一种苍耳子鼻炎滴丸及其制备方法.pdf

本发明公开了一种苍耳子鼻炎滴丸，它是一种包衣滴丸，包括丸芯和丸芯外包裹的薄膜衣，其中：丸芯由苍耳子油、石膏浸膏粉、白芷浸膏粉、冰片、辛夷挥发油、薄荷脑、辛夷浸膏粉、黄芩浸膏粉、基质聚乙二醇6000为原料制成；薄膜衣采用的包衣材料为胃溶型薄膜包衣预混剂，薄膜衣层的重量为滴丸总重量的2％～3％。将含有苍耳子等原料的药物加入特定基质制成包衣滴丸，成型工艺稳定易操作，并可有效减少易挥发物质在储存及运输过程中的损失，药物质量稳定，生物利用度高，疗效好。本发明还公开了一种上述苍耳子鼻炎滴丸的制备方法。

1.  一种苍耳子鼻炎滴丸，其特征在于：它是一种包衣滴丸，包括丸芯和丸芯外包裹的薄膜衣，其中：
丸芯由苍耳子油、石膏浸膏粉、白芷浸膏粉、冰片、辛夷挥发油、薄荷脑、辛夷浸膏粉、黄芩浸膏粉、基质聚乙二醇6000为原料制成，各原料的配比为：
苍耳子油2.00～2.50重量份、    石膏浸膏粉0.10～0.15重量份、
白芷浸膏粉3.00～3.10重量份、  冰片2.00～2.50重量份、
薄荷脑1.00～1.30重量份、      辛夷浸膏粉3.00～4.00重量份、
黄芩浸膏粉1.50～2.00重量份、  聚乙二醇6000 28.00～30.00重量份、
辛夷挥发油的量按照苍耳子油2.00～2.50g中加入辛夷挥发油0.25～0.30ml计算；
薄膜衣采用的包衣材料为胃溶型薄膜包衣预混剂；薄膜衣层的重量为滴丸总重量的2％～3％。

2.  根据权利要求1所述的苍耳子鼻炎滴丸，其特征在于：所述的各原料的配比为：
苍耳子油2.20重量份、    石膏浸膏粉0.13重量份、
白芷浸膏粉3.03重量份、  冰片2.20重量份、
薄荷脑1.10重量份、      辛夷浸膏粉3.53重量份、
黄芩浸膏粉1.85重量份、  聚乙二醇6000 28.66重量份、
辛夷挥发油的量按照苍耳子油2.20g中加入辛夷挥发油0.29ml计算。

3.  根据权利要求1所述的苍耳子鼻炎滴丸，其特征在于：所述的薄膜衣层的重量为滴丸总重量的2.5％～3％。

4.  一种权利要求1所述的苍耳子鼻炎滴丸的制备方法，包括下述主要步骤：
(1)、制备滴丸的丸芯：取所述配比的聚乙二醇6000，在80℃加热使熔融，加入所述配比的冰片至全溶，再加入所述配比的薄荷脑至全溶，然后加入所述配比的石膏浸膏粉、白芷浸膏粉、辛夷浸膏粉、黄芩浸膏粉，搅拌均匀后，再加入上述苍耳子油和辛夷挥发油，搅拌混匀，滴入冷却液中制成滴丸的丸芯；
以甲基硅油为冷却液，冷却液温度为0～5℃；
滴口内外径为5.0/7.5mm，滴口距冷却液液面9cm，滴速为40±2滴/min；
(2)、包衣：擦除丸芯表面的甲基硅油，选取重量差异和圆整度合格的丸粒倒入包衣锅内进行包衣，制成包衣滴丸，即为本发明苍耳子鼻炎滴丸。

