磺酰胺衍生物.pdf

式(I)化合物及其药用盐和酯，其中L，R1，R2，m和n具有权利要求1中给出的含义，并且所述的化合物及其药用盐和酯可以以药物组合物的形式使用。

1.  式(I)化合物，

其中
L是-CH₂-，-CH＝CH-，-C≡C-，-O-，-S-，-S-S-，亚环烷基或亚苯基，所述的亚苯基可以任选被卤素取代；
R¹和R²彼此独立地为
a)苯基，所述的苯基在相对于SO₂部分的间位被取代基取代，并且任选被1至2个另外的取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，环烷基，羟基，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低级-烷基，卤代-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，低级-烷基-C(O)O，杂环基，杂环基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，芳氧基和卤代-低级-烷氧基，或者两个取代基与它们连接的碳原子一起形成环，并且两个取代基在一起是-(CH₂)_2-4-；或
b)杂芳基，所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，羟基，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低级-烷基，卤代-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，杂环基，杂环基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，芳氧基和卤代-低级-烷氧基；
m是2，3或4；
n是2，3或4；或者，如果L是亚环烷基或亚苯基，所述的亚苯基可以任选被卤素取代，m和n也可以是1；
及其药用盐或酯，并且其中所述的化合物不是N，N′-[二硫代双(乙烷-2，1-二基-亚氨基羰基)]双(3，4-二甲基苯磺酰胺)。

2.  根据权利要求1的化合物，其中
L是-CH₂-，-CH＝CH-，-C≡C-，-O-，-S-，-S-S-或亚环烷基；
R¹和R²彼此独立地为
a)苯基，所述的苯基在相对于SO₂部分的间位被取代基取代，并且任选被1至2个另外的取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，羟基，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低级-烷基，卤代-低级-烷基，杂环基，杂环基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，芳氧基和卤代-低级-烷氧基；或
b)杂芳基，所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，羟基，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低级-烷基，卤代-低级-烷基，杂环基，杂环基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，芳氧基和卤代-低级-烷氧基；
m是2，3或4；
n是2，3或4；或者，如果L是亚环烷基，m和n也可以是1。

3.  根据权利要求1至2中任何一项的化合物，其中L是-CH₂-，
-CH＝CH-，-O-，-S-，-S-S-或亚环烷基。

4.  根据权利要求1至3中任何一项的化合物，其中L是-CH₂-或-S-。

5.  根据权利要求1至4中任何一项的化合物，其中R¹和R²彼此独立地为
a)苯基，所述的苯基在相对于SO₂部分的间位被取代基取代，并且任选被1至2个另外的取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，羟基，低级-烷氧基，酰氨基，氨基和硝基；或
b)杂芳基，所述的杂芳基选自：噻吩基，呋喃基和苯并二氧杂环戊烯基，所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，低级-烷氧基-羰基，氰基和羟基-低级-烷基。

6.  根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R¹和R²彼此独立地为苯基，所述的苯基在相对于SO₂部分的间位被取代基取代，所述取代基选自：卤素，低级-烷基和羟基。

7.  根据权利要求1至6中任何一项的化合物，其中R¹和R²相同并且是3-氯-苯基，3-甲基-苯基，3-氟-苯基或3-羟基-苯基。

8.  根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R¹和R²彼此独立地为噻吩基，所述的噻吩基任选被低级-烷基取代。

9.  根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R¹和R²都是5-甲基-噻吩。

10.  根据权利要求1至4中任何一项的化合物，其中R¹和R²彼此独立地为
a)苯基，所述的苯基在相对于SO₂部分的间位被取代基取代，并且任选被1至2个另外的取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，环烷基，羟基，卤代-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，低级-烷基-C(O)O，或者两个取代基与它们连接的碳原子一起形成环，并且两个取代基在一起是-(CH₂)₃-；或
b)杂芳基，所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基和低级-烷氧基-低级-烷基。

11.  根据权利要求10的化合物，其中R¹和R²彼此独立地为苯基，所述的苯基在相对于SO₂部分的间位被取代基取代，所述取代基选自：羟基和低级-烷基-C(O)O。

12.  根据权利要求11的化合物，其中R¹和R²相同并且是3-羟基-苯基或3-乙酰基-苯基。

13.  根据权利要求10的化合物，其中R¹和R²彼此独立地为噻吩基，所述的噻吩基任选被1至2个取代基取代，所述的取代基独立地选自：低级-烷基和低级-烷氧基-低级-烷基。

14.  根据权利要求13的化合物，其中R¹和R²相同并且是4-甲基-噻吩-2-基，5-甲基-噻吩-3-基，5-甲基-噻吩-2-基或5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-噻吩-2-基。

15.  根据权利要求1至14中任何一项的化合物，其中m是2或3。

16.  根据权利要求1至15中任何一项的化合物，其中n是2或3。

17.  根据权利要求1至14中任何一项的化合物，其中m和n是1，并且L是亚环己基。

18.  根据权利要求1至17中任何一项的化合物，选自：
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯-磺酰胺)，
N，N′-[二硫代双(乙烷-2，1-二基亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，
N，N′-[辛烷-1，8-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，
N，N′-[氧基双(丙烷-3，1-二基亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，
N，N′-[戊烷-1，5-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，
N，N′-[环己烷-1，4-二基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)顺式/反式混合物，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[(3E)-己-3-烯-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氟苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氨基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-硝基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-溴噻吩-2-磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-氯噻吩-2-磺酰胺)，
N，N′-[硫代双(乙烷-2，1-二基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[二硫代双(乙烷-2，1-二基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]二噻吩-2-磺酰胺，
N，N′-[戊烷-1，5-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[辛烷-1，8-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-2-磺酰胺)，

