真空中浓缩滤液。将残留物倒入 水中， 用乙酸乙酯 / 甲醇 (20 ∶ 1) 萃取水层。合并有机层， 用盐水 (brine) 洗涤， 使用硫酸 镁进行干燥， 然后在真空中进行浓缩， 从而获得以褐色固体形式存在的标题化合物 (3.82g， 82％ )。 1
     H NMR(DMSO-d6， 300MHz)δ ： 7.64(s， 1H)， 7.64-7.27(m， 6H)， 7.19(s， 1H)， 5.34(s， 2H)， 2.50(s， 3H)ppm。
     MS(ESI)m/z ： 264(M+H)+， 262(M-H)-。
     步骤 4 ： 2- 甲基 -4-[( 苯甲基 ) 氧基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 羧酸
     在微波合成仪 (Biotage， Emrys Optimizer) 中将乙二醇 (50mL) 中配制的 2- 甲
     基 -4-[( 苯甲基 ) 氧基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 腈 (3.82g， 14.5mmol， 步骤 3) 和氢氧化钾 (85％， 10.2g， 15.4mmol) 溶液加热至 170℃， 进行 20 分钟。在冷却至室温后， 用 2M 盐酸水溶液 (pH ＝ 3) 酸化混合物。通过过滤收集沉淀的固体， 从而获得以白色固体形式存在的标题化合物 (3.83g， 93％ )。 1
     H NMR(DMSO-d6， 270MHz)δ ： 12.68(br.s， 1H)， 7.74(s， 1H)， 7.64-7.01(m， 7H)， 5.33(s， 2H)， 2.50(s， 3H)ppm。
     MS(ESI)m/z ： 283(M+H)+， 281(M-H)-。
     步骤 5 ： N， N， 2- 三甲基 -4-[( 苯甲基 ) 氧基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺
     在室温下搅拌在 N， N- 二甲基甲酰胺 (80mL) 中配制的 2- 甲基 -4-[( 苯甲基 ) 氧 基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 羧酸 (5.0g， 17.7mmol， 步骤 4)、 二甲胺盐酸化物 (4.33g， 53.1mmol)、 2-[1H- 苯并三唑 -1- 基 ]-1， 1， 3， 3- 四甲基脲六氟磷酸酯 (10.1g， 26.6mmol) 和三乙胺 (10.7g， 106mmol) 溶液， 进行 1 小时。用乙酸乙酯 / 甲醇 (20 ∶ 1) 稀释混合物， 然后用饱和 氯化铵水溶液进行洗涤。用硫酸镁干燥有机层， 在真空中进行浓缩。通过在硅胶上进行柱 纯析 ( 从只有乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇 5 ∶ 1 的梯度洗脱 ) 来纯化残留物， 从而获得以 白色固体形式存在的标题化合物 (4.90g， 89％ )。 1
     H NMR(CDCl3， 270MHz)δ ： 7.47-7.23(m， 5H)， 7.20(s， 1H)， 6.75(s， 1H)， 5.22(s， 2H)， 2.95(br.s， 6H)， 2.54(s， 3H)ppm( 未观察到 -NH)。
     MS(ESI)m/z ： 310(M+H)+， 308(M-H)-。
     步骤 6 ： N， N， 2- 三甲基 -1-[(4- 甲苯基 ) 磺酰基 ]-4-[( 苯甲基 ) 氧基 ]-1H- 苯并 咪唑 -6- 甲酰胺
     在 0℃下向 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 中配制的 N， N， 2- 三甲基 -4-[( 苯甲基 ) 氧基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺 (928mg， 3.0mmol， 步骤 5) 悬浮液中加入氢化钠 (60％于矿 物油中， 180mg， 4.50mmol)。在室温下搅拌 30 分钟后， 将反应混合物冷却至 0℃。在 0℃下 向混合物中加入 4- 甲基苯磺酰氯 (572mg， 3.00mmol)， 然后在室温上搅拌反应混合物， 进行 2 小时。 将混合物倒入水中， 用乙酸乙酯萃取水层。 合并有机层， 用水洗涤， 用硫酸镁进行干 燥， 然后在真空中进行浓缩。通过在硅胶上进行柱层析 ( 从只用二氯甲烷至只用乙酸乙酯 的梯度洗脱 ) 来纯化残留物， 从而获得以白色固体形式存在的标题化合物 (1.00g， 72％ )。 1
     H NMR(CDCl3， 270MHz)δ ： 7.80(d， J ＝ 8.1Hz， 2H)， 7.70(s， 1H)， 7.45(d， J ＝ 8.1Hz， 2H)， 7.40-7.22(m， 5H)， 6.86(s， 1H)， 5.32(s， 2H)， 3.11(br.s， 3H)， 2.89(br.s， 3H)， 2.81(s， 3H)， 2.40(s， 3H)ppm。
     MS(ESI)m/z ： 464(M+H)+。
     步骤 7 ： 4- 羟基 -N， N， 2- 三甲基 -1-[(4- 甲苯基 ) 磺酰基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 甲 酰胺
     在氢气 (4 个大气压 ) 下搅拌下在乙酸 (20mL) 中配制的 N， N， 2- 三甲基 -1-[(4- 甲 苯基 ) 磺酰基 ]-4-[( 苯甲基 ) 氧基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺 (350mg， 0.756mmol， 步骤 6) 和 20％氢氧化钯 (1.20g) 的混合物， 进行 4 小时。然后将所得的混合物通过一块 Celite 垫进行过滤， 在真空中浓缩滤液。通过在硅胶上进行柱层析 ( 从只用乙酸乙酯至乙酸乙 酯∶甲醇 5 ∶ 1 的梯度洗脱 ) 来纯化残留物， 从而获得以白色固体形式存在的标题化合物 (131mg， 36％ )。46102321077 A CN 102321082
     1说明书44/60 页H NMR(CDCl3， 270MHz)δ ： 7.82(d， J ＝ 8.1Hz， 2H)， 7.63(s， 1H)， 7.31(d， J ＝ 8.1Hz， 2H)， 6.92(s， 1H)， 3.14(br.s， 3H)， 3.01(br.s， 3H)， 2.79(s， 3H)， 2.40(s， 3H)ppm( 未 观察到 -OH)。
     MS(ESI)m/z ： 374(M+H)+， 372(M-H)-。
     步骤 8 ： 4-[(5， 7- 二 氟 -3， 4- 二 氢 -2H- 色 原 烯 -4- 基 ) 氧 基 ]-N， N， 2- 三 甲 基 -1-[(4- 甲苯基 ) 磺酰基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺
     步骤 8-1 ： 5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 醇
     在 0 ℃ 下 向 甲 醇 (200mL) 中 配 制 的 5， 7- 二 氟 -2， 3- 二 氢 -4H- 色 原 烯 -4- 酮 (14.2g， 77.0mmol， US 20050038032) 溶液中加入硼氢化钠 (3.50g， 92.5mmol)。在相同的 温度下搅拌反应混合物 1 小时， 然后蒸发以除去甲醇。用水淬灭残留物， 用乙酸乙酯进行萃 取。用盐水洗涤萃取物， 用硫酸镁进行干燥， 然后在真空中进行浓缩。通过在硅胶上进行柱 层析 ( 己烷∶乙酸乙酯＝ 3 ∶ 1 作为洗脱剂 ) 来纯化残留物， 从而获得以白灰色固体形式 存在的标题化合物 (9.64g， 67％ )。 1
