一种桂枝茯苓微丸及其制备方法.pdf

本发明公开了一种桂枝茯苓微丸，它是一种具有包衣的微丸，包括丸芯和丸芯外包裹的薄膜衣，其中：丸芯由桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁五种原料药以重量比为1∶1∶1∶1∶1制成，丸芯直径为1.5mm～2.0mm；薄膜衣采用的包衣材料采用醇溶性的胃溶型薄膜包衣预混剂；薄膜衣层的重量为丸芯重量的1.8～2.2％。该桂枝茯苓微丸具有活血化瘀、消症止痛、调理气血之功效；且药物质量稳定，药物在胃肠道表面分布面积增大、刺激性小、生物利用度高，疗效好。本发明还公开了一种上述桂枝茯苓微丸的制备方法，通过特定的工艺制成微丸后再包衣，灭菌效果好，成型工艺稳定，制得的药物质量可靠。

1.  一种桂枝茯苓微丸，它是一种具有包衣的微丸，包括丸芯和丸芯外包裹的薄膜衣，其中：
丸芯由桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁五种原料药以重量比为1∶1∶1∶1∶1制成，丸芯直径为1.5mm～2.0mm；
薄膜衣采用的包衣材料采用醇溶性的胃溶型薄膜包衣预混剂；薄膜衣层的重量为丸芯重量的1.8～2.2％。

2.  一种权利要求1所述的桂枝茯苓微丸的制备方法，包括下述主要步骤：
(1)、制备桂枝、茯苓、牡丹皮和赤芍的粗粉及灭菌干燥：
取所述配比的桂枝、茯苓、牡丹皮和赤芍，粉碎成20～40目的粗粉；按药材总重量∶乙醇重量为5∶1.8～2.2加入体积浓度为90％以上的乙醇，拌润，密闭放置1.5～3小时，达到灭菌目的；然后置50～70℃烘箱中干燥，控制水分低于5％；
(2)、桃仁干燥灭菌：
取所述配比的桃仁，清洗，用微波干燥灭菌10～20分钟；
(3)、制备混合物细粉：
将上述(2)步微波干燥灭菌后的桃仁加入到上述(1)步烘箱干燥后的桂枝、茯苓、牡丹皮和赤芍粗粉中，粉碎成80～100目的细粉，混匀，得混合物细粉；
(4)、制备丸芯：
取上述(3)步制得的混合物细粉，按100g药粉加水15ml-20ml计算加水量；先取药粉总量的25％-35％，加入计算量的水作为粘合剂，混匀，起模，在糖衣锅内滚动，逐层加混合物细粉，制成丸芯，分级过筛，以直径为1.5mm～2.0mm的作为合格的丸芯，在40～60℃低温烘干，控制水分低于9％；
(5)、包衣：
将上述(4)步低温烘干后的丸芯置于包衣锅或包衣机内进行包衣，即得。

一种桂枝茯苓微丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种桂枝茯苓微丸及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
桂枝，为樟科乔木植物肉桂的干燥嫩枝；性味：辛、甘、温；化学成分含有挥发油0.2～0.9％，油中主要成分是桂皮醛占70～80％，为镇静、镇痛、解热作用的有效成分，还有反式桂皮酸、香豆精、β-谷甾醇、原儿茶酸、葡萄糖苷等。功效：发汗解肌、温通经脉、助阳化气、平冲降气。临床用于风寒感冒、脘腹冷痛、血寒经闭、关节痹痛、痰饮、水肿、心悸、奔豚。现代药理实践证明，它具有镇静、镇痛、解热、抗惊厥的中枢神经系统的作用。有止咳、抗炎、抗菌的作用，并有对免疫系统和消化系统的影响。
茯苓，为多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核；性味：甘、淡、平；化学成分含有茯苓糖，占多糖类的84.2％，硬烷0.68％，维生素2.84％，含有茯苓酸、脂肪酸类有辛酸、十一酸、月桂酸等。功效：利水渗湿，健脾宁心。临床用于水肿尿少、痰饮眩悸、脾虚食少、便溏泄泻、心神不安、惊悸失眠。药理实验证明，有对免疫功能的影响，有利尿、镇静、对心血管系统的作用，还有抗肿瘤等作用。
