一种快速制备芦丁包合物的方法 【技术领域】
本发明涉及一种制备芦丁包合物的方法、 特别是一种快速制备芦丁包合物的方法。 背景技术
芦丁是一种来源于天然植物中的有效成分， 具有降血压， 降血脂， 减少血小板聚 集， 抗炎及抗癌等多种活性， 但因其水溶性较差， 口服生物利用度不理想， 限制了其在临床 上的推广应用。
包合技术为近年来发展起来的用于提高难溶性化合物溶解度的一项制剂技术， 其 采用物理作用的原理， 将化合物通过氢键、 范德华力等形式结合在环糊精类材料上， 环糊精 空穴的外壳含大量羟基， 有较强的极性， 从而促进了难溶性物质的溶解。 将芦丁制成包合物 后， 有望改善它的水溶性， 提高生物利用度与疗效。
目前芦丁包合物的研究较少， 主要的报道有 ： 苏彩娟等发表的题为 “芦丁 / 羟丙 基 β 一环糊精包合物的表征及其抗氧化能力研究” ( 河南工业大学学报 ( 自然科学版 )， 2011， 32(1) ： 53-57.)， 作者将芦丁用无水乙醇溶解后， 与羟丙基一 β 一环糊精溶液混合， 室温下搅拌 24h， 再蒸去溶剂， 加水溶解残渣， 形成芦丁包合物， 经滤过、 冷冻干燥处理获得 固体包合物， 该法操作较繁琐， 制备时间过长， 不适合工业化生产 ； 邵伟等在 1998 年发表了 题为 “芦丁 -β 一环糊精包合物的研究” ( 中药材， 1998， 21(1) ： 31-33.) 论文， 采用在 60℃ 下将 β 一环糊精溶解， 再降温至 50 ℃， 搅拌下缓慢滴加芦丁甲醇溶液， 滴加完毕后， 继续 在 50℃下搅拌 1h， 自然降温至室温， 搅拌 4h， 形成芦丁包合物， 此法虽较前一种方法操作简 便些， 但包合物形成时间仍在 5h 以上， 操作温度相对较高， 不利于保持药物的稳定性 ； Ding Haiyun 等 2003 年发表的论文 “Preparation and spectral investigation on inclusion complex of β-cyclodextrin with rutin” (Spectrochimica Acta Part A， 59， 2003， 3421-3429.) 中， 使用了类似的方法， 首先将 β 一环糊精与芦丁分别溶解， 再将芦丁滴加至 β 一环糊精溶液中， 经 8h 的搅拌， 形成芦丁包合物， 该法仍然存在制备时间过长的缺陷。 发明内容
本发明的目的在于克服现有芦丁包合物制备时间长的缺陷而提供一种快速制备 芦丁包合物的方法。
本发明提供的一种快速制备芦丁包合物的方法包括如下步骤 ：
(1) 取球磨机用瓷瓶， 倒入瓷珠， 瓷珠用量占瓷瓶容积 1/4-1/2， 启动球磨机， 调整 瓷珠数量， 使其可在瓷瓶中做抛物线型运动 ；
(2) 取 β- 环糊精或其衍生物， 置容器中， 加入一定量水， 制成 β- 环糊精或其衍生 物的饱和溶液， 加热使澄清 ；
(3) 按每毫升 β- 环糊精或其衍生物的饱和溶液加 10-50 毫克芦丁称取芦丁， 置另 一容器中， 加入适量甲醇， 加热使芦丁溶解 ；(4) 将 (2) 步骤所得的 β- 环糊精或其衍生物溶液快速倒入芦丁溶液中， 混匀后倒 入瓷瓶中， 然后以 30-200r/min 的转速球磨 0.5-2h， 再置于 4℃下冷藏 4-48h ；
(5) 将 (4) 步骤所得混合液进行抽滤， 沉淀用水洗 3 次后， 置于 50-80℃干燥 2-8h， 所得淡黄色粉末即芦丁包合物。
上述 (5) 步骤中沉淀用 10ml 水洗 3 次。
上述 β- 环糊精衍生物包括羟乙基 β- 环糊精、 羟丙基 β- 环糊精等。
本发明采用的球磨技术能使芦丁、 β- 环糊精或其衍生物与球磨机瓷珠及瓷瓶壁 之间产生强大的摩擦力， 可将芦丁与 β- 环糊精及其衍生物粉碎至微粉级， 从而增加了它 们相互间的接触面积， 利于包合物的形成 ； 此外， 摩擦引起芦丁与 β- 环糊精或其衍生物互 相挤压与融合， 所产生的热量为药物与载体间氢键与范德华力的形成提供了能量， 这可进 一步促进包合物的形成， 因此本发明方法能大大缩短包合物的形成时间。
芦丁自身的溶解度为 0.249mg/ml， 采用本发明方法制备的芦丁包合物溶解度达到 0.55mg/ml 以上， 与传统制备方法获得的包合物溶解度相当， 溶解度较芦丁本身提高了 1 倍 以上。
综上所述， 本发明与现有制备方法相比， 具有简便、 快速的优点， 可在 2h 内形成包 合物， 大大缩短了制备时间， 提高了生产效率。
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明， 但本发明的内容并不仅限于此。附图说明