5，  5′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基)]二(噻吩-2-羧酸甲酯)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-溴苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-羟基苯-磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双[(5-羟基甲基)噻吩-2-磺酰胺]，
N，N-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-溴呋喃-2-磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基呋喃-2-磺酰胺)，

5，  5′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基)]二(2-糠酸甲酯)，

3，  3′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基)]二苯甲酰胺，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-氰基噻吩-2-磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲氧基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-乙基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(羟基甲基)呋喃-2-磺酰胺]，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3，4-二甲氧基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氟-4-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯-4-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3，5-二甲基苯磺酰胺)，和
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3，4-二羟基苯磺酰胺)，
及其药用盐或酯。

19.  根据权利要求1至18中任何一项的化合物，选自：
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯-磺酰胺)，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯-磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氟苯磺酰胺)，
N，N′-[硫代双(乙烷-2，1-二基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[戊烷-1，5-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-2-磺酰胺)，和
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-羟基-苯磺酰胺)，
及其药用盐或酯。

20.  根据权利要求1至17中任何一项的化合物，选自：
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-环丙基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺]，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(4-甲基噻吩-2-磺酰胺)，
N，N′-[1，4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-3-磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(4-溴噻吩-2-磺酰胺)，
N，N′-[1，4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]二(2，3-二氢化茚-5-磺酰胺)，
N，N′-[1，4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-氯-4-氟苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双[3-(甲氧基甲基)苯磺酰胺]，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(甲氧基甲基)噻吩-3-磺酰胺]，
3-甲基-N-({6-[({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]己基}氨基甲酰基)苯磺酰胺，
N，N′-[1，3-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[1，4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(4-氟-3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[1，4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双[4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺]，
己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基-3，1-亚苯基)二乙酸酯，
N，N′-[己-3-炔-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[(2-氯-1，4-亚苯基)双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(甲氧基甲基)呋喃-3-磺酰胺]，
N，N′-[(2-氟-1，4-亚苯基)双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-3-磺酰胺)，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(甲氧基甲基)噻吩-3-磺酰胺]，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(甲氧基甲基)呋喃-3-磺酰胺]，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-羟基苯磺酰胺)，
N，N′-[(3E)-己-3-烯-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[(3E)-己-3-烯-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-2-磺酰胺)，和庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基-3，1-亚苯基)二乙酸酯，
及其药用盐或酯。

21.  根据权利要求1至17中任何一项的化合物，选自：
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺]，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-3-磺酰胺)，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-羟基苯磺酰胺)，
N，N′-[(3E)-己-3-烯-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-2-磺酰胺)，和庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基-3，1-亚苯基)二乙酸酯，
及其药用盐或酯。

22.  一种用于制备根据权利要求1至21中任何一项的式(I)化合物的方法，该方法包括将式(VI)的化合物

与式(VIII)的化合物反应，

其中R¹，R²，L，m和n如权利要求1至21中任何一项所定义。

23.  由权利要求22的方法制备的根据权利要求1至21中任何一项的化合物。

24.  药物组合物，其包含根据权利要求1至21中任何一项的化合物和治疗惰性载体。

25.  药物组合物，其包含根据权利要求1至21中任何一项的化合物和至少一种另外的活性成分。

26.  根据权利要求1至21中任何一项的化合物，其用作治疗活性物质。

27.  根据权利要求1至21中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血。

28.  权利要求27的应用，其用于制备用于治疗和/或预防II型糖尿病或I型糖尿病的药物。

29.  一种用于治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血的方法，该方法包括给药有效量的如权利要求1至21中任何一项所定义的化合物。

