聚酯 - 聚醚共聚物及其合成方法和应用 【技术领域】
本发明属于高分子化学技术领域， 尤其涉及生物医用材料技术领域。背景技术 外科手术后组织粘连是临床中常见的现象， 如脑外科、 腹部外科、 妇产科、 矫形外 科、 和心脏血管手术后， 若产生粘连， 有的可导致严重的并发症， 如肠梗阻、 腹盆腔疼痛、 不 育症、 功能障碍等， 增加了再次手术的难度且有产生进一步并发症的潜在危险。比如 ： (1) 脑外科开颅术后硬膜缺损， 瘢痕粘连可引起术后癫痫 ； (2) 腹盆腔手术后的粘连可引起肠 梗阻， 严重者需要实行第二次手术， 增加了患者的痛苦和经济负担 ； (3) 妇产科手术后， 严 重粘连者有因卵巢腹膜子宫 “粘” 在一起， 而出现疼痛功能障碍 ； (4) 胸外科手术如心脏瓣 膜移植、 心包膜手术后， 需预防粘连以提高手术成功率。因此， 如何预防和减少手术后的粘 连已成为当今医学专家和生物材料专家需要迫切关注的问题。
早先临床上报道预防粘连的方法主要是使用药物来减少渗出并抑制成纤维细胞 的形成， 但疗效不确切、 副作用大， 未能得以广泛应用。 近十年来， 国内外临床上有报道使用 可吸收流体来达到隔离的目的， 预防和减少粘连， 虽取得了一定疗效， 但因流体 ( 如透明质 酸钠等 ) 具有吸收快、 易流失、 不能在粘连形成后期达到有效隔离等缺陷， 从而影响了其市 场推广。
近几年来国内外医学专家和材料专家将目光集中在生物可吸收膜上， 利用膜所发 挥的 “物理屏障” 作用， 来达到防止组织粘连的目的。构成膜的材料具有良好的生物相容性 和血液相容性， 在手术后能有效隔离易粘连的组织器官， 不影响伤口愈合及创口粗糙面的 修复， 并且在完成隔离目的后能被人体降解吸收不需要二次手术取出。然而目前市场上主 打的防粘连膜， 比如聚乳酸膜和壳聚糖膜， 都存在着柔软性欠佳的缺陷， 操作不方便， 并且 无法适应某些具有复杂界面的组织。另外聚乳酸膜还具有降解速率较慢， 降解产物生物相 容性差、 易引起二次粘连的缺陷。因此， 开发新一代的能克服上述缺陷的可吸收防粘连膜， 可有效改善目前市场产品的性能， 并有利于可吸收医用膜在市场方面进一步推广。
聚乙二醇 (PEG) 是一种具有良好生物相容性的材料， 水溶性好。当其分子量大于 1000 时， 无毒 ； 分子量为 4000 时， 其 10％溶液可注射使用 ； 分子量小于 30000 可由动物肾脏 过滤排出体外。 聚乙二醇在生物医药领域有着广泛的用途， 用以修饰各种难溶性药物， 或用 于生物器件或药物载体的组分。由于聚乙二醇具有玻璃化转变温度低 (-60℃ )、 亲水性的 特点， 将其与生物可降解聚酯共聚， 可有效降低后者的玻璃化转变温度， 并大大加快其降解 速度。
魏等在中国专利 CN 1532216A 中报道了 90％聚 (D， L- 乳酸 ) 与 10％的聚乙二醇 的共混物形成的医用膜。 由于聚乙二醇未与其它内酯或交酯单体共聚， 两者相容性差， 聚乙 二醇容易结晶， 并且在水性环境下很容易从膜内流失， 散失其作为增塑剂的目的， 无法从根 本上解决聚 (D， L- 乳酸 ) 膜在降解过程中容易产生生物相容性较差的碎片产物、 引起二次 粘连等问题。
藤村健治等在国际专利 WO2006/100895 和相应的中国专利 CN 101052425A 中报道 了以丙交酯和己内酯共聚物为组分的医用膜， 具有极佳的柔性， 可用于需要缠绕功能的场 合。 然而该共聚物不包含有聚乙二醇组分， 降解速率较慢， 在人体内被完全吸收时间的超过 六个月。
