一种中药组合物在制备治疗百日咳药物中的应用 【技术领域】
本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在制备治疗百日咳药物中的应用，属中药应用领域。
背景技术
人类疾病史上，“百日咳”是古已有的传染病，但是，“百日咳”之病名，非中医学所固有，也非译自西医学。中国医学界确定并正式采用“百日咳”之病名，迄今还不到一百年。
百日咳“痉咳期”之典型症状为：阵发性剧烈咳嗽之后，出现数次深长的吸气，由十气管，支气管因发炎引起充血、水肿，又因剧咳而引起痉挛，致使管腔与气门变狭，吸气时当气流通过狭窄的呼吸道，会发出类似鸡鸣或鹭鸳样的吼声，因此，古代中医称之为“鸡咳”“鹭鸳咳”。
汉文“百日咳”病名，是在十九世纪四十年代以后的一百多年里，对包括百日咳在内的西医学汉文名词，历经多次共同反复推敲、商讨之后所确定。“百日咳”是基于该种剧烈阵发性痉咳病程缠绵长达二三个月的泛称，并非截然为“百日”。
易感染百日咳者，多为五岁以内之儿童，也有其他年龄患者，在以往尚无预防百日咳疫苗时，其发病率和死亡率甚高，致死原因主要为窒息和并发肺炎、脑病变等。为捕捉百日咳儿凶，不少科学家与学者进行了长期追寻，直至1906年，比利时两位细菌学家博德和甄高，首次捕获到百日咳致病菌。对百日咳杆菌的实验研究，由于它需要在含有新鲜血液制成的培养基中才能生长，故微生物学称它为“百日咳II血杆菌”。
对百日咳的治疗，中医和西医分别选用相应的治法与药物，虽然能获得不同程度的疗效，但因该病的传染性强烈，因此，防止其传播就显得尤为重要。
1932年起，美国女细菌学家肯德利克和另一位女细菌学家依尔丁宁，用了六年时间研制百日咳预防疫苗，至1938年制造出效果好而毒性低的百日咳预防疫苗。后来，经过若干国家、地区学者们对预防百日咳疫苗继续研究，进一步提高其效能，并且把它和白喉类毒素以及破伤风类毒素适当地混合，制成了能同时预防上述三种疾病的“三联疫苗”。此种疫苗在世界上推广应用后，对预防上述三种疾病发挥了很好效果，发病率和死亡率都大为降低。(百日咳史话，傅维康，上海中医药杂志200/年第42卷第2期，)
西医现一般采用对症治疗，同时加用大量抗生素予以治疗，由于临床滥用抗生素，会有很大的负作用，从而会使身体器官受损，而且滥用抗生素将会破坏体内的正常菌群，使病菌耐药性增强而导致疾病无药可治。
由此，对于百日咳的治疗急需有安全有效，副作用少的中成药。本发明是在第03143211.5号的基础上进行的改进发明，在此全文引用该专利文件记载的内容。上述专利未公开该中药组合物在治疗百日咳中的应用。
【发明内容】
本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在制备治疗百日咳药物中的应用。本发明所述中药可以被有相同或相似功效的中药代替，并且这些药材均可按照《全国中药炮制规范》或《中药大辞典》进行炮制。
本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗百日咳药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：
连翘 200-300 金银花 200-300 板蓝根 200-300 大黄 40-60
广藿香 60-100 绵马贯众 200-300 红景天 60-100 薄荷脑 5-9
麻黄 60-100 苦杏仁 60-100 鱼腥草 200-300 甘草 60-100
石膏 200-300。
优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：
连翘 200 金银花 300 板蓝根 200 大黄 60 广藿香 60
绵马贯众 300 红景天 60 薄荷脑 9 麻黄 60 苦杏仁 100
鱼腥草 200 甘草 100 石膏 200。
或：
连翘 300 金银花 200 板蓝根 300 大黄 60 广藿香 100
绵马贯众 200 红景天 60 薄荷脑 5 麻黄 100 苦杏仁 60
鱼腥草 300 甘草 60 石膏 300。
或：
连翘 255 金银花 255 板蓝根 255 大黄 51 广藿香 85
绵马贯众 255 红景天 85 薄荷脑 7.5 麻黄 85 炒苦杏仁 85
鱼腥草 255 甘草 85 石膏 255。
优先地，所述中药组合物所用原料药中，麻黄为蜜麻黄，苦杏仁为炒苦杏仁。
本发明还提供了所述中药组合物的活性成分由以下步骤制成：
(1)按照原料药重量比例称取中药材，净选；
(2)广藿香碎断，加5-8倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；
(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用6-10倍量50-90％的乙醇提取2次，每次1-3小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；
(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加7-11倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁、煎煮2次，每次0.5-2.5小时，，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60℃时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加乙醇，调节至醇浓度为70％，冷藏放置，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用；
(5)将步骤(4)所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60℃时测定相对密度为1.15-1.20的清膏，干燥，得干膏粉，备用；
步骤(5)所得干膏粉、步骤(2)所得挥发油与薄荷脑共同构成该中药组合物的活性成分。
本发明药物的剂型为胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、口服液、软胶囊、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂或注射剂。
为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。
其中胶囊剂的制备方法，是由以下步骤制成：
(1)按照原料药重量比例称取中药材，净选；
(2)广藿香碎断，加5-8倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；
(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用6-10倍量50-90％的乙醇提取2次，每次1-3小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；