     H NMR(CDCl3， 270MHz)δ ： 6.47-6.36(m， 2H)， 5.05-4.97(m， 1H)， 4.36-4.20(m， 2H)， 2.16-1.92(m， 3H)ppm。
     步骤 8-2 ： 4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲 基 -1-[(4- 甲苯基 ) 磺酰基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺
     在室温下向甲苯 (5mL) 中配制的 4- 羟基 -N， N， 2- 三甲基 -1-[(4- 甲苯基 ) 磺酰 基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺 (110mg， 0.294mmol， 步骤 7)、 5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原 烯 -4- 醇 (164mg， 0.884mmol， 步骤 8-1) 和三苯膦 (232mg， 0.884mmol) 的搅拌的混合物中加 入偶氮二甲酸二异丙酯 (DIAD)(179mg， 0.884mmol)。 在室温下搅拌反应混合物 6 小时， 然后 在真空中进行浓缩。通过在硅胶上进行柱层析 ( 从乙酸乙酯∶己烷 1 ∶ 20 至 10 ∶ 1 的梯 度洗脱 ) 来纯化残留物， 从而获得以白色固体形式存在的标题化合物和三苯基氧化膦的混 合物 (280mg， 粗制物 )， 该混合物可用于下一步骤中而无需进一步纯化。 1
     H NMR(CDCl3， 270MHz)δ ： 7.81(d， J ＝ 8.1Hz， 2H)， 7.51(s， 1H)， 7.31(d， J ＝ 8.1Hz， 2H)， 7.07(s， 1H)， 6.54-6.22(m， 2H)， 5.93(br.s， 1H)， 4.40(t， J ＝ 10.8Hz， 1H)， 4.27(t， J ＝ 10.8Hz， 1H)， 3.15(br.s， 3H)， 3.03(br.s， 3H)， 2.79(s， 3H)， 2.39(s， 3H)， 2.40-2.21(m， 1H)， 2.19-1.73(m， 1H)ppm。 +
     MS(ESI)m/z ： 542(M+H) ， 540(M-H)-。
     步骤 9 ： 4-[(5， 7- 二 氟 -3， 4- 二 氢 -2H- 色 原 烯 -4- 基 ) 氧 基 ]-N， N， 2- 三 甲 基 -1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺
     在 室 温 下 向 四 氢 呋 喃 (8mL) 和 甲 醇 (4mL) 中 配 制 的 4-[(5， 7- 二 氟 -3， 4- 二 氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲基 -1-[(4- 甲苯基 )- 磺酰基 ]-1H- 苯并咪 唑 -6- 甲酰胺 (280mg， 粗制物， 步骤 8) 溶液中加入氢氧化钠 (165mg， 4.1mmol)。在室温下 搅拌 1 小时后， 用饱和磷酸二氢钠水溶液淬灭混合物， 然后用乙酸乙酯进行萃取。合并有机 层， 在硫酸镁上进行干燥和在真空中进行浓缩。通过在硅胶上进行柱层析 ( 从只用乙酸乙 酯至乙酸乙酯∶甲醇 10 ∶ 1 的梯度洗脱 ) 来纯化残留物， 从而获得以白色固体形式存在的 标题化合物 (74mg， 对于 2 个步骤， 65％ )。 1
     H NMR(CDCl 3 ， 270MHz) δ ： 7.27(s ， 1H) ， 6.95(s ， 1H) ， 6.51-6.33 (m ， 2H) ，5.87-5.69(m ， 1H) ， 4.41-4.25(m ， 2H) ， 3.10(br.s ， 6H) ， 2.56(s ， 3H) ， 2.44-2.34(m ， 1H) ， 2.14-1.98(m， 1H)ppm( 未观察到 -NH)。
     MS(ESI)m/z ： 388(M+H)+， 386(M-H)-。
     实施例 2
     (-)-4-[((4S)-5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲 基 -1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺和
     实施例 3
     (+)-4-[((4R)-5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲 基 -1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺
     实施例实施例如下通过 HPLC 从外消旋的 4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧 基 ]-N， 1， 2- 三甲基 -1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺 (1.63g， 实施例 1 中的步骤 9) 制备级分 1(582mg) 和级分 2(562mg)。
     分离条件
     柱子 ： CHIRALCEL OJ-H(20mm x 250mm， DAICEL)
     流动相 ： 正己烷 / 乙醇 / 二乙胺 (95/5/0.1)
     流速 ： 18.9mL/ 分钟
     (-)-4-[((4S)-5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲 基 -1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺 ( 级分 1) 1
     H NMR ： 光谱数据与外消旋化合物的光谱数据相同
     旋光度 ： [α]D23 ＝ -101.1° (c ＝ 1.00， 甲醇 )
     滞留时间 ： 14 分钟
     (+)-4-[((4R)-5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲 基 -1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺 ( 级分 2) 1
     H NMR ： 光谱数据与外消旋化合物的光谱数据一致
     旋光度 ： [α]D23 ＝ +104.2° (c ＝ 1.00， 甲醇 )
     滞留时间 ： 18 分钟
     下列是用于合成 (-)-4-[((4S)-5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧 基 ]-N， N， 2- 三甲基 -1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺的备选方法。
     步骤 1 ： 6- 溴 -2- 甲基 -4-[( 苯甲基 ) 氧基 ]-1H- 苯并咪唑
     在搅拌的条件下回流在乙酸 (500mL) 中配制的 N-{4- 溴 -2- 硝基 -6-[( 苯甲基 ) 氧基 ] 苯基 } 乙酰胺 (120g， 329mmol， 实施例 1 中的步骤 1) 和铁粉 (55.1g， 986mmol) 的混 合物， 进行 6 小时。在冷却至室温后， 使混合物通过一块 Celite 垫进行过滤， 然后在真空中
     浓缩滤液。用乙酸乙酯 (1.5L) 洗脱残留物。将所得的沉淀通过一块 Celite 垫进行过滤， 然后用乙酸乙酯 (500mL) 洗涤。在真空中浓缩滤出液， 用乙酸乙酯 (200mL) 洗脱残留物。 向有机混合物中加入盐水 (800mL)， 通过过滤收集所得的白色沉淀， 用水 (200mL) 和二乙醚 (200mL) 洗涤所述沉淀。用二氯乙烷 / 甲醇 (10 ∶ 1， 1.0L) 溶解白色固体， 用硫酸镁进行干 燥， 然后进行浓缩。用二乙醚 (300mL) 研磨固体， 通过过滤进行收集， 然后在真空中进行干 燥， 从而获得以白色固体形式存在的标题化合物 (54.7g， 53％ )。 1
