单硝酸异山梨酯双速渗透泵型控释制剂及其制备方法 技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种用于冠心病的长期治疗，预防血管痉挛型和混合型心绞痛，也适用于心肌梗塞后的治疗及慢性心衰长期治疗的-单硝酸异山梨酯单层渗透泵控释制剂及其制备方法。
背景技术：
单硝酸异山梨酯，分子式：C6H9NO6分子量：191.14
分子结构式：
单硝酸异山梨酯可促使血管平滑肌松驰而使血管扩张，它最主要的作用是使静脉扩张以减少静脉内血液回流，从而减少心脏的负荷量，单硝酸异山梨酯亦使全身动脉及主冠状动脉扩张。因此服用单硝酸异山梨会减少心脏负荷量及促进氧供或平衡心肌缺氧的氧供。临床上主要用于冠心病的长期治疗，预防血管痉挛型和混合型心绞痛，也适用于心肌梗塞后的治疗及慢性心衰的长期治疗。
目前市售的制剂包括普通片剂和骨架缓释片。市售的普通片需要每天服药2次；缓释骨架片每天服药1次。
单硝酸异山梨酯为有机酸类药物，在用药的过程中容易产生多剂量耐药性，即患者多次服药后须增加剂量才能维持药效。主要原因是前一天给药到第二天给药前，残留药物会引起再次给药的药效降低，导致多次给药后须增加剂量维持药效。单硝酸异山梨酯的体内消除半衰期约为5个小时。普通片每天给药两次，采用非对称给药方式，即第一次给药后7小时进行第二次给药，与第二天的第一次给药之间间隔17小时。骨架缓释片每天一次给药，缓释时间约为20％＜1h＜40％，45％＜4h＜75％，8h＞80％。骨架缓释片是典型的Higuchi(假一级)释放，其释药特点是前期较快而后期较慢。由于其缓释机理为凝胶骨架型缓释片，通过溶蚀和扩散机制释放药物，其释药速率受进食、胃肠道蠕动等环境因素影响非常大，导致药物释放体内外相关性差，患者服药后个体差异较大，难以保证患者的用药安全。
钱渝(中国药业，2007年第16卷第5期)报道了的其对单硝酸异山梨酯渗透泵控释片的研究情况，剂量为50mg，使用醋酸纤维素为半透膜材料，2、4、6、8、10、12h的体外释放度测定结果分别为16.2％、40.6％、57.0％、70.5％、79.2％、91.5％，但是没有给出详细的处方，无法得知其制剂组合物的辅料种类和用量。此设计的缺点在于剂量较大释放较慢，增加了机体代谢的负担，造成再次给药时机体仍然残留部分药物，易于产生耐药性。
发明内容：
本发明的目的是为了提供一种给药方便、疗效稳定、毒副作用小的单硝酸异山梨酯渗透泵控释制剂，尤其是一种含有速释和控释相结合的单硝酸异山梨酯渗透泵控释制剂。
本发明的目的是这样来实现的：
本发明提供一种含有速释和控释相结合的单硝酸异山梨酯渗透泵制剂，其特征在于，由包括药物和渗透活性物质、骨架材料、填充剂、润滑剂制成的片芯，其外为一层含有高分子材料、增塑剂和致孔剂的半渗透性质的薄膜包衣，以及包括药物与黏合剂、润滑剂、增塑剂组成的速释药物层，最外层由包含高分子材料组成的隔离薄膜衣，可以添加遮光剂。其中，药物控释部分与速释部分的比例为5∶1～1∶5。优选为2.5∶1～1∶1，最优选的比例为7∶3。
所述渗透活性物质选自蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖、氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钾、硫酸钠之一种或多种；所述骨架材料选自聚氧乙烯、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、交联梭甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶中的一种或几种，其中，渗透活性物质占片芯质量的20～70％，骨架材料占片芯质量的5～20％。