一种奥拉西坦化合物、制备方法及其药物组合物.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201110200730.2

申请日:

2011.07.18

公开号:

CN102321007A

公开日:

2012.01.18

当前法律状态:

授权

有效性:

有权

法律详情:

授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 207/273申请日:20110718|||公开

IPC分类号:

C07D207/273; A61K31/4015; A61P25/28

主分类号:

C07D207/273

申请人:

石药集团欧意药业有限公司

发明人:

高志峰; 张文静; 董新明; 刘聪敏; 周杰; 韩彩霞

地址:

050051 河北省石家庄市中山西路276号

优先权:

专利代理机构:

石家庄冀科专利商标事务所有限公司 13108

代理人:

李羡民;郭绍华

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内容摘要

一种奥拉西坦化合物、制备方法及其药物组合物,所述化合物具有下式结构:·0.25H2O。本发明还提供了所述化合物的制备方法以及以其为活性物质的药物组合物。本发明化合物与奥拉西坦相比,具有更好的稳定性,更适于制备各种形式的药物制剂及贮存、使用。

权利要求书

1: 一种奥拉西坦化合物, 其特征在于, 所述奥拉西坦化合物为 4- 羟基 -2- 氧代 -1- 吡 咯烷乙酰胺, 所述化合物具有下式结构 : ·0.25H2O 。
2: 一种制备如权利要求 1 所述化合物的方法, 其特征在于, 它按如下步骤进行 : 取平均粒径为 10-20μm 的奥拉西坦, 溶于 85℃热水中, 逐步冷却并搅拌, 析出结晶, 过 滤分离出该结晶, 再在一定条件下干燥, 得奥拉西坦化合物。
3: 根据权利要求 2 所述的制备化合物的方法, 其特征在于, 所述逐步冷却并搅拌为首 先冷却至 10 ~ 15℃搅拌 1 小时, 再冷却至 0 ~ 5℃搅拌 1 小时, 最后冷却至 -5-0℃, 搅拌 5 小时。
4: 根据权利要求 3 所述制备化合物的方法, 其特征在于, 所述干燥的条件为温度 20-30℃、 相对湿度 60-80%、 干燥 5-7 小时。
5: 根据权利要求 4 所述制备化合物的方法, 其特征在于, 所述温度为 25℃, 相对湿度为 70%, 干燥时间为 6 小时。
6: 一种药物组合物, 其特征在于, 它使用如下化合物作为活性成分, 所述化合物具有下 式结构 : ·0.25H2O 。
7: 根据权利要求 6 所述的药物组合物, 其特征在于, 所述组合物最小制剂单元中含有 所述奥拉西坦化合物的量以奥拉西坦计 200 ~ 2000mg。
8: 根据权利要求 7 所述的药物组合物, 其特征在于, 所述药物组合物是任何临床上可 接受的药物剂型。
9: 根据权利要求 8 所述的药物组合物, 其特征在于, 所述剂型为冻干剂型或注射液剂型。

