制备亲水性维生素的颗粒的方法.pdf

本发明涉及一种在流化床成粒机中用聚乙烯基吡咯烷酮作为粘合剂制备亲水性维生素的颗粒的方法，涉及通过所述方法获得的亲水性维生素的颗粒，涉及用所述亲水性维生素的颗粒制备的片剂，涉及用于直接压片的L-抗坏血酸混合物以及用所述混合物制备的片剂。

1.  一种制备用于直接压缩的亲水性维生素的颗粒的方法，所述方法包括用K值为70-100的聚乙烯基吡咯烷酮的溶液在恒定搅拌下在流化床成粒机中喷涂亲水性维生素的粉末，所述粉末的尺寸使得不低于80重量％的粉末能通过200目的筛网(75微米的筛网)，进行喷涂操作直到聚乙烯基吡咯烷酮的总量达到相对于聚乙烯基吡咯烷酮和亲水性维生素的总和计的约0.5-1.9重量％，其中在最终颗粒中的亲水性维生素含量是至少98.1重量％。

2.  权利要求1的方法，其中亲水性维生素是L-抗坏血酸。

3.  权利要求1或2的方法，其中聚乙烯基吡咯烷酮的K值是90-98。

4.  权利要求1-3中任一项的方法，其中聚乙烯基吡咯烷酮的总量是相对于聚乙烯基吡咯烷酮和亲水性维生素的总和计的0.8-1.6重量％。

5.  权利要求1-4中任一项的方法，其中最终的颗粒被干燥到溶剂含量小于1重量％。

6.  一种通过以下方法制备的亲水性维生素的颗粒：用K值为70-100的聚乙烯基吡咯烷酮的溶液在恒定搅拌下在流化床成粒机中喷涂亲水性维生素的粉末，所述粉末的尺寸使得不低于80重量％的粉末能通过200目的筛网(75微米的筛网)，进行喷涂操作直到聚乙烯基吡咯烷酮的总量达到相对于聚乙烯基吡咯烷酮和亲水性维生素的总和计的约0.5-1.9重量％，其中在最终颗粒中的亲水性维生素含量是至少98.1重量％。

7.  权利要求6的亲水性维生素的颗粒，其中亲水性维生素是L-抗坏血酸。

8.  权利要求6或7的亲水性维生素的颗粒，其中聚乙烯基吡咯烷酮的K值是90-98。

9.  权利要求6-8中任一项的亲水性维生素的颗粒，其中聚乙烯基吡咯烷酮的总量是相对于聚乙烯基吡咯烷酮和亲水性维生素的总和计的0.8-1.6重量％。

10.  权利要求6-9中任一项的亲水性维生素的颗粒，其中溶剂含量小于1重量％。

11.  一种维生素片剂，其通过直接压缩作为活性组分的如权利要求6所述的亲水性维生素的颗粒而制备。

12.  一种用于直接压片的混合物，其仅仅由用于直接压缩的L-抗坏血酸颗粒组成，所述颗粒含有：至少90重量％的L-抗坏血酸，占最终混合物的0.25-0.75重量％的硬脂酸，占最终混合物的2-20重量％的微晶纤维素，并且任选地含有至少一种选自以下的崩解剂：低取代的羟基丙基纤维素，羧基甲基纤维素，交联羧甲基纤维素，羧甲基纤维素，交联聚维酮以及淀粉甘醇酸钠。

13.  一种用于直接压片的混合物，其含有：用于直接压缩的L-抗坏血酸颗粒，占最终混合物的2-16重量％的微晶纤维素，至少一种润滑剂，并且任选地含有至少一种选自以下的崩解剂：低取代的羟基丙基纤维素，羧基甲基纤维素，交联羧甲基纤维素，羧甲基纤维素，交联聚维酮以及淀粉甘醇酸钠，其中L-抗坏血酸的含量是占最终混合物的82-95重量％。

