ASUB2A/SUB腺苷受体的选择性拮抗剂.pdf

本发明提供了式(Ia)和式(Ib)的化合物：其中R1-5、Q、X、Y、Z、p、q和r按本文中定义。这些化合物是A2A腺苷受体(AR)的有效的和选择性的拮抗剂。本发明进一步包括含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物的方法。

1.  一种式Ia或Ib的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：

其中：
(CH₂)_n和(CH₂)_q的(CH₂)部分独立地被选自OH、＝O、C_1-4烷基、C_3-6环烷基和苄基的0-2个基团取代；
Q是O或S；
X是CH或N；
Y选自由O、NY¹、OCH₂CH₂OCH₂、OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂、OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂、NY¹CH₂CH₂OCH₂、NY¹CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂和NY¹CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂组成的组；
可选择地，Y不存在；
Y¹选自由H、C_1-4烷基、苄基、C_3-6环烷基和(C_3-6环烷基)C_1-4亚烷基组成的组；
Z选自由芳基和杂芳基组成的组，其中Z经由碳原子连接并且被1-4个Z¹基团取代；
Z¹独立地选自由F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_aOR^a、-(CH₂)_aNR^aR^a、-(CH₂)_aNHOH、-(CH₂)_aNR^aNR^aR^a、-(CH₂)_aNO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R^a、-(CH₂)_aC(O)R^a、-(CH₂)_aOC(O)R^a、-(CH₂)_aCONR^aR^a、CF₃和OCF₃组成的组；
R^a独立地选自由H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、(C_3-8环烷基)C_1-8亚烷基、芳基、(芳基)C_1-8亚烷基、杂芳基和(杂芳基)C_1-8亚烷基组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NR^c-组成的组的1-2个杂原子间隔；
R¹独立地选自由H、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、(C_3-8环烷基)C_1-8亚烷基、芳基、(芳基)C_1-8亚烷基、杂芳基、(杂芳基)C_1-8亚烷基、(芳基)(芳基)-C_1-8亚烷基、(杂芳基)(杂芳基)-C_1-8亚烷基和(芳基)(杂芳基)C_1-8亚烷基组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NR^c-组成的组的1-2个杂原子间隔，并且R¹的基团被独立地选自由F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_aOR^a、-(CH₂)_aNR^aR^a、-(CH₂)_aNHOH、-(CH₂)_aNR^aNR^aR^a、-(CH₂)_aNO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R^a、-(CH₂)_aC(O)R^a、-(CH₂)_aOC(O)R^a、-(CH₂)_aCONR^aR^a、CF₃和OCF₃组成的组的0-4个基团取代；
R²选自由H、C_1-6烷基、OR^a、N(R^a)₂、C_3-8环烷基、芳基、杂环和杂芳基组成的组，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基可选择地被独立地选自由F、Cl、I、Br、CH₃、CF₃和CH₃O组成的组的1-2个基团取代；
R³不存在或者是C_1-8亚烷基，其中所述亚烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NH-组成的组的1-2个杂原子间隔；
R³是未取代的或者被选自由F、Cl、Br、I、-OR^d、-SR^d、-N(R^d)₂、C_3-6环烷基、(C_3-6环烷基)C_1-4亚烷基、芳基、(芳基)C_1-4亚烷基、杂芳基和(杂芳基)C_1-4亚烷基组成的组的1-2个基团取代，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NR^c-组成的组的1-2个杂原子间隔；
R⁴选自由C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12环烷基、(C_3-12环烷基)C_1-8亚烷基、芳基、(芳基)C_1-8亚烷基、杂芳基、(杂芳基)C_1-8亚烷基、CF₃、-CO₂R^b、R^bC(O)-、(R^b)₂NC(O)-、R^bOC(S)-、R^bC(S)-和R^bS(＝O)-组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NH-组成的组的1-2个杂原子间隔，并且所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自由F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_aOR^a、-(CH₂)_aNR^aR^a、-(CH₂)_aNHOH、-(CH₂)_aNR^aNR^aR^a、-(CH₂)_aNO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R^a、-(CH₂)_aC(O)R^a、-(CH₂)_aOC(O)R^a、-(CH₂)_aCONR^aR^a、CF₃、OCF₃和-OS(O₂)R^a组成的组的1-4个基团取代；
可选择地，当R³存在时，R⁴另外选自由H、F、Cl、Br、I、N(R^b)₂、OR^b、SR^b、-CN、NO₂、CF₃O、R^bC(O)O-、-OCO₂R^b、(R^b)₂NC(O)O-、R^bOC(O)NR^b-、R^bC(O)NR^b-、(R^b)₂NC(O)NR^b-和(R^b)₂NC(S)NR^b-组成的组；
条件是当R²是H且R³不存在时，那么R⁴不是其中：
(a)“*”是连接点；
(b)R^z是-CH₂OR、-CO₂R、-OC(O)R、-CH₂OC(O)R、-CH₂SR、-C(S)OR、-CH₂OC(S)R、-CH₂NRR、-C(S)NRR和-C(O)NRR；以及
(c)R是H或取代基；
R^b独立地选自由H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、(C_3-8环烷基)C_1-8亚烷基、芳基、(芳基)C_1-8亚烷基、杂芳基和(杂芳基)C_1-8亚烷基组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NH-组成的组的1-2个杂原子间隔，并且其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基被选自由F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_aOR^a、-(CH₂)_aNR^aR^a、-(CH₂)_aNHOH、-(CH₂)_aNR^aNR^aR^a、-(CH₂)_aNO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R^a、-(CH₂)_aC(O)R^a、-(CH₂)_aOC(O)R^a、-(CH₂)_aCONR^aR^a、CF₃和OCF₃组成的组的0-4个取代基取代；
R^c独立地选自由H、C_1-6烷基和苄基组成的组；
R^d独立地选自由H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、(C_3-6环烷基)C_1-4亚烷基、苯基和苄基组成的组；
R⁵独立地选自由H、F、Cl、Br、I、-OR^c、-N(R^c)₂、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基和(芳基)C_1-4亚烷基组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NR^b-组成的组的1-2个杂原子间隔；
R⁶选自由CH₂CH₂、CH＝CH和C≡C组成的组；
a独立地选自由0、1和2组成的组；
n独立地选自由0、1和2组成的组；
p独立地选自由0、1和2组成的组；
q独立地选自由0、1和2组成的组；以及，
r独立地选自由0、1和2组成的组。