说明书


一种奥拉西坦化合物、 制备方法及其药物组合物

    技术领域 本发明涉及一种新的奥拉西坦化合物, 具体的讲涉及奥拉西坦水合物, 及其制备 方法和含其药物组合物, 属医药领域。
     背景技术 奥拉西坦 (oxiracetam) 是一种合成的羟基氨基丁酸 (GABOB) 环状衍生物, 具有如 下结构 :
     奥拉西坦是作用于中枢网状结构的拟胆碱能的益智药, 奥拉西坦能改善思维、 提高智 力、 记忆力和学习成绩, 能够减少电休克所致的记忆力损伤。 在与学习和记忆有关的动物模 型中, 有显著的特异活性, 小鼠跳台试验、 避暗试验和水迷宫试验等 3 种学习记忆试验及大 鼠主动回避条件反射试验, 均证明奥拉西坦对化学物质所致的学习记忆障碍有显著的改善 作用和学习记忆促进作用。 攀杆实验还证明奥拉西坦可拮抗患有原发性高血压脑血管损伤 大鼠学习能力的降低, 选择性地激活大脑皮层的整体功能。
     动物实验证明本品对脑代谢有促进作用, 能提高大鼠皮质和海马部分乙酰胆碱的 运转, 其对磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺合成的促进作用比脑复康明显增强。还可促进蛋白 质的合成, 增加脑磷酸酯酶 A1 的活性, 还可抑制脑酯碱分解, 可促进缺氧后 EEG 恢复, 激活 腺苷酸激活酶, 使 ATP 合成, 增加脑内能量储存, 提高 ATP 转化和 RNA 合成。可透过血脑屏 障, 对特异性中枢神经道路有刺激作用。本品还可保护皮层血管的损伤。
     研究开发具有良好制剂特性的奥拉西坦新技术以提高并拓展其应用对于医药领 域而言无疑是非常重要的课题。 发明内容 本发明的目的在于提供一种具有良好稳定性的奥拉西坦化合物。
     本发明所述目的是以如下技术方案实现的 : 所述奥拉西坦化合物为 4- 羟基 -2- 氧代 -1- 吡咯烷乙酰胺, 更具体的讲, 所述化合物 为 1/4 水合物, 其具有式 (Ⅰ) 结构式 :
     ·0.25H2O 。
     本发明所述的奥拉西坦化合物分子式为 C6H10N2O3·0.25H2O, 分子量为 162.5。
     本发明所述的奥拉西坦化合物在常温下以及分别在高温 60℃、 高湿 92.5%、 光照 4500Lx 条件下非常稳定, 从而更有利于药物制剂的生产和贮存。
     本发明的另一目的在于提供上述奥拉西坦化合物的制备方法, 所述方法按如下步 骤进行 : 取平均粒径为 10-20μm 的奥拉西坦, 溶于 85℃热水中, 逐步冷却并搅拌, 析出结晶, 过 滤分离出该结晶, 再在一定条件下干燥, 得本发明所述奥拉西坦化合物。 上述制备化合物的方法, 所述逐步冷却并搅拌为, 首先冷却至 10 ~ 15℃、 搅拌 1 小 时, 再冷却至 0 ~ 5℃、 搅拌 1 小时, 最后冷却至 -5-0℃, 搅拌 5 小时。
     上述制备化合物的方法, 所述干燥的条件为温度 20-30℃、 相对湿度 60-80%、 干 燥 5-7 小时 ; 其中温度优选 25℃, 相对湿度优选 70%, 干燥时间优选 6 小时。
     本发明所述制备奥拉西坦化合物的方法, 具有无有机溶剂参与反应, 无污染, 易操 作等特点, 适合于规模化应用。
     本发明的再一个目的是提供含有上述奥拉西坦化合物的药物组合物。
     本发明所述的奥拉西坦化合物可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制 成药物组合物, 也可与其他药用活性成分制成药物组合物。药物组合物最小制剂单元中含 有本发明所述奥拉西坦化合物的量以奥拉西坦计 200-2000mg, 优选 400mg、 1000mg。
     上述药物组合物, 可以是任何临床上可接受的剂型形式, 包括口服及肠胃外给药 形式的各种剂型。用于口服时, 可以是片剂、 胶囊、 软胶囊、 口服液、 糖浆、 颗粒、 滴丸、 口崩 片、 缓释片、 缓释胶囊、 控释片或控释胶囊 ; 用于肠胃外给药途径时, 可以是水针、 冻干粉针、 无菌粉针或输液。本发明药物组合物优选注射剂型, 包括含有本发明所述奥拉西坦化合物 的冻干剂型或注射液等。
     上述药物组合物, 所述药学上可接受的载体或赋形剂可选自适用于口服制剂的药 用赋形剂, 包括填充剂、 粘合剂、 润滑剂、 崩解剂、 助溶剂、 表面活性剂或吸附载体等。