肖等在中国专利 CN 101274104、 唐等在中国专利 CN 101461966 中都曾提及以聚 乙二醇 - 聚酯共聚物作为防粘连膜的组分来使用。然而这些专利都未显示有实质性进步， 未能针对防粘连这一特定用途， 对共聚物的具体应用策略以及在组分或组成上如何有效调 控以实现聚乙二醇的增柔作用给以具体说明。特别是这些专利中聚乙二醇的应用范围太 宽， 当其含量较低时， 则未必能对医用膜起到增柔作用， 而当含量较高时， 则会损害膜材料 的分子量和力学强度等其它性能。
综上所述， 虽然理论上聚乙二醇 - 聚酯共聚物作为防粘连膜的组分具有潜在优 势， 但是聚乙二醇对膜材料的综合性能的提升， 特别是在柔性的改进方面能否有效发挥作 用， 是以不损害其他性能为前提的。因此， 要想获得柔性显著且综合性能良好的医用膜， 需 要对聚乙二醇 - 聚酯共聚物的应用策略进行深入研究。 发明内容 本发明的目的是为了克服现有的医用防粘连膜柔韧性差、 降解速率较慢和降解产 物生物相容性差的缺陷， 提出了一种聚酯 - 聚醚共聚物及其合成方法和应用。
为了实现上述目的， 本发明包含的如下技术方案 ：
方案一 ： 聚 酯 - 聚 醚 共 聚 物， 其 特 征 在 于， 由 75 ％ -90 ％ 重 量 比 的 丙 交 酯 与 10％ -25％重量比的聚乙二醇聚合反应而成。
方案二 ： 一种聚酯 - 聚醚共聚物的制造方法， 其特征在于， 包括步骤 ：
在反应容器内， 加入 75％ -90％重量比的丙交酯与 10％ -25％重量比的聚乙二醇， 然后加入辛酸亚锡溶液， 在室温下将反应体系减压抽成真空， 每隔一固定时间用高纯氮气 置换反应体系， 如此反复多次， 随后聚合反应在设置温度下进行一段时间， 待反应完毕后， 将所得聚合物用二氯甲烷溶解， 然后再用大量冰冻乙醚沉淀， 提纯后在真空烘箱中干燥得 到聚酯 - 聚醚共聚物。
方案三 ： 聚酯 - 聚醚共聚物， 其特征在于， 由 75％ -90％重量比的丙交酯和乙交酯 的混合物与 10％ -25％重量比的聚乙二醇聚合反应而成， 所述丙交酯和乙交酯的混合物的 摩尔组份比为 65/35 到 95/5 之间。
方案四 ： 一种聚酯 - 聚醚共聚物的制造方法， 其特征在于， 包括步骤 ：
在 反 应 容 器 内， 加 入 由 75 ％ -90 ％ 重 量 比 的 丙 交 酯 和 乙 交 酯 的 混 合 物 与 10 ％ -25 ％重量比的聚乙二醇， 所述丙交酯和乙交酯的混合物的摩尔组份比为 65/35 到 95/5 之间， 然后加入辛酸亚锡溶液， 在室温下将反应体系减压抽成真空， 每隔一固定时间用 高纯氮气置换反应体系， 如此反复多次， 随后聚合反应在设置温度下进行一段时间， 待反应 完毕后， 将所得聚合物用二氯甲烷溶解， 然后再用大量冰冻乙醚沉淀， 提纯后在真空烘箱中 干燥得到聚酯 - 聚醚共聚物。
方案五 ： 聚酯 - 聚醚共聚物， 其特征在于， 由 90％ -99％重量比的丙交酯和己内酯 的混合物与 1％ -10％重量比的聚乙二醇聚合反应而成， 所述丙交酯和己内酯的混合物的
摩尔组份比为 60/40 到 80/20 之间。
方案六 ： 一种聚酯 - 聚醚共聚物的制造方法， 其特征在于， 包括步骤 ：
在反应容器内， 加入 90％ -99％重量比的丙交酯和己内酯的混合物与 1％ -10％重 量比的聚乙二醇， 所述丙交酯和己内酯的混合物的摩尔组份比为 60/40 到 80/20 之间， 然后 加入辛酸亚锡溶液， 在室温下将反应体系减压抽成真空， 每隔一固定时间用高纯氮气置换 反应体系， 如此反复多次， 随后聚合反应在设置温度下进行一段时间， 待反应完毕后， 将所 得聚合物用二氯甲烷溶解， 然后再用大量冰冻乙醚沉淀， 提纯后在真空烘箱中干燥得到聚 酯 - 聚醚共聚物。