14.  一种通过直接压缩制备的L-抗坏血酸片剂，其基本上由如权利要求12或13所述的用于直接压片的混合物组成。

制备亲水性维生素的颗粒的方法
本发明涉及一种在流化床成粒机中用聚乙烯基吡咯烷酮作为粘合剂制备亲水性维生素的颗粒的方法，涉及通过所述方法获得的亲水性维生素的颗粒，以及用所述亲水性维生素的颗粒制备的片剂。
为了得到能有效且成功地压片用于人体消耗的亲水性维生素例如L-抗坏血酸(维生素C)的可用形式，通过合成或从天然来源获得的亲水性维生素晶体必须造粒。在维生素的常规造粒方法中，亲水性维生素粉末用粘合剂的溶液在成粒机中或在流化床中造粒。
美国专利4,036,948描述了L-抗坏血酸在流化床造粒设备中造粒，其中L-抗坏血酸粉末用粘合剂溶液喷涂。在实施例中，不同的淀粉、羟基丙基纤维素和乙基纤维素用作粘合剂。描述了粘合剂的用量是相对于L-抗坏血酸而言的2-4重量％。
DE 3447423A1描述了一种在流化床成粒机中用聚乙烯基吡咯烷酮作为粘合剂制备抗坏血酸颗粒的方法。优选使用可溶性聚乙烯基吡咯烷酮和不溶性聚乙烯基吡咯烷酮的混合物。在实施例中，聚乙烯基吡咯烷酮的最低总量稍微高于2重量％。
本发明的目的是提供一种制备亲水性维生素的颗粒的方法，优选制备L-抗坏血酸颗粒，所述颗粒与常规产品相比具有更高含量的水溶性维生素，特别是L-抗坏血酸，这表示高于98重量％，并且同时保持现有商业颗粒在可流动性、均匀性、颜色稳定性、片剂硬度和片剂强度方面的性能。本发明的另一个目的是提供具有所述性能的亲水性维生素的颗粒，特别是L-抗坏血酸颗粒。在颗粒中的提高量的亲水性维生素允许降低片剂的尺寸，并同时保持亲水性维生素颗粒的量或向多种维生素片剂加入额外组分。
我们发现此目的能通过一种制备用于直接压缩的亲水性维生素的颗粒的方法实现，所述方法包括用K至为70-100的聚乙烯基吡咯烷酮的溶液在恒定搅拌下在流化床成粒机中喷涂亲水性维生素的粉末，所述粉末的尺寸使得不低于80重量％的粉末能通过200目的筛网(75微米的筛网)，进行喷涂操作直到聚乙烯基吡咯烷酮的总量达到相对于聚乙烯基吡咯烷酮和亲水性维生素的总和计的约0.5-1.9重量％，其中在最终颗粒中的亲水性维生素含量是至少98.1重量％。
本领域技术人员对于术语“直接压缩”是熟知的。直接压缩或直接压片表示在不需要使粉末混合物预先造粒的情况下压缩粉末混合物。已经知道许多亲水性维生素、特别是L-抗坏血酸必须转变成可直接压缩的维生素颗粒，如在本发明中所述或在上述提到的文献中所述(美国专利4,036,948和DE 3447423A1)。
在本发明中，术语“亲水性维生素”表示硫胺素(B1)、核黄素(B2)、烟酰胺、泛酸、吡哆素(B6)、钴胺素(B12)、叶酸、L-抗坏血酸(C)或生物素，优选硫胺素(B1)、吡哆素(B6)、钴胺素(B12)或L-抗坏血酸，最优选L-抗坏血酸。术语“L-抗坏血酸”不仅表示这种酸本身，而且表示其抗坏血酸盐，特别是其碱金属盐或其碱土金属盐。优选L-抗坏血酸表示这种酸本身、其钠盐或其钙盐，最优选这种酸本身。
在本发明中，使用亲水性维生素的粉末作为原料，特别是L-抗坏血酸粉末，其中不小于80重量％、优选不小于85重量％的粉末能通过200目筛网(75微米筛网)。
本领域技术人员知道流化床造粒工艺，也成为聚集。此工艺包括将颗粒悬浮在空气流中，并从上向下将液体喷到流化床上。在喷洒路径中的颗粒被稍微润湿并变得发粘。发粘的颗粒与其它粒子碰撞并粘附形成颗粒。溶剂在热空气流中蒸发。