30.  权利要求30的方法，该方法用于治疗和/或预防II型糖尿病或I型糖尿病。

31.  如上所述的本发明。

磺酰胺衍生物
本发明涉及可以用作FBPase抑制剂的新型磺酰胺衍生物。
本发明具体涉及式(I)化合物，

其中
L是-CH₂-，-CH＝CH-，-C≡C-，-O-，-S-，-S-S-，亚环烷基或亚苯基，所述的亚苯基可以任选被卤素取代；
R¹和R²彼此独立地为
a)苯基，所述的苯基在相对于SO₂部分的间位被取代基取代，并且任选被1至2个另外的取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，环烷基，羟基，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低级-烷基，卤代-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，低级-烷基-C(O)O，杂环基，杂环基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，芳氧基和卤代-低级-烷氧基，或者两个取代基与它们连接的碳原子一起形成环，并且两个取代基在一起是-(CH₂)_2-4-；或
b)杂芳基，所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，羟基，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低级-烷基，卤代-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，杂环基，杂环基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，芳氧基和卤代-低级-烷氧基；
m是2，3或4；
n是2，3或4；或者，如果L是亚环烷基或亚苯基，所述的亚苯基可以任选被卤素取代，m和n也可以是1；
及其药用盐或酯，并且其中所述的化合物不是N，N′-[二硫代双(乙烷-2，1-二基-亚氨基羰基)]双(3，4-二甲基苯磺酰胺)。
本发明涉及作为果糖-1，6-二磷酸酶(FB Pase)抑制剂的新型化合物，所述的果糖-1，6-二磷酸酶(FB Pase)是一种糖质新生的限速酶，所述的糖质新生是由AMP变构调节的，并且负责果糖-1，6-二磷酸酯至果糖-6-磷酸酯的水解。本发明的化合物代表新型FBPase AMP位抑制剂和具有适宜于人和兽医学的有价值药理性质。
作为FBPase的抑制剂和产生可逆地转化为葡萄糖-6-磷酸酯的果糖-6-磷酸酯的抑制剂，所述的葡萄糖-6-磷酸酯是一种表示用于各种基本代谢途径的共同前体的代谢物，从而产生葡萄糖，糖原，ATP，氨基酸，核苷，NADPH等，本发明的化合物具有与体内稳态的管理和代谢功能失调的防止相关的大量不同指示。
作为FBPase的抑制剂和在肝脏或在能够产生葡萄糖的其它器官如肾脏或肠中的糖质新生的抑制剂，本发明的化合物是降血糖药并且被指出用于治疗和/或预防葡萄糖体内稳态的病症，如糖尿病，特别是II型和I型糖尿病(NIDDM和IDDM)，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，并且用于防止代谢综合征(MetS，也称作综合征X或胰岛素抗性综合征)病症的发展，所述病症的最重要成分是胰岛素抗性(有或没有IGT)，肥胖，异常脂肪血症，高血压，凝血的和炎症前期状态。如此，本发明的化合物被指示用于防止和/或治疗糖尿病并发症或糖尿病相关疾病，如心肌病，大脉管动脉粥样硬化病症，包括冠状，脑血管和周围动脉疾病，微脉管疾病，包括视网膜病，白内障，盲和肾病，神经病(周围神经病和交感神经病症)，糖尿病性坏死，传染或抑郁，等。
此外，作为导致能够增加ATP糖酵解生产的果糖-1，6-二磷酸酯的累积的FBPase抑制剂，本发明的化合物具有作为抗局部缺血剂的细胞保护作用，并且可以用于防止局部缺血-诱导的组织损坏。因此，本发明的化合物可以被用于组织损害的急性管理可能有益的各种局部缺血和炎性症状，如外伤，心肌梗死，充血性心力衰竭，中风，镰状细胞病等，并且进一步在心脏保护方面，在改善心脏功能和对运动的耐受性方面，在改善红血球和肺部内皮功能方面、在移植中的器官保护方面等具有功效。这样，本发明的化合物还可以被用来治疗哮喘发作，高血压，动脉粥样硬化(atheriosclerosis)等，并且被用于管理某些过量糖原贮积症如麦卡德尔病(GSD-V型)及其它疾病。
同样作为FBPase抑制剂，及由果糖-6-磷酸酯和葡萄糖-6-磷酸酯的葡糖新生途径生产的抑制剂，其中所述的果糖-6-磷酸酯和葡萄糖-6-磷酸酯用作用于己醣代谢的其它途径(例如，用于生物合成糖蛋白、鞘糖脂或糖胺聚糖的氨基-糖/己糖胺的合成，和得到葡糖醛酸的糖醛酸途径，所述的葡糖醛酸是蛋白多糖及共轭的葡糖苷酸的一种前体，等)的前体，或用于戊糖磷酸酯途径(PPP，也称作磷酸葡萄糖酸盐途径)的前体，所述的戊糖磷酸酯提供用于普通芳族生物合成途径(核苷和氨基酸合成)的碳源，并且产生用于还原生物合成(脂肪生成，甾体生成)的NADPH，本发明的化合物进一步在预防和/或管理一大组疾病方面具有功效，所述的疾病包括肥胖，动脉粥样硬化，炎症，阿尔茨海默病，癌症或呼吸病症，如过量粘液产生和变应性哮喘，过量表面活性物质合成，囊性纤维化等。
此外，本发明的化合物可以被用于在明显不包括FBPase上调对于确保正常的身体功能可能有益的某些缺乏时发现与一种或另一种FBPase异型的表达和/或活性提高有关的任何疾病、综合征、症状或器官机能失调，如某些糖原贮积病，如GSD-0型(糖原合成酶缺乏)。
式I化合物及它们的药用盐和酯是新的，并且具有有价值的药理学性质。特别是，它们是FBPase抑制剂，并且可以被用于预防和/或治疗糖尿病如I型，II型和III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，代谢综合征，胰岛素抗性，异常脂肪血症，肥胖，高血压，动脉粥样硬化，糖尿病并发症，炎症，呼吸疾病或局部缺血。优选的是预防和/或进展性防止和/或治疗II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，代谢综合征，糖尿病并发症和局部缺血。特别优选的是预防和/或治疗II型糖尿病和I型糖尿病。
本发明的目的在于式I化合物及它们的上述盐和酯本身；以及它们作为治疗活性物质的应用；制备所述化合物的方法；中间体；药用组合物；含有所述化合物、它们的药用盐和酯的药剂；所述化合物、酯和盐在预防和/或治疗疾病中的应用，特别是在治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血，特别是II型糖尿病和I型糖尿病中的应用。
可以将本发明的化合物与指示用于管理人和兽医学体内稳态的一种或多种另外的活性物质以任何适宜的比率组合。这些物质可以是胰岛素敏化剂，如过氧化物酶体增殖剂-活化的受体调节剂(PPARα、γ、δ激动剂，特别和噻唑啉二酮类如罗西格列酮和吡格列酮)，胰岛素促分泌剂(磺酰脲如格列本脲，格列美脲和格列吡嗪，和非-磺酰脲促分泌剂如美格列奈类瑞格列奈和那格列奈)，胰岛素，二甲双胍，α-糖苷酶抑制剂(如，阿卡波糖，米格列醇)，胰高血糖素样肽(GLP-1)类似物(如艾塞那肽(exenatide))，二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，糖原合酶激酶-3抑制剂，11β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂，肉碱棕榈酰转移酶-1抑制剂，糖皮质激素受体拮抗剂，胰高血糖素受体拮抗剂，腺苷(A_2B)受体激动剂，支链淀粉激动剂(如，普兰林肽)，脂酶抑制剂(如，奥利司他)，或具有可以用于治疗和/或预防代谢功能失调的有价值药理学性质的任何其它合成或天然物质。