方案七 ： 一种医用防粘连膜， 其特征在于， 所述医用防粘连膜采用前述聚酯 - 聚醚 二元或三元聚合物制作而成， 所述防粘连膜的厚度在 0.03-0.5 毫米之间。
本发明的有益效果是 ： 将内酯或交酯与聚乙二醇共聚得到的聚酯 - 聚醚共聚物， 由于聚乙二醇具有低玻璃化转变温度的特点 ( 玻璃化转变温度为 -60℃ )， 因此采用该共聚 物制作的医用防粘连膜具有良好的柔韧性。另外， 由于聚乙二醇具有亲水性和水溶性的特 点， 可提高膜材料的吸水性， 并加快其被溶蚀的速度。最后， 本发明的聚酯 - 聚醚共聚物防 粘连膜在保持良好柔韧性的同时， 通过控制聚乙二醇的含量， 还兼有良好的力学强度。 具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例 1 ： 本实施例中具体包含了如下技术方案 ：
方案一 ： 聚 酯 - 聚 醚 共 聚 物， 其 特 征 在 于， 由 75 ％ -90 ％ 重 量 比 的 丙 交 酯 与 10％ -25％重量比的聚乙二醇聚合反应而成。
共聚物合成时聚乙二醇原料至少有一端基是羟基， 另一端基可以是羟基， 也可 以是甲基或其它官能团。聚乙二醇的分子量在 1000-20000 之间 ； 更为合适的分子量在 4000-10000 之间 ； 最为合适的分子量为 6000。
方案二 ： 一种聚酯 - 聚醚共聚物的制造方法， 该方法是一步合成， 其一个具体示例 包括以下步骤 ：
在一装有磁力搅拌器的 100 毫升反应容器内， 加入不同配比的分子量为 6000 的聚 乙二醇和丙交酯共 50 克， 然后再用微量注射器注入 0.5 毫升辛酸亚锡溶液 ( 浓度为 0.1g/ ml)。 在室温下将反应体系减压抽成真空， 每隔半小时用高纯氮气置换体系， 如此反复多次。 聚合反应在 150℃的油浴和搅拌条件下进行 12 小时。反应完毕后， 所得聚合物用二氯甲烷 溶解， 然后再用大量冰冻乙醚沉淀， 提纯后在 70℃真空烘箱中干燥 24 小时。
上述合成方法中开环聚合的条件为 ： 反应体系真空度在 1mmHg 以下 ； 催化剂含量 为 0.005-0.5wt％， 更为合适的含量为 0.01-0.2wt％ ； 聚合反应温度为 60-240℃， 更为合适 的温度为 80-200℃， 最佳反应温度为 110-180℃； 聚合反应时间在 1-48 小时之间， 更为合适 的时间为 4-36 小时， 最佳时间为 8-24 小时 ； 催化剂一般使用辛酸亚锡、 氯化亚锡或三乙基 铝。
方案七 ： 一种医用防粘连膜， 其特征在于， 所述医用防粘连膜采用前述聚酯 - 聚醚 共聚物制作而成， 所述防粘连膜的厚度在 0.03-0.5 毫米之间。更进一步可以在 0.03-0.06 毫米之间或 0.10-0.30 毫米之间选择。本领域的普通技术人员应该意识到， 这里的制膜工艺可以采用本领域的公知常识进行， 因此不再详细描述。
下面， 通过实验和测试数据对上述聚合物及采用该聚合物形成的医用防粘连膜做 出验证和分析。
采用上述方案二中的方法合成的聚乙二醇与丙交酯共聚物的投料比及表征数据 如下表一所示 ：
表一
上述表格中， “共聚物简称列” 表示丙交酯和聚乙二醇共聚比例， 如 PLA-PEG(95/5) 表示 95％重量比的丙交酯和 5％重量比的聚乙二醇进行共聚反应 ； “丙交酯投料比” 列表示 共聚反应的丙交酯的实际投料量 ； “聚乙二醇投料比” 列表示共聚反应的聚乙二醇的实际投 料量 ； “聚乙二醇含量” 列表示所得共聚物中聚乙二醇的理论重量比组成 ； “分子量” 列表示 合成后的共聚物的重均分子量。