在本发明方法中，被喷到L-抗坏血酸粉末的流化床上的液体是聚乙烯基吡咯烷酮的溶液。聚乙烯基吡咯烷酮具有70-100的K值，优选80-98，最优选90-98，尤其是93-96。喷涂溶液中的聚乙烯基吡咯烷酮是可溶性聚合物，尤其是可溶性均聚物。
K值是按照文献从1％的聚乙烯基吡咯烷酮水溶液的相对粘度检测值计算的(H.Fikentscher，Cellulosechemie 13(1932)58-64和71-74；Ph.Eur和USP药典对于维酮的描述)。
K值为80-98的聚乙烯基吡咯烷酮均聚物对应于重均分子量为约1,000,000-1,500,000g/mol(V.Bühler，“聚乙烯基吡咯烷酮-用于药物的赋形剂”，Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2005；23-25页)。
原则上，聚乙烯基吡咯烷酮能溶于许多不同的溶剂，这些溶剂可以在工艺条件下蒸发，例如乙醇、异丙醇、氯仿、乙酸或水。在本发明的方法中，水是用于聚乙烯基吡咯烷酮的优选溶剂，从而形成喷涂溶液。
在本发明方法中使用的聚乙烯基吡咯烷酮的溶液优选是聚乙烯基吡咯烷酮均聚物的水溶液。
聚乙烯基吡咯烷酮的溶液、优选聚乙烯基吡咯烷酮均聚物的水溶液可以用防腐剂稳定，从而避免微生物例如真菌、酵母或细菌在储存期间生长。防腐剂的例子是对羟基苯甲酸酯、山梨酸及其盐或苯甲酸及其盐。
用于聚乙烯基吡咯烷酮水溶液的优选防腐剂是山梨酸或其盐。在山梨酸及其盐例如山梨酸钙或山梨酸钾的情况下，聚乙烯基吡咯烷酮水溶液的pH值通常低于6.5，优选低于5。
在本发明方法中使用的聚乙烯基吡咯烷酮水溶液可以直接通过乙烯基吡咯烷酮的聚合反应获得，或可以通过将合适的聚乙烯基吡咯烷酮的干粉溶解在水中获得，优选在流化床造粒工艺中使用此溶液之间直接进行。
在用于喷涂的溶液中，聚乙烯基吡咯烷酮的浓度通常是1-20重量％，优选2-10重量％，最优选3-7重量％。
造粒工艺继续进行直到聚乙烯基吡咯烷酮的总量达到相对于聚乙烯基吡咯烷酮和亲水性维生素的总和计的约0.5-1.9重量％。在最终产物中的聚乙烯基吡咯烷酮的总量是相对于聚乙烯基吡咯烷酮和亲水性维生素的总和计的0.8-1.6重量％，优选0.9-1.2重量％。
通过本发明方法得到的最终颗粒中的聚乙烯基吡咯烷酮总量优选主要来自喷涂溶液。这表示优选最终颗粒中的聚乙烯基吡咯烷酮总量的至少80重量％、尤其至少90重量％、最优选至少95重量％是可溶性的。
在最终颗粒中的亲水性维生素、尤其L-抗坏血酸的量是至少98.1重量％，尤其是至少98.4重量％，最优选至少98.8重量％。
在流化床造粒工艺中形成的颗粒通常在完成添加喷涂溶液之后干燥一会儿，从而得到具有有限溶剂残留的颗粒。
本发明方法的最终颗粒优选被干燥到溶剂含量小于1重量％，尤其是小于0.7重量％，最优选小于0.4重量％。最终颗粒的溶剂含量通过将颗粒在105℃在静态条件下干燥2小时来检测。
本发明的另一个目的是通过以下方法制得的亲水性维生素颗粒：用K值为70-100的聚乙烯基吡咯烷酮的溶液在恒定搅拌下在流化床成粒机中喷涂亲水性维生素的粉末，所述粉末的尺寸使得不低于80重量％的粉末能通过200目的筛网(75微米的筛网)，进行喷涂操作直到聚乙烯基吡咯烷酮的总量达到相对于聚乙烯基吡咯烷酮和亲水性维生素的总和计的约0.5-1.9重量％，其中在最终颗粒中的亲水性维生素含量是至少98.1重量％。