一种苍耳子鼻炎滴丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种苍耳子鼻炎滴丸及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
苍耳子为菊科植物苍耳Xanthium sibiricum Patr.的干燥成熟带总苞的果实；性味：甘，温，有毒。果实含苍耳子苷1.2％、树脂3.3％，以及脂肪油、生物碱、维生素C和色素等。干燥果实含脂肪油9.2％，其脂肪酸中亚油酸占64.20％、油酸26.8％，棕榈酸5.32％、硬脂酸3.63％；不皂化物中有蜡醇，β-、γ-、和ε-谷甾醇，丙酮不溶脂中卵磷脂占33.2％，脑磷脂占66.8％。种仁含水6～7％，脂肪油40％，其脂肪酸组成为亚油酸64.8％、油酸26.7％、硬脂酸7.0～7.5％、棕榈酸1.5～2.0％，并含β谷甾醇和豆甾醇等。功效：散风湿，通鼻窍。用于风寒头痛、鼻渊流涕、风疹瘙痒、湿痹拘挛。现代药理实践证明，它还具有降压、抗炎等作用。
滴丸剂：系指固体或液体药物与适当物质(一般称为基质)加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中、收缩冷凝而制成的小丸状制剂，主要供口服使用；亦可供外用和局部(如耳鼻、直肠、阴道)使用，还有眼用滴丸。
滴丸剂中除主药以外的赋形剂均称为基质，常用的有水溶性和脂溶性两大类。常用的水溶性基质有PEG类，如PEG6000、PEG4000、及肥皂类如硬脂酸钠和甘油明胶等。常用的脂溶性基质有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、虫蜡、氢化植物油等。在具体药物的研究中需要考虑不同药物的物理化学性质等进行选择。
此外，在滴丸的制备过程中还必需用到冷凝液枛用来冷却滴出液使之收缩而制成滴丸的液体称为冷凝液(也称为冷却液)。对冷凝液的基本要求：(1)主药与基质均应不溶于冷凝液中；(2)冷凝液的密度应适中，能使滴丸在冷凝液中缓慢上升或下降。脂溶性基质常用的冷凝液有水或不同浓度的乙醇溶液；水溶性基质常用的冷凝液有液体石蜡、二甲基硅油和植物油等。
随着近现代药剂学的发展，滴丸剂型在中药制剂中的应用已经得到了广泛研究，对提升中药制剂水平，实现中药制剂现代化也有重要意义。虽然滴丸剂具有设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高，生物利用度高、疗效好等特点，但并不是所有的药物都适宜制成滴丸。而且，针对不同的原料药物，在制成滴丸时所能选择的基质(如基质种类、基质与主药比例等)和制备工艺(如冷凝液的种类、滴制时药液温度、冷凝液温度和滴制速度等)也是有所差异的；尤其对中药复方制剂的滴丸研究，这不仅可影响到制剂成型工艺及药物质量的稳定性，也可影响到临床应用中药物疗效的正常发挥。因此，没有任何一种可称之为万能的基质配方和制备工艺可通用于任意药物的滴丸制剂中。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种苍耳子鼻炎滴丸，将含有苍耳子等原料的药物制成滴丸，成型工艺及药物质量稳定，生物利用度高，疗效好。
本发明的另一个目的是公开一种上述苍耳子鼻炎滴丸的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种苍耳子鼻炎滴丸，它是一种包衣滴丸，包括丸芯和丸芯外包裹的薄膜衣，其中：
丸芯由苍耳子油、石膏浸膏粉、白芷浸膏粉、冰片、辛夷挥发油、薄荷脑、辛夷浸膏粉、黄芩浸膏粉、基质聚乙二醇6000为原料制成，各原料的配比为：
苍耳子油2.00～2.50重量份、  石膏浸膏粉0.10～0.15重量份、
白芷浸膏粉3.00～3.10重量份、冰片2.00～2.50重量份、
薄荷脑1.00～1.30重量份、    辛夷浸膏粉3.00～4.00重量份、
黄芩浸膏粉1.50～2.00重量份、聚乙二醇600028.00～30.00重量份、
辛夷挥发油的量按照苍耳子油2.00～2.50g中加入辛夷挥发油0.25～0.30ml计算；
薄膜衣采用的包衣材料可采用市售的各种胃溶型薄膜包衣预混剂；薄膜衣层的重量为滴丸总重量的2％～3％，以2.5％～3％更好。
上述各原料的配比可优选为：
