作为CXC趋化因子受体配体的3,4二取代的环丁烯1,2二酮.pdf

本发明公开新的环丁烯二酮化合物，其包含环丁烯二酮环、取代的苯环及-CH(C2H5)-呋喃部分。苯环和-CH(C2H5)-呋喃部分各自通过-NH-部分与环丁烯二酮环结合。本发明也公开化合物在制备用以治疗趋化因子介导的疾病(例如癌症、COPD、急性及慢性炎性疾病、牛皮癣、囊性纤维化及哮喘)的药物中的用途。

1.  一种化合物，其选自下式的化合物：



化合物5


化合物7


化合物10


及

化合物18                        ，
或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物。

2.  权利要求1的化合物，其选自下式的化合物：



化合物5


化合物7


化合物10


及

化合物18。

3.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为药学上可接受的盐。

4.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物1。

5.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物2。

6.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物3。

7.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物4。

8.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物5。

9.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物6。

10.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物7。

11.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物8。

12.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物9。

13.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物10。

14.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物11。

15.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物12。

16.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物13。

17.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物14。

18.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物15。

19.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物16。

20.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物17。

21.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物18。

22.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为溶剂合物。

23.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物1的溶剂合物。

24.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物2的溶剂合物。

25.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物3的溶剂合物。

26.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物4的溶剂合物。

27.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物5的溶剂合物。

28.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物6的溶剂合物。

29.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物7的溶剂合物。

30.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物8的溶剂合物。

31.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物9的溶剂合物。

32.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物10的溶剂合物。

33.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物11的溶剂合物。

34.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物12的溶剂合物。

35.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物13的溶剂合物。

36.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物14的溶剂合物。

37.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物15的溶剂合物。

38.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物16的溶剂合物。

39.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物17的溶剂合物。

40.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物18的溶剂合物。

41.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为溶剂合物且所述溶剂合物为水合物。

42.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物1的一水合物。

43.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物2的一水合物。

44.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物3的一水合物。

45.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物4的一水合物。

46.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物5的一水合物。

47.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物6的一水合物。

48.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物7的一水合物。

49.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物8的一水合物。

50.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物9的一水合物。

51.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物10的一水合物。

52.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物11的一水合物。

53.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物12的一水合物。

54.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物13的一水合物。

55.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物14的一水合物。

56.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物15的一水合物。

57.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物16的一水合物。

58.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物17的一水合物。

59.  权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物18的一水合物。

60.  一种药用组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物及药学上可接受的载体。

61.  一种药用组合物，其包含至少一种权利要求2的化合物及药学上可接受的载体。

62.  一种药用组合物，其包含至少一种权利要求22的化合物及药学上可接受的载体。

63.  一种药用组合物，其包含至少一种权利要求41的化合物及药学上可接受的载体。

64.  一种药用组合物，其包含权利要求1的化合物及药学上可接受的载体。

65.  一种药用组合物，其包含权利要求2的化合物及药学上可接受的载体。

66.  一种药用组合物，其包含权利要求22的化合物及药学上可接受的载体。

67.  一种药用组合物，其包含权利要求41的化合物及药学上可接受的载体。

68.  至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物在制备用以治疗或抑制趋化因子介导的疾病的药物中的用途。

69.  权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物在制备用以治疗或抑制趋化因子介导的疾病的药物中的用途。

70.  权利要求69的用途，其中使用权利要求1的化合物。

71.  权利要求69的用途，其中使用权利要求1的化合物的盐。

72.  权利要求69的用途，其中使用权利要求1的化合物的溶剂合物。

73.  权利要求72的用途，其中所述溶剂合物为水合物。

74.  权利要求73的用途，其中所述水合物为一水合物。

75.  权利要求69的用途，其中所述趋化因子介导的疾病为癌症。

76.  权利要求69的用途，其中所述趋化因子介导的疾病为癌症，且所述药物与以下药物同时或依序使用：(a)抗肿瘤药，或(b)抗血管生成剂，或(c)VEGF受体激酶抑制剂，或(d)抗VEGF受体的抗体，或(e)干扰素，和/或(f)放射疗法。

77.  权利要求69的用途，其中所抑制的趋化因子介导的疾病为血管生成。

78.  权利要求69的用途，其中所述趋化因子介导的疾病为血管生成性眼病。

79.  权利要求69的用途，其中所述趋化因子介导的疾病选自：齿龈炎、呼吸道病毒感染、疱疹病毒感染、肝炎病毒感染、HIV、与病毒感染相关的卡波济氏肉瘤及动脉粥样硬化。

80.  权利要求69的用途，其中所述趋化因子介导的疾病选自：急性炎症疼痛、慢性炎症疼痛、急性神经病性疼痛及慢性神经病性疼痛。

81.  权利要求68的用途，其中所述趋化因子介导的疾病为COPD。

82.  权利要求69的用途，其中所述趋化因子介导的疾病为COPD。

83.  权利要求82的用途，其中权利要求1的化合物为溶剂合物。

84.  权利要求83的用途，其中所述溶剂合物为水合物。

85.  权利要求84的用途，其中所述水合物为一水合物。

86.  权利要求68的用途，其中所述趋化因子介导的疾病为牛皮癣。

87.  权利要求69的用途，其中所述趋化因子介导的疾病为牛皮癣。

88.  权利要求87的用途，其中权利要求1的化合物为溶剂合物。

89.  权利要求88的用途，其中所述溶剂合物为水合物。

90.  权利要求89的用途，其中所述水合物为一水合物。

91.  权利要求68的用途，其中所述趋化因子介导的疾病为哮喘。

92.  权利要求69的用途，其中所述趋化因子介导的疾病为哮喘。

93.  权利要求92的用途，其中权利要求1的化合物为溶剂合物。

94.  权利要求93的用途，其中所述溶剂合物为水合物。

95.  权利要求94的用途，其中所述水合物为一水合物。

96.  权利要求68的用途，其中所述趋化因子介导的疾病为重度哮喘。

97.  权利要求69的用途，其中所述趋化因子介导的疾病为重度哮喘。

98.  权利要求97的用途，其中权利要求1的化合物为溶剂合物。

99.  权利要求98的用途，其中所述溶剂合物为水合物。

100.  权利要求99的用途，其中所述水合物为一水合物。

101.  权利要求69的用途，其中所述趋化因子介导的疾病为急性炎症或慢性炎症。

102.  权利要求69的用途，其中所述趋化因子介导的疾病为类风湿性关节炎。

103.  权利要求69的用途，其中所述趋化因子介导的疾病选自：急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、急性炎症疼痛、慢性炎症疼痛、急性神经病性疼痛、慢性神经病性疼痛、牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸疾病、关节炎、炎性肠道疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、败血性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、中风、心脏及肾再灌注损伤、肾小球性肾炎、血栓形成、阿尔茨海默氏病、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、迟发型过敏反应、动脉粥样硬化、脑及心脏局部缺血、骨关节炎、多发性硬化症、再狭窄、血管生成、骨质疏松症、齿龈炎、呼吸道病毒感染、疱疹病毒感染、肝炎病毒感染、HIV、与病毒感染相关的卡波济氏肉瘤、脑膜炎、囊性纤维化、早产、咳嗽、搔痒症、多器官功能障碍、创伤、拉伤、扭伤、挫伤、牛皮癣性关节炎、疱疹、脑炎、CNS血管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下出血、手术后创伤、间质性肺炎、过敏症、晶体诱发性关节炎、急性及慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、血管生成性眼病、眼部炎症、早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性(优选湿型)及角膜新血管生成、多发性肌炎、血管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、乳糜泻、食道炎、舌炎、气流阻塞、呼吸道过敏反应、支气管扩张、细支气管炎、阻塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺心病、咳嗽、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、肺过度充气、低血氧症、高氧症诱发的炎症、低氧症、手术肺减容、肺纤维化、肺循环血压过高、右心室肥大、与连续可活动性腹膜透析(CAPD)相关联的腹膜炎、粒细胞性埃立克体病、类肉瘤病、小气道疾病、通气灌注失衡、哮鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、烧伤治疗、牙周炎、移植再灌注损伤及早期移植排斥。

104.  至少一种选自以下的化合物：


化合物5


化合物7


化合物10


及

化合物18，
或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物在制备用以治疗或抑制趋化因子介导的疾病的药物中的用途，
所述药物与一或多种可用于治疗趋化因子介导的疾病的药物、药剂或治疗剂联合使用。

105.  权利要求104的用途，其中所述药物、药剂或治疗剂选自：(a)缓解疾病的抗风湿药物；(b)非甾体抗炎药；(c)COX-2选择性抑制剂；(d)COX-1抑制剂；(e)免疫抑制剂；(f)类固醇；(g)生物反应修饰药及(h)其它可用于治疗趋化因子介导的疾病的抗炎药或治疗剂。

106.  权利要求105的用途，其中所述缓解疾病的抗风湿药物选自：甲氨喋呤、硫唑嘌呤、来氟米特、青霉胺、金盐、麦考酚酸吗乙酯及环磷酰胺。

107.  权利要求105的用途，其中所述非甾体抗炎药选自吡罗昔康、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛及布洛芬。

108.  权利要求105的用途，其中所述COX-2选择性抑制剂选自：罗非考昔及塞来考昔。

109.  权利要求105的用途，其中所述COX-1抑制剂为吡罗昔康。

110.  权利要求105的用途，其中所述免疫抑制剂选自甲氨喋呤、环孢菌素、来氟米特、他克莫司、雷帕霉素或柳氮磺胺吡啶。

111.  权利要求105的用途，其中所述类固醇选自β-米松、泼尼松、可的松、泼尼龙及地塞米松。

112.  权利要求105的用途，其中所述生物反应修饰药选自抗TNF拮抗剂、IL-1拮抗剂、抗CD40、抗CD28、IL-10及抗粘附分子。

113.  权利要求105的用途，其中所述其它抗炎药或治疗剂选自p38激酶抑制剂、PDE4抑制剂、TACE抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、沙立度胺、白三烯抑制剂、及促炎细胞因子产生的其它小分子抑制剂。