2.  根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IIa或IIIa：

其中：
Y选自由O、NY¹、OCH₂CH₂OCH₂和NY¹CH₂CH₂OCH₂组成的组；
可选择地，Y不存在；
Y¹选自由H和CH₃组成的组；
Z选自由5-6元杂芳基和苯基组成的组，其中Z经由碳原子连接并且被1-4个Z¹基团取代；
Z¹独立地选自由F、Cl、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_aOR^a、-(CH₂)_aNR^aR^a、-(CH₂)_aNHOH、-(CH₂)_aNR^aNR^aR^a、-(CH₂)_aNO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R^a、-(CH₂)_aC(O)R^a、-(CH₂)_aOC(O)R^a、-(CH₂)_aCONR^aR^a、CF₃和OCF₃组成的组；
R^a独立地选自由H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、(C_3-6环烷基)C_1-2亚烷基、芳基、(芳基)C_1-2亚烷基、杂芳基和(杂芳基)C_1-2亚烷基组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NR^c-组成的组的1-2个杂原子间隔；
R¹独立地选自由H、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、(C_3-6环烷基)C_1-4亚烷基、芳基、(芳基)C_1-4亚烷基、杂芳基、(杂芳基)C_1-4亚烷基、(芳基)(芳基)-C_1-4亚烷基、(杂芳基)(杂芳基)-C_1-4亚烷基和(芳基)(杂芳基)C_1-2亚烷基组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NR^c-组成的组的1-2个杂原子间隔，并且所述芳基和杂芳环被独立地选自由F、Cl、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_aOR^a、-(CH₂)_aNR^aR^a、-(CH₂)_aNHOH、-(CH₂)_aNR^aNR^aR^a、-(CH₂)_aNO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R^a、-(CH₂)_aC(O)R^a、-(CH₂)_aOC(O)R^a、-(CH₂)_aCONR^aR^a、CF₃和OCF₃组成的组的0-2个基团取代；
R²选自由H、C_1-4烷基、OR^a、N(R^a)₂、C_3-6环烷基、芳基、杂环和杂芳基组成的组，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基被独立地选自由F、Cl、CH₃、CF₃和CH₃O组成的组的0-2个基团取代；
R⁴选自由C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、(C_3-6环烷基)C_1-2亚烷基、芳基、(芳基)C_1-2亚烷基、杂芳基、(杂芳基)C_1-2亚烷基、CF₃、-CO₂R^b、R^bC(O)-、(R^b)₂NC(O)-、R^bOC(S)-、R^bC(S)-和R^bS(＝O)-组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NH-组成的组的1-2个杂原子间隔，并且所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基被独立地选自由F、Cl、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_aOR^a、-(CH₂)_aNR^aR^a、-(CH₂)_aNHOH、-(CH₂)_aNR^aNR^aR^a、-(CH₂)_aNO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R^a、-(CH₂)_aC(O)R^a、-(CH₂)_aOC(O)R^a、-(CH₂)_aCONR^aR^a、CF₃、OCF₃和-OS(O₂)R^a组成的组的0-3个基团取代；
可选择地，当R³是至少1时，R⁴另外可选自由H、F、Cl、N(R^b)₂、OR^b、SR^b、-CN、NO₂、CF₃O、R^bC(O)O-、-OCO₂R^b、(R^b)₂NC(O)O-、R^bOC(O)NR^b-、R^bC(O)NR^b-、(R^b)₂NC(O)NR^b-和(R^b)₂NC(S)NR^b-组成的组；
条件是当R²是H且R³不存在时，那么R⁴不是其中：
(a)“*”是连接点；
(b)R^z是-CH₂OR、-CO₂R、-OC(O)R、-CH₂OC(O)R、-CH₂SR、-C(S)OR、-CH₂OC(S)R、-CH₂NRR、-C(S)NRR和-C(O)NRR；以及，
(c)R是H或取代基；
R^b独立地选自由H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、(C_3-6环烷基)C_1-2亚烷基、芳基、(芳基)C_1-2亚烷基、杂芳基和(杂芳基)C_1-2亚烷基组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NH-组成的组的1-2个杂原子间隔，并且其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基被选自由F、Cl、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_aOR^a、-(CH₂)_aNR^aR^a、-(CH₂)_aNHOH、-(CH₂)_aNR^aNR^aR^a、-(CH₂)_aNO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R^a、-(CH₂)_aC(O)R^a、-(CH₂)_aOC(O)R^a、-(CH₂)_aCONR^aR^a、CF₃和OCF₃组成的组的0-2个取代基取代；
R³不存在或者是C_1-4亚烷基，其中所述亚烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NH-组成的组的杂原子间隔；
R³被选自由F、Cl、-OR^d、-SR^d、-N(R^d)₂、C_3-6环烷基、(C_3-6环烷基)C_1-2亚烷基、芳基、(芳基)C_1-2亚烷基、杂芳基和(杂芳基)C_1-2亚烷基组成的组的0-1个基团取代，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NR^c-组成的组的1-2个杂原子间隔；
R^c独立地选自由H和C_1-4烷基组成的组；
R^d独立地选自由H、C_1-4烷基、(C_3-6环烷基)C_1-2亚烷基和苄基组成的组；
R⁵独立地选自由H、F、C1、-OR^c、-N(R^c)₂、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、芳基和(芳基)C_1-2亚烷基组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NR^b-组成的组的1个杂原子间隔；
a独立地选自由0和1组成的组；
n独立地选自由0和1组成的组；
p独立地选自由0和1组成的组；
q独立地选自由0和1组成的组；以及，
r独立地选自由0和1组成的组。