     上述药物组合物, 所述药学上可接受的载体或赋形剂可选自适用于注射剂的药用 赋形剂, 包括溶剂、 抗氧剂、 助溶剂、 吸附剂、 渗透压调节剂或 PH 调节剂。
     药物组合物最小制剂单元是指一片, 一颗胶囊, 一袋颗粒或一支注射剂等。
     本发明所述的奥拉西坦化合物与上市的奥拉西坦活性形式都是奥拉西坦, 故适用 于使用奥拉西坦的所有疾病场合。
     具体实施方式
     下面结合具体实施方式对本发明作进一步详述。
     实施例 1 :本发明所述奥拉西坦化合物的制备, 取平均粒径在 10-20μm 奥拉西坦 15.8g, 加入 800ml85℃的热水溶解, 冷至 15℃搅拌 1 小时, 再冷至 5℃搅拌 1 小时, 最后冷却至 0℃, 搅拌 5 小时, 析出结晶, 过滤, 将滤饼于 30℃、 80%相对湿度条件下干燥 7 小时, 得到本发明所述奥拉西坦化合物 15.18g, 收率 93.4%。
     元素分析 :元素分析 C H N O 实际值% 44.29 6.47 17.19 31.89 理论值% 44.30 6.46 17.21 32用 卡 尔 - 费 休 氏 法 测 得 本 发 明 所 述 奥 拉 西 坦 化 合 物 中 的 水 分 为 2.73 % ( 理 论 : 2.76% ) ; 热重分析结果表明为 1/4 水合物的特征。
     实施例 2 : 本发明所述奥拉西坦化合物的制备, 取平均粒径在 10-20μm 奥拉西坦 158g, 加入 8000ml 85 ℃的热水溶解, 冷至 10 ℃搅 拌 1 小时, 再冷至 0℃搅拌 1 小时, 最后冷却至 -5℃, 搅拌 5 小时, 析出结晶, 过滤, 将滤饼 于 20℃、 60%相对湿度条件下干燥 5 小时, 得到本发明所述奥拉西坦化合物 155.5g, 收率 95.7%。
     元素分析 :元素分析 C H N O 实际值% 44.27 6.43 17.15 31.94 理论值% 44.30 6.46 17.21 32用 卡 尔 - 费 休 氏 法 测 得 本 发 明 所 述 奥 拉 西 坦 化 合 物 中 的 水 分 为 2.71 % ( 理 论 : 2.76% ) ; 热重分析结果表明为 1/4 水合物的特征。
     实施例 3 : 本发明所述奥拉西坦化合物的制备, 取平均粒径在 10-20μm 奥拉西坦 158g, 加入 8000ml 85 ℃的热水溶解, 冷至 10 ℃搅 拌 1 小时, 再冷至 0℃搅拌 1 小时, 最后冷却至 -5℃, 搅拌 5 小时, 析出结晶, 过滤, 将滤饼 于 25℃、 70%相对湿度条件下干燥 6 小时, 得到本发明所述奥拉西坦化合物 158.6g, 收率 97.6%。
     元素分析 :元素分析 C H N O 实际值% 44.23 6.47 17.16 32.07 理论值% 44.30 6.46 17.21 32用 卡 尔 - 费 休 氏 法 测 得 本 发 明 所 述 奥 拉 西 坦 化 合 物 中 的 水 分 为 2.77 % ( 理 论 : 2.76% ) ; 热重分析结果表明为 1/4 水合物的特征。
     实施例 4 : 本发明所述奥拉西坦化合物胶囊 (400mg) 的制备, C6H10N2O3·0.25H2O 400g, (以奥拉西坦计)微晶纤维素 可压性淀粉 羧甲基淀粉钠 2% 羟丙基甲基纤维素乙醇液 硬脂酸镁56g, 78g, 46g, 适量, 20g,制成 1000 粒 ; 工艺 : 1、 原、 辅料分别粉碎过 80 目筛备用 ; 2、 取 2% HPMC 加浓度为 30 ~ 95%药用乙醇制成 5 ~ 10%的溶液, 即得 ; 3、 取奥拉西坦 1/4 水合物、 微晶纤维素、 可压性淀粉、 羧甲基淀粉钠混合均匀, 加入 2%HPMC 乙醇溶液制软材, 16 目筛制粒, 60℃干燥 ; 4、 16 目筛整粒, 加入硬脂酸镁混合 10 分钟, 使均匀, 灌装胶囊即得。
     实施例 5 : 本发明所述奥拉西坦化合物胶囊 (200mg) 的制备, C6H10N2O3·0.25H2O 200g, (以奥拉西坦计) 微晶纤维素 28g, 可压性淀粉 39g, 羧甲基淀粉钠 23g, 2% 羟丙基甲基纤维素乙醇液 适量, 硬脂酸镁 10g, 制成 1000 粒 ; 工艺 : 1、 原、 辅料分别粉碎过 80 目筛备用 ; 2、 取 2% HPMC 加浓度为 30 ~ 95%药用乙醇制成 5 ~ 10%的溶液, 即得 ; 3、 取奥拉西坦 1/4 水合物、 微晶纤维素、 可压性淀粉、 羧甲基淀粉钠混合均匀, 加入 2%HPMC 乙醇溶液制软材, 16 目筛制粒, 60℃干燥 ; 4、 16 目筛整粒, 加入硬脂酸镁混合 10 分钟, 使均匀, 灌装胶囊即得。