114.  权利要求105的用途，其中所述趋化因子介导的疾病选自：牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸疾病、关节炎、炎性肠道疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、败血性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、中风、心脏及肾再灌注损伤、肾小球性肾炎、血栓形成、阿尔茨海默氏病、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、迟发型过敏反应、动脉粥样硬化、脑及心脏局部缺血、骨关节炎、多发性硬化症、再狭窄、血管生成、骨质疏松症、齿龈炎、呼吸道病毒感染、疱疹病毒感染、肝炎病毒感染、HIV、与病毒感染相关的卡波济氏肉瘤、脑膜炎、囊性纤维化、早产、咳嗽、搔痒症、多器官功能障碍、创伤、拉伤、扭伤、挫伤、牛皮癣性关节炎、疱疹、脑炎、CNS血管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下出血、手术后创伤、间质性肺炎、过敏症、晶体诱发性关节炎、急性及慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、血管生成性眼病、眼部炎症、早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性(优选湿型)及角膜新血管生成、多发性肌炎、血管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、乳糜泻、食道炎、舌炎、气流阻塞、呼吸道过敏反应、支气管扩张、细支气管炎、阻塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺心病、咳嗽、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、肺过度充气、低血氧症、高氧症诱发的炎症、低氧症、手术肺减容、肺纤维化、肺循环血压过高、右心室肥大、与连续可活动性腹膜透析(CAPD)相关联的腹膜炎、粒细胞性埃立克体病、类肉瘤病、小气道疾病、通气灌注失衡、哮鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、烧伤治疗、牙周炎及早期移植排斥。

115.  权利要求105的用途，其中所述趋化因子介导的疾病为肺病，及所述一或多种药物、药剂或治疗剂选自：糖皮质激素、5-脂肪氧化酶抑制剂、β-2肾上腺素受体激动剂、蕈毒碱M1及M3拮抗剂、蕈毒碱M2激动剂、NK3拮抗剂、LTB4拮抗剂、半胱氨酰基白三烯拮抗剂、支气管扩张药、PDE4抑制剂、PDE抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂酶D抑制剂、组胺H1拮抗剂、组胺H3拮抗剂、多巴胺激动剂、腺苷A2激动剂、NK1及NK2拮抗剂、GABA-b激动剂、伤害感受肽激动剂、祛痰药、粘液溶解剂、减充血剂、抗氧化剂、抗IL-8抗体、抗IL-5抗体、抗IgE抗体、抗TNF抗体、IL-10、粘附分子抑制剂及生长激素。

116.  权利要求115的用途，其中所述肺病为COPD、哮喘或囊性纤维化。

117.  权利要求105的用途，其中所述趋化因子介导的疾病为多发性硬化症，及所述一或多种药物、药剂或治疗剂选自：甲氨喋呤、环孢菌素、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、β-米松、β-干扰素、乙酸格拉默、泼尼松、伊那西普及英夫利昔单抗。

118.  权利要求105的用途，其中所述趋化因子介导的疾病为类风湿性关节炎，及所述一或多种药物、药剂或治疗剂选自：COX-2抑制剂、COX抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、及指示用于治疗类风湿性关节炎的其它种类化合物。

119.  权利要求105的用途，其中所述趋化因子介导的疾病为中风及心脏再灌注损伤，及所述一或多种药物、药剂或治疗剂选自：溶血栓药、抗血小板剂、gpIIb/IIIa拮抗剂、抗凝剂、其它指示用于治疗类风湿性关节炎的化合物及其制剂。

120.  权利要求105的用途，其中所述趋化因子介导的疾病为中风及心脏再灌注损伤，及所述一或多种药物、药剂或治疗剂选自：替奈普酶、TPA、阿替普酶、阿昔单抗、埃替菲巴肽、肝素及其制剂.

作为CXC-趋化因子受体配体的3，4-二取代的环丁烯-1，2-二酮
发明领域
本发明涉及新的取代的环丁烯二酮化合物，含有该化合物的药物组合物以及该化合物和制剂在治疗CXC趋化因子介导的疾病中的用途。
发明背景
趋化因子为由各种细胞所释放的趋化细胞因子，用于将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞和内皮细胞吸引到发炎和肿瘤生长部位。存在两种主要类型的趋化因子：CXC-趋化因子和CC-趋化因子。这两种类型根据前两个半胱氨酸是被单个氨基酸间隔(CXC-趋化因子)还是相邻排列(CC-趋化因子)进行分类。CXC-趋化因子包括白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞活化蛋白-1(NAP-1)、嗜中性粒细胞活化蛋白-2(NAP-2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78、GCP-2、IP-10、MIG和PF4。CC趋化因子包括RANTES、MIP-1α、MIP-2β、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和eotaxin。已知趋化因子家族中的单个成员通过至少一种趋化因子受体结合，其中CXC-趋化因子通常通过CXCR类受体结合，而CC-趋化因子通过CCR类受体结合。例如IL-8通过CXCR-1和CXCR-2受体结合。
由于CXC-趋化因子促进了嗜中性粒细胞的积聚和活化，因此推测这类趋化因子与包括牛皮癣和类风湿性关节炎在内的多种急性和慢性炎症有关。参见Baggiolini等，FEBS Lett.307，97(1992)；Miller等，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Fev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet 341，643(1993)。
推测包括IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78在内的ELRCXC趋化因子参与了诱导肿瘤血管生成(形成新血管)(Strieter等，1995，JBC，270，27348-57页)。认为所有这些趋化因子均通过与7跨膜G蛋白偶联受体CXCR2(也称为IL-8RB)结合，而IL-8还与CXCR1(也称为IL-8RA)结合来发挥作用。因此，这类趋化因子的血管生成活性可归因于它们与CXCR2(对于IL-8来说可能还包括CXCR1)结合，并将其活化，在周围脉管的血管内皮细胞(ECs)的表面上进行表达。
许多不同类型的肿瘤已显示出产生ELRCXC趋化因子，这种生产表现出更强的攻击性(Inoue等，2000 Clin Cancer Res 6，2104-2119页)和难于预测性(Yoneda等，1998 J Nat Cancer Inst 90，447-454页)。趋化因子为有效的趋化因子，ELRCXC趋化因子已显示出可诱导EC产生趋化性。因此，在肿瘤中这类趋化因子可能诱导内皮细胞朝它们的生产部位迁移。这对于肿瘤诱导血管生成来说可能是个关键的步骤。CXCR2抑制剂或CXCR2和CXCR1双效抑制剂可抑制ELRCXC趋化因子的血管生成活性，从而可阻断肿瘤的生长。这种抗肿瘤活性已通过IL-8(Arenberg等，1996 J Clin Invest 97，2792-2802页)、ENA-78(Arenberg等，1998 J Clin Invest 102，465-72页)和GROα(Haghnegahdar等，J.Leukoc Biology 2000 67，53-62页)的抗体得以证实。
许多肿瘤细胞还显示出表达CXCR2，因此，当肿瘤细胞分泌ELRCXC趋化因子时，还可刺激它们自身的生长。由于减少了血管生成，CXCR2抑制剂可直接抑制肿瘤细胞的生长。
因此，CXC-趋化因子受体代表研制新的消炎和抗肿瘤药物的有前途的方向。
存在对能够调节CXC趋化因子受体活性的化合物的需求。例如，作为IL-8受体结合抑制剂的化合物对伴随IL-8生产的增加(这是对嗜中性粒细胞和T细胞子集迁移到发炎部位和肿瘤生长部位中所作出的反应)所产生的症状将是有益的。
发明概述
本发明提供选自式1-18化合物(如下文定义)的化合物。
本发明也提供选自式1-18化合物的化合物的药学上可接受的盐。
本发明也提供选自式1-18化合物的化合物的药学上可接受的酯。
本发明也提供选自式1-18化合物的化合物的溶剂合物。
本发明也提供选自式1-18化合物的化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物(例如，一水合物)。
本发明也提供一种治疗或抑制需要这样的治疗的患者中由趋化因子介导的疾病的方法，其包括给予所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或1或2种，或1种)选自式1-18化合物的化合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的酯及其溶剂合物。
本发明也提供一种治疗或抑制需要这样的治疗的患者中由趋化因子介导的疾病的方法，其包括给予所述患者有效量的选自式1-18化合物的化合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的酯及其溶剂合物。
本发明也提供一种治疗或抑制需要这样的治疗的患者中由趋化因子介导的疾病的方法，其包括给予所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或1或2种，或1种)选自式1-18化合物的化合物。
本发明也提供一种治疗或抑制需要这样的治疗的患者中由趋化因子介导的疾病的方法，其包括给予所述患者有效量的选自式1-18化合物的化合物。
本发明也提供一种治疗或抑制需要这样的治疗的患者中由趋化因子介导的疾病的方法，其包括给予所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或1或2种，或1种)选自式1-18化合物的化合物的药学上可接受的盐。
本发明也提供一种治疗或抑制需要这样的治疗的患者中由趋化因子介导的疾病的方法，其包括给予所述患者有效量的选自式1-18化合物的化合物的药学上可接受的盐。
本发明也提供一种治疗或抑制需要这样的治疗的患者中由趋化因子介导的疾病的方法，其包括给予所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或1或2种，或1种)选自式1-18化合物的化合物的药学上可接受的酯。
本发明也提供一种治疗或抑制需要这样的治疗的患者中由趋化因子介导的疾病的方法，其包括给予所述患者有效量的选自式1-18化合物的化合物的药学上可接受的酯。
本发明也提供一种治疗或抑制需要这样的治疗的患者中由趋化因子介导的疾病的方法，其包括给予所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或1或2种，或1种)选自式1-18化合物的化合物的溶剂合物。
本发明也提供一种治疗或抑制需要这样的治疗的患者中由趋化因子介导的疾病的方法，其包括给予所述患者有效量的选自式1-18化合物的化合物的溶剂合物。
本发明也提供上述治疗或抑制由趋化因子介导的疾病的方法中的任何一种，其中所述化合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的酯或其溶剂合物与一或多种适用于治疗由趋化因子介导的疾病的药物、药剂或治疗剂联合给予(例如，连续或依序)。
本发明也提供上述治疗由趋化因子介导的疾病的方法中的任何一种，其中所述疾病为癌症。
本发明也提供上述治疗由趋化因子介导的疾病的方法中的任何一种，其中所述疾病为癌症，且所述化合物(或其盐，或其酯，或其溶剂合物)与以下各药物同时或依序给予：(a)微管影响剂，或(b)抗肿瘤药，或(c)抗血管生成剂，或(d)VEGF受体激酶抑制剂，或(e)抗VEGF受体的抗体，或(f)干扰素，和/或(g)放射疗法。
本发明也提供上述抑制由趋化因子介导的疾病的方法中的任何一种，其中所述疾病为血管生成。
本发明也提供上述治疗由趋化因子介导的疾病的方法中的任何一种，其中所述疾病为血管生成性眼病(例如，眼部炎症、早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity)、糖尿病性视网膜病、黄斑变性(优选湿型)及角膜新血管生成)。
本发明也提供上述治疗由趋化因子介导的疾病的方法中的任何一种，其中所述疾病选自：齿龈炎、呼吸系统病毒感染、疱疹病毒感染、肝炎病毒感染、HIV、卡波济氏肉瘤相关的病毒感染及动脉粥样硬化。
本发明也提供上述治疗由趋化因子介导的疾病的方法中的任何一种，其中所述疾病为急性炎症疼痛。
本发明也提供上述治疗由趋化因子介导的疾病的方法中的任何一种，其中所述疾病为慢性炎症疼痛。
本发明也提供上述治疗由趋化因子介导的疾病的方法中的任何一种，其中所述疾病为急性神经病性疼痛。
本发明也提供上述治疗由趋化因子介导的疾病的方法中的任何一种，其中所述疾病为慢性神经病性疼痛。
本发明也提供上述治疗由趋化因子介导的疾病的方法中的任何一种，其中所述疾病为COPD。
本发明也提供上述治疗由趋化因子介导的疾病的方法中的任何一种，其中所述疾病为牛皮癣。
本发明也提供上述治疗由趋化因子介导的疾病的方法中的任何一种，其中所述疾病为哮喘。
本发明也提供上述治疗由趋化因子介导的疾病的方法中的任何一种，其中所述疾病为急性炎症。
本发明也提供上述治疗由趋化因子介导的疾病的方法中的任何一种，其中所述疾病为慢性炎症。
本发明也提供上述治疗由趋化因子介导的疾病的方法中的任何一种，其中所述疾病为类风湿性关节炎。
本发明也提供一种药用组合物，其包含有效量的至少一种(例如1-3种，通常为1种)选自式1-18化合物的化合物。
本发明也提供一种药用组合物，其包含有效量的至少一种(例如1-3种，通常为1种)选自式1-18化合物的化合物的至少一种(例如1-3种，通常为1种)药学上可接受的盐。
本发明也提供一种药用组合物，其包含有效量的选自式1-18化合物的化合物的药学上可接受的盐。
本发明也提供一种药用组合物，其包含有效量的至少一种(例如，1-3种，通常为1种)选自式1-18化合物的化合物的至少一种(例如1-3种，通常为1种)药学上可接受的酯。
本发明也提供一种药用组合物，其包含有效量的选自式1-18化合物的化合物的药学上可接受的酯。
本发明也提供一种药用组合物，其包含有效量的至少一种(例如1-3种，通常为1种)选自式1-18化合物的化合物的至少一种(例如1-3种，通常为1种)溶剂合物。
本发明也提供一种药用组合物，其包含有效量的选自式1-18化合物的化合物的溶剂合物。
本发明也提供上述治疗或抑制由趋化因子介导的疾病的方法中的任何一种，其中将上述药用组合物中的任何一种给予需要治疗的患者。
本发明也提供式1-18化合物的前药。
本发明也提供分离形式的式1-18的任何化合物。
本发明也提供纯形式的式1-18的任何化合物。
本发明也提供纯形式及分离形式的式1-18的任何化合物。
发明详述
除非另有声明，否则以下定义适用于整篇说明书和权利要求书。无论是单独使用还是结合其它术语一起使用，这些定义均适用。
＂至少一个＂表示(例如)1，或1或2，或1、2或3个。
＂一或多个＂表示(例如)1，1或2，或1、2或3个。
“患者”包括人和其它哺乳动物，优选人。
“哺乳动物”是指人和其它动物。优选哺乳动物是指人。
本文中所用的术语“前药”表示在体内可快速转化(例如在血液中水解)为上式的母体化合物的各种化合物。在T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems(作为新给药体系的前药)，A.C.S.Symposium Series，第14卷；和在Edward B.Roche编辑的BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中有完整的论述。这两篇文献均通过引用结合到本文中。
本文中所用的术语“组合物”将包括含指定量的指定成分的产物，以及任何通过将指定量的指定成分组合而直接或间接得到的产物。
如本发明的方法中所用的，＂有效量＂意谓治疗上可接受的量(也即，提供所需治疗效果的量)。
式1-18的化合物，也即本发明的化合物为：