3.  根据权利要求2所述的化合物，其中：
Y选自由O和OCH₂CH₂OCH₂组成的组；
可选择地，Y不存在；
Z选自由苯基、吡啶基和嘧啶基组成的组，其中Z经由碳原子连接并且被1-3个Z¹基团取代；
Z¹独立地选自由F、Cl、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、OR^a、NHOH、NR^aNR^aR^a、NO₂、CO₂R^a、C(O)R^a、OC(O)R^a、CONR^aR^a、CF₃和OCF₃组成的组；
R¹独立地选自由H、C_1-4烷基、(环丙基)CH₂-、苄基、吡啶基-CH₂-、(苯基)(苯基)-C_1-4亚烷基、(吡啶基)(吡啶基)-C_1-4亚烷基和(苯基)(吡啶基)C1-4亚烷基组成的组，其中所述芳基和杂芳环被独立地选自由F、Cl、CH₃、OH、OCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、NHOH、NHNH₂、NO₂、CN、CO₂CH₃、C(O)CH₃、CONH₂、C(O)NHCH₃、C(O)N(CH₃)₂、CF₃和OCF₃组成的组的0-2个基团取代；
R²选自由H、OR^a、N(R^a)₂、苯基和5-6元杂芳基组成的组，其中所述芳基和杂芳基被独立地选自由F、Cl、CH₃、CF₃和CH₃O组成的组的0-2个基团取代；
R³不存在或者是C_1-2亚烷基；
R⁴选自由C_2-4烯基、C_2-4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、杂芳基组成的组，其中环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NH-组成的组的杂原子间隔，并且所述烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基被独立地选自由F、Cl、CH₃、OH、OCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、NHOH、NHNH₂、NO₂、CN、CO₂CH₃、C(O)CH₃、CONH₂、C(O)NHCH₃、C(O)N(CH₃)₂、CF₃和OCF₃组成的组的0-2个基团取代；
R⁵独立地选自由H和CH₃组成的组；
n是1；
p是1；
q独立地选自由0和1组成的组；以及，
r独立地选自由0和1组成的组。

4.  根据权利要求3所述的化合物，其中：
Z选自由苯基、吡啶基和嘧啶基组成的组，其中Z经由碳原子连接并且被1个Z¹基团取代；以及，
Z¹独立地选自由F、Cl、CH₃、CH₂CH₃、OH、OCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、NHOH、NHNH₂、NO₂、CN、CO₂CH₃、C(O)CH₃、CONH₂、C(O)NHCH₃、C(O)N(CH₃)₂、CF₃和OCF₃组成的组。

5.  根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式IIa。

6.  根据权利要求5所述的化合物，其中p是1。

7.  根据权利要求6所述的化合物，其中r是0。

8.  根据权利要求7所述的化合物，其中Y是O。

9.  根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有式IIb：


10.  根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式IIIa。

11.  根据权利要求10所述的化合物，其中p是1。

12.  根据权利要求11所述的化合物，其中r是0。

13.  根据权利要求12所述的化合物，其中Y是O。

14.  根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物具有式IIIb：


15.  根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸2-苄氧基-乙酯；
4-[3-(6-氨基-9-环戊基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸2-苄氧基-乙酯；
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸3-三氟甲基-苯酯；
4-[3-(6-氨基-9-环戊基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸3-三氟甲基-苯酯；
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸2-氟-苯酯；
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-硝基-苯酯；
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-甲氧羰基-苯酯；
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-氯-苯酯；
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-甲氧基-苯酯；
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-甲基-苯酯；
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-硝基苄酯；
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸2-氯-苯酯；
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸2-甲氧基-苯酯；
2-{3-[1-((3，4-二甲基)苯氧基氨基甲酰基)哌啶-4-基]丙炔-1-基}-9-炔丙基腺嘌呤；
2-{3-[1-((3，4-二氟)苯氧基氨基甲酰基)哌啶-4-基]丙炔-1-基}-9-炔丙基腺嘌呤；以及，
2-{3-[1-((3，4-二氯)苯氧基氨基甲酰基)哌啶-4-基]丙炔-1-基}-9-炔丙基腺嘌呤。

16.  根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表A的化合物。

17.  一种药物组合物，其包括：治疗有效量的任何前述权利要求所述的化合物以及药学上可接受的载体。

18.  权利要求1-16中任一项所述的化合物，其用于治疗。

19.  权利要求1-16中的一项所述的化合物制备对治疗疾病有用的药物的用途。

A_2A腺苷受体的选择性拮抗剂
相关申请资料
本申请要求2006年7月17日提交的美国临时申请第60/807,545号的权益，该临时申请的公开内容在此全部并入。
技术领域
本发明涉及是A_2A腺苷受体(AR)的选择性拮抗剂的化合物和药物组合物。这些化合物用作药剂是有效的。
背景技术
已证实A_2A腺苷受体的选择性拮抗剂在动物模型和人试验中都有效治疗帕金森氏病(PD)。(见Hauser等，Neurology 2003，61，297-303)。第一类相对选择性A_2AAR拮抗剂是8-苯乙烯基黄嘌呤，例如KW-6002，它对A_2AAR具有低纳摩尔亲和力，且对A_2AAR的选择性比对A₁AR的选择性＞100倍。KW-6002，2002年作为PD治疗剂进入临床试验。(见Bara-Jimenez等，Neurology 2003，61，293-296)SCH58261，吡唑并[4，3-e]-1，2，4三唑并[1，5-c]嘧啶是一系列第二代衍生物的原型，所述第二代衍生物在体外也对A_2AAR具有低纳摩尔亲和力和优良的选择性(见Zocchi等，Br.J.Pharmacol.1996，117，1381-1386)。第三类出现的拮抗剂1，2，4-三唑并[4，5-e]-1，3，5-三嗪，以ZM241385代表，在亚纳摩尔范围对A_2AAR有效但具有一些交叉反应性。(见Keddie等，Eur.J.Pharmacol.，1996，301，107-113)。
这些有效的A_2A拮抗剂已经是重要的研究工具，极大促进在体外和体内A_2AAR功能的药理学研究，并显著增强我们对A_2AAR神经生物学的理解。然而，这些拮抗剂中的每一种都具有重要的缺点。KW-6002是光敏性的并发生光异构化，从活性的E异构体异构为活性低800倍的Z异构体。SCH58261溶解度极低，且即使其第二代衍生物的生物利用度也有限。ZM241385不仅是选择性有限，而且生物利用度也低。其它氮杂环例如来自ICI的1，2，4-三唑并[4，3-α]喹喔啉-1-酮和唑并[4，5-d]嘧啶也是非选择性的，且未知它们的生物利用度。(见Colotta等，Arch.Pharm.(Weinheim)1999，332，39-41)。
虽然对于A₁、A_2A、A_2B和A₃AR可得到腺苷受体亚型选择性探针，但很少得到具有可接受的体外性质和体内性质的选择性拮抗剂。因此，存在对于是选择性A_2A受体拮抗剂的化合物的持续需求。
发明内容
本发明提供了作为A_2A腺苷受体拮抗剂起作用的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐。
本发明也提供了药物组合物，该药物组合物包括与药学上可接受的载体结合的本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
此外，本发明提供了用于治疗哺乳动物如人的病理状况或症状的治疗方法，其中腺苷A_2A受体的活性例如过度活性(over-activity)牵连进病理学的一种或多种症状并且期望对它们的活性的拮抗作用(即阻断)来改善所述症状。因此，本发明提供了治疗疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述疾病选自运动障碍、癌症、成瘾性病症(addictive disorder)(例如吸烟、酒精、药物)。
本发明提供了供在医学治疗中使用的本发明化合物。
本发明也提供了本发明化合物用于制备药物的用途。
本发明的其它目的、特征和优点由以下详细的描述将变得明显。然而，应理解，详细的描述和具体实施例尽管指出了本发明的各方面，但仅仅是为了说明而给出，因为对本领域技术人员来说由该详细描述，在本发明精神和范围内的各种变化和变更将变得明显。
实施本发明的最佳方式
申请人已发现，本发明的化合物可用于治疗与有害的A_2A受体活化或活性有关的疾病。
一方面，本发明提供了新颖的式Ia或Ib的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：