     H NMR(DMSO-d6， 270MHz)δ ： 7.63-7.28(m， 7H)， 5.38(s， 2H)， 2.69(s， 3H)ppm。( 未 观察到 NH)。
     MS(ESI)m/z ： 317(M+H)+， 315(M-H)-。
     步骤 2 ： 6- 溴 -2- 甲基 -1-[(4- 甲苯基 ) 磺酰基 ]-4-[( 苯甲基 ) 氧基 ]-1H- 苯并 咪唑
     在 0℃下向 N， N- 二甲基甲酰胺 (500mL) 中配制的 6- 溴 -2- 甲基 -4-[( 苯甲基 ) 氧基 ]-1H- 苯并咪唑 (79.2g， 250mmol， 步骤 1) 悬浮液中加入氢化钠 (60 ％于矿物油中， 12.0g， 300mmol)。在室温下搅拌 20 分钟后， 将反应混合物冷却至 0℃。在 0℃下向混合物 中加入 4- 甲 基苯磺酰氯 (47.6g， 250mmol)， 在室温下搅拌反应混合物， 进行 30 分钟。 用水 (800mL) 淬灭混合物， 通过过滤收集白色沉淀， 用二异丙醚 (500mL) 洗涤所述沉淀， 然后在 70℃下于真空中干燥 7 小时， 从而获得以白色固体形式存在的标题化合物 (116g， 98％ )。 1
     H NMR(DMSO-d6， 270MHz)δ ： 7.98(d， J ＝ 8.1Hz， 2H)， 7.64(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 7.53-7.34(m， 7H)， 7.22(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 5.28(s， 2H)， 2.74(s， 3H)， 2.38(s， 3H)ppm。 +
     MS(ESI)m/z ： 471(M+H) ， 469(M-H) 。
     步骤 3 ： N， N， 2- 三甲基 -1-[(4- 甲苯基 ) 磺酰基 ]-4-[( 苯甲基 ) 氧基 ]-1H- 苯并 咪唑 -6- 甲酰胺
     在 65 ℃ 下 在 一 氧 化 碳 气 体 (1 个 大 气 压 ) 下 搅 拌 在 2M 二 甲 胺 四 氢 呋 喃 溶 液 (580mL) 中配制的 6- 溴 -2- 甲基 -1-[(4- 甲苯基 ) 磺酰基 ]-4-[( 苯甲基 ) 氧基 ]-1H- 苯 并咪唑 (53.0g， 112mmol， 步骤 2) 和四 ( 三苯膦 ) 钯 (0)(25.9g， 22.4mmol) 的混合物， 进行 32 小时。 将混合物冷却至室温， 然后用乙酸乙酯 (600mL) 稀释。 用饱和氯化铵溶液 (800mL) 和盐水 (500mL) 洗涤有机混合物， 使用硫酸镁进行干燥， 然后在真空中进行浓缩。通过在硅 胶上进行柱层析 ( 从 1 ∶ 2 至 1 ∶ 3 的己烷∶乙酸乙酯梯度 ) 来纯化残基， 从而获得以白 色固体形式存在的标题化合物 (21.8g， 42％ )。 1
     H NMR ： 光谱数据与实例 1 中的步骤 6 相同。
     步骤 4 ： 4- 羟基 -N， N， 2- 三甲基 -1-[(4- 甲苯基 ) 磺酰基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 甲 酰胺
     在室温下在氮气 (1 个大气压 ) 下搅拌在四氢呋喃 (200mL) 中配制的 N， N， 2- 三 甲基 -1-[(4- 甲苯基 ) 磺酰基 ]-4-[( 苯甲基 ) 氧基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺 (29.0g， 62.6mmol， 步骤 3) 和 10％的钯碳 (6.0g) 的混合物， 进行 24 小时。加入另外的 4.0g 10％ 的钯碳， 然后在室温下在氢气 (1 个大气压 ) 下搅拌混合物进行另外 6 小时。将所得 的混 合物通过一块 Celite 垫进行过滤， 在真空中浓缩滤液， 从而获得以白色固体形式存在的标 题化合物 (23.0g， 98％ )。 1
     H NMR ： 光谱数据与实施例 1 中的步骤 7 中的光谱数据相同。步骤 5 ： 3-(3， 5- 二氟苯氧基 ) 丙烯酸甲酯
     在室温下在 2 个小时的时间内向乙腈 (109mL) 中配制的 3， 5- 二氟酚 (35.5g， 273mmol) 和丙炔酸甲酯 (25.0mL， 300mmol) 溶液中加入在四氢呋喃中配制的氟化四丁铵 溶液 (1.0M 商业溶液， 109mL， 109mmol)。在完全加入溶液后， 搅拌混合物 1 小时。用甲苯 (350mL) 稀释反应混合物， 然后用水 (250mL x 2) 洗涤有机混合物 2 次， 用硫酸镁进行干燥， 在真空中进行浓缩。通过在氨基化凝胶上进行柱层析 ( 己烷∶乙酸乙酯＝ 3 ∶ 2 作为洗脱 剂 ) 来纯化残基， 从而获得以黄色固体形式存在的标题化合物 (60.0g， 定量， 1 ∶ 1 的顺式 和反式异构体的混合物 )。 1
     H NMR(CDCl3， 270MHz， )δ ： 7.72(d， J ＝ 10.8Hz， 0.5H)， 6.83(d， J ＝ 5.4Hz， 0.5H)， 6.74-6.49(m， 3H)， 5.68(d， J ＝ 10.8Hz， 0.5H)， 5.28(d， J ＝ 5.4Hz， 0.5H)， 3.76(s， 3H)ppm。
     步骤 6 ： 3-(3， 5- 二氟苯氧基 ) 丙酸甲酯
     在室温下在氢气 (1 个大气压 ) 下搅拌甲醇 (300mL) 中配制的 3-(3， 5- 二氟苯氧 基 ) 丙烯酸甲酯 (60.0g， 280mmol， 步骤 5) 和 10％的钯碳 (1.0g) 的混合物， 进行 18 小时。 将反应混合物通过一块 Celite 垫进行进行， 然后用甲苯 (100mL) 进行洗涤。在真空中浓缩 滤液， 从而获得以无色油形式存在的标题化合物 (61.0g， quant)， 该化合物可用于下一步骤 而无需进一步纯化。 1
     H NMR(CDCl3， 270MHz)δ ： 6.56-6.21(m， 3H)， 4.21(t， J ＝ 5.4Hz， 2H)， 3.74(s， 3H)， 2.80(t， J ＝ 5.4Hz， 2H)ppm。
     步骤 7 ： 5， 7- 二氟 -2， 3- 二氢 -4H- 色原烯 -4- 酮
     在 80℃搅拌 3-(3， 5- 二氟苯氧基 ) 丙酸甲酯 (11.6g， 53.7mmol， 步骤 6) 和三氟 甲磺酸 (23.2mL， 2.0mL/g 的底物 ) 的混合物， 进行 2 小时。在冷却至室温后， 用水 (120mL) 稀释反应混合物， 然后用甲苯 (120mL) 进行萃取。相继用碳酸钾 (50mL) 水溶液、 水 (50mL) 洗涤有机层， 然后用硫酸镁进行干燥。 在真空中浓缩有机混合物， 从而获得以白色固体式存 在的标题化合物 (8.75g， 88％ )， 该化合物可用于下一步骤而无需进一步纯化。 1
     H NMR(CDCl3， 270MHz)δ ： 6.51-6.40(m， 2H)， 4.55-4.50(m， 2H)， 2.86-2.75(m， 2H) ppm。
     步骤 8 ： (+)-5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 醇