亲水性维生素的颗粒特别是L-抗坏血酸颗粒。
亲水性维生素的颗粒、特别是L-抗坏血酸颗粒的优选特征和范围、相关的聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮的K值、聚乙烯基吡咯烷酮的量、喷涂溶液的溶剂、溶剂残留的量以及亲水性维生素、尤其L-抗坏血酸的量如上所定义。
本发明的另一个目的是通过直接压缩由本发明方法制备的上述亲水性维生素的颗粒、特别是L-抗坏血酸颗粒所制备的维生素片剂。
本发明的亲水性维生素的颗粒、特别是L-抗坏血酸颗粒与常规助剂混合并最后与额外的活性成分例如其它可直接压缩的维生素粉末混合，从而形成混合物，此混合物用于直接压片的工艺中。
常规的维生素C片剂含有500mg或1000mg的L-抗坏血酸。500mg维生素C片剂的配制通常不同于1000mg维生素C片剂的配制。
本发明的亲水性维生素的颗粒、特别是L-抗坏血酸颗粒也用于1000mg维生素片剂、尤其是1000mg维生素C片剂的直接压片。
用于直接压片的常规助剂描述在DE 3447423A1、美国专利4,036,948和书籍“维生素配方手册(Vademecum for vitamin formulations)”，VolkerBühler，Wiss.Verl.-Ges.Stuttgart，1988中。通常，用于直接压片的亲水性维生素混合物除了亲水性微生物颗粒之外还含有至少一种、优选多于两种的其它赋形剂。
从用于直接压片的L-抗坏血酸混合物制备的片剂必须显示在片剂硬度、片剂脆性和片剂崩解时间方面的优良性能。重要的特征也是用于直接压片的L-抗坏血酸混合物可以在现代高速成压片机上使用。
本发明的另一个方面涉及用于直接压片的L-抗坏血酸混合物。
用于直接压片的混合物仅仅由用于直接压缩的L-抗坏血酸颗粒组成，优选本发明的L-抗坏血酸颗粒，所述颗粒含有：至少90重量％、优选至少94重量％、更优选至少96重量％、尤其至少98.5重量％的L-抗坏血酸；占最终混合物的0.25-0.75重量％、优选0.4-0.6重量％的硬脂酸；占最终混合物的6-20重量％、优选10-14重量％或2-20重量％、优选3-15重量％、更优选4-12重量％的微晶纤维素，其中微晶纤维素的平均粒径通常在5-500微米范围内，优选10-250微米，特别是30-100微米，例如PH101；并且任选地含有至少一种选自以下的崩解剂：低取代的羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、羧甲基纤维素(Carmelose)、交联聚维酮以及淀粉甘醇酸钠，优选交联羧甲基纤维素、交联聚维酮以及淀粉甘醇酸钠，所述颗粒可以容易地压缩成具有优良硬度和脆性的片剂。没有观察到封端。
也优选的是用于直接压片的混合物，其含有：用于直接压缩的L-抗坏血酸颗粒；占最终混合物的2-16重量％、优选4-12重量％的微晶纤维素，其中微晶纤维素的平均粒径通常在5-500微米范围内，优选10-250微米，特别是30-100微米，例如PH 101；至少一种润滑剂，优选选自硬脂酸及其衍生物，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，以及滑石，聚乙二醇例如PEG6000，泊洛沙姆例如Poloxamer 188，花生酸钙和硬脂基富马酸钠，更优选硬脂酸和硬脂酸镁，特别是硬脂酸，其中润滑剂的用量优选是最终混合物的0.2-2重量％，更优选0.3-0.8重量％，尤其是0.4-0.6重量％；并且任选地含有至少一种选自以下的崩解剂：低取代的羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、羧甲基纤维素、交联聚维酮以及淀粉甘醇酸钠，优选交联羧甲基纤维素、交联聚维酮以及淀粉甘醇酸钠，其中L-抗坏血酸的含量是占最终混合物的82-95重量％，特别是88-93重量％。