其中：
(CH₂)_n和(CH₂)_q的(CH₂)部分独立地被选自OH、＝O、C_1-4烷基、C_3-6环烷基和苄基的0-2个基团取代；
Q是O或S；
X是CH或N；
Y选自由O、NY¹、OCH₂CH₂OCH₂、OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂、OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂、NY¹CH₂CH₂OCH₂、NY¹CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂和NY¹CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂组成的组；
可选择地，Y不存在；
Y¹选自由H、C_1-4烷基、苄基、C_3-6环烷基和(C_3-6环烷基)C_1-4亚烷基组成的组；
Z选自由芳基和杂芳基组成的组，其中Z经由碳原子连接并且被1-4个Z¹基团取代；
Z¹独立地选自由F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_aOR^a、-(CH₂)_aNR^aR^a、-(CH₂)_aNHOH、-(CH₂)_aNR^aNR^aR^a、-(CH₂)_aNO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R^a、-(CH₂)_aC(O)R^a、-(CH₂)_aOC(O)R^a、-(CH₂)_aCONR^aR^a、CF₃和OCF₃组成的组；
R^a独立地选自由H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、(C_3-8环烷基)C_1-8亚烷基、芳基、(芳基)C_1-8亚烷基、杂芳基和(杂芳基)C_1-8亚烷基组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NR^c-组成的组的1-2个杂原子间隔；
R¹独立地选自由H、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、(C_3-8环烷基)C_1-8亚烷基、芳基、(芳基)C_1-8亚烷基、杂芳基、(杂芳基)C_1-8亚烷基、(芳基)(芳基)-C_1-8亚烷基、(杂芳基)(杂芳基)-C_1-8亚烷基和(芳基)(杂芳基)C_1-8亚烷基组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NR^c-组成的组的1-2个杂原子间隔，并且R¹的基团被独立地选自由F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_aOR^a、-(CH₂)_aNR^aR^a、-(CH₂)_aNHOH、-(CH₂)_aNR^aNR^aR^a、-(CH₂)_aNO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R^a、-(CH₂)_aC(O)R^a、-(CH₂)_aOC(O)R^a、-(CH₂)_aCONR^aR^a、CF₃和OCF₃组成的组的0-4个基团取代；
R²选自由H、C_1-6烷基、OR^a、N(R^a)₂、C_3-8环烷基、芳基、杂环和杂芳基组成的组，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基可选择地被独立地选自由F、Cl、I、Br、CH₃、CF₃和CH₃O组成的组的1-2个基团取代；
R³不存在或者是C_1-8亚烷基，其中所述亚烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NH-组成的组的1-2个杂原子间隔；
R³被选自由F、Cl、Br、I、-OR^d、-SR^d、-N(R^d)₂、C_3-6环烷基、(C_3-6环烷基)C_1-4亚烷基、芳基、(芳基)C_1-4亚烷基、杂芳基和(杂芳基)C_1-4亚烷基组成的组的0-2个基团取代，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NR^c-组成的组的1-2个杂原子间隔；
R⁴选自由C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12环烷基、(C_3-12环烷基)C_1-8亚烷基、芳基、(芳基)C_1-8亚烷基、杂芳基、(杂芳基)C_1-8亚烷基、CF₃、-CO₂R^b、R^bC(O)-、(R^b)₂NC(O)-、R^bOC(S)-、R^bC(S)-和R^bS(＝O)-组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NH-组成的组的1-2个杂原子间隔，并且所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基被独立地选自由F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_aOR^a、-(CH₂)_aNR^aR^a、-(CH₂)_aNHOH、-(CH₂)_aNR^aNR^aR^a、-(CH₂)_aNO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R^a、-(CH₂)_aC(O)R^a、-(CH₂)_aOC(O)R^a、-(CH₂)_aCONR^aR^a、CF₃、OCF₃和-OS(O₂)R^a组成的组的0-4个基团取代；
可选择地，当R³存在时，R⁴另外选自由H、F、Cl、Br、I、N(R^b)₂、OR^b、SR^b、-CN、NO₂、CF₃O、R^bC(O)O-、-OCO₂R^b、(R^b)₂NC(O)O-、R^bOC(O)NR^b-、R^bC(O)NR^b-、(R^b)₂NC(O)NR^b-和(R^b)₂NC(S)NR^b-组成的组；条件是当R²是H且R³不存在时，那么R⁴不是其中：
(a)“*”是连接点；
(b)R^z是-CH₂OR、-CO₂R、-OC(O)R、-CH₂OC(O)R、-CH₂SR、-C(S)OR、-CH₂OC(S)R、-CH₂NRR、-C(S)NRR和-C(O)NRR；以及，
(c)R是H或取代基；
R^b独立地选自由H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、(C_3-8环烷基)C_1-8亚烷基、芳基、(芳基)C_1-8亚烷基、杂芳基和(杂芳基)C_1-8亚烷基组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NH-组成的组的1-2个杂原子间隔，并且其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基被选自由F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_aOR^a、-(CH₂)_aNR^aR^a、-(CH₂)_aNHOH、-(CH₂)_aNR^aNR^aR^a、-(CH₂)_aNO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R^a、-(CH₂)_aC(O)R^a、-(CH₂)_aOC(O)R^a、-(CH₂)_aCONR^aR^a、CF₃和OCF₃组成的组的0-4个取代基取代；
R^c独立地选自由H、C_1-6烷基和苄基组成的组；
R^d独立地选自由H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、(C_3-6环烷基)C_1-4亚烷基、苯基和苄基组成的组；
R⁵独立地选自由H、F、Cl、Br、I、-OR^c、-N(R^c)₂、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基和(芳基)C_1-4亚烷基组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NR^b-组成的组的1-2个杂原子间隔；
R⁶选自由CH₂CH₂、CH＝CH和C≡C组成的组；
a独立地选自由0、1和2组成的组；
n独立地选自由0、1和2组成的组；
p独立地选自由0、1和2组成的组；
q独立地选自由0、1和2组成的组；以及，
r独立地选自由0、1和2组成的组。
另一方面，当R²是H、R⁵是C≡C、且Y是O或NY¹时，那么至少一个Z¹不同于-CN、OR^a和NR^aNR^a，其中R^a是H或C_1-6烷基；
另一方面，本发明提供了新颖的式IIa或IIIa化合物：