(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加7-11倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁、煎煮2次，每次0.5-2.5小时，，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60℃时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加乙醇，调节至醇浓度为70％，冷藏放置，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用；
(5)步骤(4)所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60℃时测定相对密度为1.15-1.20的清膏，干燥，得干膏粉，备用；
(6)将步骤(5)所得干膏粉加入适当药学上可接受的辅料制粒；
(7)将薄荷脑、步骤(2)所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤(6)所得颗粒，密闭，混匀，装入胶囊，即得。
其中颗粒剂的制备方法，是由以下步骤制成：
(1)按照原料药重量比例称取中药材，净选，酌情碎断；
(2)广藿香碎断，加5-8倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；
(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用6-10倍量50-90％的乙醇提取2次，每次1-3小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；
(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加7-11倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁，煎煮2次，每次0.5-2.5小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60℃时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加入乙醇，调解至醇浓度为70％，冷藏放置，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用；
(5)将步骤(4)所得所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60℃时测定相对密度为1.15-1.20的清膏，干燥，得干膏粉，备用；
(6)将步骤(5)所得干膏粉加入适当药学上可接受的辅料制粒；
(7)将薄荷脑、步骤(2)所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤(6)所得颗粒，密闭，混匀，装袋，即得。
优选的颗粒剂的制备方法为：
(1)按照原料药重量比例称取中药材，净选，酌情碎断；
(2)广藿香碎断，加6倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；
(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用8倍量70％的乙醇提取2次，第一次2小时，第二次1.5小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；
(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加9倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁、煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的水滤液合并，浓缩成在60℃时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加95％乙醇，调节至醇浓度为70％，冷藏放置，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏滤液；
(5)将步骤(4)所得清膏滤液与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60℃时测定相对密度为1.25-1.35的稠膏，备用；
(6)将步骤(5)所得稠膏加入适当药学上可接受的辅料制粒；
(7)将薄荷脑、步骤(2)所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤(6)所得颗粒，密闭，混匀，装袋，即得。
本发明药物的其他剂型按比例称取原料药后，采用常规的制备方法制备，例如，范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂学可接受地常规剂型。
本发明药物组合物通过抗菌、消炎、止咳化痰有效的治疗百日咳，为证实本发明药物治疗百日咳的疗效，用按实施例制得的胶囊剂(以下称本发明药物)，进行了以下临床试验研究：
实验例：
1资料与方法
1.1一般资料
全部患儿为河北以岭医院门诊收治，共74例，随机分成治疗组和对照组两组。治疗组38例，其中男20例，女18例；年龄5个月～5岁，平均3.2岁；就诊前痉咳时间5～20天，平均10.5天；每日咳嗽次数8～40次，平均20次；伴结膜下出血3例、舌系带溃疡4例。对照组36例，其中男20例、女16例；年龄6个月～5岁，平均3.6岁；就诊前痉咳时间4～21天，平均11.2天；每日咳嗽次数7～40次，平均22次；伴结膜下出血2例、舌系带溃疡5例。两组患儿年龄、性别、入院前病程及病情轻重无明显差异(P＞0.05)，具有可比性。
1.2病例选择符合百日咳诊断标准及处理原则GB 15998-1995中所述的百日咳诊断标准。
1.3治疗方法对照组给予乳糖酸红霉素(大连美罗大药厂生产)30-50mL/kg静脉滴注，并给予α-糜蛋白酶2000u+，地塞米松2mg，加入30mL蒸馏水中雾化吸入，1～2次/d。治疗组在对照组基础上加用本发明药物组合物，4粒/次，3次/日。疗程5～7天。
1.4疗效判定标准：①治愈：痉咳消失或每日轻咳1～3次；②好转：每日咳嗽次数减少1/2以上，每日咳嗽持续时间缩短1/2以上；③无效：治疗前后无明显改变。
1.5统计学处理采用SPSS13.0统计软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用t检验，计数资料采用x2检验。
2结果
2.1临床疗效比较经统计，治疗组患者总有效率明显高于对照组(P＜0.05)。结果见表1。
表1两组患者临床疗效比较(％)
注：*与#比较x2＝4.54，P＜0.05。
3结论
本研究在西医常规治疗的基础上，加入本发明药物治疗，在提高临床疗效方面均优于单纯西医治疗，充分证实本发明药物对百日咳具有显著的临床疗效。
【具体实施方式】
实施例1：
原料药配方为：
连翘 255g 金银花 255g 板蓝根 255g 大黄 51g 广藿香 85g
绵马贯众 255g 红景天 85g 薄荷脑 7.5g 蜜麻黄 85g
炒苦杏仁 85g 鱼腥草 255g 甘草 85g 石膏 255g
制备方法为：
(1)按照上述处方称取中药材，净选；
(2)广藿香碎断，加6倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；