在本说明书中，术语″烷基″或″低级烷基″，单独或组合地，表示具有1至8个碳原子的直链、支链烷基，优选具有1至6个碳原子的直链、支链烷基，并且特别优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链或支链C₁-C₈烷基的实例有甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，优选甲基和乙基，并且最优选甲基。
术语″环烷基″，单独或组合地，是指具有3至8个碳原子的环烷基，并且优选具有3至6个碳原子的环烷基。C₃-C₈环烷基的实例是环丙基，甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊基，环己基，甲基-环己基，二甲基-环己基，环庚基和环辛基。
术语″烷氧基″或“低级-烷氧基”，单独或组合地，表示式低级-烷基-O-的基团，其中术语″低级-烷基″具有上面给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，并且最优选甲氧基。
术语″硫代-烷氧基″或“硫代-低级-烷氧基”，单独或组合地，是指基团烷基-S-或低级-烷基-S-，其中术语″烷基″或″低级-烷基″具有上面给出的含义。
术语″卤代-低级-烷基″，单独或组合地，表示如上定义的低级-烷基，其中1至5个氢原子被卤素，优选氟取代。优选实例是五氟乙基，特别是三氟甲基和二氟甲基。
术语“卤代-低级-烷氧基”，单独或组合地，表示式卤代-低级-烷基-O-的基团，其中术语“卤代-低级-烷基”如上定义。
术语“羟基-低级-烷基”，单独或组合地，表示如上定义的低级-烷基，其中1个或多个氢原子，优选1个氢原子被羟基代替。羟基烷基的实例是羟基甲基和羟基乙基。
术语“亚环烷基”，单独或组合地，表示具有3至8个碳原子且优选4至6个碳原子的环状亚烷基。亚环烷基的实例是亚环己基。
术语″芳基″，单独或组合地，表示苯基或萘基，优选任选带有1个或多个，优选1至3个取代基的苯基，每个取代基独立地选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，烷基，烷氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲酰基，烷氧基氨基甲酰基，亚甲二氧基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羟基，硝基，烷基-SO₂-，氨基-SO₂-，环烷基等。实例是苯基或萘基，特别是任选被1至3个，优选1或2个独立地选自烷基，卤素，烷氧基，三氟甲氧基，硝基和三氟甲基中的取代基取代的苯基。优选实例是苯基或被1至3个，优选1或2个独立地选自烷基，卤素和烷氧基中的取代基取代的苯基。
术语″芳氧基″，单独或组合地，表示芳基-O-基团，其中术语″芳基″具有上面给出的含义。
术语“杂环基”，单独或组合地表示含有选自氮、氧和硫中的一个或多个杂原子的饱和、部分不饱和或芳族5-至10-元杂环。需要时，它可以由卤素，烷基，烷氧基，氧代等在一个或多个碳原子上取代，和/或由烷基，环烷基，芳烷氧基羰基，烷酰基，苯基或苯基烷基在仲氮原子(即-NH-)上取代，或由氧在叔氮原子(即＝N-)上取代，优选被卤素，烷基，环烷基和烷氧基取代。这些杂环基的实例是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡唑基(pyrazoyl)，咪唑基(例如，咪唑-4-基和1-苄基氧基羰基-咪唑-4-基)，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，六氢-嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，吲哚基(如，2-吲哚基)，喹啉基(如，2-喹啉基，3-喹啉基和1-氧-2-喹啉基)，异喹啉基(如，1-异喹啉基和3-异喹啉基)，四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基和喹喔啉基。优选的是噁唑基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，1，2，3-噻二唑基和吡咯烷基，其中噁唑基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，1，2，3-噻二唑基和吡咯烷基任选被1至3个取代基，优选1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷基，卤素和环烷基，特别是环己基。
术语″杂环基-低级-烷基″，单独或组合地，表示杂环基-烷基，其中术语“杂环基”和“低级-烷基”如上定义。
术语″氨基″，单独或组合地，表示通过氮原子连接的伯，仲或叔氨基，其中仲氨基带有烷基或环烷基取代基，并且叔氨基带有两个类似或不同的烷基或环烷基取代基或两个氮取代基一起形成环，如-NH₂，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特别是二甲基氨基。
术语“酰氨基”，单独或组合地，表示基团-C(O)-氨基，其中术语“氨基”如上定义。
术语″卤素″，单独或组合地，表示氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴。
术语″羰基″，单独或组合地，表示-C(O)-基团。
术语″芳基-低级-烷基″，单独或组合地，表示芳基-烷基，其中术语“芳基”和“低级-烷基”如上定义。优选的是苄基。
术语″氧基″，单独或组合地，表示-O-基团。
术语″羟基″，单独或组合地，表示基团-OH。
术语″硝基″，单独或组合地，表示-NO₂基团。
术语″氰基″，单独或组合地，表示基团-CN。
术语“硫代”，单独或组合地，表示-S-基团。
术语“杂芳基”，单独或组合地，表示芳族5-至10-元单-或双环杂环，其含有1至2个选自氮、氧和硫中的杂原子。杂芳基的优选实例是呋喃基，噻吩基和苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxyl)。此外，噻唑基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基(pyradizinyl)，噁唑基和异噁唑基是进一步优选的杂芳基。
术语″药用盐″是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。形成这些盐使用的是无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。
式I的化合物还可以溶剂化、例如水合。可以在制备过程中进行这种溶剂化或这种溶剂化例如可以作为式I的起始无水的化合物的吸湿特性(水合)的结果发生。术语药用盐还包括生理上可接受的溶剂化物。
″药用酯″指的是通式(I)化合物可以在官能团处衍生而产生能够在体内转变回母体化合物的衍生物。这类化合物的实例包括生理上可接受的和代谢上不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，与代谢上不稳定的酯相似的、能够在体内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等价物均属于本发明的范围。
更具体而言，本发明涉及式(I)化合物，