Y选自由O、NY¹、OCH₂CH₂OCH₂和NY¹CH₂CH₂OCH₂组成的组；
可选择地，Y不存在；
Y¹选自由H和CH₃组成的组；
Z选自由5-6元杂芳基和苯基组成的组，其中Z经由碳原子连接并且被1-4个Z¹基团取代；
Z¹独立地选自由F、Cl、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_aOR^a、-(CH₂)_aNR^aR^a、-(CH₂)_aNHOH、-(CH₂)_aNR^aNR^aR^a、-(CH₂)_aNO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R^a、-(CH₂)_aC(O)R^a、-(CH₂)_aOC(O)R^a、-(CH₂)_aCONR^aR^a、CF₃和OCF₃组成的组；
R^a独立地选自由H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、(C_3-6环烷基)C_1-2亚烷基、芳基、(芳基)C_1-2亚烷基、杂芳基和(杂芳基)C_1-2亚烷基组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NR^c-组成的组的1-2个杂原子间隔；
R¹独立地选自由H、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、(C_3-6环烷基)C_1-4亚烷基、芳基、(芳基)C_1-4亚烷基、杂芳基、(杂芳基)C_1-4亚烷基、(芳基)(芳基)-C_1-4亚烷基、(杂芳基)(杂芳基)-C_1-4亚烷基和(芳基)(杂芳基)C_1-2亚烷基组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NR^c-组成的组的1-2个杂原子间隔，并且所述芳基和杂芳环被独立地选自由F、Cl、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_aOR^a、-(CH₂)_aNR^aR^a、-(CH₂)_aNHOH、-(CH₂)_aNR^aNR^aR^a、-(CH₂)_aNO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R^a、-(CH₂)_aC(O)R^a、-(CH₂)_aOC(O)R^a、-(CH₂)_aCONR^aR^a、CF₃和OCF₃组成的组的0-2个基团取代；
R²选自由H、C_1-4烷基、OR^a、N(R^a)₂、C_3-6环烷基、芳基、杂环和杂芳基组成的组，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基被独立地选自由F、Cl、CH₃、CF₃和CH₃O组成的组的0-2个基团取代；
R⁴选自由C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、(C_3-6环烷基)C_1-2亚烷基、芳基、(芳基)C_1-2亚烷基、杂芳基、(杂芳基)C_1-2亚烷基、CF₃、-CO₂R^b、R^bC(O)-、(R^b)₂NC(O)-、R^bOC(S)-、R^bC(S)-和R^bS(＝O)-组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NH-组成的组的1-2个杂原子间隔，并且所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基被独立地选自由F、Cl、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_aOR^a、-(CH₂)_aNR^aR^a、-(CH₂)_aNHOH、-(CH₂)_aNR^aNR^aR^a、-(CH₂)_aNO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R^a、-(CH₂)_aC(O)R^a、-(CH₂)_aOC(O)R^a、-(CH₂)_aCONR^aR^a、CF₃、OCF₃和-OS(O₂)R^a组成的组的0-3个基团取代；
可选择地，当R³是至少1时，R⁴另外可选自由H、F、Cl、N(R^b)₂、OR^b、SR^b、-CN、NO₂、CF₃O、R^bC(O)O-、-OCO₂R^b、(R^b)₂NC(O)O-、R^bOC(O)NR^b-、R^bC(O)NR^b-、(R^b)₂NC(O)NR^b-和(R^b)₂NC(S)NR^b-组成的组；
条件是当R²是H且R³不存在时，那么R⁴不是其中：
(a)“*”是连接点；
(b)R^z是-CH₂OR、-CO₂R、-OC(O)R、-CH₂OC(O)R、-CH₂SR、-C(S)OR、-CH₂OC(S)R、-CH₂NRR、-C(S)NRR和-C(O)NRR；以及，
(c)R是H或取代基；
R^b独立地选自由H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、(C_3-6环烷基)C_1-2亚烷基、芳基、(芳基)C_1-2亚烷基、杂芳基和(杂芳基)C_1-2亚烷基组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NH-组成的组的1-2个杂原子间隔，并且其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基被选自由F、Cl、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_aOR^a、-(CH₂)_aNR^aR^a、-(CH₂)_aNHOH、-(CH₂)_aNR^aNR^aR^a、-(CH₂)_aNO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R^a、-(CH₂)_aC(O)R^a、-(CH₂)_aOC(O)R^a、-(CH₂)_aCONR^aR^a、CF₃和OCF₃组成的组的0-2个取代基取代；
R³不存在或者是C_1-4亚烷基，其中所述亚烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NH-组成的组的杂原子间隔；
R³被选自由F、Cl、-OR^d、-SR^d、-N(R^d)₂、C_3-6环烷基、(C_3-6环烷基)C_1-2亚烷基、芳基、(芳基)C_1-2亚烷基、杂芳基和(杂芳基)C_1-2亚烷基组成的组的0-1个基团取代，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NR^c-组成的组的1-2个杂原子间隔；
R^c独立地选自由H和C_1-4烷基组成的组；
R^d独立地选自由H、C_1-4烷基、(C_3-6环烷基)C_1-2亚烷基和苄基组成的组；
R⁵独立地选自由H、F、Cl、-OR^c、-N(R^c)₂、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、芳基和(芳基)C_1-2亚烷基组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NR^b-组成的组的1个杂原子间隔；
a独立地选自由0和1组成的组；
n独立地选自由0和1组成的组；
p独立地选自由0和1组成的组；
q独立地选自由0和1组成的组；以及，
r独立地选自由0和1组成的组。
另一方面，本发明提供了新颖的化合物，其中：
Y选自由O和OCH₂CH₂OCH₂组成的组；
可选择地，Y不存在；
Z选自由苯基、吡啶基和嘧啶基组成的组，其中Z经由碳原子连接并且被1-3个Z¹基团取代；
Z¹独立地选自由F、Cl、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、OR^a、NHOH、NR^aNR^aR^a、NO₂、CO₂R^a、C(O)R^a、OC(O)R^a、CONR^aR^a、CF₃和OCF₃组成的组；
R¹独立地选自由H、C_1-4烷基、(环丙基)CH₂-、苄基、吡啶基-CH₂-、(苯基)(苯基)-C_1-4亚烷基、(吡啶基)(吡啶基)-C_1-4亚烷基和(苯基)(吡啶基)C_1-4亚烷基组成的组，其中所述芳基和杂芳环被独立地选自由F、Cl、CH₃、OH、OCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、NHOH、NHNH₂、NO₂、CN、CO₂CH₃、C(O)CH₃、CONH₂、C(O)NHCH₃、C(O)N(CH₃)₂、CF₃和OCF₃组成的组的0-2个基团取代；
R²选自由H、OR^a、N(R^a)₂、苯基和5-6元杂芳基组成的组，其中所述芳基和杂芳基被独立地选自由F、Cl、CH₃、CF₃和CH₃O组成的组的0-2个基团取代；
R³不存在或者是C_1-2亚烷基；
R⁴选自由C_2-4烯基、C_2-4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、杂芳基组成的组，其中环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NH-组成的组的杂原子间隔，并且所述烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基被独立地选自由F、Cl、CH₃、OH、OCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、NHOH、NHNH₂、NO₂、CN、CO₂CH₃、C(O)CH₃、CONH₂、C(O)NHCH₃、C(O)N(CH₃)₂、CF₃和OCF₃组成的组的0-2个基团取代；
R⁵独立地选自由H和CH₃组成的组；
n是1；
p是1；
q独立地选自由0和1组成的组；以及，
r独立地选自由0和1组成的组。
另一方面，本发明提供了新颖的化合物，其中：
Z选自由苯基、吡啶基和嘧啶基组成的组，其中Z经由碳原子连接并且被1个Z¹基团取代；以及，
Z¹独立地选自由F、Cl、CH₃、CH₂CH₃、OH、OCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、NHOH、NHNH₂、NO₂、CN、CO₂CH₃、C(O)CH₃、CONH₂、C(O)NHCH₃、C(O)N(CH₃)₂、CF₃和OCF₃组成的组。
另一方面，本发明提供了新颖的化合物，其中所述化合物具有式IIa。
另一方面，本发明提供了新颖的化合物，其中p是1。
另一方面，本发明提供了新颖的化合物，其中r是0。
另一方面，本发明提供了新颖的化合物，其中Y是O。
另一方面，本发明提供了新颖的化合物，其中所述化合物具有式IIb：