起控释作用的膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯、聚乙二醇类、邻苯二甲酸酯类、柠檬酸酯、癸二酸二乙酯的一种或几种，优选乙基纤维素和醋酸纤维素；所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、淀粉、纤维素、糊精中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡中的一种或几种；所述的黏合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种用或几种；所述的润湿剂包括水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；致孔剂包括蔗糖、甘露醇、聚乙二醇(聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000)等；增塑剂包括邻苯二甲酸甲酯和/或柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、聚乙二醇；遮光剂包括二氧化钛、滑石粉、二氧化硅。
上述含有速释和控释相结合的单硝酸异山梨酯渗透泵制剂，可以制成双速释放型渗透泵片、双速释放型微孔型渗透泵，见附图1、2。
本发明的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，可以按照制药工业已知的一般渗透泵制剂的制备方法来生产，在包衣片的一面或两面的释药孔为激光打孔、机械打孔或压制孔包衣技术，孔径为0.2～1.2毫米。
本发明的优点是：与普通片剂相比，本制剂只需一天给药一次、作用持久、疗效稳定、毒副作用小；与普通缓释片相比，控释片能够更有效的控制药物释放，体内外差异小，药物在体内受胃肠道pH值、蠕动等环境因素影响小，药效更加稳定。与普通控释制剂相比，速释/控释渗透泵控释片能在服药初期迅速释放部分药物，快速达到有效血药浓度，发挥药效，而后控释部分持续而恒定地释放药物，维持有效血药浓度，药效既迅速又持久。另外，由于初始释放30％的药物，即刻参与代谢，使服药后期(16～24h)机体代谢药物量大大降低，次日给药时药物的残留量明显减小，有效的避免和延缓多剂量耐药性的产生，可以有效的降低药物地使用剂量，进而减轻机体代谢药物的负担。
根据单硝酸异山梨酯的药代动力学特点及临床用药时存在的问题，我们对大剂量单硝酸异山梨酯制剂进行了改进。我们研究发现，单硝酸异山梨酯t1/2约5h，胃肠道吸收迅速而完全，主要以原形药物经肾脏代谢，应用的普通片剂无法实现长期维持有效血药缓释，需要每天给药两次，而普通缓释制剂制剂虽然实现了每天一次给药，但由于在给药初始期间药物无法迅速起效，对于冠心病患者可能错过了最佳的药物作用时间，此外由于药物的缓慢释放增加了次日给药时药物的残留量，容易诱导机体产生耐药性，因此理想的单硝酸异山梨酯制剂应该是：在给药初期既能迅速起效，达到有效血药浓度后能够维持有效血药浓度，且保持在相对较低的水平以降低次日给药时药物的残留量，有效的避免耐药性的产生。为此我们在设计大剂量单硝酸异山梨酯的处方设计时采用的速释和缓释相结合的设计方案，将部分药物包载于控释片芯外形成速释层，在服药初期速释层药物立即释放被人体吸收，快速形成有效的初始血药浓度，迅速达到治疗效果，这一点对于冠心病和心绞痛的急性发作患者至关重要，达到了普通片剂相同的血药浓度大峰时间及给药初期的治疗效果；另一部分药物制成控释片芯，缓慢释放维持血药浓度。