本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中由趋化因子介导的疾病的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如1-3种，且通常为一种)选自式1-18化合物的化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其溶剂合物。
由趋化因子介导的疾病的实例包括：急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、急性炎症疼痛、慢性炎症疼痛、急性神经病性疼痛、慢性神经病性疼痛、牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸疾病、关节炎、炎性肠道疾病、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎、败血性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、中风、心脏及肾再灌注损伤、肾小球性肾炎、血栓形成、阿尔茨海默氏病、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥反应、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、迟发型过敏反应、动脉粥样硬化、脑及心脏局部缺血、骨关节炎、多发性硬化症、再狭窄、血管生成、骨质疏松症、齿龈炎、呼吸系统病毒感染、疱疹病毒感染、肝炎病毒感染、HIV、与病毒感染相关的卡波济氏肉瘤、脑膜炎、囊性纤维化、早产、咳嗽、搔痒症、多器官功能障碍、创伤、拉伤(strains)、扭伤、挫伤、牛皮癣性关节炎、疱疹、脑炎、CNS血管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下出血、手术后创伤、间质性肺炎、过敏症、晶体诱发性关节炎、急性及慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、血管生成性眼病、眼部炎症、早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜病、伴有优先湿型及角膜新血管生成的黄斑变性、多发性肌炎、血管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、乳糜泻、食道炎、舌炎、气流阻塞、呼吸道过度敏感反应(airway hyperresponsiveness)、支气管扩张、细支气管炎、阻塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺心病、咳嗽、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、肺过度充气、低血氧症、高氧症诱发的炎症、低氧症、手术肺减容、肺纤维化、肺循环血压过高、右心室肥大、与连续可活动性腹膜透析(CAPD)相关联的腹膜炎、粒细胞性埃立克体病(granulocytic ehrlichiosis)、类肉瘤病、小气道疾病、通气灌注失衡、哮鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、烧伤治疗、牙周炎、移植再灌注损伤及早期移植排斥反应。
本发明的一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，例如人类)中的癌症的方法，其包括向所述患者同时或依序给予治疗有效量的(a)至少一种(例如1-3种，且通常为一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)，及(b)微管影响剂或抗肿瘤药或抗血管生成剂或VEGF受体激酶抑制剂或抗VEGF受体的抗体或干扰素，和/或(c)放射疗法。
在另一涉及癌症治疗的实施方案中，至少一种(例如1-3种，且通常为一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)与选自以下的抗肿瘤药(例如一或多种，例如一种，或例如一或两种)联合给予：吉西他滨、紫杉醇(paclitaxel，5-氟尿嘧啶(5-FU)、环磷酰胺替莫唑胺(temozolomide)、泰素帝及长春新碱。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，例如人类)中的癌症的方法，其包括同时或依序给予有效量的(a)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)，及(b)微管影响剂(例如，紫杉醇)。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，例如人类)中的癌症的方法，其包括同时或依序给予有效量的(a)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)，及(b)抗肿瘤药、微管影响剂或抗血管生成剂。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的急性炎症疼痛的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如1-3种，且通常为一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的慢性炎症疼痛的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如1-3种，且通常为一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)的急性神经病性疼痛的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如1-3种，且通常为一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的慢性神经病性疼痛的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如1-3种，且通常为一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如1-3种，且通常为一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物)。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的选自式1-18化合物的化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的选自式1-18化合物的化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的选自式1-18化合物的化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物(例如，一水合物)。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式1化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式1化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式1化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式1化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式2化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式2化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式2化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式2化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式3化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式3化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式3化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式3化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式4化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式4化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式4化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式4化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式5化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式5化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式5化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式5化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式6化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式6化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式6化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式6化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式7化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式7化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式7化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式7化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式8化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式8化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式8化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式8化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式9化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式9化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式9化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式9化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式10化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式10化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式10化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式10化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式11化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式11化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式11化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式11化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式12化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式12化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式12化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式12化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式13化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式13化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式13化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式13化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式14化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式14化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式14化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式14化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式15化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式15化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式15化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式15化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式16化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式16化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式16化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式16化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式17化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式17化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式17化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式17化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式18化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式18化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式18化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的COPD的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式18化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如1-3种，且通常为一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的选自式1-18化合物的化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的选自式1-18化合物的化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的选自式1-18化合物的化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物(例如，一水合物)。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式1化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式1化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式1化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式1化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗牛皮癣于需要该治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式2化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗牛皮癣于需要该治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式2化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗牛皮癣于需要该治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式2化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗牛皮癣于需要该治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式2化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗牛皮癣于需要该治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式3化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗牛皮癣于需要该治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式3化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗牛皮癣于需要该治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式3化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗牛皮癣于需要该治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式3化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式4化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式4化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式4化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式4化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式5化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式5化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式5化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式5化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式6化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式6化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式6化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式6化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式7化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式7化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式7化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式7化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式8化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式8化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式8化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式8化