微丸剂又称小丸剂，是指药物和辅料组成的直径小于2.5mm的圆球状实体，外包缓释衣或者使用脂腊类物质如脂肪酸、脂肪醇及酯类、腊类等包衣(通常为薄膜衣)，可根据不同需要制成快速、慢速或控制释放药物的微丸，一般填充于硬胶囊中，或袋装或压制成片剂后服用。
微丸通常由为丸芯和外包裹的薄膜衣组成，用于丸芯的辅料主要有稀释剂和粘合剂等，用于薄膜衣的辅料主要有用成膜材料、增塑剂等，有时还可根据需要加入一定量的致孔剂、润滑剂和表面活性剂等。
虽然微丸剂具有药物在胃肠道表面分布面积增大、可减少刺激性、提高生物利用度等优点，但并不是所有的药物都适宜制成微丸。中国古代就有中药微丸制剂，如“六神丸”、“喉炎丸”、“牛黄消炎丸”等，多限于处方剂量小、治疗喉部炎症药物的应用，且制备工艺落后，存在工作强度大、效率低等缺点。
随着近现代药剂学的发展，微丸剂型在中药制剂中的应用已经得到了广泛研究，对提升中药制剂水平，实现中药制剂现代化也有重要意义。但针对不同的原料药物，在制成微丸时所能选择的辅料(包括其配比)和制备工艺等也是有所差异的，以及适宜的包衣材料及包衣工艺等，均仍是值得研究的课题；尤其对中药复方制剂的微丸研究，这不仅可影响到制剂成型工艺及药物质量的稳定性，也可影响到临床应用时复方中药君臣佐使等用药特点的正常发挥。因此，没有任何一种可称之为万能的辅料配方和/或制备工艺等可以通用于所有药物的微丸制剂中。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种桂枝茯苓微丸，将含有桂枝、茯苓等原料的药物制成微丸，具有活血化瘀、消癓止痛、调理气血之功效；且药物质量稳定，药物在胃肠道表面分布面积增大、刺激性小、生物利用度高，疗效好。
本发明的另一个目的是公开一种上述桂枝茯苓微丸的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种桂枝茯苓微丸，它是一种具有包衣的微丸，包括丸芯和丸芯外包裹的薄膜衣，其中：
丸芯由桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁五种原料药以重量比为1∶1∶1∶1∶1制成，丸芯直径为1.5mm～2.0mm；
薄膜衣采用的包衣材料采用醇溶性的胃溶型薄膜包衣预混剂；薄膜衣层的重量为丸芯重量的1.8～2.2％。
由于丸芯药物容易吸收水分，薄膜包衣后可有效改善微丸的吸湿性，以保证药物质量，可延长保护期。
本发明桂枝茯苓微丸可通过包括下述主要步骤的方法制备：
(1)、制备桂枝、茯苓、牡丹皮和赤芍的粗粉及灭菌干燥：
取所述配比的桂枝、茯苓、牡丹皮和赤芍，粉碎成20～40目的粗粉；按药材总重量∶乙醇重量为5∶1.8～2.2加入浓度为90％以上的乙醇(体积浓度，下同)，拌润，密闭放置1.5～3小时，达到灭菌目的；然后置50～70℃烘箱中干燥，控制水分低于5％；
(2)、桃仁干燥灭菌：
取所述配比的桃仁，清洗，用微波干燥灭菌10～20分钟；
(3)、制备混合物细粉：
将上述(2)步微波干燥灭菌后的桃仁加入到上述(1)步烘箱干燥后的桂枝、茯苓、牡丹皮和赤芍粗粉中，粉碎成80～100目的细粉，混匀，得混合物细粉；
桃仁是种子类药材，富含脂肪油，单独粉碎易粘连；此外用传统的灭菌方法不太适宜，改用现代先进的灭菌方法枛微波干燥灭菌，效果理想，而且耗时短。
(4)、制备丸芯：