可以在上述两种用于直接压片的混合物中使用的用于直接压缩的L-抗坏血酸颗粒是例如在美国专利4,036,948或DE 3447423A1中所述的抗坏血酸颗粒。用于直接压缩的L-抗坏血酸颗粒可以例如通过本申请中描述的流化造粒方法制备，通过压制法例如辊压法制备，或通过使用机械混合器例如犁式混合器制备。L-抗坏血酸颗粒通常含有例如预凝胶化的淀粉(例如玉米淀粉或土豆淀粉)、预凝胶化的改性淀粉、水溶性纤维素(例如羟基丙基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、糊精、阿拉伯胶或明胶作为水溶性粘合剂，和含有例如纤维素衍生物(例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素、乙基纤维素)作为可溶于有机溶剂的粘合剂。
在上述两种用于直接压片的混合物中使用崩解剂的情况下，崩解剂的用量优选是最终混合物的0.1-5重量％，优选0.5-4重量％，尤其是1-3重量％。
本发明的另一个方面涉及L-抗坏血酸片剂，其通过直接压缩制备，并且基本上含有上述两种用于直接压片的混合物中的一种。
下面通过实施例进一步描述本发明，这些实施例是非限制性的，仅仅用于说明本发明。
实施例
实施例1
将已经研磨并且85％能通过200目筛网(75微米筛网)的99份抗坏血酸在恒定搅拌下在流化床成粒机中用聚乙烯基吡咯烷酮的5％水溶液(从K90的约20％溶液制备)喷涂，直到聚乙烯基吡咯烷酮的量达到1份，然后在原地干燥。造粒工艺的条件如下：
入口温度：80-90℃
入口空气速率：3.5-6m³/秒
喷涂时间：55-75分钟
干燥时间：2-10分钟
最终水含量：小于0.15％(在105℃下2小时后)
材料在旋转筛中筛选。除去超过20目(850微米)的材料，并在刀式磨中粉碎。能通过20目的材料和研磨后的超过尺寸的材料组合形成产物流。
颗粒的物理数据：
粘合剂的实际浓度(聚乙烯基吡咯烷酮)1.06重量％
堆积密度0.74g/ml
堆密度0.77g/ml
粒径分析：
20目850μm    0
35目500μm    17.2％
40目425μm    11.9％
60目250μm    27.6％
80目180μm    16.1％
100目150μm   6.7％
盘小于150μm  18.1％
卡尔指数(％)3.90
实施例2
将在实施例1中制备的99.2份颗粒与0.8份硬脂酸镁混合。将混合物压成片剂。给出的片剂的值表示20片的平均值。
压缩力：12kN
平均重量：489.3mg
平均厚度：4.73mm
平均硬度：4.7kp
脆性：1.9％损失
压缩力：15kN
平均重量：502.6mg
平均厚度：4.71mm
平均硬度：5.0kp
脆性：1.1％损失
实施例3
使用与实施例1相似的方法，将已经研磨并且85％能通过200目筛网(75微米筛网)的98.5份抗坏血酸在恒定搅拌下在流化床成粒机中用聚乙烯基吡咯烷酮的5％水溶液(从K90的约20％溶液制备)喷涂，直到聚乙烯基吡咯烷酮的量达到1.5份，然后在原地干燥。除了必须调节喷涂时间之外，造粒工艺的条件与实施例1相同：