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式9化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式9化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式9化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式9化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式10化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式10化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式10化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式10化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式11化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式11化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式11化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式11化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式12化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式12化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式12化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式12化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式13化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式13化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式13化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式13化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式14化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式14化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式14化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式14化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式15化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式15化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式15化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式15化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式16化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式16化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式16化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式16化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式17化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式17化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式17化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式17化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式18化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式18化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式18化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的牛皮癣的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式18化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的化合物适用于治疗哮喘。如本领域技术人员应该理解的，哮喘包括称为轻度哮喘、中度哮喘及重度哮喘的病症。本领域技术人员也将了解，不同嗜曙红细胞浓度和/或嗜中性白细胞浓度可与不同哮喘病症有关。因此，本发明的治疗哮喘的方法也包括由相关嗜曙红细胞和/或嗜中性白细胞浓度分类的哮喘的治疗。因此，本发明的治疗哮喘的方法涉及治疗任何哮喘病症，且因此本发明的方法包括(例如)治疗轻度哮喘的方法、治疗中度哮喘的方法及治疗重度哮喘的方法(包括治疗嗜中性白细胞性哮喘的方法)。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如1-3种，且通常为一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的选自式1-18化合物的化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的选自式1-18化合物的化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的选自式1-18化合物的化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物(例如，一水合物)。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式1化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式1化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式1化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式1化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式2化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式2化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式2化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式2化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式3化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式3化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式3化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式3化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式4化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式4化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式4化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式4化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式5化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式5化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式5化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式5化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式6化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式6化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式6化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式6化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式7化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式7化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式7化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式7化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式8化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式8化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式8化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式8化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式9化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式9化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式9化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式9化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式10化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式10化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式10化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式10化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式11化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式11化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式11化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式11化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式12化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式12化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式12化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式12化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式13化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式13化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式13化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式13化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式14化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式14化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式14化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式14化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式15化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式15化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式15化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式15化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式16化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式16化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式16化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式16化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式17化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式17化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式17化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式17化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式18化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式18化合物的溶剂合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式18化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的哮喘的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式18化合物的溶剂合物，其中所述溶剂合物为一水合物。
本发明的另一实施方案涉及上述针对治疗哮喘的实施方案的任何一种，其中所治疗的哮喘为轻度哮喘。
本发明的另一实施方案涉及上述针对治疗哮喘的实施方案的任何一种，其中所治疗的哮喘为重度哮喘(包括嗜中性白细胞性哮喘)。本发明的另一实施方案涉及上述针对治疗哮喘的实施方案的任何一种，其中所治疗的哮喘为轻度哮喘。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的急性炎症的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如1-3种，且通常为一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的慢性炎症的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如1-3种，且通常为一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗需要这样的治疗的患者(例如哺乳动物，优选为人类)中的类风湿性关节炎的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如1-3种，且通常为一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗需要这样的治疗的患者(例如人类)中的由趋化因子介导的疾病的方法，其包括联合给予所述患者有效量的一或多种(例如1-3种，且通常为一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)与有效量的一或多种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种)缓解疾病的抗风湿药物(DMARDs)，所述抗风湿药物有例如甲氨喋呤、硫唑嘌呤(azathioptrine)、来氟米特(luflunomide)、青霉胺、金盐、麦考酚酸吗乙酯、环磷酰胺等。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗需要这样的治疗的患者(例如人类)中的由趋化因子介导的疾病的方法，其包括联合给予所述患者有效量的一或多种(例如1-3种，且通常为一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)与有效量的一或多种非甾体抗炎药(NSAID)，所述非甾体抗炎药有例如吡罗昔康(piroxicam)、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬等。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗需要这样的治疗的患者(例如人类)中的由趋化因子介导的疾病的方法，其包括联合给予所述患者有效量的一或多种(例如1-3种，且通常为一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)与有效量的一或多种选自以下的化合物：
(a)缓解疾病的抗风湿药物(例如甲氨喋呤、硫唑嘌呤、来氟米特、青霉胺、金盐、麦考酚酸吗乙酯、环磷酰胺等)；
(b)非甾体抗炎药(例如吡罗昔康、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、布洛芬等)；
(c)COX-2选择性抑制剂，例如罗非考昔(rofecoxib)及塞来考昔(celecoxib)；
(d)COX-1抑制剂，例如吡罗昔康；
(e)免疫抑制剂，例如甲氨喋呤、环孢菌素、来氟米特、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)或柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；及
(f)类固醇，例如倍他米松(betamethasone)、可的松(cortisone)、泼尼松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗需要这样的治疗的患者(例如人类)中的由趋化因子介导的疾病的方法，其包括给予所述患者有效量的一或多种(例如1-3种，且通常为一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)与有效量的一或多种选自以下化合物的组合：
(a)缓解疾病的抗风湿药物(例如甲氨喋呤、硫唑嘌呤、来氟米特、青霉胺、金盐、麦考酚酸吗乙酯、环磷酰胺等)；
(b)非甾体抗炎药(例如吡罗昔康、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、布洛芬等)；
(c)COX-2选择性抑制剂，例如罗非考昔及塞来考昔；
(d)COX-1抑制剂，例如吡罗昔康；
(e)免疫抑制剂，例如甲氨喋呤、环孢菌素、来氟米特、他克莫司、雷帕霉素或柳氮磺胺吡啶；
(f)类固醇，例如倍他米松、可的松、泼尼松或地塞米松；
(g)生物反应修饰药；及
(h)其它适用于治疗由趋化因子介导的疾病的抗炎药或治疗剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗需要这样的治疗的患者(例如人类)中的由趋化因子介导的疾病的方法，其包括联合给予所述患者有效量的一或多种(例如1-3种，且通常为一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)与有效量的一或多种生物反应修饰药(BRMs)，所述生物反应修饰药有例如抗TNF拮抗剂(包括抗体和/或受体/受体片段)、IL-1拮抗剂、抗CD40、抗CD28、IL-10、抗粘附分子等。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗需要这样的治疗的患者(例如人类)中的由趋化因子介导的疾病的方法，其包括联合给予所述患者有效量的一或多种(例如1-3种，且通常为一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)与有效量的一或多种选自以下的化合物：
a)抗炎药，例如p38激酶抑制剂、PDE4抑制剂及TACE抑制剂；
b)趋化因子受体拮抗剂，例如沙立度胺(thalidomide)；
c)白三烯抑制剂；及