苍耳子油2.20重量份、  石膏浸膏粉0.13重量份、
白芷浸膏粉3.03重量份、冰片2.20重量份、
薄荷脑1.10重量份、    辛夷浸膏粉3.53重量份、
黄芩浸膏粉1.85重量份、聚乙二醇600028.66重量份、
辛夷挥发油的量按照苍耳子油2.20g中加入辛夷挥发油0.29ml计算。
上述各原料中的苍耳子油、石膏浸膏粉、白芷浸膏粉、辛夷浸膏粉、黄芩浸膏粉、辛夷挥发油可分别通过下述方法制得：
苍耳子油：取苍耳子药材粉碎成粗粉，加入乙醇回流提取二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，加适量水搅拌，静置后取油层，即得苍耳子油；
石膏浸膏粉：将石膏药材加水煎煮二次，静置，滤过，滤液浓缩干燥，粉碎，过六号筛，即得石膏浸膏粉；
白芷浸膏粉：将白芷药材加水煎煮二次，静置，滤过，合并滤液，浓缩至适量，加乙醇使含醇量达45％，混匀，静置过夜，取上清液回收乙醇，浓缩干燥，粉碎，过六号筛，即得白芷浸膏粉；
辛夷挥发油和辛夷浸膏粉：取辛夷药材置挥发油提取器中提取挥发油，将挥发油另器保存即为辛夷挥发油；残渣加水煎煮二次，滤过，滤液浓缩干燥，粉碎，过六号筛，即得辛夷浸膏粉；
黄芩浸膏粉：取黄芩药材加水煎煮二次，滤过，合并滤液，浓缩至适量，用盐酸调pH值至1～2，于80℃保温1小时，静置，滤过，沉淀物用水洗至中性，在60℃烘干，粉碎，过六号筛，即得黄芩浸膏粉。
上述苍耳子鼻炎滴丸可通过包括下述主要步骤的方法制备：
(1)、制备滴丸的丸芯：取所述配比的聚乙二醇6000，在80℃加热使熔融，加入所述配比的冰片至全溶，再加入所述配比的薄荷脑至全溶，然后加入所述配比的石膏浸膏粉、白芷浸膏粉、辛夷浸膏粉、黄芩浸膏粉，搅拌均匀后，再加入上述苍耳子油和辛夷挥发油，搅拌混匀，滴入冷却液中制成滴丸的丸芯；
以甲基硅油为冷却液，冷却液温度为0～5℃；
滴口内外径为5.0/7.5mm，滴口距冷却液液面9cm，滴速为40±2滴/min；
(2)、包衣：擦除丸芯表面的甲基硅油，选取重量差异和圆整度合格的丸粒倒入包衣锅内进行包衣，制成包衣滴丸，即为本发明苍耳子鼻炎滴丸。
本发明研究过程中，考虑到产品中含有辛夷挥发油、薄荷脑、冰片等易挥发物质，为了减少了挥发性成分的损失，通过对滴丸的工艺及产品特点分析，并在大量试验研究后，最终采用在滴制成丸后，再在外层包薄膜衣来解决这个问题，以保证产品在储存及运输过程中的质量稳定，确保药物的临床疗效。因本品在胃中被消化吸收，故选择胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣。
在本发明苍耳子鼻炎滴丸的制备方法研究过程中，对上述苍耳子鼻炎滴丸的制剂成型工艺等进行了重点研究，主要研究情况如下：
1.工艺路线设计
本品中含有苍耳子油、辛夷挥发油、冰片和薄荷脑以及石膏浸膏粉、白芷浸膏粉、辛夷浸膏粉、黄芩浸膏粉等，冰片和薄荷脑混合易发生共融现象；为避免此现象的发生，通过大量试验研究后，最终确定，在药物与基质的混合过程中，采用下述工艺路线：
(1)取基质聚乙二醇6000加热熔融，先加入冰片至全溶，再加入薄荷脑至全溶；(2)加入石膏浸膏粉、白芷浸膏粉、辛夷浸膏粉、黄芩浸膏粉并不断搅拌；(3)加入苍耳子油和辛夷挥发油；(4)混匀，滴制成丸。
2.基质和冷却液的种类的选择
滴丸基质和冷却液可分为脂溶性和水溶性两大类。常用的脂溶性基质有：单硬脂酸甘油酯、硬脂酸等，其相应的冷却液则用水、乙醇或两者混合液等；常用的水溶性基质有聚乙二醇(PEG4000、PEG6000)、泊洛沙姆、豆磷脂等，其相应的冷却液有液体石蜡、植物油、硅油等。
因本发明产品中所含成分几乎都为用水提取的物质及挥发油等，故在选择基质时考虑用水溶性基质，使成分能相互融合，但泊洛沙姆的亲水亲油平衡值(HLB)为30.5，引湿性较强，未予采用；PEG无毒无味，且熔点低，具有良好分散力和较大内聚力，是较理想的滴丸基质，故初步选择用PEG4000和PEG6000作基质，冷却液用液体石蜡和甲基硅油。
据文献报道，滴丸的药物基质比一般为1∶10～1∶1，一般含药量越高，成形及生物利用度越差，含药量过低又不符合中药剂量较大的实际情况。为尽量兼顾诸多因素，并结合基质及冷却液的品种种类，设计如下筛选试验：
根据下述表1进行四因素三水平正交试验。试验结果见下述表2。
表1基质品种筛选试验