其中
L是-CH₂-，-CH＝CH-，-C≡C-，-O-，-S-，-S-S-，亚环烷基或亚苯基，所述的亚苯基可以任选被卤素取代；
R¹和R²彼此独立地为
a)苯基，所述的苯基在相对于SO₂部分的间位被取代基取代，并且任选被1至2个另外的取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，环烷基，羟基，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低级-烷基，卤代-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，低级-烷基-C(O)O，杂环基，杂环基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，芳氧基和卤代-低级-烷氧基，或者两个取代基与它们连接的碳原子一起形成环，并且两个取代基在一起是-(CH₂)_2-4-；或
b)杂芳基，所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，羟基，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低级-烷基，卤代-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，杂环基，杂环基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，芳氧基和卤代-低级-烷氧基；
m是2，3或4；
n是2，3或4；或者，如果L是亚环烷基或亚苯基，所述的亚苯基可以任选被卤素取代，m和n也可以是1；
及其药用盐或酯，并且其中所述的化合物不是N，N′-[二硫代双(乙烷-2，1-二基-亚氨基羰基)]双(3，4-二甲基苯磺酰胺)。
式I化合物可以含有几个不对称中心且可以以旋光纯对映体、对映体混合物的形式存在，诸如：例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构外消旋物或非对映异构外消旋物的混合物。
优选的是式I化合物及其药用盐，特别是式I化合物。
优选的如上所定义的式(I)化合物是那些化合物，其中
L是-CH₂-，-CH＝CH-，-C≡C-，-O-，-S-，-S-S-或亚环烷基；
R¹和R²彼此独立地为
a)苯基，所述的苯基在相对于SO₂部分的间位被取代基取代，并且任选被1至2个另外的取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，羟基，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低级-烷基，卤代-低级-烷基，杂环基，杂环基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，芳氧基和卤代-低级-烷氧基；或
b)杂芳基，所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，羟基，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低级-烷基，卤代-低级-烷基，杂环基，杂环基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，芳氧基和卤代-低级-烷氧基；
m是2，3或4；
n是2，3或4；或者，如果L是亚环烷基，m和n也可以是1。
优选的如上所述的式(I)化合物是那些化合物，其中L是-CH₂-，-CH＝CH-，-O-，-S-，-S-S-或亚环烷基。更优选L是-CH₂-或-S-。对于L可能的不同具体部分也单独构成优选的实施方案。
本发明其它优选的化合物是那些化合物，其中R¹和R²彼此独立地为
a)苯基，所述的苯基在相对于SO₂部分的间位被取代基取代，并且任选被1至2个另外的取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，羟基，低级-烷氧基，酰氨基，氨基和硝基；或
b)杂芳基，所述的杂芳基选自：噻吩基，呋喃基和苯并二氧杂环戊烯基，所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，低级-烷氧基-羰基，氰基和羟基-低级-烷基。
更优选R¹和R²彼此独立地为苯基，所述的苯基在相对于SO₂部分的间位被取代基取代，所述取代基选自：卤素，低级-烷基和羟基。再更优选R¹和R²相同并且是3-氯-苯基，3-甲基-苯基，3-氟-苯基或3-羟基-苯基。
其它优选的如上所述的式(I)化合物是那些化合物，其中R¹和R²彼此独立地为噻吩基，所述的噻吩基任选被低级-烷基取代。更优选R¹和R²都是5-甲基-噻吩。
如果R¹＝R²，得到对称化合物，它是优选的实施方案。但是，根据本发明优选其中R¹≠R²的通常不对称的化合物。
此外，优选m是2或3。还优选n是2或3。还优选其中m和n是1且L是亚环己基的化合物。
特别优选的是那些化合物，其中基团-(CH₂)_m-L-(CH₂)_n-表示基团-(CH₂)₆-，-(CH₂)₇-，(CH₂)₅-或-(CH₂)₂-S-(CH₂)₂-，最优选-(CH₂)₆-或-(CH₂)₇-。
当R¹或R²是苯基时，它们根据本发明在相对于SO₂部分的间位被取代基取代。特别优选这样的苯基残基除了在间位的取代基外没有另外的取代基。在其它的实施方案中，苯基残基任选可以被1至2个另外的取代基取代。在间位的取代基和任选的1或2个另外的取代基都独立地选自：卤素，低级-烷基，羟基，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低级-烷基，卤代-低级-烷基，杂环基，杂环基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，芳氧基和卤代-低级-烷氧基。优选另外的化合物，其中在苯基上的两个取代基与苯基残基上的它们连接的两个碳原子一起形成环状部分。
更优选的是那些化合物，其中在苯基残基上的1个或多个取代基选自：Cl，F，Br，甲基，乙基，NH₂，NO₂，OH，-CO-NH₂，CN或-O-CH₃，或者其中两个取代基一起形成部分-O-C(CH₃)₂-O-或-O-CH₂-O-。
在一个另外优选的实施方案中，R¹和R²彼此独立地是杂芳基，特别是，具有一个杂原子的杂芳基，所述的杂原子特别是一个O或一个S原子。杂芳基残基优选具有1个取代基。在存在1个或多个取代基的情况下，这些取代基优选选自：卤素，低级-烷基，低级-烷氧基羰基和羟基-低级-烷基，特别优选选自：Br，Cl，甲基，-C(O)-O-CH₃和羟基乙基。在一个特别优选的实施方案中，在杂芳基残基上的取代基是低级-烷基，特别是甲基，或者杂芳基没有取代基。
其它优选的如上定义的化合物是那些化合物，其中R¹和R²彼此独立地为：
a)苯基，所述的苯基在相对于SO₂部分的间位被取代基取代，并且任选被1至2个另外的取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，环烷基，羟基，卤代-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，低级-烷基-C(O)O，或者两个取代基与它们连接的碳原子一起形成环，并且两个取代基在一起是-(CH₂)₃-；或
b)杂芳基，所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基和低级-烷氧基-低级-烷基。
优选R¹和R²彼此独立地为苯基，所述的苯基在相对于SO₂部分的间位被取代基取代，其中取代基选自：羟基和低级-烷基-C(O)O。更优选R¹和R²相同并且是3-羟基-苯基或3-乙酰基-苯基。
其它优选的化合物是那些化合物，其中R¹和R²彼此独立地为噻吩基，所述的噻吩基任选被1至2个取代基取代，所述的取代基独立地选自：低级-烷基和低级-烷氧基-低级-烷基。更优选R¹和R²相同并且是4-甲基-噻吩-2-基，5-甲基-噻吩-3-基，5-甲基-噻吩-2-基或5(2-甲氧基乙基)-4-甲基-噻吩-2-基。
优选的式(I)化合物的实例是选自下列化合物中的那些化合物：
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯-磺酰胺)，
N，N′-[二硫代双(乙烷-2，1-二基亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，
N，N′-[辛烷-1，8-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，
N，N′-[氧基双(丙烷-3，1-二基亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，
N，N′-[戊烷-1，5-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，
N，N′-[环己烷-1，4-二基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)顺式/反式混合物，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[(3E)-己-3-烯-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氟苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氨基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-硝基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-溴噻吩-2-磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-氯噻吩-2-磺酰胺)，