d)其它促炎(pro-inflammatory)细胞因子产生的小分子抑制剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗由趋化因子介导的疾病的方法，所述疾病为肺病(例如COPD、哮喘或囊性纤维化)，该方法包含向需要这样的治疗的患者(例如人类)联合给予有效量的一或多种(例如一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)与有效量的一或多种选自以下的化合物：糖皮质激素、5-脂氧化酶抑制剂、β-2肾上腺素受体激动剂、蕈毒碱M1拮抗剂、蕈毒碱M3拮抗剂、蕈毒碱M2激动剂、NK3拮抗剂、LTB4拮抗剂、半胱氨酰基白三烯拮抗剂、支气管扩张药、PDE4抑制剂、PDE抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂酶D抑制剂、组胺H1拮抗剂、组胺H3拮抗剂、多巴胺激动剂、腺苷A2激动剂、NK1及NK2拮抗剂、GABA-b激动剂、伤害感受肽激动剂、祛痰药、粘液溶解剂、减充血剂、抗氧化剂、抗IL-8抗体、抗IL-5抗体、抗IgE抗体、抗TNF抗体、IL-10、粘附分子抑制剂及生长激素。属于这些类别的药物包括(但不限于)倍氯米松、莫米松、环索奈德、布地奈德、氟替卡松、舒喘宁、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗、氯雷他定、地氯雷他定(desloratadine)、噻托溴铵(tiotropium bromide)、MSI-异丙托溴铵(ipratropium bromide)、孟鲁司特(montelukast)、茶碱(theophilline)、西洛司特、罗氟司特、色甘酸盐(cromolyn)、ZD-4407、他奈坦(talnetant)、LTB-019、瑞伐托酯(revatropate)、普马芬群、CP-955、AR-C-89855、BAY-18-8004、GW-328267、QAB-149、DNK-333、YM-40461及TH-9506(或其药学上可接受的制剂)。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗由趋化因子介导的疾病的方法，所述疾病为多发性硬化症，该方法包含向需要这样的治疗的患者联合给予治疗有效量的一或多种(例如一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)与有效量的一或多种选自以下的化合物：甲氨喋呤、环孢菌素、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、β-米松(β-methasone)、β-干扰素、乙酸格拉默(glatiramer acetate)、泼尼松、伊那西普(etonercept)、英夫利昔单抗(infliximab)及其制剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗由趋化因子介导的疾病的方法，所述疾病为类风湿性关节炎，该方法包含向需要这样的治疗的患者联合给予有效量的一或多种(例如一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)与有效量的一或多种选自以下的化合物：COX-2抑制剂、COX抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、指示用于治疗类风湿性关节炎的其它种类化合物及其制剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗由趋化因子介导的疾病的方法，所述疾病为类风湿性关节炎，该方法包含向需要这样的治疗的患者联合给予有效量的一或多种(例如一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)与有效量的一或多种选自以下的化合物：COX-2抑制剂、COX抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质激素、趋化因子抑制剂及CB2-选择性抑制剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗由趋化因子介导的疾病的方法，所述疾病为中风及心脏再灌注损伤，该方法包含向需要这样的治疗的患者联合给予有效量的一或多种(例如一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)与有效量的一或多种选自以下的化合物：溶血栓药、抗血小板剂、gpIIb/IIIa拮抗剂、抗凝剂、其它指示用于治疗类风湿性关节炎的化合物及其制剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗由趋化因子介导的疾病的方法，所述疾病为中风及心脏再灌注损伤，该方法包含向需要这样的治疗的患者联合给予有效量的一或多种(例如一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)与有效量的一或多种选自以下的化合物：溶血栓药、抗血小板剂、gpIIb/IIIa拮抗剂及抗凝剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗由趋化因子介导的疾病的方法，所述疾病为中风及心脏再灌注损伤，该方法包含向需要这样的治疗的患者给予有效量的一或多种(例如一种)选自式1-18化合物的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物)与有效量的一或多种选自以下的化合物：替奈普酶、TPA、阿替普酶、阿昔单抗、埃替菲巴肽(eftiifbatide)、肝素及其制剂。
抗粘附分子的实例包括抗CD11a(依法珠单抗)、CD58-Fc(阿来西普)、抗VLA(那他珠单抗)，以及LFA-1(例如IC-747)、VLA-4(例如GW559090)及LFA-3的小分子拮抗剂。白三烯抑制剂的实例包括LTD4受体拮抗剂(例如，顺尔宁(Singulair))、齐留通及5-脂氧化酶抑制剂。细胞因子产生的抑制剂的实例包括TNF-α的抑制剂，例如沙立度胺。指示用于治疗类风湿性关节炎的其它种类化合物的实例包括p38激酶、TNF-α转化酶(TACE)、氧化氮合酶及甲氨喋呤的抑制剂。
另一实施方案涉及选自式1-18化合物的化合物的钠盐。
另一实施方案涉及治疗方法实施方案或药用组合物实施方案中的任何一种，其中所述化合物为钠盐。
另一实施方案涉及选自式1-18化合物的化合物的钙盐。
另一实施方案涉及治疗方法实施方案或药用组合物实施方案中的任何一种，其中所述化合物为钙盐。
本发明的某些化合物可以不同的立体异构体形式(如对映异构体、非对映异构体和阻转异构体)存在。本发明包括所有这些立体异构体的纯态形式及其混合物形式，包括外消旋混合物。异构体可使用常规方法制备得到。
某些化合物具有酸性，如那些具有羧基或酚羟基的化合物。这些化合物可形成药学上可接受的盐。这类盐的实例包括钠、钾、钙、铝、金和银盐。还包括与药学上可接受的胺，如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等所形成的盐。
某些碱性化合物也形成药学上可接受的盐，如酸加成盐。例如，吡啶上的氮原子可与强酸形成盐，而具有碱性取代基(如氨基)的化合物也与弱酸形成盐。合适形成盐的酸的实例有盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其它本领域技术人员熟知的无机酸和羧酸。所述盐按照常规方式，通过使其游离碱形式与足够量的所需酸接触制得。所述游离碱形式通过用合适的稀碱水溶液，如稀NaOH水溶液、稀碳酸钾水溶液、稀氨水和稀碳酸氢钠水溶液处理所述盐得到。游离碱形式与其各自的盐形式在某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解度)方面有些不同，但对于本发明来说，酸和碱盐则与其各自的游离碱形式等同。
在本发明的范围中，所有这些酸和碱盐均为药学上可接受的盐，且对于本发明来说，认为所有这些酸和碱盐均与相应化合物的游离形式等同。
本发明的化合物可以非溶剂化物形式和溶剂化物形式(包括水合物形式)存在。通常对于本发明来说，采用药学上可接受的溶剂，如水、乙醇等形成的溶剂合物形式与非溶剂合物形式等同。
对于由本发明所述化合物制备药用组合物而言，惰性的、药学上可接受的载体可为固体或液体。固体制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可含有约5至95％的活性成分。合适的固体载体为本领域所知，如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可作为适合口服给药的固体剂型使用。药学上可接受的载体和制备各种组合物的方法的实例可参见A.Gennaro(编辑)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体制剂包括溶液、混悬液和乳液。可提及的一个实例为用于肠胃外注射液的水或水-丙二醇溶液，或在口服溶液、混悬液和乳液中还添加甜味剂和遮光剂。液体制剂还包括用于鼻腔给药的溶液。
适合吸入的气雾剂可包括溶液和粉末状的固体，可结合药学上可接受的载体，如氮气等惰性压缩气体使用。
还包括可用于口服或肠胃外给药的在临使用前转换为液体的固体制剂。这种液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
本发明化合物还可透皮给药。透皮给药组合物可为霜剂、洗液、烟雾剂和/或乳液剂形式，并且可如本领域为此目的而常规使用的方式，包括在基质或贮库剂型的透皮贴剂中。
优选所述化合物通过口服给药。
优选所述药物制剂为单位剂型。在这种剂型中，所述制剂被分成合适大小的含适当量(如达到所需目的的有效量)的活性组分的单位剂量。
在制剂单位剂量中的活性化合物的量可作变化，或根据具体应用而在约0.01mg至约1000mg，优选约0.01mg至约750mg，更优选约0.01mg至约500mg和最优选约0.01mg至约250mg的范围内作调节。
实际使用剂量可按照患者的需要以及待治疗症状的严重程度而作改变。本领域技术人员会根据具体情况而确定适当的剂量。为了方便，如需要可在用药期间将总的剂量分次给药。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率应由主治医师按照患者的年龄、病症和体重以及待治疗症状的严重程度等因素进行调节。一种典型的推荐口服日剂量可为约0.04mg/日至约4000mg/日，以两至四次分次剂量给药。
可用作化学治疗剂(抗肿瘤药物)的各类化合物包括：烷基化剂、抗代谢药、天然产物及其衍生物、激素和甾族化合物(包括合成的类似物)和合成物质。这些类型的化合物的实例如下给出。
烷基化剂(包括氮芥、吖丙啶(ethylenimine)衍生物、磺酸烷基酯、亚硝基脲和三氮烯)：乌拉莫司汀、氮芥、环磷酰胺()、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲它胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、替莫唑胺。
抗代谢药(包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨基酶抑制剂)：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖孢苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨磷酸酯、喷司他丁和吉西他滨。
天然产物和它们的衍生物(包括长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)：长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、紫杉醇(紫杉醇有市售药品，在以下题为“微管影响剂”的章节中有更详细的描述)、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(尤其是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
激素和甾族化合物(包括合成的类似物)：17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、诺雷德。
合成物质(包括无机络合物，如铂配位络合物)：顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑和六甲蜜胺。
本文中所用的微管影响剂为通过影响微管形成和/或作用来干扰细胞有丝分裂的化合物，即是具有抗有丝分裂作用的化合物。这种药物可为例如微管稳定剂或破坏微管形成的药物。微管影响剂为化学治疗剂。
用于本发明的微管影响剂为本领域技术人员所熟知，包括(但不限于)：allocolchicine(NSC 406042)、Halichondrin B(NSC 609395)、秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(如NSC 33410)、多拉司他汀10(NSC 376128)、美坦素(NSC 153858)、根霉素(NSC 332598)、紫杉醇(NSC 125973)、衍生物(如衍生物(如NSC 608832)、硫代秋水仙碱(NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸长春碱(NSC 49842)、硫酸长春新碱(NSC 67574)、epothilone A(大环内酯类物质)、epothilone和discodermolide(参见Service、(1996)Science、274：2009)雌莫司汀、诺考达唑、MAP4等。这些药物的实例同样在科技文献和专利文献中有描述，参见如Bulinski(1997)J.Cell Sci.110：3055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：10560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.57：3344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387：268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8：973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.271：29807-29812。
特别优选的药物为具有紫杉醇类活性的化合物。这些化合物包括(但不限于)紫杉醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇类化合物)及其类似物。紫杉醇及其衍生物可通过商业渠道购得。另外，制备紫杉醇和紫杉醇衍生物及其类似物的方法为本领域技术人员所熟知(参见如美国专利号：5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；和5,296,506)。更具体地讲，本文中所用的术语＂紫杉醇＂是指可以以商品名购得的药物(NSC编号：125973)。通过促进微管蛋白部分聚合成为稳定的无法再组织成为适合有丝分裂的结构的微管束，这样来抑制真核细胞的复制。在许多可购得的化学治疗剂中，紫杉醇由于在临床试验中显示出可对抗各种耐药性肿瘤(包括卵巢瘤和乳腺瘤)的效力，因而引起相当的重视(Hawkins(1992)Oncology，6：17-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13：134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.82：1247-1259)。
可采用如测量紫杉醇类似物的微管蛋白聚合活性的半自动测试等各种本领域已知测试方法中的一种，并结合细胞分析来确定这些化合物阻断细胞有丝分裂的潜在性能(参见Lopes(1997)CancerChemother.Pharmacol.41：37-47)。
通常，受测化合物的活性通过使细胞与该化合物接触，并测定细胞周期是否被破坏，具体地讲有丝分裂进程是否受到抑制来测定。这种抑制作用可通过破坏有丝分裂器，如破坏正常的纺锤体形成来介导。其中有丝分裂被破坏的细胞可通过形态的改变(如微管压缩、增加的染色体数等)来表征。
在体外筛分具有可能的微管蛋白聚合活性的化合物。在一个优选的实施方案中，通过所述化合物是否抑制培养的WR21细胞(来源于69-2株系wap-ras小鼠)的增殖和/或改变其细胞形态(具体是微管压缩)来对所述化合物进行筛选。随后可采用带WR21肿瘤细胞的裸鼠来对呈阳性的受测化合物进行体内筛选。用于该筛选方法的详细的方案在Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)：145-150中有详细的描述。
其它筛选出具有所需活性的化合物的方法为本领域技术人员所熟知。一般这些测试方法包括测试对微管组装和/或微管拆散的抑制作用。微管组装的测试在如Gaskin等的(1974)J.Molec.Biol.，89：737-758中有描述。美国专利号5,569,720还提供了对具有紫杉醇类活性的化合物的体外和体内分析。
大多数化学治疗剂的安全且有效的给药方法为本领域技术人员所熟知。同时它们的给药方法在标准文献中有描述。许多化学治疗剂的给药方法在＂Physicians′Desk Reference＂(PDR)，如2006版(Thompson PDR at Montvale，NJ 07645-1742)中有描述；该文献的内容通过引用结合到本文中来。
本发明的化合物和化学治疗剂和/或放射疗法的量及频率可由主治医生根据如患者的年龄、病症和体重以及待治疗疾病的严重程度等因素进行调整。经口服给药的式IA化合物的剂量范围为10mg至2000mg/日，优选10至1000mg/日，更优选50至600mg/日，以两次至四次(优选两次)的分剂量给药，以阻断肿瘤的生长。也可使用间歇性疗法(如每三周进行一周的治疗或每四周进行三周治疗)。
化学治疗剂和/或放射疗法可按照本领域熟知的治疗方法进行给服和/或治疗。化学治疗剂的给药和/或放射疗法的治疗可根据待治疗的疾病以及该化学治疗剂和/或放射疗法对该疾病的已知效果而改变，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。同时，治疗方案(如剂量及给药时间)可由熟练的临床医生根据所给的治疗药物(即是抗肿瘤药物或放射治疗)的实际效果，以及根据疾病对所给治疗药物的试剂反应情况而作改变。
在本发明的方法中，本发明的化合物可同时或依次与化学治疗剂进行给药和/或放射疗法进行治疗。因此，化学治疗剂和本发明的化合物，或放射疗法和本发明的化合物不必同时或基本同时给药或治疗。是否同时或基本同时给药可由熟练的临床医生来作出判定。
另外，本发明的化合物和化学治疗剂通常不一定必须在相同的药物组合物中给药，根据不同的物理和化学特性而可以通过不同的途径给药。例如，本发明的化合物可经口给药以产生并保持其良好的血液浓度，而化学治疗剂可经静脉途径给药。给药方式及给药的合理性(可能的情况下在相同的药物组合物中)可由熟练的临床医生确定。初始时可按照本领域已知的既成方案给药，随后由熟练的临床医生根据观察效果，对给药剂量、方式及时间作出调整。
本发明的化合物和化学治疗剂和/或放射疗法的具体选择取决于临床医生的诊断、他们对病症的判断以及适当的治疗方案。
本发明的化合物和化学治疗剂和/或放射疗法根据增殖性疾病的性质、患者的情况以及实际选择的与本发明的化合物联合给药的化学治疗剂和/或放射疗法(即是在同个疗程)而同时(如同时、基本同时或在同一疗程中)给药，或先后给药。
如果本发明的化合物和化学治疗剂和/或放射疗法不是同时或基本同时给药，则本发明的化合物和化学治疗剂和/或放射疗法的初始顺序并不重要。因此，可先给予式IA化合物，随后给予化学治疗剂和/或进行放射治疗；或先给予化学治疗剂和/或进行放射治疗，随后给予本发明的化合物。可在单个疗程中重复进行这种交替给药。在治疗过程中各治疗药物的给药顺序和重复给药次数可由熟练的主治医生在对待治疗疾病以及患者的病症进行评估后确定。
例如，可先给予化学治疗剂和/或进行放射治疗，在给服细胞毒性药物时更是如此，随后继续给服本发明的化合物进行治疗，当确定合适时，再给予化学治疗剂和/或进行放射治疗，如此进行直至完成该疗程。
因此，在治疗过程中，主治医生根据各个病人的需要，按照其经验和知识可对治疗中各药物(治疗药物，即本发明的化合物，化学治疗剂或放射疗法)的给药方案作出调整。
临床医生在判断按剂量给药治疗是否有效后，可对患者的总体健康状况作出评价以及作出如疾病相关症状的减缓、肿瘤生长得到抑制、肿瘤实际萎缩或转移得到抑制等明确的结论。肿瘤的大小可通过标准方法，如CAT或MRI扫描等放射学研究方法进行测量，可使用一系列的测量来判断肿瘤的生长是否得到阻止或逆转。疾病相关症状(如疼痛)的减缓，以及整体状况的改善也可用来判断治疗效果
测定
[³⁵S]GTPγS结合测定：
此测定法检测在表达CXCR2的膜中对经激动剂(GROα)刺激的鸟苷5′-[γ³⁵S]三磷酸盐([³⁵S]GTPγS，三乙铵盐)交换的抑制作用。
对于各测定点，将2μg膜(Baf3/hCXCR22[Hi70])、200μg经麦胚凝集素涂布的SPA珠(WGA-SPA；Amersham，Arlington Heights，IL)、3μM鸟苷5′-二磷酸盐(GDP)±3nM化合物于室温下于SPA结合缓冲液(50mM TRIS-HCL、1mM CaCl₂、5mM MgCl₂、50mM NaCl、0.002％NaN₃、0.1％ BSA、10μg/ml皂苷，pH＝7.6)中预培育3小时(通过倒置混合)。
将珠、膜、化合物混合物转移至96孔Isoplate(Wallac，Gaithersburg，MD)中且与浓度在500nM至1nM范围内的趋化因子(hGROα)一起预培育60min，其中无趋化因子的样品用作对照。GTPγS交换反应通过添加0.1nM[³⁵S]GTPγS且于室温下培育60min来启动。测定通过添加10μl＂终止溶液＂(0.5M Na-EDTA；10μM GDP)来终止。
膜结合[³⁵S]GTPγS使用1450 Microbeta Trilux计数器(Wallac，Gaithersburg，MD)来测量。数据被计算为在最高趋化因子浓度(500nM)下的抑制百分比。对照物(未添加化合物)设定为0％，相比标准品的抑制％设定为100％。所使用的标准品为：