     在 0℃下向 1M(S)- 四氢 -1- 甲基 -3， 3- 二苯基 -1H， 3H- 吡咯并 [1， 2-c][1， 3， 2] 唑硼烷甲苯 (oxazaborole toluene) 溶液 (5.43mL， 5.43mmol) 和四氢呋喃 (40mL) 的混 合物中加入 2M 甲硼烷 - 甲基硫化物四氢呋喃溶液 (29.8mL， 59.7mmol)， 搅拌混合物 20 分 钟。在 1 小时内， 在 0℃下向混合物中加入在四氢呋喃 (70mL) 中配制的 5， 7- 二氟 -2， 3- 二 氢 -4H- 色原烯 -4- 酮 (10.0g， 54.3mmol， 步骤 7) 溶液， 然后在相同温度下搅拌混合物， 进行 1 小时。用甲醇 (50mL) 淬灭反应混合物， 在室温下搅拌 30 分钟。在真空中浓缩混合物， 通 过在硅胶上进行的柱层析 ( 己烷∶乙酸乙酯＝ 4 ∶ 1 作为洗脱剂 ) 纯化混合物， 从而获得 粗制白色固体 (8.85g， 86％ ee)。从己烷 (300mL) 再结晶固体以产生以无色针状晶体形式 存在的标题化合物 (5.90g， 58％， ＞ 99％ ee)。
     1H NMR ： 光谱数据与外消旋化合物 ( 实施例 1 中的步骤 8-1) 的光谱数据一致。 旋光度 ： [α]D24 ＝ +143.6° (c ＝ 1.00， 甲醇 )。 步骤 9 ： (-)-4-[((4S)-5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N，2- 三甲基 -1-[(4- 甲苯基 ) 磺酰基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺
     在室温下向甲苯 (840mL) 中配制的 4- 羟基 -N， N， 2- 三甲基 -1-[(4- 甲苯基 ) 磺酰基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺 (21.2g， 56.8mmol， 步骤 4)、 (+)-5， 7- 二氟 -3， 4- 二 氢 -2H- 色原烯 -4- 醇 (15.86g， 85.1mmol， 步骤 8) 和三丁基膦 (22.9g， 113mmol) 的搅拌的 混合物中加入 1， 1′ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (ADDP)(19.3g， 76.5mmol)。在室温下搅拌 2 小时后， 将反应混合物通过一块 Celite 垫进行过滤， 然后用乙酸乙酯 (300mL) 洗涤。在真 空中浓缩滤液。通过在硅胶上进行柱层析 ( 从 1 ∶ 20 至 20 ∶ 1 的乙酸乙酯∶己烷梯度洗 脱 ) 来纯化残留物， 从而获得粗制固体 (27.0g)。从 2- 丙醇 (130mL) 再结晶固体以产生以 无色晶体形式存在的标题化合物 (23.2g， 75％， ＞ 99％ ee)。 1
     H NMR ： 光谱数据与外消旋化合物 ( 实施例 1 中的步骤 8-2) 的光谱数据一致。
     旋光度 ： [α]D24 ＝ -80.4° (c ＝ 0.50， 甲醇 )。
     步骤 10 ： (-)-4-[((4S)-5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲基 -1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺
     在室温下向在四氢呋喃 (65mL) 和 2- 丙醇 (220mL) 中配制的 (-)-4-[((4S)-5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲基 -1-[(4- 甲苯基 )- 磺酰 基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺 (24.2g， 44.7mmol， 步骤 9) 溶液中加入 2M 氢氧化钠水液 (220mL， 440mmol)。在室温下搅拌 4 小时后， 用乙酸乙酯 (1.20L) 稀释混合物， 然后用饱和 氯化铵水溶液 (500mL) 进行洗涤。用硫酸镁干燥有机溶液， 在真空中进行浓缩。通过在氨 基化凝胶上进行柱层析 (50 ∶ 1 至 20 ∶ 1 的乙酸乙酯∶甲醇的梯度洗脱 ) 来纯化残留物， 从而获得以白色固体形式存在的标题化合物 (15.2g， 87％， ＞ 99％ ee)。 1
     H NMR ： 光谱数据与外消旋化合物 ( 实施例 1 中步骤 9) 的光谱数据一致。
     旋光度和滞留时间与上面的一致。
     实施例 4
     4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 甲基 -6-( 吡咯烷 -1- 基 羰基 )-1H- 苯并咪唑
     步骤 1 ： 2- 甲基 -4-[( 苯甲基 ) 氧基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 羧酸甲酯
     在 80℃下搅拌甲醇 (300mL) 中配制的 2- 甲基 -4-[( 苯甲基 ) 氧基 ]-1H- 苯并咪 唑 -6- 羧酸 (10.0g， 35.4mmol， 实施例 1 中的步骤 4) 和亚硫酰氯 (5.2mL， 7.1mmol) 的混合 物， 进行 3 小时。用乙酸乙酯稀释混合物， 然后用饱和氯化铵水溶液进行洗涤。用硫酸镁干 燥有机层， 在真空中进行浓缩。用甲醇稀释残留物， 过滤以除去沉淀， 然后在真空中浓缩滤 液。 用二氯甲烷洗涤所得的固体， 从而产生以褐色固体形式存在的标题化合物 (29.8g， 粗制
     物 )， 所述化合物可用于下一步骤而无需进一步纯化。
     MS(ESI)m/z ： 297(M+H)+， 295(M-H)-。
     步骤 2 ： 1-(1， 1- 二甲基乙基 )6- 甲基 2- 甲基 -4-[( 苯甲基 ) 氧基 ]-1H- 苯并咪 唑 -1， 6- 二羧酸酯
     在室温下搅拌在 N， N- 二甲基甲酰胺 (100mL) 中配制的 2- 甲基 -4-[( 苯甲基 ) 氧 基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 羧酸甲酯 (29.8g， 粗制物， 步骤 1)、 二 - 叔 - 丁基 - 焦碳酸酯 (69g， 315mmol)、 4- 二甲基氨基吡啶 (366mg， 3.0mmol) 和三乙胺 (100mL， 717mmol) 的混合物， 进行 2 小时。用乙酸乙酯洗涤混合物， 用饱和氯化铵水溶液进行洗涤。用硫酸镁干燥有机层， 然 后在真空中浓缩。通过在硅胶上进行柱层析 ( 从 1 ∶ 20 至 3 ∶ 2 的乙酸乙酯∶己烷的梯 度洗脱 ) 来纯化残留物， 从而获得以白色固体形式存在的标题化合物 (12.1g， 粗制物 )， 所 述化合物可用于下一步骤而无需进一步纯化。 1
     H NMR(CDCl 3 ， 270MHz) δ ： 8.29(s ， 1H) ， 7.54(s ， 1H) ， 7.60-7.50 (m ， 2H) ， 7.40-7.31(m 3H)， 5.37(s， 2H)， 3.92(s， 3H)， 2.86(s， 3H)， 1.73(s， 9H)ppm。 +
     MS(ESI)m/z ： 397(M+H) 。
     步骤 3 ： 1-(1， 1- 二甲基乙基 )6- 甲基 4- 羟基 -2- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -1， 6- 二羧 酸酯
     在氢气下搅拌在四氢呋喃 (250mL) 中配制的 1-(1， 1- 二甲基乙基 )6- 甲基 -2- 甲 基 -4-[( 苯甲基 ) 氧基 ]-1H- 苯并咪唑 -1， 6- 二羧酸酯 (12.1g， 粗制物， 步骤 2) 和 20％的 氢氧化钯 (6.0g) 的混合物， 进行 2 小时。将所得的混合物通过一块 Celite 垫进行过滤， 在 真空中浓缩滤液。用己烷 / 二乙醚 (10 ∶ 1) 洗涤残留物， 从而产生以白色固体形式存在的 标题化合物 (3.02g， 28％， 对于步骤 3)。 1