另一方面，本发明提供了新颖的化合物，其中所述化合物具有式IIIa。
另一方面，本发明提供了新颖的化合物，其中p是1。
另一方面，本发明提供了新颖的化合物，其中r是0。
另一方面，本发明提供了新颖的化合物，其中Y是O。
另一方面，本发明提供了新颖的化合物，其中所述化合物具有式IIIb：

另一方面，本发明提供了新颖的化合物，所述化合物选自：
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸2-苄氧基-乙酯；
4-[3-(6-氨基-9-环戊基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸2-苄氧基-乙酯；
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸3-三氟甲基-苯酯；
4-[3-(6-氨基-9-环戊基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸3-三氟甲基-苯酯；
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸2-氟-苯酯；
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-硝基-苯酯；
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-甲氧羰基-苯酯；
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-氯-苯酯；
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-甲氧基-苯酯；
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-甲基-苯酯；
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-硝基-苄酯；
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸2-氯-苯酯；
4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸2-甲氧基-苯酯；
2-{3-[1-((3，4-二甲基)苯氧基氨基甲酰基(phenoxycarbanoyl))哌啶-4-基]丙炔-1-基}-9-炔丙基腺嘌呤；
2-{3-[1-((3，4-二氟)苯氧基氨基甲酰基)哌啶-4-基]丙炔-1-基}-9-炔丙基腺嘌呤；以及，
2-{3-[1-((3，4-二氯)苯氧基氨基甲酰基)哌啶-4-基]丙炔-1-基}-9-炔丙基腺嘌呤。
在本发明的另一方面中，提供了药物组合物，该药物组合物包括：治疗有效量的本发明的化合物和药学上可接受的载体。
在本发明的另一方面中，提供了用于治疗哺乳动物的其中牵涉腺苷A2A受体活性并且需要对其作用产生拮抗的病理状况或症状的治疗方法，所述治疗方法包括：将治疗有效量的本发明化合物施用于哺乳动物。
在本发明的另一方面中，提供了治疗疾病的方法，该方法包括施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述疾病选自运动障碍、癌症和成瘾性病症(例如吸烟、酒精、药物)。
在本发明的另一方面中，运动障碍选自：亨廷顿氏病、全身僵硬症、帕金森氏病、昏睡病、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性、威尔逊氏病(wilson’s disease)、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatzdisease)、进行性苍白球萎缩、多巴-反应性肌张力障碍-帕金森氏综合征(Dopa-responsive dystonia-Parkinsonism)和痉挛状态。
在本发明的另一方面中，提供了用于预防或治疗哺乳动物的其中牵涉腺苷A_2A受体活性并且需要拮抗受体作用的病理状况或症状的治疗方法，所述治疗方法包括：将有效量的本发明化合物施用于哺乳动物。
在本发明的另一方面中，提供了供在医学治疗中使用的本发明化合物。
在另一方面中，提供了本发明化合物用于制备对治疗哺乳动物疾病有用的药物的用途。
本发明的任何方面或特征，无论是被表征为优选的还是未被表征为优选的，都可以与本发明的任何其它方面或特征组合，无论这样的其它特征是被表征为优选的还是未被表征为优选的。
当R⁴-R³-是H时，那么本发明化合物的咪唑环可以以互变异构体形式存在或者作为互变异构体(例如炔基取代基可以位于7-位或9-位)存在。技术人员将认识到，这些互变异构体被包括在本发明的范围内。例如通过命名或指出一种化合物，也意指该化合物相应的互变异构体。
定义
除非另有说明，本申请中所提供的例子是非排他的。它们包括但不局限于所列举的基团。
当用在包括权利要求书在内的本申请文件中，除非另有具体说明，不定冠词“一(a)”和“一(an)”表示“至少一个”或“一个或多个”。
本发明化合物的分子量的例子可包括(a)小于约500克/摩尔、550克/摩尔、600克/摩尔、650克/摩尔、700克/摩尔、750克/摩尔、800克/摩尔、850克/摩尔、900克/摩尔、950克/摩尔或1000克/摩尔；(b)小于约950克/摩尔；(c)小于约850克/摩尔，以及(d)小于约750克/摩尔。
术语“取代的”表示在指定基团(或原子)上的任何一个或多个氢被来自指定基团中的选择物替换，条件是未超出指定原子的正常化合价并且该取代产生稳定的化合物。当取代基是酮基(即＝O)时，那么在该原子上2个氢被替换。酮基取代基在芳族部分上不存在。如果允许多于一个取代基(例如0-4个)，那么单独地包括该范围的每个数。例如，(a)0-4包括0、1、2、3和4，以及(b)0-2包括0、1和2。
稳定表示该化合物适合于药物用途。
本发明涵盖稳定化合物，因此除非另有说明，避免下列键型：杂原子-卤素、N-S、O-S、O-O和S-S。
本发明包括出现在本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同的原子序数但具有不同的质量数的那些原子。氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
“烷基”包括具有指定数目的碳原子的支链的和直链的饱和脂肪族烃基两者。例如，C_1-6烷基包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。当烷基被NH间隔时，如果定义烷基的取代基，那么该NH基团可以被取代。
“烯基”包括在具有一个或多个不饱和碳-碳键的直链或者支链构型中的指定数目的烃原子，所述不饱和碳-碳键可出现在沿该链的任何稳定点，如乙烯基和丙烯基。C_2-6烯基包括C₂、C₃、C₄、C₅和C₆烯基。
“炔基”包括在具有一个或多个碳-碳叁键的直链或者支链构型中的指定数目的烃原子，所述碳-碳叁键可出现在沿该链的任何稳定点，如乙炔基和丙炔基。C_2-6炔基包括C₂、C₃、C₄、C₅和C₆炔基。
“卤代”或“卤素”指氟代、氯代、溴代和碘代。
“环烷基”包括在饱和环中的指定数目的烃原子，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。C_3-8环烷基包括C₃、C₄、C₅、C₆、C₇和C₈环烷基。环烷基也包括二环烷基和三环烷基，二环烷基和三环烷基两者都包括稠环和桥环(例如降莰烷和金刚烷)。环烷基尽管不是芳族的，但也可以是不饱和的(例如1-2个双键)。不饱和环烷基的例子包括环戊烯基和环己烯基。当环烷基被NH间隔时，如果定义烷基的取代基，那么该NH基团可以被取代。