     实施例 6 : 本发明所述奥拉西坦化合物冻干制剂 (1000mg) 的制备, C6H10N2O3·0.25H2O 1000g, (以奥拉西坦计) 山梨醇 300g, 5% 氢氧化钠溶液 4.8ml 注射用水 加至 5000ml 共制成 1000 瓶 ; 工艺 : 精确称取处方量的本发明所述奥拉西坦化合物和山梨醇, 溶于 4500ml 的注射用水中, 加入适量针用活性炭 0.02% (W/V) 1g, 60℃加热 15 分钟, 滤过脱炭, 滤液用 5%NaOH 约 4.8ml 调 pH 值至 4.5 ~ 6.0, 加注射用水至 5000ml, 用 0.22μm 微孔滤膜过滤, 检查其澄清度, 滤液的主药含量、 pH 值, 合格后, 灌装于 10ml 的管制瓶中, 冷冻干燥, 封胶塞, 压铝盖, 经检验 合格后包装。
     实施例 7 : 本发明所述奥拉西坦化合物注射液 (2000mg) 的制备, C6H10N2O3·0.25H2O 2000g, (以奥拉西坦计) 山梨醇 400g, 5% 氢氧化钠溶液 5.4ml 注射用水 加至 10000ml 共制成 1000 瓶 ; 工艺 : 精确称取处方量的本发明所述奥拉西坦化合物和山梨醇, 溶于 9000ml 的注射用水中, 加入适量针用活性炭 0.02% (W/V) 1g, , 60℃加热 15 分钟, 滤过脱炭, 滤液用 5%NaOH 约 5.4ml 调 pH 值至 4.5 ~ 6.0, 加注射用水至 10000ml, 用 0.22μm 微孔滤膜过滤, 检查其澄清度, 滤 液的主药含量、 pH 值, 合格后, 灌装于 20ml 的安瓿瓶中, 熔封, 并于 115℃热压灭菌 30 分钟, 检验合格后包装。 实施例 8 : 本发明所述奥拉西坦化合物在高温条件下的稳定性试验, 取实施例 1-3 所得本发明所述奥拉西坦化合物置扁形称量瓶中, 摊成≤ 5mm 厚的 薄层, 分别置密封洁净容器中, 在 60℃条件下放置 5 天 ; 分别于第 0 天和第 5 天取样, 检测, 结果如下 : 在 60℃高温条件放置变化情况
     时间 实施例 1 实施例 2 实施例 3 0天: 有关物质 0.21% 0.23% 0.19% 5天: 有关物质 0.34% 0.38% 0.31% 有关物质变化 0.13% 0.15% 0.12%由上表可见, 在 60℃高温条件放置本发明所述奥拉西坦化合物的有关物质变化不大, 对高温的稳定性很好。
     实施例 9 : 本发明所述奥拉西坦化合物在高湿条件下的稳定性试验。
     取实施例 1-3 所得奥拉西坦化合物置扁形称量瓶中, 摊成≤ 5mm 厚的薄层, 置 恒湿密闭容器中, 于 92.5%相对湿度条件下放置 5 天 ; 分别于第 0 天和第 5 天取样, 检测, 结果如下 : 在 92.5%相对湿度高湿条件下放置变化情况时间 实施例 1 实施例 2 实施例 3 0天: 有关物质 0.29% 0.27% 0.24% 5天: 有关物质 0.48% 0.50% 0.41% 有关物质变化 0.19% 0.23% 0.17%由上表可见, 在 92.5%相对湿度高湿条件下本发明所述奥拉西坦化合物有关物质有升 高极小, 对高湿稳定。
     实施例 10 : 本发明所述奥拉西坦化合物在强光照射条件下的稳定性试验。
     取实施例 1-3 所得本发明所述奥拉西坦化合物置扁形称量瓶中, 摊成≤ 5mm 厚的薄层, 置光照箱, 于照度 5000Lx 条件下放置 5 天, 分别于第 0 天和第 5 天取样, 检测, 结 果如下 :7102321007 A CN 102321012说时间 实施例 1 实施例 2 实施例 3 0天: 有关物质 0.18% 0.19% 0.17%明书有关物质变化 0.09% 0.13% 0.07%6/6 页在光照 5000Lx 条件下放置变化情况5天: 有关物质 0.27% 0.32% 0.24%由上表可见, 在光照 5000Lx 条件下放置 5 天后, 本发明所述奥拉西坦化合物的有关物 质变化不大, 对光照的稳定性很好。8