     H NMR(CDCl3， 270MHz)δ ： 10.38(br.s， 1H)， 8.21(s， 1H)， 7.62(s， 1H)， 3.94(s， 3H)， 2.87(s， 3H)， 1.73(s， 9H)ppm。
     MS(ESI)m/z ： 307(M+H)+， 305(M-H)-。
     步骤 4 ： 4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 甲基 -1H- 苯并 咪唑 -6- 羧酸
     在室温下向甲苯 (50mL) 中配制的 1-(1， 1- 二甲基乙基 )6- 甲基 4- 羟基 -2- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 -1， 6- 二羧酸酯 (1.50g， 4.90mmol， 步骤 3)、 5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色 原烯 -4- 醇 (1.82g， 9.79mmol， 实施例 1 中的步骤 1) 和三苯膦 (2.57g， 9.79mmol) 的搅拌的 混合物中加入偶氮二甲酸二异丙酯 (DIAD)(1.98g， 4.90mmol)。在室温下搅拌反应混合物 2 小时， 然后在真空中进行浓缩。将残留物溶解在甲醇 (20mL) 和四氢呋喃 (5mL) 中， 然后在 室温下向混合物中加入 4M 氢氧化锂水溶液 (20mL， 80mmol)。在 80℃下搅拌 4 小时后， 在真 空中浓缩反应混合物。用水溶解残留物， 用乙酸乙酯洗涤残留物， 用 2M 盐酸水溶液进行酸 化 (pH ＝ 6)。 过滤沉淀的固体， 在真空中干燥， 从而获得以白色固体形式存在的标题化合物 (1.67g， 粗制物 )， 所述化合物可 用于下一步骤而无需进一步纯化。 1
     H NMR(DMSO-d6， 270MHz)δ ： 7.76(s， 1H)， 7.51(s， 1H)， 6.79(t， J ＝ 10.8Hz， 1H)， 6.66(t， J ＝ 10.8Hz， 1H)， 5.99(br.s， 1H)， 4.39-4.17(m， 2H)， 2.46(s， 3H)， 2.28-2.05(m， 2H)ppm( 未观察到 -COOH 和 -NH)。
     MS(ESI)m/z ： 361(M+H)+， 359(M-H)-。步骤 5 ： 4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 甲基 -6-( 吡咯 烷 -1- 基羰基 )-1H- 苯并咪唑
     按照实施例 1 的步骤 5 中的相同方法从 4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原 烯 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -6- 羧酸 (100mg， 粗制物， 步骤 4) 和吡咯烷 (59mg， 0.832mmol) 制备以白色固体形式存的标题化合物 (70mg， 对于 3 个步骤， 56％的产率 )。 1
     H NMR(CDCl 3 ， 270MHz) δ ： 7.33(s ， 1H) ， 7.03(s ， 1H) ， 6.47-6.07(m ， 2H) ， 5.90-5.66(m， 1H)， 4.40-4.18(m， 2H)， 3.73-3.40(m， 4H)， 2.48(s， 3H)， 2.37-2.22(m， 1H)， 2.11-1.78(m， 5H)ppm( 未观察到 -NH)。
     MS(ESI)m/z ： 414(M+H)+， 412(M-H)-。
     实施例 5
     (+)-4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 甲基 -6-( 吡咯 烷 -1- 基羰基 )-1H- 苯并咪唑和
     实施例 6
     (-)-4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 甲基 -6-( 吡咯 烷 -1- 基羰基 )-1H- 苯并咪唑
     如下通过 HPLC 从外消旋化合物 4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 甲基 -6-( 吡咯烷 -1- 基羰基 )-1H- 苯并咪唑 (0.35g， 实施例 4 中的步骤 5) 制备 级分 1(152mg) 和级分 2(146mg)。
     分离条件
     柱子 ： CHIRALPAK AD-H(20mm x 250mm， DAICEL)
     流动相 ： 正己烷 / 异丙醇 / 二乙胺 (85/15/0.1)
     流速 ： 20mL/ 分钟
     (+)-4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 甲基 -6-( 吡咯 烷 -1- 基羰基 )-1H- 苯并咪唑 ( 级分 1) 1
     H NMR ： 光谱数据与外消旋化合物的光谱数据一致。
     旋光度 ： [α]D23 ＝ +105.0° (c ＝ 0.50， 甲醇 )
     滞留时间 ： 12 分钟
     (-)-4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 甲基 -6-( 吡咯 烷 -1- 基羰基 )-1H- 苯并咪唑 ( 级分 2) 1
     H NMR ： 光谱数据与外消旋化合物的光谱数据一致。
     旋光度 ： [α]D23 ＝ -106.5° (c ＝ 0.50， 甲醇 )
     滞留时间 ： 14 分钟
     实施例 7
     4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N-(2- 羟乙基 )-N， 2- 二甲 基 -1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺
     按照实施例 1 的步骤 5 中的相同方法从 4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原 烯 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -6- 羧酸 (100mg， 粗制物， 实施例 4 中的步骤 4) 和 2-( 甲胺基 ) 乙醇 (63mg， 0.83mmol) 制备以白色固体形式存在的标题化合物 (50mg， 对于 3 个步骤， 40％的产率 )。 1
     H NMR(CDCl3 270MHz)δ ： 6.91(br.s， 2H)， 6.49-6.23(m， 2H)， 5.88-5.65(m， 1H)， 4.37-4.11(m， 2H)， 3.99-3.60(m， 3H)， 3.07(s， 3H)， 2.41(s， 3H)， 2.36-2.17(m， 1H)， 2.08-1.89(m， 2H)ppm( 未观察到 -OH 和 -NH)。
     MS(ESI)m/z ： 418(M+H)+， 416(M-H)-。
     实施例 8
     4-[(5， 7- 二 氟 -3， 4- 二 氢 -2H- 色 原 烯 -4- 基 ) 氧 基 ]-N-[2-( 二 甲 氨 基 ) 乙 基 ]-N， 2- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺
     按照实施例 1 的步骤 5 中的相同方法从 4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原 烯 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -6- 羧酸 (100mg， 粗制物， 实施例 4 中的步骤 4) 和 N， N， N′ - 三甲基 -1， 2- 乙二胺 (45mg， 0.44mmol) 制备以白色固体形式存在的标题化合 物 (10mg， 对 3 个步骤， 13％的产率 )。