材料进行筛选以除去超过尺寸(+20目＝＞850微米)的材料和细料(-100目＝＜150微米)。
颗粒的物理数据：
堆积密度0.58g/ml
堆密度  0.60g/ml
粒径分析：
20目850μm      0.49
40目425μm      40.98％
60目250μm      39.02％
80目180μm      14.15％
100目150μm     3.90％
盘小于150μm    1.46％
实施例4
将在实施例3中制备的507.61g颗粒与4.09g硬脂酸镁混合。将混合物压成片剂。给出的片剂的值表示10片的平均值。
压缩力：12kN
平均重量：527mg
平均厚度：5.0mm
平均硬度：5.89kp
脆性：1.0％损失(20片)
压缩力：15kN
平均重量：540mg
平均厚度：5.0mm
平均硬度：8.3kp
脆性：0.4％损失(20片)
实施例5
使用与实施例1相似的方法，将已经研磨并且85％能通过200目筛网(75微米筛网)的97份抗坏血酸在恒定搅拌下在流化床成粒机中用聚乙烯基吡咯烷酮的5％水溶液(从玉米淀粉和水按照美国专利4,036,948的实施例1所述制备)喷涂，直到玉米淀粉的量达到3份，然后在原地干燥。除了必须调节喷涂时间之外，造粒工艺的条件与实施例1相同。
实施例6
按照实施例5所述相同的方式制备L-抗坏血酸颗粒，其中用羟基丙基甲基纤维素的水溶液处理97份抗坏血酸，直到羟基丙基甲基纤维素的量达到3份。
实施例7
将在实施例5中制备的87.68份颗粒与11.82份微晶纤维素(平均粒径50微米，例如PH 101)和0.5份硬脂酸混合。将混合物压成片剂。给出的片剂的值表示10片的平均值。
压缩力：13kN
平均重量：606mg
平均厚度：未检测
平均硬度：9.4kp
脆性：未检测
压缩力：15kN
平均重量：603mg
平均厚度：5.5mm
平均硬度：10.6kp
脆性：0.4％损失
实施例8
将在实施例6中制备的87.68份颗粒与11.82份微晶纤维素(平均粒径50微米，例如PH 101)和0.5份硬脂酸混合。将混合物压成片剂。给出的片剂的值表示10片的平均值。
压缩力：13kN
平均重量：583mg
平均厚度：未检测
平均硬度：8.6kp
脆性：未检测
压缩力：15kN
平均重量：585mg
平均厚度：未检测
平均硬度：10.1kp
脆性：0.7％损失
实施例9
将在实施例1中制备的87.68份颗粒与11.82份微晶纤维素(平均粒径50微米，例如PH 101)和0.5份硬脂酸混合。将混合物压成片剂。给出的片剂的值表示20片的平均值。
压缩力：13kN
平均重量：589mg
平均厚度：5.3mm
平均硬度：8.8kp
脆性：未检测
压缩力：15kN
平均重量：578mg
平均厚度：5.2mm
平均硬度：9.5kp
脆性：1.0％损失
实施例10
将在实施例1中制备的93.0份颗粒与6.5份微晶纤维素(平均粒径50微米)和0.5份硬脂酸混合。将混合物压成片剂。给出的片剂的值表示10片的平均值。
压缩力：13kN
平均重量：589mg
平均硬度：5.9kp
脆性：未检测
压缩力：15kN
平均重量：578mg
平均硬度：9.2kp
脆性：1.0％损失
上述所有文献全部引入本发明供参考。