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1、10申请公布号CN102321007A43申请公布日20120118CN102321007ACN102321007A21申请号201110200730222申请日20110718C07D207/273200601A61K31/4015200601A61P25/2820060171申请人石药集团欧意药业有限公司地址050051河北省石家庄市中山西路276号72发明人高志峰张文静董新明刘聪敏周杰韩彩霞74专利代理机构石家庄冀科专利商标事务所有限公司13108代理人李羡民郭绍华54发明名称一种奥拉西坦化合物、制备方法及其药物组合物57摘要一种奥拉西坦化合物、制备方法及其药物组合物,所述化合物具有下式。

2、结构025H2O。本发明还提供了所述化合物的制备方法以及以其为活性物质的药物组合物。本发明化合物与奥拉西坦相比,具有更好的稳定性,更适于制备各种形式的药物制剂及贮存、使用。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页CN102321012A1/1页21一种奥拉西坦化合物,其特征在于,所述奥拉西坦化合物为4羟基2氧代1吡咯烷乙酰胺,所述化合物具有下式结构025H2O。2一种制备如权利要求1所述化合物的方法,其特征在于,它按如下步骤进行取平均粒径为1020M的奥拉西坦,溶于85热水中,逐步冷却并搅拌,析出结晶,过滤分离出该结晶,再在一定条件下干燥,得奥拉西。

3、坦化合物。3根据权利要求2所述的制备化合物的方法,其特征在于,所述逐步冷却并搅拌为首先冷却至1015搅拌1小时,再冷却至05搅拌1小时,最后冷却至50,搅拌5小时。4根据权利要求3所述制备化合物的方法,其特征在于,所述干燥的条件为温度2030、相对湿度6080、干燥57小时。5根据权利要求4所述制备化合物的方法,其特征在于,所述温度为25,相对湿度为70,干燥时间为6小时。6一种药物组合物,其特征在于,它使用如下化合物作为活性成分,所述化合物具有下式结构025H2O。7根据权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,所述组合物最小制剂单元中含有所述奥拉西坦化合物的量以奥拉西坦计2002000MG。。