由于初始血药浓度较大，相同剂量情况下较普通缓释制剂有较长的血药浓度平台期，峰浓度明显小于缓释制剂及普通单室控释制剂，而再次给药时，体内药物残留又小于相同剂量的缓释制剂，在最大限度的延长药物的有效作用时间的同时又可以减小耐药性的产生，我们还着重对速释和控释的比例进行了筛选，通过对控释/速释部分药物比例的筛选，可采用的比例为5∶1～1∶5，优选为2.5∶1～1∶1，最优选的比例为7∶3。如实施例1(附图7)，相同剂量的双释制剂和缓释制剂及普通片剂的单次给药的begle犬血药浓度时间曲线所示，双释制剂在给药初期迅速达峰，其达峰时间Tmax约为0.8h，而普通缓释制剂达峰时间约为4.5h，且达峰浓度Cmax明显低于普通缓释制剂，最小血药浓度Cmin明显低于普通缓释片，实验结果达到了预期的设计要求。与普通制剂相比，减小了血药浓度的波动，并延长了维持血药浓度的时间，并显著的降低了Cmin，实现了每天一次的给药方案，大大提高了患者用药的顺应性同时又降低了耐药性的产生。由于目前上市的单硝酸异山梨酯制剂有多个剂量，因此我们同时设计了50mg的双速渗透泵的制剂，并对其药代动力学性质进行了研究，如实施例3(附图8)所示，50mg剂量的双速控释片与40mg的缓释剂具有相近的Cmin，同时Cmax低于普通缓释制剂。由于增加剂量并没有增加次日给药时药物的残留量，因此并没增加加大剂量所导致药物耐药性增加的可能性，对于需要加大用药剂量的患者，提供了一个好的选择。
由于单硝酸异山梨酯易升华，因此在普通片剂和缓释片剂中经常出现含量降低的问题，对于本制剂的速释部分，避免单硝升华难度很大，本发明中采用了HMPC结合聚维酮酯的隔离衣处方，在速释层内外包裹隔离衣，有效的抑制了速释部分的药物向片芯和外层迁移，确保含量稳定。
本发明还使用了国内已有的药用辅料乙基纤维素，避免了使用进口的醋酸纤维素，降低了生产成本，并有助于渗透泵制剂的国产化，打破国外制药公司垄断渗透泵制剂的局面。
本发明控释制剂将在临床上用于冠心病的长期治疗，预防血管痉挛型和混合型心绞痛，也适用于心肌梗塞后的治疗及慢性心衰的长期治疗。
处方主要组成：
单硝酸异山梨酯 10～40g
渗透活性物质 30～200g
骨架材料 10～60g
起控释作用的膜材料 5～30g
增塑剂 2～10g
致孔剂 2～10g
其它辅料 1～10g
制成 1000片
附图说明：
图1双速释放型渗透泵片示意图
图2双速释放型微孔型渗透泵片示意图
图3根据实施例1制备的单硝酸异山梨酯单层控释片的释放曲线图
图4根据实施例2制备的单硝酸异山梨酯单层控释片的释放曲线图
图5根据实施例3制备的单硝酸异山梨酯单层控释片的释放曲线图
图6根据实施例4制备的单硝酸异山梨酯单层控释片的释放曲线图
图7单硝速释/控释片与缓释片及普通片begle犬血药浓度-时间曲线(实施例1)
图8单硝控释片与缓释片begle犬血药浓度-时间曲线(实施例3)
具体实施方式：
实施例1：采用制药工业已知的方法制成的本实施例。
片剂按重量百分比含如下成分：
片芯组成：
单硝酸异山梨酯 28g
乳糖 150g
甘露醇 40g
羟丙甲基纤维素 20g
硬脂酸镁 3g
3％聚维酮K30乙醇溶液 适量
制备成 1000片
半透膜包衣液组成：
醋酸纤维素 8g
聚乙二醇4000 4g
邻苯二甲酸二乙酯 2g
水 10ml
乙醇 50ml
丙酮 140ml
包衣增重 6％
速释药物层组成：
单硝酸异山梨酯 3g
HPMC 5g
乙醇 40ml
水 60ml
隔离衣包衣液组成：
羟丙甲基纤维素6cp 2g
聚维酮酯 4
聚乙二醇4000 1g
滑石粉 1g
二氧化钛 1g
乙醇/水(40/60) 100ml
包衣增重 4～5％