对上述合成的聚合物所制造的医用防粘连膜做力学性能和热性能测试。 通过溶液 挥发法制备共聚物的薄膜， 控制薄膜厚度在 0.1 毫米左右。通过 DSC 测定薄膜的热性能 ； 薄 膜的力学性能在 SANS 仪器上测定， 膜的形状为长方形 (5×40mm2， N ＝ 5)， 测定温度为室温， 拉伸速率为 10mm/min。膜的玻璃化转变温度及力学性能数据见下表二 ：
表二
由上表可以看出， 控制共聚物中 PEG 的含量在 75-90wt％， 共聚物薄膜的力学强度 满足防粘连的需求， 且其断裂伸长率都大于 200％， 膜的柔性得以显著改善。 此外， 膜的柔性 得以显著改善的材料的玻璃化转变温度在 25-45oC 之间。
由对比例 PLA-PEG(95/5) 的性能数据可以看出， 当共聚物中 PEG 的含量为 5wt％ 时， 薄膜的柔性较差。
由对比例 PLA-PEG(50/50) 的性能数据可以看出， 当共聚物中 PEG 的含量为 50wt％ 时， 共聚物分子量过低， 玻璃化转变温度过低， 膜的力学强度非常差， 无法满足防粘连的使 用要求。
实施例 2 ： 本实施例中具体包含了如下技术方案 ：
方案三 ： 聚酯 - 聚醚共聚物， 其特征在于， 由 75％ -90％重量比的丙交酯和乙交酯 的混合物与 10％ -25％重量比的聚乙二醇聚合反应而成， 所述丙交酯和乙交酯的混合物的 摩尔组份比为 65/35 到 95/5 之间。
共聚物合成时聚乙二醇原料至少有一端基是羟基， 另一端基可以是羟基， 也可 以是甲基或其它官能团。聚乙二醇的分子量在 1000-20000 之间 ； 更为合适的分子量在 4000-10000 之间 ； 最为合适的分子量为 6000。
方案四 ： 一种聚酯 - 聚醚共聚物的制造方法， 该方法是一步合成， 其一个具体示例 包括以下步骤 ：
在一装有磁力搅拌器的 100 毫升反应容器内， 加入不同配比的分子量为 6000 的聚 乙二醇、 丙交酯、 乙交酯共 50 克， 然后再用微量注射器注入 0.5 毫升辛酸亚锡溶液 ( 浓度为 0.1g/ml)。 在室温下将反应体系减压抽成真空， 每隔半小时用高纯氮气置换体系， 如此反复 多次。聚合反应在 150℃的油浴和搅拌条件下进行 12 小时。反应完毕后， 所得聚合物用二 氯甲烷溶解， 然后再用大量冰冻乙醚沉淀， 提纯后在 70℃真空烘箱中干燥 24 小时。
上述合成方法中开环聚合的条件为 ： 反应体系真空度在 1mmHg 以下 ； 催化剂含量 为 0.005-0.5wt％， 更为合适的含量为 0.01-0.2wt％ ； 聚合反应温度为 60-240℃， 更为合适 的温度为 80-200℃， 最佳反应温度为 110-180℃； 聚合反应时间在 1-48 小时之间， 更为合适 的时间为 4-36 小时， 最佳时间为 8-24 小时 ； 催化剂一般使用辛酸亚锡、 氯化亚锡或三乙基 铝。
方案七 ： 一种医用防粘连膜， 其特征在于， 所述医用防粘连膜采用前述聚酯 - 聚醚 共聚物制作而成， 所述防粘连膜的厚度在 0.03-0.5 毫米之间。更进一步可以在 0.03-0.06 毫米之间或 0.10-0.30 毫米之间选择。本领域的普通技术人员应该意识到， 这里的制膜工 艺可以采用本领域的公知常识进行， 因此不再详细描述。
下面， 通过实验和测试数据对上述聚合物及采用该聚合物形成的医用防粘连膜做 出验证和分析。
采用上述方案四中的方法合成的聚乙二醇与丙交酯和乙交酯共聚物的投料比及 表征数据如下表三所示 ：
表三