     H NMR(CDCl3 270MHz)δ ： 7.27(s， 1H)， 6.94(s， 1H)， 6.50-6.31(m， 2H)， 5.76(br. s， 1H)， 4.44-4.24(m， 2H)， 3.76-3.32(m， 2H)， 3.09(s， 3H)， 2.56(s， 3H)， 2.61-1.94(m， 10H) ppm( 未观察到 -NH)。
     MS(ESI)m/z ： 445(M+H)+， 443(M-H)-。
     实施例 9
     4-[(5- 氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲基 -1H- 苯并咪 唑 -6- 甲酰胺
     54步骤 1 ： 1， 1- 二 甲 基 乙 基 6-[( 二 甲 氨 基 ) 羰 基 ]-2- 甲 基 -4-[( 苯 甲 基 ) 氧 基 ]-1H- 苯并咪唑 -1- 羧酸酯
     按照实施例 4 的步骤 2 中的相同方法以 67 ％的产率 (5.68g) 从 N， N， 2- 三甲 基 -4-[( 苯甲基 ) 氧基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺 (6.4g， 20.7mmol， 实施例 1 中的步骤 5) 和二 - 叔 - 丁基 - 焦碳酸酯 (6.77g， 31.0mmol) 制备以白色固体形式存在的标题化合物。 1
     H NMR(CDCl3 270MHz)δ ： 7.64(s， 1H)， 7.47(d， J ＝ 8.1Hz， 2H)， 7.38-7.28(m， 3H)， 6.83(s， 1H)， 5.38(s， 2H)， 2.97(br.s， 6H)， 2.83(s， 3H)， 1.69(s， 9H)ppm ； +
     MS(ESI)m/z ： 410(M+H) 。
     步骤 2 ： 1， 1- 二甲基乙基 6-[( 二甲氨基 ) 羰基 ]-4- 羟基 -2- 甲基 -1H- 苯并咪 唑 -1- 羧酸酯
     按照实施例 4 的步骤 3 中的相同方式以 92％的产率 (4.10g) 从 1， 1- 二甲基乙基 6-[( 二甲氨基 ) 羰基 ]-2- 甲基 -4-[( 苯甲基 ) 氧基 ]-1H- 苯并咪唑 -1- 羧酸酯 (5.68g， 13.9mmol， 步骤 1) 和 20％的氢氧化钯 (2.4g) 制备以白色固体存在的标题化合物。 1
     H NMR(CDCl3 270MHz)δ ： 10.39(s， 1H)， 7.56(s， 1H)， 6.97(s， 1H)， 3.13(br.s， 3H)， 3.04(br.s， 3H)， 2.82(s， 3H)， 1.69(s， 9H)ppm。 +
     MS(ESI)m/z ： 320(M+H) ， 318(M-H)-。
     步骤 3 ： 4-[(5- 氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲基 -1H- 苯 并咪唑 -6- 甲酰胺
     步骤 3-1 ： 5- 氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 醇
     按照实施例 1 的步骤 8-1 中的相同方法以定量产率 (quantitative yield)(0.9g) 从 5- 氟 -2， 3- 二氢 -4H- 色原烯 -4- 酮 (0.9g， 5mmol， GB 2355264) 制备以黑色油形式存在 的标题化合物。 1
     H NMR(CDCl3， 300MHz)δ ： 7.25-7.11(m， 1H)， 6.75-6.60(m， 2H)， 5.13-5.02(m， 1H)， 4.40-4.18(m， 2H)， 2.25-1.95(m， 3H)ppm。
     步骤 3-2 ： 4-[(5- 氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲基 -1H- 苯 并咪唑 -6- 甲酰胺
     在室温下向甲苯 (50mL) 中配制的 1， 1- 二甲基乙基 6-[( 二甲氨基 ) 羰基 ]-4- 羟 基 -2- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -1- 羧酸酯 (1.00g， 3.13mmol， 步骤 2)、 5- 氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色 原烯 -4- 醇 (948mg， 5.64mmol， 步骤 3-1) 和三苯膦 (2.57g， 9.79mmol) 的搅拌的混合物中加 入偶氮二甲酸二异丙酯 (DIAD)(1.98g， 4.90mmol)。在室温下搅拌反应化合物进行 2 小时， 在真空中浓缩所述反应物。 将残留物溶解在四氢呋喃 (30mL) 和甲醇 (15mL) 中， 然后在室温 下向混合物中加入氢氧化钠 (750mg， 18.8mmol)。在室温下搅拌 1 小时后， 用饱和磷酸二氢
     钠水溶液淬灭混合物， 然后用乙酸乙酯进行萃取。合并有机层， 然后用硫酸镁进行干燥， 在 真空中进行浓缩。通过在硅胶上进行柱层析 ( 开始只用二氯甲烷， 然后用乙酸乙酯∶甲醇 10 ∶ 1 作为洗脱剂 ) 来纯化残留物， 从而获得以白色固体形式存在的标题化合物 (510mg， 50％ )。 1
     H NMR(CDCl3， 270MHz)δ ： 7.20-7.11(m， 1H)， 7.13(s， 1H)， 6.90(s， 1H)， 6.64(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.52(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 5.76(br.s， 1H)， 4.28-4.07(m， 2H)， 3.04(br.s， 6H)， 2.38(s， 3H)， 2.29-2.18(m， 1H)， 2.04-1.90(m， 1H)ppm( 未观察到 -NH)。 +
     MS(ESI)m/z ： 370(M+H) ， 368(M-H) 。
     实施例 10
     (-)-4-[(5- 氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲基 -1H- 苯并 咪唑 -6- 甲酰胺和
     实施例 11
     (+)-4-[(5- 氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲基 -1H- 苯并 咪唑 -6- 甲酰胺
     如下通过 HPLC 从外消旋化合物 4-[(5- 氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧 基 ]-N， 1， 2- 三甲基 -1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺 (510mg， 实施例 9 中的步骤 3-2) 制备级分 1(126mg) 和级分 2(114mg)。
     分离条件
     柱子 ： CHIRALCEL OJ-H(20mm x 250mm， DAICEL)
     流动相 ： 正己烷 / 乙醇 / 二乙胺 (90/10/0.1)
     流速 ： 20.0mL/ 分钟
     (-)-4-[(5- 氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲基 -1H- 苯并 咪唑 -6- 甲酰胺 ( 级分 1) 1
     H NMR ： 光谱数据与外消旋化合物光谱数据一致
     旋光度 ： [α]D23 ＝ -106.8° (c ＝ 0.50， 甲醇 )