采用薄膜包衣技术，将单硝酸异山梨酯制成单层渗透泵控释片，对其一面进行激光或机械打孔，孔径0.5mm，以达到控释的目的。体外释放试验中，速释药物层在释放的前0.5h几乎全部溶解完全，控释药物以接近零级的速度缓慢的释放出来，释放曲线如图3所示。如图7所示，根据实施例1制备的单硝酸异山梨酯渗透泵片与市售单硝缓释片进行的begle犬单次给药药代动力学试验表明，双速控释片的初始血药浓度明显高于缓释片，达峰时间约为0.5小时，Cmax值明显低于缓释片，给药后24h 药浓度低于缓释片。
实施例2：采用制药工业已知的方法制成的本实施例。
片剂按重量百分比含如下成分：
片芯组成：
单硝酸异山梨酯 28g
乳糖 150g
甘露醇 40g
羟丙甲基纤维素 40g
硬脂酸镁 3g
3％聚维酮K30乙醇溶液 适量
制备成 1000片
半透膜包衣液组成：
醋酸纤维素 8g
聚乙二醇4000 4g
邻苯二甲酸二乙酯 1.5ml
水 10ml
乙醇 50ml
丙酮 140ml
包衣增重 6％
速释药物层组成：
单硝酸异山梨酯 3g
HPMC 6g
乙醇 40ml
水 60ml
隔离衣包衣液组成：
羟丙甲基纤维素6cp 3g
聚维酮酯 3g
聚乙二醇4000 1.5g
滑石粉 1g
二氧化钛 1g
乙醇/水(40/60) 100ml
包衣增重 4～5％
采用薄膜包衣技术，将单硝酸异山梨酯制成双速微孔型渗透泵控释片，在释放介质中，半透衣膜中的致孔剂遇水溶解形成微小的释药孔，片芯接近零级释放，速释药物层在释放介质中0.5h全部释放完全，释放曲线如图4所示。
实施例3：采用制药工业已知的方法制成的本实施例。
片剂按重量百分比含如下成分：
片芯组成：
单硝酸异山梨酯 28g
乳糖 150g
甘露醇 40g
硬脂酸镁 3g
Eudragit NE-30D 适量
制备成 1000片
半透膜包衣液组成：
乙基纤维素 3.0g
聚乙二醇4000 0.6g
HPMC 0.6g
乙醇/水(80/20) 100ml
包衣增重 6％
速释药物层组成：
单硝酸异山梨酯 3g
HPMC 6g
乙醇 40ml
水 60ml
隔离衣包衣液组成：
羟丙甲基纤维素6cp 3g
聚维酮酯 3g
聚乙二醇4000 1.5g
滑石粉 1g
二氧化钛 1g
乙醇/水(40/60) 100ml
包衣增重 4～5％
采用薄膜包衣技术，将单硝酸异山梨酯制成双速微孔型渗透泵控释片，在释放介质中，半透衣膜中的致孔剂遇水溶解形成微小的释药孔，片芯接近零级释放，速释药物层在释放介质中0.5h全部释放完全，释放曲线如图5所示。如图8所示，根据实施例3制备的单硝酸异山梨酯渗透泵片与市售单硝缓释片进行的begle犬单次给药药代动力学试验表明，双速控释片的初始血药浓度明显高于缓释片，达峰时间约为0.8小时，Cmax值明显低于缓释片，给药后24h 血药浓度低于缓释片。
实施例4：采用制药工业已知的方法制成的本实施例。
片剂按重量百分比含如下成分：
片芯组成：
单硝酸异山梨酯 25g
乳糖 150g
甘露醇 40g
羟丙甲基纤维素 20g
硬脂酸镁 3g
3％聚维酮K30乙醇溶液 适量
制备成 1000片
半透膜包衣液组成：
醋酸纤维素 8g
聚乙二醇4000 4g
HPMC 2.0g
邻苯二甲酸二乙酯 1.5ml
乙醇/水(80/20) 400ml
包衣增重 6％
速释药物层组成：
单硝酸异山梨酯 3g
HPMC 5g
乙醇 40ml
水 60ml
隔离衣包衣液组成：
羟丙甲基纤维素6cp 2g
聚维酮酯 4
聚乙二醇4000 1g
滑石粉 1g
二氧化钛 1g
乙醇/水(40/60) 100ml
包衣增重 4～5％
采用薄膜包衣技术，将单硝酸异山梨酯制成单层渗透泵控释片，对其一面进行激光或机械打孔，孔径0.5mm，以达到控释的目的。体外释放试验中，速释药物层在释放的前0.5h几乎全部溶解完全，控释药物以接近零级的速度缓慢的释放出来，释放曲线如图6所示。