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1、10申请公布号CN102321154A43申请公布日20120118CN102321154ACN102321154A21申请号201110170706922申请日2007121160/86938220061211US200780045607X20071211C07K7/06200601A61K51/0820060171申请人通用电气医疗集团股份有限公司地址挪威奥斯陆72发明人T恩格尔S费尔维I亨里克森74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人林毅斌54发明名称基于放射性标记的肽的化合物及其用途57摘要本发明涉及新的基于放射性标记的肽的化合物，及其用于正电子发射断层照相术PET的诊。
2、断性成像的用途。因此这类化合物可用于诸如恶性疾病、心脏疾病、子宫内膜异位、炎症相关疾病、类风湿性关节炎和卡波西氏肉瘤的诊断或治疗。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页CN102321159A1/1页21式2的化合物其中Y是碳或氧并且X是氮或碳。2一种放射性药物组合物，其包括有效量的权利要求1的化合物以及一种或更多种药学上可接受的赋形剂。3权利要求1的化合物在制备用于通过PET对与血管发生相关的疾病或状况进行体内诊断或成像的药物中的用途。4权利要求1的化合物在制备用于体内成像方法的放射性药物中的用途。5权利要求1的。
3、化合物在制备监测用药物治疗人体或动物体的效果的药物中的用途，所述治疗用于抗击与癌症相关的状况。6权利要求5的用途，其中所述与癌症相关的情况是血管发生。权利要求书CN102321154ACN102321159A1/5页3基于放射性标记的肽的化合物及其用途0001本申请是专利申请号为200780045607X、国际申请日为2007年12月11日国际申请号为PCT/NO2007/000434、发明名称为“基于放射性标记的肽的化合物及其用途”的发明专利申请的分案申请。技术领域0002本发明涉及新的基于放射性标记的肽的化合物，及其用于利用正电子发射断层照相术PET的诊断性成像的用途。因此这类化合物可用于。
4、例如恶性疾病、心脏疾病、子宫内膜异位、炎症相关疾病、类风湿性关节炎和卡波西氏肉瘤的诊断或治疗。背景技术0003用于诊断性成像的放射性标记的生物活性肽的应用在核医学中非常重要。与特定细胞类型选择性相互作用的生物活性分子可用于将放射性递送到靶组织。例如，放射性标记的肽具有用于将放射性核素递送到肿瘤、梗死和感染组织以进行诊断性成像和放疗的重要潜能。具有大约为110分钟半衰期的18F是众多受体成像研究选用的正电子发射核素。因此，18F标记的生物活性肽具有重要的临床潜在价值，因为它们可以在PET中用于定量检测和表征各种疾病。0004新血管可以由两种不同的机制形成血管生成VASCULOGENESIS或血管。
5、发生ANGIOGENESIS。血管发生是通过从现有血管分枝形成新的血管。该过程的主要刺激可能是对组织中细胞供应的营养物和氧缺氧不足。细胞可以通过分泌血管发生因子应答，存在许多这类因子；经常被提及的一个实例是血管内皮生长因子VEGF。这些因子起始蛋白水解酶其分解基底膜的蛋白以及抑制剂其限制这些潜在有害的酶的作用的分泌。血管发生因子的其他重要作用是引起内皮细胞迁移和分裂。附着到基底膜的内皮细胞其在对腔侧CONTRALUMENALSIDE血管周围形成连续层不进行有丝分裂。附着的丧失及来自血管发生因子受体的信号的联合作用引起内皮细胞移动、增殖及自身重排，并且最终在新血管周围合成基底膜。0005血管发生。
6、在组织的生长和重建，包括伤口愈合和炎性过程中是显著的。当肿瘤达到毫米大小时，其必须起始血管发生以便维持它们的生长速度。血管发生伴随有内皮细胞及其环境的特征性变化。除了参与影响和控制蛋白水解的蛋白种类之外，这些细胞的表面被重建以为迁移作准备，并且在基底膜被降解之处隐藏结构被暴露。在肿瘤的情况下，产生的血管的网络通常是紊乱的，形成明显的扭结以及动静脉短路。血管发生的抑制被认为是有前景的抗肿瘤治疗策略。伴随血管发生的转化也非常有希望用于诊断，一个实例是恶性病，但是该观念在炎症和各种炎症相关疾病，包括动脉粥样硬化中也显示了巨大前景，早期动脉粥样硬化病变的巨噬细胞是血管发生因子的潜在来源。0006WO2。
7、003/006491描述了基于肽的化合物，其靶向于与血管发生有关的整合素受体。国际申请PCT/GB2004/001052描述了适于用18F标记的生物活性载体的方法。但是，还需要其它基于肽的化合物，所述化合物可用于诊断性成像技术诸如PET。说明书CN102321154ACN102321159A2/5页40007本文参考文献的讨论或引用不应被理解为承认这类参考文献对于本发明来说是现有技术。发明内容0008本发明涉及新的基于肽的化合物，及其用于利用PET的诊断性成像的用途。本文讨论的新的基于18F肽的化合物显示出比已开发的任何相对成功的现有试剂高约15的生物分布在肝和其他器官中结合较低。0009本发。