4、8根据权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物是任何临床上可接受的药物剂型。9根据权利要求8所述的药物组合物,其特征在于,所述剂型为冻干剂型或注射液剂型。权利要求书CN102321007ACN102321012A1/6页3一种奥拉西坦化合物、制备方法及其药物组合物技术领域0001本发明涉及一种新的奥拉西坦化合物,具体的讲涉及奥拉西坦水合物,及其制备方法和含其药物组合物,属医药领域。背景技术0002奥拉西坦(OXIRACETAM)是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物,具有如下结构奥拉西坦是作用于中枢网状结构的拟胆碱能的益智药,奥拉西坦能改善思维、提高智力、记忆力和学习成。

5、绩,能够减少电休克所致的记忆力损伤。在与学习和记忆有关的动物模型中,有显著的特异活性,小鼠跳台试验、避暗试验和水迷宫试验等3种学习记忆试验及大鼠主动回避条件反射试验,均证明奥拉西坦对化学物质所致的学习记忆障碍有显著的改善作用和学习记忆促进作用。攀杆实验还证明奥拉西坦可拮抗患有原发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低,选择性地激活大脑皮层的整体功能。0003动物实验证明本品对脑代谢有促进作用,能提高大鼠皮质和海马部分乙酰胆碱的运转,其对磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺合成的促进作用比脑复康明显增强。还可促进蛋白质的合成,增加脑磷酸酯酶A1的活性,还可抑制脑酯碱分解,可促进缺氧后EEG恢复,激活腺苷酸激活。

6、酶,使ATP合成,增加脑内能量储存,提高ATP转化和RNA合成。可透过血脑屏障,对特异性中枢神经道路有刺激作用。本品还可保护皮层血管的损伤。0004研究开发具有良好制剂特性的奥拉西坦新技术以提高并拓展其应用对于医药领域而言无疑是非常重要的课题。发明内容0005本发明的目的在于提供一种具有良好稳定性的奥拉西坦化合物。0006本发明所述目的是以如下技术方案实现的所述奥拉西坦化合物为4羟基2氧代1吡咯烷乙酰胺,更具体的讲,所述化合物为1/4水合物,其具有式()结构式说明书CN102321007ACN102321012A2/6页4025H2O。0007本发明所述的奥拉西坦化合物分子式为C6H10N2O。

7、3025H2O,分子量为1625。0008本发明所述的奥拉西坦化合物在常温下以及分别在高温60、高湿925、光照4500LX条件下非常稳定,从而更有利于药物制剂的生产和贮存。0009本发明的另一目的在于提供上述奥拉西坦化合物的制备方法,所述方法按如下步骤进行取平均粒径为1020M的奥拉西坦,溶于85热水中,逐步冷却并搅拌,析出结晶,过滤分离出该结晶,再在一定条件下干燥,得本发明所述奥拉西坦化合物。0010上述制备化合物的方法,所述逐步冷却并搅拌为,首先冷却至1015、搅拌1小时,再冷却至05、搅拌1小时,最后冷却至50,搅拌5小时。0011上述制备化合物的方法,所述干燥的条件为温度2030、相。

8、对湿度6080、干燥57小时;其中温度优选25,相对湿度优选70,干燥时间优选6小时。0012本发明所述制备奥拉西坦化合物的方法,具有无有机溶剂参与反应,无污染,易操作等特点,适合于规模化应用。0013本发明的再一个目的是提供含有上述奥拉西坦化合物的药物组合物。0014本发明所述的奥拉西坦化合物可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成药物组合物,也可与其他药用活性成分制成药物组合物。药物组合物最小制剂单元中含有本发明所述奥拉西坦化合物的量以奥拉西坦计2002000MG,优选400MG、1000MG。0015上述药物组合物,可以是任何临床上可接受的剂型形式,包括口服及肠胃外给药形式的各种剂型。