N，N′-[硫代双(乙烷-2，1-二基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[二硫代双(乙烷-2，1-二基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]二噻吩-2-磺酰胺，
N，N′-[戊烷-1，5-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[辛烷-1，8-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-2-磺酰胺)，
5，5′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基)]二(噻吩-2-羧酸甲酯)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-溴苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-羟基苯-磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双[(5-羟基甲基)噻吩-2-磺酰胺]，
N，N-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-溴呋喃-2-磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基呋喃-2-磺酰胺)，
5，5′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基)]二(2-糠酸甲酯)，
3，3′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基)]二苯甲酰胺，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-氰基噻吩-2-磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲氧基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-乙基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(羟基甲基)呋喃-2-磺酰胺]，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3，4-二甲氧基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氟-4-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯-4-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3，5-二甲基苯磺酰胺)，和
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3，4-二羟基苯磺酰胺)，及其药用盐或酯。
特别优选的式(I)化合物的实例是选自下列化合物中的那些化合物：
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯-磺酰胺)，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯-磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氟苯磺酰胺)，
N，N′-[硫代双(乙烷-2，1-二基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[戊烷-1，5-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-2-磺酰胺)，和
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-羟基-苯磺酰胺)，
及其药用盐或酯。
优选的式(I)化合物的其它实例是选自下列化合物中的那些化合物：
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-环丙基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺]，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(4-甲基噻吩-2-磺酰胺)，
N，N′-[1，4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-3-磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(4-溴噻吩-2-磺酰胺)，
N，N′-[1，4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]二(2，3-二氢化茚-5-磺酰胺)，
N，N′-[1，4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-氯-4-氟苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双[3-(甲氧基甲基)苯磺酰胺]，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(甲氧基甲基)噻吩-3-磺酰胺]，
3-甲基-N-({6-[({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]己基}氨基甲酰基)苯磺酰胺，
N，N′-[1，3-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[1，4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(4-氟-3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[1，4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双[4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺]，
己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基-3，1-亚苯基)二乙酸酯，
N，N′-[己-3-炔-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[(2-氯-1，4-亚苯基)双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(甲氧基甲基)呋喃-3-磺酰胺]，
N，N′-[(2-氟-1，4-亚苯基)双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-3-磺酰胺)，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(甲氧基甲基)噻吩-3-磺酰胺]，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(甲氧基甲基)呋喃-3-磺酰胺]，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-羟基苯磺酰胺)，
N，N′-[(3E)-己-3-烯-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[(3E)-己-3-烯-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-2-磺酰胺)，和
庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基-3，1-亚苯基)二乙酸酯，
及其药用盐或酯。
特别优选的式(I)化合物的其它实例是选自下列化合物中的那些化合物：
N，N′-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺]，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-3-磺酰胺)，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-羟基苯磺酰胺)，
N，N′-[(3E)-己-3-烯-1，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N′-[庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-2-磺酰胺)，和
庚烷-1，7-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基-3，1-亚苯基)二乙酸酯，
及其药用盐或酯。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：将式(VI)的化合物