“芳基”指任何稳定的6、7、8、9、10、11、12或13元单环的、二环的或三环的环，其中如果存在多于一个环时，至少一个环是芳族的。芳基的例子包括芴基、苯基、萘基、茚满基和四氢萘基。
“杂环”指由碳原子和1、2、3或4个杂原子组成的具有指定原子数目的任何稳定的环或饱和的或者部分不饱和的(即，非芳族的)3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元单环的、二环的或三环的环，所述杂原子独立地选自由N、O和S组成的组。作为例子，如果杂环是5-6元的，那么它由碳原子和1-2个杂原子组成，所述杂原子独立地选自由N、O和S组成的组。如果杂环是二环的或三环的，那么该二环或三环中的至少一个环必须含有杂原子，尽管所有两个环或所有三个环每个都可以含有一个或多个杂原子。N基团可以是N、NH或N-取代基，取决于所选的环和取代基是否被提及。氮杂原子和硫杂原子可以可选择地被氧化(例如S、S(O)、S(O)₂和N-O)。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到它的侧基。此处所述的杂环可以在碳上或在氮原子上被取代，只要所得的化合物是稳定的。通常，当杂环中的S原子和O原子的总数目超过1时，那么这些杂原子是彼此不相邻的。杂环的例子包括当杂环中的S原子和O原子的总数目是0-1时的那些杂环。杂环的例子包括十氢喹啉基、二氢呋喃、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和四氢呋喃基。也包括的是含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
“杂芳基”指是芳族的且由碳原子和1、2、3、4、5或6个杂原子组成的任何稳定的5、6、7、8、9、10、11或12元单环的、二环的或三环的杂环，所述杂原子独立地选自由N、O和S组成的组。如果杂芳基是二环的或三环的，那么该二环或三环中的至少一个环必须含有杂原子，尽管所有两个环或所有三个环每个都可以含有一个或多个杂原子。如果杂芳基是二环的或三环的，那么该环中的至少一个环必须是芳族的。N基团可以是N、NH或N-取代基，取决于所选的环和取代基是否被提及。氮杂原子和硫杂原子可以可选择地被氧化(例如S、S(O)、S(O)₂和N-O)。杂芳环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到它的侧基。此处所述的杂芳环可以在碳上或在氮原子上被取代，只要所得的化合物是稳定的。
杂芳基的例子包括吖啶基、吖辛基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、苯并唑基、苯并唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基(indolizinyl)、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、酚黄素基(phenoxathinyl)、吩嗪基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹啉基、奎宁环基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。
哺乳动物和患者涵盖通常在医疗护理下的温血哺乳动物(例如人类和驯化的动物)。哺乳动物的例子包括(a)猫、犬、马、牛和人类以及(b)人类。
“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖哺乳动物疾病状态的治疗，且包括：(a)预防哺乳动物中出现疾病状态，尤其当这样的哺乳动物易感染疾病状态但尚未诊断为患该疾病状态时；(b)抑制疾病状态，例如阻止其发展；和/或(c)缓解疾病状态，例如促使疾病状态消退直至达到期望的终点。治疗也包括疾病症状的改善(例如减轻疼痛或不适)，其中这样的改善可以或不可以直接地影响疾病(例如起因、传播、表达等)。
“药学上可接受的盐”指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过形成其酸式盐或碱式盐而被改性。药学上可接受的盐的例子包括但不局限于，诸如胺的碱性残基的无机酸盐或有机酸盐；诸如羧酸的酸性残基的碱金属盐或有机盐；及类似物。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。例如，这样常规的无毒盐包括但不局限于，由选自下列酸的无机酸和有机酸得到的那些盐：1，2-乙烷二磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰阿散酸(glycollyarsanilic)、己基间苯二酚(hexylresorcinic)、海巴酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、草酰乙酸、羟基萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸(salicyclic)、硬脂酸、次乙酸(subacetic)、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸和甲苯磺酸。
可通过常规的化学方法由含有碱性或酸性的部分的母体化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常地，通过将这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量的适合的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在水与有机溶剂的混合物中反应，可制备这样的盐；通常地，非水介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是适合的。在Remington′s PharmaceuticalSciences(雷明顿的药物科学)，18版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1990，第1445页中找到适合的盐的列表，其公开内容据此通过引用方式并入。
“治疗有效量”包括当单独或联合施用时有效治疗在此所列举的适应症的本发明化合物的量。“治疗有效量”也包括有效治疗预期适应症的所要求保护的化合物的组合的量。化合物的组合可以是协同组合。当联合施用时化合物的效应大于作为单一药剂单独施用时化合物的相加效应时，发生如由例如Chou和Talalay，Adv.Enzyme Regul.，1984，22：27-55所述的协同作用。通常，在化合物的亚适浓度(sub-optimal concentration)时最清楚地显示协同效应。协同作用可以是组合与单独组分相比更低的细胞毒性、增加的效应、或一些其它有益效应。
本发明化合物可以具有一个或多个不对称中心，并且可以旋光形式和外消旋形式存在以及以旋光形式和外消旋形式被分离。一些化合物可表现多晶现象。本发明包含本发明化合物的任何外消旋的、旋光的、多晶型的、或立体异构体的形式，或其混合物，它们具有本文所述的有用的性质；如何制备旋光形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式，通过由旋光的起始物质合成，通过手性合成，或者通过使用手性固定相的色谱分离)和如何使用本文所述的标准试验或者使用本领域熟知的其它类似试验测定治疗活性，是本领域所熟知的。
本发明的立体异构体的例子包括式A-F化合物(以及未示出的互变异构形式)。