图 1 为实施例 1 中芦丁的差示扫描量热图。 图 2 为实施例 1 中 β- 环糊精的差示扫描量热图。 图 3 为实施例 1 中芦丁与 β- 环糊精物理混合物的差示扫描量热图。 图 4 为实施例 1 中芦丁包合物的差示扫描量热图。具体实施方式
实施例 1
(1) 取球磨机用瓷瓶， 倒入瓷珠， 瓷珠用量占瓷瓶容积 1/4-1/2， 启动球磨机， 调整 瓷珠数量， 使其可在瓷瓶中做抛物线型运动 ；
(2) 取 β- 环糊精 10g， 置容器中， 加水 50ml， 制成 β- 环糊精饱和溶液， 加热使澄 清；
(3) 称取芦丁 2g， 置另一容器中， 加入 10ml 甲醇， 加热使芦丁溶解 ；
(4) 将 (2) 步骤所得的 β- 环糊精溶液快速倒入芦丁溶液中， 混匀后倒入瓷瓶中， 然后以 150r/min 的转速球磨 2h， 再置于 4℃下冷藏 16h ；
(5) 将 (4) 步骤所得混合液进行抽滤， 沉淀用 10ml 水洗 3 次后， 置于 50-80℃干燥 8h， 所得淡黄色粉末即芦丁 β- 环糊精包合物。
以包入环糊精的芦丁量与芦丁加入量相比计算包封率， 此法包封率为 95％， 芦丁 包合物的溶解度为 0.56mg/ml。
进一步使用差示扫描量热法验证了芦丁包合物的形成， 如图 1、 图 2、 图 3、 图4所 示。图 1 为芦丁的差示扫描量热图， 图 2 为 β- 环糊精的差示扫描量热图， 图 3 为芦丁与β- 环糊精物理混合物的差示扫描量热图， 图 4 为芦丁包合物的差示扫描量热图。比较图 3 与图 4， 可知图 4 的峰型较物理混合物发生了变化， 图 4 的 a、 b 峰均发生了右移， a 峰减小， 而 b 峰明显增大， 表明芦丁与 β- 环糊精间发生了相互作用， 形成了包合物。
实施例 2
(1) 取球磨机用瓷瓶， 倒入瓷珠， 瓷珠用量占瓷瓶容积 1/4-1/2， 启动球磨机， 调整 瓷珠数量， 使其可在瓷瓶中做抛物线型运动 ；
(2) 取 β- 环糊精 10g， 置容器中， 加水 50ml， 制成 β- 环糊精饱和溶液， 加热使澄 清；
(3) 称取芦丁 1g， 置另一容器中， 加入 10ml 甲醇， 加热使芦丁溶解 ；
(4) 将 (2) 步骤所得的 β- 环糊精溶液快速倒入芦丁溶液中， 混匀后倒入瓷瓶中， 然后以 60r/min 的转速球磨 1h， 再置于 4℃下冷藏 16h ；
(5) 将 (4) 步骤所得混合液进行抽滤， 沉淀用 10ml 水洗 3 次后， 置于 50-80℃干燥 8h， 所得淡黄色粉末即芦丁 β- 环糊精包合物。
以包入环糊精的芦丁量与芦丁加入量相比计算包封率， 此法包封率为 96％， 芦丁 包合物的溶解度为 0.62mg/ml。
实施例 3
(1) 取球磨机用瓷瓶， 倒入瓷珠， 瓷珠用量占瓷瓶容积 1/4-1/2， 启动球磨机， 调整 瓷珠数量， 使其可在瓷瓶中做抛物线型运动 ；
(2) 取 β- 环糊精 10g， 置容器中， 加水 50ml， 制成 β- 环糊精饱和溶液， 加热使澄 清；
(3) 称取芦丁 1g， 置另一容器中， 加入 10ml 甲醇， 加热使芦丁溶解 ；
(4) 将 (2) 步骤所得的 β- 环糊精溶液快速倒入芦丁溶液中， 混匀后倒入瓷瓶中， 然后以 95r/min 的转速球磨 0.5h， 再置于 4℃下冷藏 16h ；
(5) 将 (4) 步骤所得混合液进行抽滤， 沉淀用 10ml 水洗 3 次后， 置于 50-80℃干燥 8h， 所得淡黄色粉末即芦丁 β- 环糊精包合物。
以包入环糊精的芦丁量与芦丁加入量相比计算包封率， 此法包封率为 94％， 芦丁 包合物的溶解度为 0.56mg/ml。
实施例 4
(1) 取球磨机用瓷瓶， 倒入瓷珠， 瓷珠用量占瓷瓶容积 1/4-1/2， 启动球磨机， 调整 瓷珠数量， 使其可在瓷瓶中做抛物线型运动 ；
(2) 取羟乙基 β- 环糊精 10g， 置容器中， 加水 50ml， 制成羟乙基 β- 环糊精饱和溶 液， 加热使澄清 ；
(3) 称取芦丁 1g， 置另一容器中， 加入 10ml 甲醇， 加热使芦丁溶解 ；
(4) 将 (2) 步骤所得的羟乙基 β- 环糊精溶液快速倒入芦丁溶液中， 混匀后倒入瓷 瓶中， 然后以 65r/min 的转速球磨 0.5h， 再置于 4℃下冷藏 16h ；
(5) 将 (4) 步骤所得混合液进行抽滤， 沉淀用 10ml 水洗 3 次后， 置于 50-80℃干燥 8h， 所得淡黄色粉末即芦丁羟乙基 β- 环糊精包合物。
以包入羟乙基 β- 环糊精的芦丁量与芦丁加入量相比计算包封率， 此法包封率为 95％， 芦丁包合物的溶解度为 0.55mg/ml。