表2基质筛选试验结果


由以上试验结果可看出：PEG4000易熔融，稠度低，成型及外观较好，但硬度欠佳，特别是加入药物较多时，更显松散，而PEG6000则相反；在冷却液的比较中可以看到在液体石蜡中，滴丸下降速度过快，冷凝不好，甲基硅油中下降速度正适中。根据以上结果表明：最佳滴制条件为A2B2C3D1，即选择以PEG6000为基质，基质与药物按2∶1左右的比例混合均匀后，在80℃条件下滴入甲基硅油中，在此条件下滴制的丸粒形状、圆整度等各方面都较适宜，符合滴制要求。
3.滴制参数的选择
以聚乙二醇6000作为基质，加入药物提取物混匀，冷却液选择甲基硅油，以滴制滴丸的重量差异系数和滴丸的融散时限为指标，筛选滴头的内径大小、滴速、滴距以及冷凝剂的温度，考察上述因素对滴丸的影响。因素水平选择见下述表3；结果见下述表4。
表3滴制条件的筛选

表4滴制条件的筛选试验结果


结果表明：滴丸的融散时限相差不大，故主要以丸重差异系数来确定最佳滴制条件为A2B3C2D3，即选择冷却温度为0～5℃，滴口内外径为5.0/7.5mm的滴口、滴口距冷却液液面9cm，滴速40滴/min。其中滴口内外径大小与滴距对滴丸的丸重差异有较大的影响。
通过多次重复试验，按选定的滴制条件滴制成丸，测定其丸重差异系数和融散时限，结果均达到滴丸要求，说明该滴制条件下制得的滴丸较稳定。
本发明苍耳子鼻炎滴丸的配方中，除苍耳子外，其余各原料分别为：
白芷：伞形科植物白芷Angelica dahurica(Fisch.ex Hoffm.)Benth.et Hook.f.的干燥根。具有祛风散寒，通窍止痛，消肿排脓，燥湿止带等功效。
辛夷：木兰科植物望春花Magnolia biondii Pamp.的干燥花蕾。具有散风寒，通鼻窍等功效。
黄芩：唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根。具有清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎等功效。
薄荷脑：薄荷素油中得到的一种饱和的环状醇。具有疏风、清热、解毒等功效。
冰片：无色透明或白色半透明的片状松脆结晶；气清香，味辛、凉。具有通诸窍，散郁火，去翳明目，消肿止痛等功效。
石膏：硫酸盐类矿物硬石膏族石膏，主要含水硫酸钙(CaSO₄·2H₂O)。具有生用解肌清热，除烦止渴等功效。
全方合理配伍，共凑疏风、清肺热、通鼻窍、止头痛之功效；可用于风热型鼻疾，包括急、慢性鼻炎，鼻窦炎，过敏性鼻炎等疾病。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明苍耳子鼻炎滴丸，将含有苍耳子等原料的药物加入特定的基质制成滴丸，并在表面包上薄膜衣，成型工艺稳定易操作，并可有效减少辛夷挥发油、薄荷脑、冰片等易挥发物质在储存及运输过程中的损失，药物质量稳定，生物利用度高，疗效好。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。
但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
实施例1
本实施例苍耳子鼻炎(包衣)滴丸包括丸芯和丸芯外包裹的薄膜衣，其中：
丸芯由苍耳子油、石膏浸膏粉、白芷浸膏粉、冰片、辛夷挥发油、薄荷脑、辛夷浸膏粉、黄芩浸膏粉、基质聚乙二醇6000为原料制成，各原料用量为：
苍耳子油2.20g、石膏浸膏粉0.13g、白芷浸膏粉3.03g、冰片2.20g、薄荷脑1.10g、辛夷浸膏粉3.53g、辛夷挥发油0.29ml、黄芩浸膏粉1.85g、聚乙二醇6000 28.66g。(理论上制成1000丸)