与式(VIII)的化合物反应，

其中R¹，R²，L，m和n如上定义。
该反应优选在氢氰酸盐存在下进行，所述的氢氰酸盐优选为氰酸金属盐，更优选为氰酸碱金属盐或碱土金属盐，更优选氰酸碱金属盐，更优选氰酸钠。优选氰酸盐与式(VIII)的化合物与叔胺如吡啶一起形成配合物。式(VI)化合物到式(I)化合物的转变可以合宜地由本领域技术人员通过周知的方法进行，如通过以下反应进行：在叔胺碱如吡啶存在下，在惰性溶剂如乙腈中，在-78℃至100℃，优选在-10℃至40℃，最优选在室温的温度，与衍生自通式(VIII)的化合物与氰酸金属盐如氰酸钠的配合物反应。
本发明另一个实施方案涉及由根据如上定义的方法制备的如上定义的化合物。
可以在顺序或会聚的合成路线中进行本发明式I化合物的制备。本发明的合成示于下列方案中。进行反应和得到产物的纯化所需要的技能对于本领域的技术人员是已知的。在方法的下列描述中使用的取代基和符号具有上面给出的含义，除非有相反指示。
式I化合物可以如方案1-3中和制备实施例1-69中所示制备。原料是已知化合物或可以由本领域周知的方法制备。在下面的方案中，部分-(CH₂)_m-L-(CH₂)_n-表示为X。
方案1

通式(II)的对称二胺可以通过下面的反应转变成通式(IV)的单保护的二胺，其中基团Pg表示由烷氧羰基如叔丁氧羰基，烯丙氧羰基或苄氧羰基示例的保护基团：通过与通式(III)的中间体的反应，所述通式(III)的中间体可以现场衍生自可商购的二碳酸二烷基酯如二碳酸二叔丁酯，或通过与氯甲酸的酯如氯甲酸烯丙酸或氯甲酸苄酯与适宜量的咪唑的反应，所述的反应在适宜的惰性溶剂如醚，优选二乙醚和四氢呋喃；酯，优选乙酸乙酯；芳族化合物，优选甲苯；链烷烃，优选己烷和庚烷；和卤代烷烃，优选二氯甲烷和氯仿中进行。
通式(IV)的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法转变成通式(V)的化合物，例如通过如下方法：在惰性溶剂如乙腈中，与衍生自下列化合物的配合物反应：磺酰氯如间-甲苯磺酰氯，氰酸金属盐如氰酸钠和叔胺碱如吡啶。通式(V)的化合物可以由标准方法脱保护，所述的标准方法如：例如在叔丁氧羰基保护基团的情况下，用适宜的酸如甲酸和三氟乙酸处理；或在例如苄氧羰基的情况下，通过氢解；或烃丙基进行钯(0)催化转化成适宜的烯丙基受体如巴比妥酸、双甲酮或氢化三正基锡，得到通式(VI)的化合物。通过采用用于将通式(IV)的化合物转变成通式(V)的化合物的上述方法，可以由通式(VI)的化合物得到通式(I)的化合物。通式(I)的化合物在适宜的pH，典型地在7.00至10.00可以溶解于水中，并且由反相色谱纯化。通式(I)的化合物可以通过下面的方法转变成它们的盐：通过加入等量的适宜碱如氢氧化金属盐，优选氢氧化钠，将它们溶解于水中，并且冻干。
用于制备通式(IA)化合物的程序
方案2

在R1和R2相同的特殊情况下，通式(IA)的相应化合物可以通过调节立体化学以在原料中存在两个氨基，通过采用用于将通式(IV)化合物转变成通式(V)化合物的上述方法，而由通式(II)的化合物得到。
方案3