结果在下表中给出。






本发明的化合物可通过使用本领域技术人员熟知的方法，通过使用下文所述的方法及实施例，及通过使用2003年10月24日公开的WO 02/083624(其公开内容通过引用结合到本文中)中所公开的方法，及使用2004年2月5日公开的WO 2004/011418(其公开内容通过引用结合到本文中)中所公开的方法来制备。
此处所公开的本发明由下列制备及实施例进行例示说明，这些制备及实施例不应理解为限制本公开的范围。备选机械路径及类似结构对于本领域技术人员将是显而易见的。
实施例1

步骤1

在0℃下，在氩气并伴随搅拌下，向氯化铝(14.5g，0.11mol)在四氯化碳(60mL)中的悬浮液中添加5-甲基糠醛(10mL，0.1mol)，随后缓慢添加溴(5.5mL，0.11mol)的四氯化碳(10mL)溶液。添加后，在室温下将所得暗红棕色混合物搅拌两天，此时TLC分析(EtOAc-己烷，3：7)显示反应完成。随后将混合物倾至冰水(100mL)中且用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，且于减压下浓缩。将残余物通过柱层析(EtOAc-己烷，5:95)纯化，得到呈浅黄色固体状的醛101(16.35g，86.5％)。¹H NMR(CDCl₃)δ 9.49(s，1H)，7.18(s，1H)，2.41(s，3H)。
步骤2

将醛101(820mg，4.34mmol)、(R)-(-)-2-苯基甘氨醇(glycinol)(595mg，4.34mmol)、硫酸镁(1.57g，13.04mmol)和二氯甲烷(10ml)的混合物于室温下搅拌3h。将混合物过滤，且将滤液于减压下浓缩，得到亚胺102，其未经纯化即用于下一步骤中。
在0℃，伴随搅拌下向亚胺102(约4.34mmol)、三乙胺(1.8mL，13.02mmol)及二氯甲烷(20mL)的混合物中逐滴添加三甲基氯硅烷(0.823mL，6.51mmol)。添加后，将混合物于室温下搅拌过夜，然后于减压下浓缩。将残余物与乙醚-己烷(1:1)(40mL)混合。在室温下搅拌1h后，将混合物过滤，且将滤液于减压下浓缩，得到呈棕色液体的保护的亚胺103(通过两个步骤，1.5g，92％产率)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.02(s，1H)，7.47-7.27(m，5H)，6.77(s，1H)，4.38(m，1H)，3.90(m，2H)，2.38(s，3H)，0.05(s，9H)。
步骤3

在-42℃下，在氩气及伴随搅拌下，向溴化乙基镁于乙醚(3M，2.7mL，8.1mmol)中的溶液中逐滴添加保护的亚胺103(1.5g，3.99mmol)的无水乙醚(10mL)溶液。添加后，自-42℃至室温将混合物搅拌2h。微处理(Mini-workup)及¹H NMR分析显示反应完成。接着在0℃伴随搅拌下，将反应混合物缓慢倾至冷的饱和氯化铵溶液(100mL)中。添加乙醚(150mL)，且将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，且于减压下浓缩。向所得残余物中添加乙醚(6mL)。冷却至0℃后，搅拌下逐滴添加3N HCl溶液(20mL)。将所得混合物于室温下搅拌1h。分离水层，然后在0℃下用12.5N NaOH溶液使其具碱性(pH约为14)。用乙醚(2×150mL)萃取混合物。合并的有机层经Na₂SO₄干燥且于减压下浓缩，得到1.3g(97％)浅棕色液体的氨基醇104。¹H NMR(CDCl₃)δ7.31-7.18(m，5H)，6.03(s，1H)，3.81(m，1H)，3.77(m，1H)，3.61(m，2H)，2.10(s，3H)，1.95-1.78(m，2H)，0.86(t，3H)。
步骤4

在0℃，伴随搅拌下向氨基醇104(260mg，0.774mmol)、甲醇(3mL)及40％ MeNH₂水溶液(2.1mL)的混合物中逐滴添加高碘酸钠(1.17g，5.14mmol)的水(3mL)溶液。将混合物于室温下搅拌过夜。接着将混合物用水(20mL)稀释且用乙醚(2×50mL)萃取。将合并的有机层浓缩至20mL。在0℃下添加1N HCl溶液(30mL)。将所得混合物于0℃下搅拌2h。将水层分离且用乙醚(15mL)洗涤。在0℃下将水层用12.5NNaOH溶液使其具碱性(pH约为14)且用乙醚(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥且于减压下浓缩，得到166mg(99％)呈黄色液体的胺105。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.05(s，1H)，3.75(m，1H)，2.11(s，3H)，1.80-1.61(m，2H)，0.95(t，3H)。
步骤5

将胺105(43.6mg，0.2mmol)、中间物105a(参见实施例2，步骤10)(60.9mg，0.2mmol)、二异丙基乙胺(0.2mL)及甲醇(2mL)的混合物于65℃下搅拌过夜，此时TLC分析(CH₂Cl₂-MeOH，9:1)显示起始物质消失。将混合物于减压浓缩。将残余物通过柱层析(CH₂Cl₂-MeOH，99:1至95:5)纯化，得到70mg(90％)呈黄色固体的目标化合物3。LC-MS：室温6.57min，m/e 473.8，475.8，952.5；¹H NMR(CDCl₃)δ 8.51(s，1H)，7.79(d，1H)，6.95(d，1H)，6.80(t，1H)，6.22(s，1H)，5.20(m，1H)，3.11(s，6H)，2.21(s，3H)，1.96-1.86(m，2H)，0.95(t，3H)。
实施例2