8、明的一个实施方案包括式1的化合物，00100011其中X是碳或氮。0012本发明的另一个实施方案需要式2的化合物00130014其中Y是碳或氧，并且X是氮或碳。0015PET显像剂。式1和2的化合物按照肽合成的标准方法制备，例如固相肽合成，如ATHERTON，E和SHEPPARD，RC所述；SOLIDPHASESYNTHESIS；IRLPRESSOXFORD，1989中所述。通过由肽的胺官能团与活化的酸反应形成的稳定的酰胺键的形成将说明书CN102321154ACN102321159A3/5页5氨氧基基团掺入式I的化合物，并在肽合成期间或肽合成之后引入。0016本发明的另一个实施方案描述一种放。
9、射性药物组合物，其包含有效量的式1或2的化合物以及一种或更多种药学上可接受的佐剂、赋形剂或稀释剂。0017本发明的另一个实施方案描述了用于医药用途，尤其是用于例如通过PET对与血管发生有关的疾病或状况进行体内诊断或成像的式1或2的化合物。0018术语“与血管发生有关的疾病和状况”包括如下所述的那些疾病和状况。也可以参考WO98/47541。0019与血管发生有关的疾病和状况包括不同形式的癌和转移，例如，乳腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌或卵巢癌。0020其它与血管发生有关的疾病和状况是炎症例如，慢性炎症、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎和牙龈炎。0021与血管发生有关的另外一些疾病。
10、和状况是动静脉畸形ALFORMATIONS、星形细胞瘤、绒毛膜癌、恶性胶质瘤、神经胶质瘤、血管瘤儿童血管瘤、毛细血管瘤、肝癌、增生性子宫内膜、缺血性心肌、子宫内膜异位、卡波西肉瘤、黄斑变性、黑素瘤、神经母细胞瘤、闭塞性外周动脉疾病、骨关节炎、银屑病、视网膜病糖尿病视网膜病、增殖性视网膜病、硬皮病、精原细胞瘤和溃疡性结肠炎。0022本发明的另一个实施方案描述了式1或2的化合物在制备用于体内成像方法的放射性药物中的用途。0023本发明的另一个实施方案显示了一种产生人体或动物体图像的方法，包括给所述身体施用权利要求1或2的化合物，并利用PET产生已经分布有所述化合物的至少部分所述身体的图像。0024。
11、本发明的另一个实施方案描述了一种监测用药物治疗人体或动物体的效果的方法，所述治疗用于抗击与癌症、优选与血管发生相关的状况，所述方法包括给所述身体施用式1或2的化合物，并检测细胞受体对所述化合物的摄取，任选地但优选地在用所述药物治疗之前、期间和之后进行所述施用和检测。具体实施方式0025实施例0026在下列实施例中进一步描述了本发明，但所述实施例决不是为了限制本发明的范围。0027本发明通过实施例说明，其中使用了下列缩写。0028NMR核磁共振0029TFA三氟乙酸0030BOC叔丁氧羰基0031通过A购自BACHEM和合成B的副产物单烷基化的副产物之间的反应制备新的基于18F肽的化合物的前体。。
12、参见下面的方案1。0032方案10033说明书CN102321154ACN102321159A4/5页60034通过上文所述的前体3与18F表氟醇或与1氟3氯丙2醇反应制备本文公开的新的基于18F肽的化合物4其中Z是碳。参见下面的方案2。0035方案200360037起始材料可以轻易获得并且是已知的这一事实有助于缩短开发时间并降低成本。本发明还显示新的基于血管发生18F肽的化合物比其他化合物具有更好的生物学概况PROFILE/性质。本文描述的新的基于18F肽的化合物显示比已开发的任何相对成功的现说明书CN102321154ACN102321159A5/5页7有试剂高约15的生物分布在肝和其他器。
13、官中结合较低。0038通过19F和400兆赫1HNMR波谱仪已经证实了室温下3氯2羟基118氟化物的形成。如上文方案2所述，利用环氧化物将18F氟化物引入有机分子的实验室测试在室温下的水中进行，产生30相对量的有机氟化物靶分子。与利用甲苯磺酰基或类似的离去基团诸如三氟甲磺酸酯TRIFLATE或甲磺酸酯作为离去基团的18F标记相比，获得的这种量是有机氟化物靶分子的回收量的大约23倍。0039具体的实施方案，参考文献的引用0040本发明的范围不受本文描述的具体实施方案的限制。实际上，根据上述说明书和附图本领域技术人员很清楚除了本文描述之外的对本发明的各种改变。所有这类改变都被预期落在所附权利要求的范围内。0041本文引用了各种出版物和专利申请，其内容均全部通过援引并入。说明书CN102321154A。