薄膜衣采用的包衣材料采用成都市泰山薄膜包衣有限公司生产的胃溶型薄膜包衣预混剂；薄膜衣层的重量为滴丸总重量的2.5％。
实施例2
本实施例苍耳子鼻炎(包衣)滴丸包括丸芯和丸芯外包裹的薄膜衣，其中：
丸芯由苍耳子油、石膏浸膏粉、白芷浸膏粉、冰片、辛夷挥发油、薄荷脑、辛夷浸膏粉、黄芩浸膏粉、基质聚乙二醇6000为原料制成，各原料用量为：
苍耳子油2.50g、石膏浸膏粉0.15g、白芷浸膏粉3.00g、冰片2.00g、薄荷脑1.00g、辛夷浸膏粉4.00g、辛夷挥发油0.25ml、黄芩浸膏粉2.00g、聚乙二醇6000 30.00g。(理论上制成1000丸)
薄膜衣采用的包衣材料采用成都市泰山薄膜包衣有限公司生产的胃溶型薄膜包衣预混剂；薄膜衣层的重量为滴丸总重量的2％。
实施例3
本实施例苍耳子鼻炎(包衣)滴丸包括丸芯和丸芯外包裹的薄膜衣，其中：
丸芯由苍耳子油、石膏浸膏粉、白芷浸膏粉、冰片、辛夷挥发油、薄荷脑、辛夷浸膏粉、黄芩浸膏粉、基质聚乙二醇6000为原料制成，各原料用量为：
苍耳子油2.00g、石膏浸膏粉0.10g、白芷浸膏粉3.10g、冰片2.50g、薄荷脑1.30g、辛夷浸膏粉3.00g、辛夷挥发油0.30ml、黄芩浸膏粉1.50g、聚乙二醇6000 28.00g。(理论上制成1000丸)
薄膜衣采用的包衣材料采用成都市泰山薄膜包衣有限公司生产的胃溶型薄膜包衣预混剂；薄膜衣层的重量为滴丸总重量的3％。
上述实施例1～3中所用到的原料(苍耳子油、石膏浸膏粉、白芷浸膏粉、辛夷浸膏粉、黄芩浸膏粉、辛夷挥发油)分别通过下述方法制得：
苍耳子油：取苍耳子药材粉碎成粗粉，加入5倍量的95％乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，加10倍量水搅拌，静置后取油层，即得苍耳子油；
石膏浸膏粉：将石膏药材加8倍量水煎煮二次，每次2小时，静置，滤过，滤液浓缩，干燥，粉碎过六号筛，即得石膏浸膏粉；
白芷浸膏粉：将白芷药材加8倍量水煎煮二次，每次1.5小时，静置，滤过，合并滤液，浓缩，加入乙醇使含醇量达到45％，混匀，静置过夜，取上清液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，过六号筛，即得白芷浸膏粉；
辛夷挥发油和辛夷浸膏粉：取辛夷药材，破碎，置挥发油提取器中加入10倍量水提取挥发油3小时，将挥发油另器保存，即得辛夷挥发油；残渣加8倍量水煎煮二次，每次1.5小时，滤过，滤液浓缩干燥，粉碎，过六号筛，即得辛夷浸膏粉；
黄芩浸膏粉：取黄芩药材加10倍量水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩至10ml药液中含1g原药材，用盐酸调pH值至1～2，于80℃保温1小时，静置，滤过，沉淀物用水洗至中性，在60℃烘干，粉碎，过六号筛，即得黄芩浸膏粉。
实施例4
本实施例为上述实施例1～3的苍耳子鼻炎(包衣)滴丸的制备方法，包括下述主要步骤：
(1)、制备滴丸的丸芯：取所述配比的聚乙二醇6000，在80℃加热使熔融，加入所述配比的冰片至全溶，再加入所述配比的薄荷脑至全溶，然后加入所述配比的石膏浸膏粉、白芷浸膏粉、辛夷浸膏粉、黄芩浸膏粉，搅拌均匀后，再加入上述苍耳子油和辛夷挥发油，搅拌混匀，滴入冷却液中制成滴丸的丸芯；
以甲基硅油为冷却液，冷却液温度为0～5℃；
滴口内外径为5.0/7.5mm，滴口距冷却液液面9cm，滴速为40±2滴/min；
(2)、包衣：擦除丸芯表面的甲基硅油，选取重量差异和圆整度合格的丸粒倒入包衣锅内进行包衣，制成包衣滴丸，即得。