化合物8
步骤1

在0℃下，经30min将于CS₂(300ml)中的5-甲基-呋喃-2-甲醛(I)(2.0摩尔)逐滴添加至AlCl₃(4摩尔)于CS₂(1.5L)中的悬浮液中。将反应混合物于0℃下搅拌15min且于10℃下搅拌1h。将反应混合物小心倾至冰H₂O(10L)上且用乙醚(3×4L)萃取水层。用饱和NaHCO₃(1.5L)及H₂O(2.5L)洗涤有机层。通过MgSO₄干燥，过滤且于减压下浓缩，得到粗油状物(275g)，将其通过用0％-15％乙酸乙酯-己烷的快速柱层析纯化以提供呈淡黄色油状物的化合物(II)205g(67％)。
步骤2至6：中间物B至F

步骤2：化合物B的制备
在室温下，将MgSO₄(600g)添加至化合物A(204g，1.314mol)于二氯甲烷(4L)中的溶液中。经30min添加R-(-)-2-苯基甘氨醇(189.3g，1.38mol)于二氯甲烷(1.2L)中的溶液。4小时后，添加MgSO₄(200g)。将混合物于室温下搅拌过夜。将固体过滤且用二氯甲烷(1L)洗涤。滤液直接用于下一反应中。¹H NMR(CDCl₃)：8.04(s，1H)，7.41-7.26(m，5H)，6.67(s，1H)，4.39(m，1H)，4.03(m，1H)，3.88(m，1H)，2.77(m，1H)，2.31(s，3H)，1.14(d，6H)。
步骤3：化合物C的制备
将三乙胺(159.6g，1.58mol)及二氯甲烷(157.1g，1.45mol)依序添加至上述滤液中。将混合物于室温下搅拌1小时。添加己烷(4L)。将固体过滤且用己烷洗涤。滤液经浓缩后获得微红色油状物(464g)。¹H NMR(CDCl₃)：8.02(s，1H)，7.45-7.24(m，5H)，6.64(s，1H)，4.31(t，1H)，3.90(d，2H)，2.76(m，1H)，2.30(s，3H)，1.14(d，6H)。
步骤4及5：化合物D及E的制备
在-35℃下，将化合物C(454g，1.285mol)于THF(1L)中的溶液缓慢添加至2M EtMgCl(1.56L)于THF(2L)中的溶液中。将其在-35℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜，得到化合物D。
在0℃下将HCl(4N，1.8L)缓慢添加至上述混合物中且在室温下搅拌3小时。用乙醚(2L)及己烷(3L)稀释反应物。将混合物用NaOH(2N，约1L)调节至pH约为9。将有机层分离且用盐水洗涤。将水层用HCl酸化至pH 6且用EtOAc萃取。将所有有机层合并且用盐水洗涤。经浓缩获得粘性油状物(化合物E，401g)。¹H NMR(CDCl₃)：7.28-7.17(m，5H)，6.86(s，1H)，3.82(m，1H)，3.67(m，1H)，3.53(m，2H)，2.61(m，1H)，2.05(s，3H)，1.78(m，2H)，1.05(d，6H)，0.86(t，3H)。
步骤6：化合物F的制备
于25℃至35℃，向化合物E(401g)于MeOH(5.3L)中的溶液中添加甲胺(40％水溶液，2.2L)，接着加入过碘酸溶液(898.4g，于1.3L水中)。将其于室温下搅拌过夜。将固体过滤且用MeOH(0.3L)及乙醚(0.5L)洗涤。将乙醚(4L)、水(2L)及盐水(0.3L)添加至滤液中。沈淀出更多固体。再次将固体过滤且用MeOH及乙醚洗涤。向滤液中添加更多乙醚(2L)及水(1L)。分离两层。用乙醚(3L)萃取水层。用盐水洗涤经合并的乙醚层。
将HCl(3N，1L)添加至上述乙醚层中。将其于室温下搅拌30min。分离两层。用水(0.5L)洗涤乙醚层。合并的水层用3N NaOH碱化至pH 14且用乙醚萃取两次(2×2L)。将乙醚层用Na₂SO₄干燥且浓缩为油状物(262g)。将油状物负载于填充有1.1kg硅胶的滤塞上。将其以于己烷中的50％至100％的乙酸乙酯(EA)洗脱，最后以于EA中2％的MeOH洗脱。浓缩合并的滤液，得到呈浅棕色油状物的化合物F(191g)。¹H NMR(CDCl₃)：5.95(s，1H)，3.82(m，1H)，3.72(t，1H)，2.68(m，1H)，2.18(s，3H)，1.83-1.61(m，2H)，1.11(d，6H)，0.93(t，3H)。
步骤7

在室温，伴随搅拌下向3-硝基水杨酸(20g，0.109mol)、N，N-二甲基甲酰胺(4mL)及二氯甲烷(500mL)的混合物中逐滴添加草酰氯(18.6mL，0.225mol，2.06当量)。将反应混合物于相同温度下搅拌2-3h，此时混合物中的所有固体均溶解。蒸发溶剂及过量草酰氯且于真空下干燥，得到22g呈黄色固体状的酰氯201，其未经纯化即用于下一步骤中。
步骤8

在0℃，在氩气并伴随搅拌下，向酰氯201(22g，约0.109mol)与二氯甲烷(400mL)的混合物中缓慢添加三乙胺(61mL，0.437mol)，接着缓慢添加于四氢呋喃(108mL，0.218mol)中的2M二甲胺溶液。添加后，将混合物于室温下搅拌过夜。接着于减压下浓缩混合物，且添加EtOAc(500mL)及水(200mL)。将有机层分离，用1N HCl溶液、水及盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，且于减压下浓缩，得到呈黄色固体状的酰胺202(经两个步骤，20.95g，91％)。¹H NMR(CDCl₃)δ 10.92(s，1H)，8.15(d，1H)，7.62(d，1H)，7.06(t，1H)，7.08(d，1H)，3.08(s，6H)。
步骤9

在60psi、室温下，将酰胺202(20.95g，99.7mmol)、EtOAc(200mL)及阮内镍(Raney-nickel)(3匙)的混合物氢化过夜。通过硅藻土层过滤混合物。于减压下浓缩滤液，得到深色油状残余物，将其通过柱层析(EtOAc-己烷，1:1)纯化，得到11.13g(62％)呈无色油状物的胺203。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.80-6.65(m，3H)(d，1H)，3.15(s，3H)。
步骤10

将胺203(14.55g，80.74mmol)、EtOH(500mL)及3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(14.4g，80.74mmol)的混合物于室温下搅拌过夜。接着将混合物于减压下浓缩。将残余物通过柱层析(EtOAc-己烷，3:1)纯化，得到20.46g(84％)呈黄色固体的化合物204。¹H NMR(CDCl₃)δ10.99(s，1H)，8.00-7.64(m，2H)，7.09(d，1H)，6.88(t，1H)，4.86(q，2H)，3.18(s，6H)，1.51(t，3H)。
步骤11


化合物8
将胺F(4.9g，27.07mmol)、中间物204(8g，26.32mmol)、二异丙基乙胺(0.6mL)及乙醇(140mL)的混合物于65℃下搅拌过夜，此时TLC分析(CH₂Cl₂-MeOH，9:1)显示起始物质消失。接着将混合物于减压下浓缩。将残余物通过柱层析(CH₂Cl₂-MeOH，30:1)纯化，得到8.2g(71％)呈浅棕色固体的目标化合物8。LC-MS：Rt 6.82min，m/e 462.0，900.9；¹H NMR(DMSO-d₆)δ 9.85(s，1H)，9.18(s，1H)，8.56(d，1H)，7.76(d，1H)，6.80(m，2H)，6.18(s，1H)，5.00(m，1H)，3.22(s，1H)，2.88(s，6H)，2.61(m，1H)，2.08(s，3H)，1.96-1.86(m，2H)，1.02(d，6H)，0.95(t，3H)。
按照类似于实施例1和2的方法，可制备化合物1、2、4-7和9-18(上文已鉴别)。
制备实施例1
化合物(213)(化合物(212)的盐酸盐)的制备

向10g(34.6mmol)的(211)于21ml甲基叔丁基醚与49ml乙醇的混合物中的悬浮液中添加13.7ml于乙醇中的KOEt(24％)，接着加入0.8g的5％ Pd/C(50％湿)。接着将混合物于120-150psi氢气压力下搅拌约6小时。反应完成后，通过硅藻土垫过滤批料且用甲基叔丁基醚与乙醇(1:1)的80ml溶剂混合物洗涤滤饼。用3.7ml浓HCl溶液处理滤液。接着将批料于减压下浓缩至约50ml。添加异丙醇(100ml)且将所得溶液于真空下浓缩至约40ml。添加甲基叔丁基醚(50ml)，继而缓慢添加110ml庚烷。最后，将混合物冷却至0℃。通过过滤收集固体且用1:1甲基叔丁基醚/EtOH的20ml溶剂混合物洗涤滤饼。将滤饼于60℃下在真空烘箱中干燥10小时，得到7.24g(96％)灰白色固体。¹H NMR(DMSO-D6)：7.50(d，1H)，6.96(dd，1H)，7.17(d，1H)，2.9(br，6H)，10.2(br，4H)，¹³C NMR(DMSO-D6)：147.7，121.4，125.9，120.6，128.5，127.1，167.8。
制备实施例2
化合物(212)的草酸盐的制备
按照对于制备实施例1中制备盐酸盐(213)所述的方法，于相同条件下将10g(34.6mmol)化合物(211)氢化且用3.3g草酸处理经过滤的溶液。按照如上的相同程序，产生8.5g(90％)灰白色固体。¹H NMR(DMSO-D6)：6.45(m，2H)，6.17(dd，1H)，2.70(s，6H)，5.5(极宽，4H)。
制备实施例3
化合物(212)的p-PTSA盐的制备
按照对于制备实施例1中制备盐酸盐(213)所述的方法，于相同条件下将10g化合物(211)氢化且用7.9g(41.1mmol)对甲苯磺酸一水合物处理滤液。如上浓缩所得混合物且在添加庚烷后将混合物于室温下搅拌过夜，得到11.4g(94％)灰白色固体。¹H NMR(DMSO-D6)：7.49(d，2H)，7.29(d，1H)，7.15(m，3H)，6.93(dd，1H)，2.90(s，6H)，2.31(s，3H)。
制备实施例4
化合物(212)的酒石酸盐的制备
按照对于制备实施例1中制备盐酸盐(213)所述的方法，于相同条件下将10g化合物(211)氢化且用5.47g(36.5mmol)酒石酸处理滤液。按照527123-PS制备中所述的相同方法，产生9.1g(80％)灰白色固体。¹H NMR(DMSO-D6)：8.5(br，3H)，6.6(dd，2H)，6.38(d，1H)，4.26(s，2H)，3.6(b，2H)，2.96(s，6H)。
制备实施例5
化合物209A的制备