     滞留时间 ： 7 分钟
     (+)-4-[(5- 氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲基 -1H- 苯并 咪唑 -6- 甲酰胺 ( 级分 2) 1
     H NMR ： 光谱数据与外消旋化合物光谱数据一致
     旋光度 ： [α]D23 ＝ +103.6° (c ＝ 0.50， 甲醇 )
     滞留时间 ： 9 分钟
     实施例 12
     4-(3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基氧基 )-N， N， 2- 三甲基 -1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰 胺
     按照实施例 9 的步骤 3-2 中的相同方式从 1， 1- 二甲基乙基 6-[( 二甲氨基 ) 羰 基 ]-4- 羟基 -2- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -1- 羧酸酯 (100mg， 0.313mmol， 实施例 9 的步骤 2) 和 3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 醇 (141mg， 0.939mmol) 制备以白色固体形式存在的标题化合物 (58mg， 对于 2 个步骤， 53％的产率 ) ： 1
     H NMR(CDCl3， 270MHz)δ ： 7.22-7.12(m， 3H)， 6.90-6.75(m， 3H)， 5.62-5.57(m， 1H)， 4.29-4.08(m， 2H)， 3.12-2.95(m， 6H)， 2.40(s， 3H)， 2.28-2.07(m， 2H)ppm( 未 观 察 到 -NH)。
     MS(ESI)m/z ： 352(M+H)+， 350(M-H)-。
     实施例 13
     4-[(8- 氟 -5- 甲基 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲基 -1H- 苯 并咪唑 -6- 甲酰胺
     步骤 1 ： 8- 氟 -5- 甲基色原烷 -4- 醇
     步骤 1-1 ： 3-(2- 氟 -5- 甲基苯氧基 ) 丙酸
     在室温下向水 (16mL) 中配制的氢氧化钠 (3.2g， 79mmol) 溶液加入 2- 氟 -5- 甲 基苯酚 (5.0g， 40mmol)。在搅拌溶液 5 分钟后， 向淡黄色的溶液中加入 3- 碘丙酸 (7.9g， 40mmol)， 然后在搅拌的条件下回流混合物， 进行 18 分钟。 将混合物冷却至室温， 在 0℃下倒 入 2M 盐酸水溶液 (100mL) 中， 然后用乙酸乙酯 (60mL x2) 萃取所述混合物。 用盐水洗涤 混合的萃取物， 用硫酸镁进行干燥， 然后在真空中进行浓缩。通过在硅胶上进行柱层析 ( 从 己烷 / 乙酸乙酯 3 ∶ 1 至只用乙酸乙酯的梯度洗脱 ) 来纯化残留物。用己烷研磨所得的淡 黄色固体， 通过过滤进行收集， 然后在真空中干燥， 从而获得以淡黄色形式存在的标题化合 物 (2.45g， 31％ )。 1
     H NMR(CDCl3， 270MHz)δ ： 6.95(dd， J ＝ 11.2， 8.6Hz， 1H)， 6.81(dd， J ＝ 7.9， 2.0Hz， 1H)， 6.75-6.66(m， 1H)， 4.30(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 2.89(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 2.30(s， 3H) ppm。( 未观察到 -OH)。
     步骤 1-2 ： 8- 氟 -5- 甲基 -2， 3- 二氢 -4H- 色原烯 -4- 酮
     在 100℃下搅拌在聚磷酸 (35g) 中配制的 3-(2- 氟 -5- 甲基苯氧基 ) 丙酸 (2.45g， 12.4mmol， 步骤 1-1) 的混合物， 进行 2 小时。在冷却至室温后， 用水 (150mL) 稀释混合物， 然后用乙酸乙酯 (60mL x2) 进行萃取。合并有机层， 用盐水洗涤， 用硫酸镁进行干燥， 在真 空中进行浓缩， 从而获得以白色固体形式存在的标题化合物 (2.30g， quant.)。 1
     H NMR(CDCl3， 270MHz)δ ： 7.15(dd， J ＝ 9.9， 8.6Hz， 1H)， 6.73(dd， J ＝ 8.6， 5.3Hz， 1H)， 4.59(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 2.85(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 2.59(s， 3H)ppm。
     步骤 1-3 ： 8- 氟 -5- 甲基色原烷 -4- 醇
     按照实施例 1 的步骤 8-1 中的相同方法以 93 ％的产率 (2.16g) 从 8- 氟 -5- 甲 基 -2， 3- 二氢 -4H- 色原烯 -4- 酮 (2.30g， 12.8mmol， 步骤 1-2) 制备以白色固体形式存在的 标题化合物。 1
     H NMR(CDCl 3 ， 270MHz) δ ： 6.94(dd ，J ＝ 11.2 ， 7.9Hz ， 1H) ， 6.68(dd ，J ＝ 7.9 ， 4.6Hz ， 1H) ， 4.90-4.82(m ， 1H) ， 4.47-4.36(m ， 1H) ， 4.30-4.17(m ， 1H) ， 2.38(s ， 3H)2.15-2.00(m， 2H)1.85-1.75(m， 1H)ppm。
     步骤 2 ： 4-[(8- 氟 -5- 甲基 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲 基 -1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺
     按照实施例 9 的步骤 3-2 中的相同方法以 32％的产率 (38mg) 从 1， 1- 二甲基乙基 6-[( 二甲氨基 ) 羰基 ]-4- 羟基 -2- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -1- 羧酸酯 (100mg， 0.31mmol， 实 施例 9 的步骤 2) 和 8- 氟 -5- 甲基色烷 -4- 醇 (0.23g， 1.2mmol， 步骤 1-3) 制备以白色固体 形式存在的标题化合物。 1
     H NMR(CDCl 3， 270MHz) δ ： 9.61(br.s ， 1H) ， 7.45-7.22(m ， 1H) ， 7.08-6.90(m ， 2H) ， 6.75-6.60(m ， 1H) ， 5.70-5.50(m ， 1H) ， 4.43-4.05(m ， 2H) ， 3.11(br.s ， 6H) ， 2.55(s ， 3H)2.50-2.33(m， 1H)， 2.28-2.05(m， 1H)， 2.20(s， 3H)ppm。 +
     MS(ESI)m/z ： 384(M+H) ， 382(M-H) 。
     实施例 14
     4-[(5， 8- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-N， N， 2- 三甲基 -1H- 苯并 咪唑 -6- 甲酰胺
     步骤 1 ： 5， 8- 二氟色原烷 -4- 醇
     步骤 1-1 ： 3-(2， 5- 二氟苯氧基 ) 丙酸
     按照实施例 13 的步骤 1-1 中的相同方法以 37 ％的产率 (4.6g) 从 2， 5- 二氟酚 (8.0g， 61mmol) 制备以白色固体形式存在的标题化合物。 1