9、。用于口服时,可以是片剂、胶囊、软胶囊、口服液、糖浆、颗粒、滴丸、口崩片、缓释片、缓释胶囊、控释片或控释胶囊;用于肠胃外给药途径时,可以是水针、冻干粉针、无菌粉针或输液。本发明药物组合物优选注射剂型,包括含有本发明所述奥拉西坦化合物的冻干剂型或注射液等。0016上述药物组合物,所述药学上可接受的载体或赋形剂可选自适用于口服制剂的药用赋形剂,包括填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、表面活性剂或吸附载体等。0017上述药物组合物,所述药学上可接受的载体或赋形剂可选自适用于注射剂的药用赋形剂,包括溶剂、抗氧剂、助溶剂、吸附剂、渗透压调节剂或PH调节剂。0018药物组合物最小制剂单元是指一片,一颗。

10、胶囊,一袋颗粒或一支注射剂等。0019本发明所述的奥拉西坦化合物与上市的奥拉西坦活性形式都是奥拉西坦,故适用于使用奥拉西坦的所有疾病场合。说明书CN102321007ACN102321012A3/6页5具体实施方式0020下面结合具体实施方式对本发明作进一步详述。0021实施例1本发明所述奥拉西坦化合物的制备,取平均粒径在1020M奥拉西坦158G,加入800ML85的热水溶解,冷至15搅拌1小时,再冷至5搅拌1小时,最后冷却至0,搅拌5小时,析出结晶,过滤,将滤饼于30、80相对湿度条件下干燥7小时,得到本发明所述奥拉西坦化合物1518G,收率934。0022元素分析元素分析实际值理论值C4。

11、4294430H647646N17191721O318932用卡尔费休氏法测得本发明所述奥拉西坦化合物中的水分为273理论276;热重分析结果表明为1/4水合物的特征。0023实施例2本发明所述奥拉西坦化合物的制备,取平均粒径在1020M奥拉西坦158G,加入8000ML85的热水溶解,冷至10搅拌1小时,再冷至0搅拌1小时,最后冷却至5,搅拌5小时,析出结晶,过滤,将滤饼于20、60相对湿度条件下干燥5小时,得到本发明所述奥拉西坦化合物1555G,收率957。0024元素分析元素分析实际值理论值C44274430H643646N17151721O319432用卡尔费休氏法测得本发明所述奥拉西。

12、坦化合物中的水分为271理论276;热重分析结果表明为1/4水合物的特征。0025实施例3本发明所述奥拉西坦化合物的制备,取平均粒径在1020M奥拉西坦158G,加入8000ML85的热水溶解,冷至10搅拌1小时,再冷至0搅拌1小时,最后冷却至5,搅拌5小时,析出结晶,过滤,将滤饼于25、70相对湿度条件下干燥6小时,得到本发明所述奥拉西坦化合物1586G,收率976。0026元素分析元素分析实际值理论值C44234430H647646N17161721O320732用卡尔费休氏法测得本发明所述奥拉西坦化合物中的水分为277理论276;热重分析结果表明为1/4水合物的特征。0027实施例4本发。

13、明所述奥拉西坦化合物胶囊(400MG)的制备,C6H10N2O3025H2O400G,(以奥拉西坦计)说明书CN102321007ACN102321012A4/6页6微晶纤维素56G,可压性淀粉78G,羧甲基淀粉钠46G,2羟丙基甲基纤维素乙醇液适量,硬脂酸镁20G,制成1000粒;工艺1、原、辅料分别粉碎过80目筛备用;2、取2HPMC加浓度为3095药用乙醇制成510的溶液,即得;3、取奥拉西坦1/4水合物、微晶纤维素、可压性淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀,加入2HPMC乙醇溶液制软材,16目筛制粒,60干燥;4、16目筛整粒,加入硬脂酸镁混合10分钟,使均匀,灌装胶囊即得。0028实施例5本。