上 述 表 格 中， “共 聚 物 简 称 列”表 示 丙 交 酯、 乙 交 酯 和 聚 乙 二 醇 共 聚 比 例， 如 PLGA(95/5)-PEG(10％ ) 表示 90％重量比的丙交酯和乙交酯的混合物与 10％重量比的聚乙 二醇进行共聚反应， 其中混合单体中， 丙交酯和乙交酯的摩尔比为 95/5 ； “丙交酯投料” 列 表示共聚反应的丙交酯的实际投料量 ； “乙交酯投料” 列表示共聚反应的乙交酯的实际投料 量； “聚乙二醇投料” 列表示共聚反应的聚乙二醇的实际投料量 ； “丙交酯 / 乙交酯” 列表示 所得共聚物中丙交酯和乙交酯的理论摩尔比 ； “聚乙二醇含量” 列表示所得共聚物中聚乙二 醇的理论重量比组成 ； “分子量” 列表示合成后的共聚物的重均分子量。
对上述合成的聚合物所制造的医用防粘连膜做力学性能和热性能测试。 通过溶液 挥发法制备共聚物的薄膜， 控制薄膜厚度在 0.1 毫米左右。通过 DSC 测定薄膜的热性能 ； 薄 膜的力学性能在 SANS 仪器上测定， 膜的形状为长方形 (5×40mm2， N ＝ 5)， 测定温度为室温， 拉伸速率为 10mm/min。膜的玻璃化转变温度及力学性能数据见下表四 ：
表四
由上表可以看出， 控制共聚物中 PEG 的含量在 75-90wt％， 丙交酯 / 乙交酯的摩尔 比在 95/5-65/35 之间， 共聚物薄膜的力学强度满足防粘连的需求， 且其断裂伸长率都大于 200％， 膜的柔性得以显著改善。此外， 膜的柔性得以显著改善的材料的玻璃化转变温度在 25-45oC 之间。
实施例 3 ： 本实施例中具体包含了如下技术方案 ：
方案五 ： 聚酯 - 聚醚共聚物， 其特征在于， 由 90％ -99％重量比的丙交酯和己内酯 的混合物与 1％ -10％重量比的聚乙二醇聚合反应而成， 所述丙交酯和己内酯的混合物的 摩尔组份比为 60/40 到 80/20 之间。
共聚物合成时聚乙二醇原料至少有一端基是羟基， 另一端基可以是羟基， 也可 以是甲基或其它官能团。聚乙二醇的分子量在 1000-20000 之间 ； 更为合适的分子量在 4000-10000 之间 ； 最为合适的分子量为 6000。
方案六 ： 一种聚酯 - 聚醚共聚物的制造方法， 该方法是一步合成， 其一个具体示例 包括以下步骤 ：
在一装有磁力搅拌器的 100 毫升反应容器内， 加入不同配比的分子量为 6000 的聚 乙二醇、 丙交酯、 己内酯共 50 克， 然后再用微量注射器注入 0.5 毫升辛酸亚锡溶液 ( 浓度为 0.1g/ml)。 在室温下将反应体系减压抽成真空， 每隔半小时用高纯氮气置换体系， 如此反复 多次。聚合反应在 150℃的油浴和搅拌条件下进行 12 小时。反应完毕后， 所得聚合物用二 氯甲烷溶解， 然后再用大量冰冻乙醚沉淀， 提纯后在 70℃真空烘箱中干燥 24 小时。在一装 有磁力搅拌器的 100 毫升反应容器内， 加入不同配比的分子量为 6000 的聚乙二醇、 丙交酯、 乙交酯共 50 克， 然后再用微量注射器注入 0.5 毫升辛酸亚锡溶液 ( 浓度为 0.1g/ml)。在室 温下将反应体系减压抽成真空， 每隔半小时用高纯氮气置换体系， 如此反复多次。 聚合反应 在 150℃的油浴和搅拌条件下进行 12 小时。 反应完毕后， 所得聚合物用二氯甲烷溶解， 然后
再用大量冰冻乙醚沉淀， 提纯后在 70℃真空烘箱中干燥 24 小时。
上述合成方法中开环聚合的条件为 ： 反应体系真空度在 1mmHg 以下 ； 催化剂含量 为 0.005-0.5wt％， 更为合适的含量为 0.01-0.2wt％ ； 聚合反应温度为 60-240℃， 更为合适 的温度为 80-200℃， 最佳反应温度为 110-180℃； 聚合反应时间在 1-48 小时之间， 更为合适 的时间为 4-36 小时， 最佳时间为 8-24 小时 ； 催化剂一般使用辛酸亚锡、 氯化亚锡或三乙基 铝。