将9.5kg的式214化合物加入装备有热电偶、N₂入口及进料槽的50加仑玻璃反应器中。加入65升无水甲醇(KF<0.1％)，接着加入20升原甲酸三甲酯及0.2kg三氟乙酸。将批料加热至回流且维持约一小时。于1大气压下浓缩该批料直至内部温度超过70℃。将批料于回流下维持约四小时。将批料调节至介于40℃与50℃之间的温度且加入26升无水甲醇。将温度调节至约20℃至30℃。加入78升无水甲醇且将批料调节至介于-5℃与5℃之间的温度。加入13.0kg的式V化合物。经约4小时，将11.1kg三乙胺(TEA)加入批料中，同时将批料维持在介于-5℃与5℃之间的温度。开始加入TEA后约一个半小时，用以固体形式添加的130克化合物(209A)对批料进行接种。添加TEA完成后，将批料在介于-5℃与5℃之间的温度下搅拌约30分钟。加入12升乙酸，同时将批料维持在介于-5℃与5℃之间的温度。将批料加热至介于60℃与70℃之间的温度且维持此温度约1小时。经约1小时将温度调节至约25℃至35℃。经约1小时将温度调节至约-5℃至5℃。过滤批料且用65升(5次)甲醇洗涤滤饼。在60℃至70℃下将批料于真空烘箱中干燥至少24小时。得到14.5kg，81％。¹H NMR(CD₃CN)8.07(1H，s)；7.56(1H，d)；7.28(1H，d)；6.99(1H，t)；4.35(3H，s)；3.10(6H，s)。
制备实施例6
自方形酸二甲酯及化合物(213)制备化合物(209A)

将6.3克化合物(213)及5.0克化合物(215)加入装备有热电偶、N₂入口及加料漏斗的250ml圆底烧瓶中。加入41ml无水甲醇(KF<0.1％)。将批料调节至介于-5℃与5℃之间的温度。经约5小时，将4.9ml三乙胺(TEA)加入批料中，同时将批料维持在介于-5℃与5℃之间的温度。添加TEA完成后，将批料在介于-5℃与5℃之间的温度下搅拌约一小时。加入2.8ml乙酸，同时将批料维持在介于-5℃与5℃之间的温度。通过添加无水甲醇将批料体积调节至63ml。将批料加热至回流且维持约15分钟。经约1小时将温度调节至约-5℃至5℃。过滤批料且用25ml(5次)甲醇洗涤滤饼。在60℃至70℃下将批料于真空烘箱中干燥至少24小时。得到7.5g，88％。
制备实施例7
自方形酸二乙酯(216)及化合物(213)制备化合物(209B)

将44.0kg化合物(213)、225kg无水乙醇及41.8kg化合物(216)加入装备有热电偶、N₂入口及进料瓶的300加仑搪玻璃反应器中。将批料调节至介于0℃与10℃之间的温度。经约1小时，将17.1kg三乙胺(TEA)加入批料中，同时将批料维持在介于0℃与10℃之间的温度。添加TEA完成后，将批料在介于0℃与10℃之间的温度下搅拌约三小时。经约3小时，将额外的8.2kg三乙胺(TEA)加入批料中，同时将批料维持在介于0℃与10℃之间的温度。添加TEA完成后，将批料在介于0℃与10℃之间的温度下搅拌约三小时。加入19升乙酸，同时将批料维持在介于0℃与10℃之间的温度。通过添加无水乙醇将批料体积调节至440升。将批料加热至回流且维持约15分钟。经约2小时将温度调节至约0℃至10℃。过滤批料且用220升于水中的50％v/v乙醇洗涤滤饼。在50℃至60℃下将批料于真空烘箱中干燥至少12小时。得到52kg，88％。
¹H NMR(CD₃CN)7.61(1H，d)；7.28(1H，d)；6.96(1H，t)；4.69(2H，q)；3.10(6H，s)，1.44(3H，t)。
实施例3

步骤1：1-(4-异丙基-5-甲基-2-呋喃基)丙-1-酮(206)
在氮气下，在0-30℃下将2-甲基-5-丙酰基呋喃(100g，0.72摩尔)逐滴添加至氯化铝(131g，0.96摩尔)中。将所得悬浮液于室温下再搅拌30分钟，然后冷却至0-5℃。在一小时内，在0-10℃下逐滴添加异丙基氯(76g，0.96摩尔)且搅拌混合物直至达成完全转化(HPLC)。在2L水/冰上使混合物水解。通过添加氢氧化钠溶液(60mL)将pH值调节至1且将产物萃取至500mL TBME中。将水层分离且用200mL TBME再萃取。将经合并的有机层用500mL盐水洗涤且蒸发至最小体积。产率：132.5g(102％)黄棕色液体。
测定(HPLC：YMC Pack Pro C18 150×4.6mm，5μm；220nm；ACN/0.05％ TFA：水/0.05％ TFA 20:80至95:5，在23min内)：以面积计60％纯度，RT 17.2min。
步骤2：[1-(4-异丙基-5-甲基-2-呋喃基)丙基]胺(207)
在氮气下，将粗1-(4-异丙基-5-甲基-2-呋喃基)丙-1-酮(100g)、甲酰胺(100g，2.22摩尔)及甲酸(28.7g，0.61摩尔)的混合物加热至140℃约两天，直至完全转化为中间物N-(1-(4-异丙基-5-甲基呋喃-2-基)丙基)甲酰胺。将混合物冷却至20-25℃且用400mL甲醇及400mL二异丙醚稀释。添加氢氧化钠水溶液(1.2kg，25％于水中)且将混合物加热至回流(55-60℃)约一天，直至完全转化为[1-(4-异丙基-5-甲基-2-呋喃基)丙基]胺。将混合物冷却至20-25℃且分离各相。用400mL盐水(5％于水中)洗涤有机层。用200mL二异丙醚再萃取经合并的水层。将经合并的有机层蒸发至最小体积。产率：94.6g(45％无水，来自2-甲基-5-丙酰基呋喃)黄棕色液体。
测定(HPLC：YMC Pack Pro C18 150×4.6mm，5μm；220nm；ACN/0.05％ TFA：水/0.05％ TFA 20:80至95:5，在23min内)：相对于标准物为48.5％纯度，RT 9.2min。
步骤3：(R)-1-(4-异丙基-5-甲基呋喃-2-基)丙-1-胺(2S，3S)-2，3-二羟基琥珀酸盐(208)
在氮气下，在60℃下将粗[1-(4-异丙基-5-甲基-2-呋喃基)丙基]胺(51g，135mmol活性)溶解于204mL无水乙醇中。在55℃下添加D-(-)-酒石酸(20.3g，135mmol)于102mL乙醇/水(15:1)的混合物中的20％溶液。使溶液接种。在10分钟内添加酒石酸的剩余溶液。将悬浮液冷却至20℃且于室温下搅拌过夜。将盐滤出且用无水乙醇洗涤直至获得无色母液。在50℃下将产物于真空中干燥至恒重。产率：16.9g(38％无水)白色晶体。
测定(HPLC：YMC Pack Pro C18 150×4.6mm，5μm；220nm；ACN：0.01M KH₂PO₄pH＝2.5(H₃PO₄)15:85至80:20，在25min内)：以面积计95.8％，RT 8.8min。
光学纯度(HPLC：Chiralcel OD-R 250×4.6mm；226nm；ACN：0.5M NaClO₄40:60)：dr 98:2，RT 12.6min(R)，16.3min(S)。其中＂dr＂表示非对映异构体比率。
步骤4：2-羟基-3-[(2-{[(1R)-1-(4-异丙基-5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基}-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基]-N，N-二甲基苯甲酰胺(化合物8)
在氮气下，在20-25℃下将(R)-1-(4-异丙基-5-甲基呋喃-2-基)丙-1-胺(2S，3S)-2，3-二羟基-琥珀酸盐(208)(2.0g，6mmol)悬浮于6ml水及8mL2-甲基四氢呋喃(MeTHF)中。添加1.3mL氢氧化钠水溶液(30％)且在5分钟后分离有机层。用4mL MeTHF萃取水层。将经合并的有机层添加至(209B)(1.74g，5.7mmol)中且添加4mL MeTHF。将混合物加热至65℃ 4.5小时，然后冷却至20-25℃。在20-25℃下16小时后，产物结晶且通过过滤分离。将产物用MeTHF洗涤且在50℃下于真空中干燥至恒重。产率：1.25g(47％)灰白色固体。
测定(NMR)：95％纯度。
如果在实施例3中使用化合物(209A)，则将获得化合物(8)。
虽然本发明已结合上文阐述的具体实施方案进行描述，但许多替代、修改及变化对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的。所有这样的替代、修改及变化均意欲落入本发明的精神及范畴内。