14、发明所述奥拉西坦化合物胶囊(200MG)的制备,C6H10N2O3025H2O200G,(以奥拉西坦计)微晶纤维素28G,可压性淀粉39G,羧甲基淀粉钠23G,2羟丙基甲基纤维素乙醇液适量,硬脂酸镁10G,制成1000粒;工艺1、原、辅料分别粉碎过80目筛备用;2、取2HPMC加浓度为3095药用乙醇制成510的溶液,即得;3、取奥拉西坦1/4水合物、微晶纤维素、可压性淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀,加入2HPMC乙醇溶液制软材,16目筛制粒,60干燥;4、16目筛整粒,加入硬脂酸镁混合10分钟,使均匀,灌装胶囊即得。0029实施例6本发明所述奥拉西坦化合物冻干制剂(1000MG)的制备,C6H1。

15、0N2O3025H2O1000G,(以奥拉西坦计)山梨醇300G,5氢氧化钠溶液48ML注射用水加至5000ML共制成1000瓶;工艺精确称取处方量的本发明所述奥拉西坦化合物和山梨醇,溶于4500ML的注射用水中,加入适量针用活性炭002(W/V)1G,60加热15分钟,滤过脱炭,滤液用5NAOH约48ML调PH值至4560,加注射用水至5000ML,用022M微孔滤膜过滤,检查其澄清度,滤说明书CN102321007ACN102321012A5/6页7液的主药含量、PH值,合格后,灌装于10ML的管制瓶中,冷冻干燥,封胶塞,压铝盖,经检验合格后包装。0030实施例7本发明所述奥拉西坦化合物注。

16、射液(2000MG)的制备,C6H10N2O3025H2O2000G,(以奥拉西坦计)山梨醇400G,5氢氧化钠溶液54ML注射用水加至10000ML共制成1000瓶;工艺精确称取处方量的本发明所述奥拉西坦化合物和山梨醇,溶于9000ML的注射用水中,加入适量针用活性炭002(W/V)1G,60加热15分钟,滤过脱炭,滤液用5NAOH约54ML调PH值至4560,加注射用水至10000ML,用022M微孔滤膜过滤,检查其澄清度,滤液的主药含量、PH值,合格后,灌装于20ML的安瓿瓶中,熔封,并于115热压灭菌30分钟,检验合格后包装。0031实施例8本发明所述奥拉西坦化合物在高温条件下的稳定性。

17、试验,取实施例13所得本发明所述奥拉西坦化合物置扁形称量瓶中,摊成5MM厚的薄层,分别置密封洁净容器中,在60条件下放置5天;分别于第0天和第5天取样,检测,结果如下在60高温条件放置变化情况时间0天有关物质5天有关物质有关物质变化实施例1021034013实施例2023038015实施例3019031012由上表可见,在60高温条件放置本发明所述奥拉西坦化合物的有关物质变化不大,对高温的稳定性很好。0032实施例9本发明所述奥拉西坦化合物在高湿条件下的稳定性试验。0033取实施例13所得奥拉西坦化合物置扁形称量瓶中,摊成5MM厚的薄层,置恒湿密闭容器中,于925相对湿度条件下放置5天;分别于。

18、第0天和第5天取样,检测,结果如下在925相对湿度高湿条件下放置变化情况时间0天有关物质5天有关物质有关物质变化实施例1029048019实施例2027050023实施例3024041017由上表可见,在925相对湿度高湿条件下本发明所述奥拉西坦化合物有关物质有升高极小,对高湿稳定。0034实施例10本发明所述奥拉西坦化合物在强光照射条件下的稳定性试验。0035取实施例13所得本发明所述奥拉西坦化合物置扁形称量瓶中,摊成5MM厚的薄层,置光照箱,于照度5000LX条件下放置5天,分别于第0天和第5天取样,检测,结果如下说明书CN102321007ACN102321012A6/6页8在光照5000LX条件下放置变化情况时间0天有关物质5天有关物质有关物质变化实施例1018027009实施例2019032013实施例3017024007由上表可见,在光照5000LX条件下放置5天后,本发明所述奥拉西坦化合物的有关物质变化不大,对光照的稳定性很好。说明书CN102321007A。

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