方案七 ： 一种医用防粘连膜， 其特征在于， 所述医用防粘连膜采用前述聚酯 - 聚醚 共聚物制作而成， 所述防粘连膜的厚度在 0.03-0.5 毫米之间。更进一步可以在 0.03-0.06 毫米之间或 0.10-0.30 毫米之间选择。本领域的普通技术人员应该意识到， 这里的制膜工 艺可以采用本领域的公知常识进行， 因此不再详细描述。
下面， 通过实验和测试数据对上述聚合物及采用该聚合物形成的医用防粘连膜做 出验证和分析。
采用上述方案五中的方法合成的聚乙二醇与丙交酯和己内酯共聚物的投料比及 表征数据如下表五所示 ：
表五
上 述 表 格 中， “共 聚 物 简 称 列”表 示 丙 交 酯、 己 内 酯 和 聚 乙 二 醇 共 聚 比 例， 如 PLACL(80/20)-PEG(5％ ) 表示 95％重量比的丙交酯和己内酯的混合物与 5％重量比的聚乙 二醇进行共聚反应， 其中混合单体中， 丙交酯和己内酯的摩尔比为 80/20 ； “丙交酯投料” 列 表示共聚反应的丙交酯的实际投料量 ； “己内酯投料” 列表示共聚反应的乙交酯的实际投料 量； “聚乙二醇投料” 列表示共聚反应的聚乙二醇的实际投料量 ； “丙交酯 / 己内酯” 列表示 所得共聚物中丙交酯和己内酯的理论摩尔比 ； “聚乙二醇含量” 列表示所得共聚物中聚乙二 醇的理论重量比组成 ； “分子量” 列表示合成后的共聚物的重均分子量。
对上述合成的聚合物所制造的医用防粘连膜做力学性能和热性能测试。 通过溶液
挥发法制备共聚物的薄膜， 控制薄膜厚度在 0.1 毫米左右。通过 DSC 测定薄膜的热性能 ； 薄 膜的力学性能在 SANS 仪器上测定， 膜的形状为长方形 (5×40mm2， N ＝ 5)， 测定温度为室温， 拉伸速率为 10mm/min。膜的玻璃化转变温度及力学性能数据见下表六 ：
表六
由上表可以看出， 控制共聚物中 PEG 的含量在 1-10wt％， 丙交酯和己内酯的摩尔 比在 80/20-60/40 之间， 共聚物薄膜的力学强度满足防粘连的需求， 且其断裂伸长率都大 于 400％， 膜的柔性得以显著改善。此外， 膜的柔性得以显著改善的材料的玻璃化转变温度 在 5-30oC 之间。
上述实施例 1 和实施例 2 医用防粘连膜合适的玻璃化转变温度在 25-45℃之间， 而 实施例 3 医用防粘连膜合适的玻璃化转变温度在 5-30℃之间。
上述实施例 1 和实施例 2 医用防粘连膜合适的分子量在 3-10 万之间， 而实施例 3 医用防粘连膜合适的分子量在 6-50 万之间。
上述实施例 1 和实施例 2 医用防粘连膜合适的断裂伸长率在 200-800％之间， 而实 施例 3 医用防粘连膜合适的断裂伸长率在 600-1500％之间。
上述三个实施例医用防粘连膜可用于多种手术的术后防粘连的隔离膜来使用的， 其中实施例 1 和实施例 2 医用防粘连膜特别适合腹腔手术、 心脏手术等， 而实施例 3 特别适 合神经、 骨、 关节、 血管等需要具有缠绕功能的场合使用
上述三个实施例中共聚物薄膜的降解周期在 1-12 月之间。适应于不同的应用场 合和膜的厚薄， 可以进一步在 1-3 月之间， 3-6 月之间或 6-12 月之间选择， 降解时间主要取 决于材料的分子量和聚乙二醇的比例， 分子量越高， 降解越慢， 聚乙二醇比例越高， 降解越 快。
本领域的普通技术人员将会意识到， 这里所述的实施例是为了帮助读者理解本发 明的原理， 应被理解为本发明的保护范围并不局限于这样的特别陈述和实施例。本领域的 普通技术人员可以根据本发明公开的这些技术启示做出各种不脱离本发明实质的其它各 种具体变形和组合， 这些变形和组合仍然在本发明的保护范围内。12