     H NMR(CDCl3， 300MHz)δ ： 7.10-6.95(m， 1H)， 6.80-6.68(m， 1H)， 6.67-6.55(m， 1H)， 4.29(t， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 2.91(t， J ＝ 6.3Hz， 2H)ppm。( 未观察到 -OH)。
     步骤 1-2 ： 5， 8- 二氟 -2， 3- 二氢 -4H- 色原烯 -4- 酮
     按照实施例 13 的步骤 1-2 中的相同方法以 91％的产率 (3.8g) 从 3-(2， 5- 二氟苯 氧基 ) 丙酸 (4.6g， 23mmol， 步骤 1-1) 制备以褐色油形式存在的标题化合物。 1
     H NMR(CDCl 3， 270MHz)δ ： 7.30-7.18(m， 1H)， 6.72-6.60(m， 1H)， 4.65(t， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 2.87(t， J ＝ 6.3Hz， 2H)ppm。
     步骤 1-3 ： 5， 8- 二氟色原烷 -4- 醇
     按照实施例 1 的步骤 8-1 中的相同方法以 91 ％的产率 (3.3g) 从 5， 8- 二氟 -2， 3- 二氢 -4H- 色原烯 -4- 酮 (3.8g， 21mmol， 步骤 1-2) 制备以褐色油形式存在的标题化合 物。 1
     H NMR(CDCl3， 270MHz)δ ： 7.05-6.93(m， 1H)， 6.62-6.52(m， 1H)， 5.10-5.02(m， 1H)， 4.47-4.38(m， 1H)， 4.35-4.23(m， 1H)， 2.33-2.03(m， 3H)ppm。
     步骤 2 ： 4-[(5， 8- 二 氟 -3， 4- 二 氢 -2H- 色 原 烯 -4- 基 ) 氧 基 ]-N， N， 2- 三 甲 基 -1H- 苯并咪唑 -6- 甲酰胺
     按照实施例 9 的步骤 3-2 中的相同方法以 48％的产率 (87mg) 从 1， 1- 二甲基乙基 6-[( 二甲氨基 ) 羰基 ]-4- 羟基 -2- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -1- 羧酸 (150mg， 0.47mmol， 实施 例 9 中的步骤 2) 和 5， 8- 二氟色原烷 -4- 醇 (0.26g， 1.4mmol， 步骤 1-3) 制备以白色固体形 式存在的标题化合物。 1
     H NMR(CDCl3， 270MHz)δ ： 7.33-7.18(m， 1H)， 7.08-6.90(m， 2H)， 6.58-6.48(m， 1H) ， 5.90-5.75(m ， 1H) ， 4.45-4.30(m ， 2H) ， 3.12(br.s ， 3H) ， 3.06(br.s ， 3H) ， 2.52(s ， 3H)2.44-2.34(m， 1H)， 2.18-2.00(m， 1H)ppm( 未观察到 -NH)。 +
     MS(ESI)m/z ： 388(M+H) ， 386(M-H)-。
     按照实施例 1 或实施例 2 中描述的方法制备下列实施例 15 至 21。
     实施例 22
     (-)-6-( 氮杂环丁烷 -1- 基羰基 )-4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 甲基 -1H- 苯并咪唑
     步骤 1 ： (-)-4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 -6- 羧酸
     在室温下向甲苯 (50mL) 中配制的 1-(1， 1- 二甲基乙基 )6- 甲基 4- 羟基 -2- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 -1， 6- 二羧酸酯 (1.33g， 4.34mmol， 实施例 4 中的步骤 3)、 (+)-5， 7- 二 氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原烯 -4- 醇 (1.82g， 9.79mmol， 实施例 2 中的步骤 8) 和三苯膦 (2.28g， 8.69mmol) 的搅拌的混合物中加入偶氮二甲酸二异丙酯 (DIAD)(1.76g， 8.70mmol)。在室温 下搅拌反应混合物， 进行 30 分钟， 然后在真空中进行浓缩。将残留物溶解在甲醇 (20mL) 和 四氢呋喃 (5mL) 中， 然后在室温下向混合物中加入 4M 氢氧化铝水溶液 (18.0mL， 90.0mmol)。 在 80℃下搅拌 1 小时后， 在真空中浓缩反应混合物。用水 (200mL) 溶解残留物， 然后用 2M 盐酸水溶液 (50mL) 进行酸化， 用乙酸乙酯 (200mLx3) 进行萃取。 合并有机层， 用硫酸镁进行 干燥， 然后在真空中进行浓缩。通过在硅胶上进行柱层析 ( 从只用乙酸乙酯至乙酸乙酯∶ 甲醇和 1 重量％的乙酸＝ 3 ∶ 1 的梯度洗脱 ) 来纯化残留物， 从而获得以白色固 体形式存 在的标题化合物 (1.15g， 73％， ＞ 99％ ee)。
     H NMR ： 光谱数据与外消旋化合物 ( 实施例 4 中的步骤 4) 的光谱数据一致。
     旋光度 ： [α]D24 ＝ -78.7° (c ＝ 0.50， 甲醇 )。
     步骤 2 ： (-)-6-( 氮杂环丁烷 -1- 基羰基 )-4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原 烯 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 甲基 -1H- 苯并咪唑
     按照实施例 1 的步骤 5 中的相同方法从 (-)-4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原 烯 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -6- 羧酸 (150mg， 步骤 1) 和杂氮环丁烷盐酸化 物 (azetidine hydrochloride)(117mg， 1.25mmol) 制备以白色固体形式存在的标题化合物 (132mg， 79％ )。
     611102321077 A CN 102321082
     1说明书59/60 页H NMR(CDCl 3 ， 270MHz) δ ： 7.40(s ， 1H) ， 7.20(s ， 1H) ， 6.42-6.25(m ， 2H) ， 5.87-5.62(m， 1H)， 4.46-3.94(m， 6H)， 2.51(s， 3H)， 2.42-2.19(m， 3H)， 2.19-1.78(m， 1H) ppm( 未观察到 -NH)。
     MS(ESI)m/z ： 400(M+H)+， 398(M-H)-。
     旋光度 ： [α]D24 ＝ -98.0° (c ＝ 1.00， 甲醇 )。
     按照实施例 1 的步骤 5 中描述的方法从 (-)-4-[(5， 7- 二氟 -3， 4- 二氢 -2H- 色原 烯 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -6- 羧酸 ( 实施例 22 中的步骤 1) 和相应的不同 的胺制备下列实施例 23 和 24。
     按照实施例 1 中描述的方法制备下列实施例 25。所有出版物， 包括但不限于本申请中引用的公布的专利、 专利申请和杂志论文各 自以其全文通过引用包含入本文中。
     尽管参考公开的实施方案在上面对本发明进行了描述， 但本领域技术人员将容易 地认识到详述的特定实验只是有于举例说明本发明的。 应当理解可进行不同的修饰而不背 离本发明的精神。因此， 本发明只受下列权利要求的限定。63