备选地，通式(IA)的化合物可以通过下面的方法得到：在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，通式(VII)的化合物与适宜的碱如氢化金属反应，优选与氢化钠反应，接着用通式(II)的化合物以2∶1的比率处理。通式(IA)的化合物在适宜的pH，典型地在7.00至10.00可以溶解于水中，并且由反相色谱纯化。通式(IA)的化合物可以通过下面的方法转变成它们的盐：通过加入等量的适宜碱如氢氧化金属盐，优选氢氧化钠，将它们溶解于水中，并且冻干。
用作治疗活性物质的如上所述的式I化合物是本发明的另一个目的。
本发明的另一个目的是根据式I的化合物，所述的化合物用于制备用于预防和/或治疗由与酶果糖-1，6-二磷酸酶相关的病症引起的疾病的药剂，所述的疾病优选为II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血。
同样优选的是药物组合物，其包含所述的式I化合物和治疗惰性载体。
本发明的另一个优选实施方案是根据所述式I的化合物在制备药剂中的应用，所述的药剂用于治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血，特别优选用于治疗和/或预防II型糖尿病或I型糖尿病。
本发明的再一个目的是根据上面所述的方法中的任何一种制备的根据式I的化合物。
同样优选的是一种用于治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血的方法，该方法包括给药有效量的所述式I化合物。优选的是此用于治疗和/或预防II型糖尿病或I型糖尿病的方法。
分析程序
FBPase分析描述：
进行下列试验用于评价本发明化合物对于人肝FBPase(Swissprot数据库索引PO9467，条目F16P_HUMAN)的抑制活性。
酶制剂：人肝FBPase cDNA(NM_000507)购自Origene Technologies，Inc，为了在大肠杆菌中表达亚克隆到载体上，并且测序。重组人肝FBPase(hlFBPase)根据使用类似于由El-Maghrabi等[El-Maghrabi，M.R.等，“人肝果糖-1，6-二磷酸酶cDNA的分离和该蛋白在大肠埃希氏菌中的表达(Isolationof a human liver fructose-1，6-bisphosphatase cDNA and expression of theprotein in Escherichia coli.)”J Biol Chem 268：9466-9472，1993.]所述的热变性的下列方案纯化。简言之，将瞬间表达非常高水平的可溶性和活性人肝FBPase的大肠杆菌细胞悬浮于20mM Tris-HCl pH 7.5，1mM EDTA，1mMDTT中，并且由French压力机溶胞。将可溶性抽提物在65℃热变性5min.，并且将不溶性的变性后的蛋白通过离心除去。然后将抽提物施加到用20mM Tris-HCl pH 7.5，1mM EDTA，1mM DTT平衡的BioRad Macro-PrepHigh Q柱上，并且将流过物(具有FBPase活性)收集，并且施加至用20mMHEPES pH 7.2，1mM DTT平衡的BioRad Macro-Prep HS柱上。然后，将增大NaCl浓度的梯度应用至该HS柱上，并且收集馏分。将含有活性FBPase的馏分汇聚在一起，并且进一步由在20mM Tris-HCl pH 7.5，150mMNaCl，1mM EDTA，1mM DTT中平衡的Sephacryl S200柱的尺寸排阻色谱纯化。如由质谱评价的，酶制剂的纯度＞90％。
体外活性：通过测量由果糖-1，6-二磷酸酯被酶的水解所导致的无机磷酸盐的释放，分析重组人肝FBPase(hlFBPase)活性。如由Baykov A.A.等在[Baykov A.A等，″用于正磷酸盐测定的孔雀绿方法及其在碱性磷酸酶-基酶免疫分析中的应用(Malachite Green procedure for orthophosphatedetermination and its use in alkaline phosphatase-based enzymeimmunoassays)″.Anal.Biochem.，171：266-270，1988]中所述，无机磷酸盐在与钼酸铵/孔雀绿试剂配合后可以容易地由分光光度法在620nm处定量。用由Wright S.W.等所述的程序[Wright S.W.等，″结合到新变构位的果糖-1，6-二磷酸酶的苯胺基喹唑啉抑制剂：合成、体外表征和X射线结晶学(Anilinoquinazoline inhibitors of Fructose-1，6-bisphophatase bind to a novelallosteric site：synthesis，in vitro characterization，and X-ray crystallography)″.J.Med.Chem.45：3865-3877，2002]的改良，进行酶促反应。具体地，在96孔板中，以100μl的最终体积，在变构抑制剂存在或不存在下，进行反应。将25ng的hlFBPase加入到含有50mM HEPES-KOH缓冲液pH 7.2，2mMMgCl₂，2mM EDTA，1mM DTT，50μM果糖-1，6-二磷酸酯和1％DMSO的反应混合物中，开始反应。于室温温育50分钟之后，通过加入含有0.03％孔雀绿，0.2％钼酸铵，0.05％Triton X-100和0.7M H₂SO₄水溶液的150μl钼酸铵/孔雀绿试剂，使释放出的磷酸盐形成有色的配合物10min.，将其于室温搅拌30min.并且通过0.2μm过滤器过滤。在这些条件下，分析是与时间线性的并且能够在620nm分光光度读出后检测FBPase抑制率。
在使用本发明的代表性化合物作为试验化合物的上述试验中得到的结果示于下表中：