取上述(3)步制得的混合物细粉，按100g药粉(以混合物细粉总量计算)加水15ml-20ml计算加水量；先取药粉总量的25％-35％，加入计算量的水作为粘合剂，混匀，起模，在糖衣锅内滚动，逐层加混合物细粉，制成丸芯，用1.5mm～2.0mm圆孔筛分级过筛，去掉直径大于2.0mm和小于1.5mm的，以直径为1.5mm～2.0mm的作为合格的丸芯，在40～60℃低温烘干，控制水分低于9％；
(5)、包衣：
按照薄膜包衣预混剂的使用说明等配制包衣液，将上述(4)步低温烘干后的丸芯置于包衣锅或包衣机内进行包衣，即制得上述桂枝茯苓微丸。
本发明桂枝茯苓微丸的配方中，除桂枝和茯苓外，其余各原料分别为：
牡丹皮，性味：苦、辛、微寒，化学成分含有多种酚类，牡丹酚、牡丹酚苷、牡丹酚原苷、芍药苷、苯甲酰芍药苷、没食子酸等。功效：清热凉血、活血化瘀，临床用于温毒发斑、吐血衂血、夜热早凉，无汗骨蒸、经闭痛经、痈肿疮毒、跌扑伤痛等症。实践证明，对心血管系统作用，有抗炎、抗病态反应和对免疫系统的影响，还有抗病原微生物以及对中枢神经的作用。
白芍，性味：苦、酸、微寒，化学成分含有芍药苷、牡丹酚、芍药花苷、芍药内酯苷、苯甲酸、β-谷甾醇以及没食子鞣质，还含挥发油、脂肪油、蛋白质和三萜类化合物。功效：平肝止痛、养血调经、敛阴止汗。临床用于头疼眩晕、肋痛、腹痛、四肢挛痛、血虚萎黄、月经不调、自汗、盗汗。药理实验证明，有对免疫系统、心血管系统的影响，有抗炎、抗菌、抗病毒作用，有镇痛、降温、解痉作用，对血液系统和保肝作用。
桃仁，性味：苦、甘、平，化学成分含有脂质体、磷脂等，其中磷脂酰胆碱43.7～44.7％，磷脂酰乙醇胺35.5～37.4％等，有甾体及其糖苷，还含有天门冬氨酸、苏氨酸等17种氨基酸和蛋白质、黄酮及其糖苷等。功效：活血祛瘀、润肠通便、临床用于经闭、痛经、癓瘕痞块、跌朴损伤、肠燥便秘。实验证明有多种药理作用，如活血化瘀、润肠通便、利尿、镇咳、抗炎、抗菌、镇通、抗过敏作用，有解热、保肝、抗氧化、抗癌作用，还有免疫调节和延缓衰老的作用。
全方中桂枝既能温通经脉而行瘀滞，是为君药。桃仁为化瘀消癓之要药；丹皮既能散血行瘀，又能清退瘀久所化之热；芍药能和血养血，与诸祛瘀药合用，有活血养血之功，共为臣药。茯苓清痰利水，渗湿健脾，以助消癓之力，为佐药。五药共腠活血化瘀，消癓止痛，调理气血之功效。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明桂枝茯苓微丸，将含有桂枝、茯苓等原料的药物制成微丸，具有活血化瘀、消癓止痛、调理气血之功效；且药物质量稳定，药物在胃肠道表面分布面积增大、刺激性小、生物利用度高，疗效好。
此外，本发明提供的上述桂枝茯苓微丸的制备方法中，通过特定的制备工艺制成微丸后再包衣，灭菌效果好，成型工艺稳定，制得的药物质量可靠。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。
但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
实施例
本实施例桂枝茯苓(包衣)微丸包括丸芯和丸芯外包裹的薄膜衣，其中：
丸芯由原料药桂枝(1000g)、茯苓(1000g)、牡丹皮(1000g)、赤芍(1000g)、桃仁(1000g)制成，丸芯直径为1.5mm～2.0mm；
薄膜衣采用的包衣材料采用醇溶性的欧巴代OY-P薄膜包衣预混剂；薄膜衣层的重量为丸芯重量的约2％。
本发明桂枝茯苓微丸可通过包括下述主要步骤的方法制备：
(1)、制备桂枝、茯苓、牡丹皮和赤芍的粗粉及灭菌干燥：
取所述重量的桂枝、茯苓、牡丹皮和赤芍，粉碎成20～40目的粗粉；加入浓度为95％的乙醇2Kg，拌润，密闭放置2小时，达到灭菌目的；然后置60℃左右烘箱中干燥，控制水分低于5％；