(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用8倍量70％的乙醇提取2次，第一次2小时，第二次1.5小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；
(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加9倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁、煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60℃时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加乙醇，调节至醇浓度为70％，冷藏放置24小时，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用；
(5)步骤(4)所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60℃时测定相对密度为1.15-1.20的清膏，喷雾干燥，得干膏粉，备用；
(6)将步骤(5)所得干膏粉加入淀粉142克，用85％乙醇制粒；
(7)将薄荷脑、步骤(2)所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤(6)所得颗粒，密闭，混匀，装入1000粒胶囊，即得。
实施例2：
原料药配方为：
连翘 300g 金银花 200g 板蓝根 300g 大黄 60g 广藿香 100g
绵马贯众 200g 红景天 60g 薄荷脑 5g 麻黄 100g
苦杏仁 60g 鱼腥草 300g 甘草 60g 石膏 300g
制备方法为：
(1)按照上述处方称取中药材，净选；
(2)广藿香碎断，加5倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；
(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用6倍量50％的乙醇提取2次，第一次1小时，第二次2.5小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；
(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加7倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁、煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60℃时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加乙醇，调节至醇浓度为70％，冷藏放置24小时，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用；
(5)将步骤(4)所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60℃时测定相对密度为1.15-1.20的清膏，喷雾干燥，得干膏粉，备用；
(6)将步骤(5)所得干膏粉加入淀粉151克，用85％乙醇制粒；
(7)将薄荷脑、步骤(2)所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤(6)所得颗粒，密闭，混匀，压制成片，得935片。
实施例3：
原料药配方为：
连翘 200g 金银花 300g 板蓝根 200g 大黄 60g 广藿香 60g
绵马贯众 300g 红景天 60g 薄荷脑 9g 麻黄 60g 苦杏仁 100g
鱼腥草 200g 甘草 100g 石膏 200g。
制备方法为：
(1)按照上述处方称取中药材，净选；
(2)广藿香碎断，加8倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；
(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用10倍量90％的乙醇提取2次，第一次3小时，第二次2.5小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；
(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加11倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁、煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60℃时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加乙醇，调节至醇浓度为70％，冷藏放置24小时，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用；
(5)步骤(4)所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60℃时测定相对密度为1.15-1.20的清膏，喷雾干燥，得干膏粉，备用；
(6)将步骤(5)所得干膏粉，步骤(2)所得挥发油及薄荷脑按常规方法制成丸剂，得药丸905丸。
实施例4：
原料药配方为：
连翘 170g 金银花 170g 麻黄(炙) 57g 苦杏仁(炒)57g
石膏 170g 板蓝根 170g 绵马贯众 170g 鱼腥草 170g
广藿香 57g 大黄 34g 红景天 57g 薄荷脑 5.0g
甘草 57g
制备方法：
(一)提取工艺：
(1)按照上述处方量称取中药材，净选，酌情碎断；
(2)广藿香加6倍量水提取挥发油，提油时间4h，收集挥发油，出油率为0.33±0.05％，提取液过滤后备用，残渣弃去；
(3)连翘、炙麻黄、鱼腥草、大黄，用8倍量70％的乙醇提取2次，第一次2小时，第二次1.5小时，提取液过滤，滤液合并，回收乙醇至无醇味，备用；
(4)金银花、炒苦杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加9倍量水煎煮至沸，加入炒苦杏仁，煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时，提取液过滤，滤液合并同时加入步骤(2)广藿香提油后的水溶液，浓缩成60℃测定相对密度为1.10-1.15清膏，加95％乙醇，边加边搅拌，至醇浓度70％，冷藏放置24小时，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，与醇提液合并，浓缩至浓缩成60℃测定相对密度为1.25-1.35稠膏，备用；
(二)制剂工艺：
(5)制剂配方为：步骤(4)所得稠膏335.5g 薄荷脑5g
步骤(2)所得广藿香油0.2ml 糖粉342.5g 糊精514.0g
(6)制粒：将糖粉和糊精混合均匀，用稠膏作粘合剂制软材，14目筛网制粒，60-65℃烘干，10目筛网整粒；
(7)分装：筛出细粉适量，将薄荷脑、广藿香挥发油加入适量乙醇，溶解，喷入细粉中，混合均匀，并与颗粒混合均匀，密闭半小时，装袋，即得，以上处方可制成颗粒1000g。