(2)、桃仁干燥灭菌：
取所述配比的桃仁，清洗，用微波干燥灭菌15分钟；
(3)、制备混合物细粉：
将上述(2)步微波干燥灭菌后的桃仁加入到上述(1)步烘箱干燥后的桂枝、茯苓、牡丹皮和赤芍粗粉中，粉碎成80～100目的细粉，混匀，得混合物细粉；得细粉量4.78kg，收粉率为95.6％；
(4)、制备丸芯：
取上述(3)步制得的混合物细粉少量(1.434kg)用水(80L)为粘合剂起模，在糖衣锅内滚动，逐层加混合物细粉，制成丸芯，用1.5mm～2.0mm圆孔筛分级过筛，去掉直径大于2.0mm和小于1.5mm的，以直径为1.5mm～2.0mm的丸芯作为合格品，在低于60℃条件下烘干，控制水分低于9％；
(5)、包衣：
采用包衣材料：欧巴代OY-P；
包衣设备：BY300A包衣机，Y21515-BT00-1150M蠕动泵，压缩机、喷枪等；
制备包衣液：按照欧巴代OY-P薄膜包衣预混剂的使用说明，取OY-P 8g，加入88％乙醇100ml，溶解，搅拌30～40分钟，
将上述(4)步低温烘干后的丸芯置于包衣机内进行包衣，转速30～50转/分钟，包衣温度40℃，至包衣增重2％，即得。
取本实施例包衣前后的微丸，置相对湿度75.28％、温度25℃、恒温恒湿条件下，放置72小时，取出，观察外观，测定水分(按中国药典规定的甲苯法测定)与溶散时限，测定多次平均结果如下：
包衣微丸：水分9.96％       溶散时限15分钟    外观光洁，圆整；
未包衣微丸：水分12.00％    溶散时限12分钟    外观光洁，圆整。
通过试验可知包衣后微丸的吸湿性有较大程度的改善，更有利于药物保存。
研究过程中，发明人还对相关工艺条件进行了对比试验研究考察，方法及结果分别如下：
1、对桃仁进行微波干燥灭菌时间的考察：
根据经验选择时间为5、10、15分钟，以灭菌效果进行评价，结果如下：
0分钟灭菌(未灭菌生药粉)：细菌数    3000个/g
霉菌数、酵母菌数                   350个/g
大肠埃希菌                         未检出
活螨                               未检出
5分钟灭菌：细菌数                  1100个/g
霉菌数、酵母菌数                   100个/g
大肠埃希菌                         未检出
活螨                               未检出
10分钟灭菌：细菌数                 200个/g
霉菌数、酵母菌数                   ＜10个/g
大肠埃希菌                         未检出
活螨                               未检出
15分钟灭菌：细菌数                 ＜10个/g
霉菌数、酵母菌数    ＜10个/g
大肠埃希菌          未检出
活螨                未检出
以上结果表明，桃仁采用微波灭菌10分钟以上，灭菌效果比较理想，且耗时短。
2、对桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍药材粗粉的灭菌效果考察：
取同一批桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍药材的粗粉，对乙醇灭菌前后进行比较，以灭菌效果进行评价，结果如下述表1：
表1乙醇灭菌效果