对于自由基、取代基和范围所列举的具体值仅仅是为了说明；它们不排除自由基和取代基的其它限定值或在限定范围内的其它值。
剂量和制剂
本发明化合物可以配制成药物组合物，并以适于所选的施用途径的各种形式施用于诸如人类患者的哺乳动物宿主，所述施用途径例如口服地或胃肠外地、通过静脉内的、肌肉内的、局部的、吸入的或皮下的途径。示例性的药物组合物在“Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)”，A.Gennaro编辑，20版，Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia，PA中公开。
本化合物可以与诸如惰性稀释剂的药学上可接受的载体或可同化的可食用的载体组合全身施用，例如口服。可以将它们包封入硬壳明胶胶囊或软壳明胶胶囊中、可以将它们压成片剂或者可以将它们直接与患者饮食的食物结合。对于口服治疗施用，活性化合物可以与一种或多种载体组合并且以可摄取的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆剂、干胶片(wafer)及类似物的形式使用。这样的组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。组合物和制剂的百分数可以是变化的，并且可适宜地介于给定单位剂型的重量的约2％至约60％。在这样的治疗上有用的组合物中的活性化合物的量是将获得有效剂量水平的量。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊及类似物也可含有下列物质：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；载体，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸及类似物；润滑剂，如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素，或者可以添加诸如薄荷、冬青油或樱桃调味品的调味剂。当单位剂型是胶囊时，除了以上类型物质外，胶囊还可含有液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其它物质可以作为包衣存在，或者各种其它物质可以存在以便以其他方式改变固体单位剂型的物理形式。举例来说，片剂、丸剂或胶囊可包被有明胶、蜡、虫胶或糖及类似物。糖浆剂或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、染料和诸如樱桃或橙的香料的调味剂。应理解，在制备任何单位剂型中所使用的任何物质在所使用的量时应该是药学上可接受的并且基本上是无毒的。此外，活性化合物可以并入持续释放制剂和装置中。
也可以通过输注或注射将活性化合物静脉内地或腹膜内地施用。活性化合物或其盐的溶液可在水中配制，可选择地与无毒的表面活性剂混合。分散体也可在甘油、液态聚乙二醇、三醋精、及其混合物中配制以及在油中配制。在普通的存贮和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适于注射或输注的药物剂型可包括含有活性成分的无菌水溶液或分散体或无菌粉末，该活性成分适合用于即时配制无菌的可注射的或可输注的溶液或分散体，可选择地被包封入脂质体中。在所有情形中，最终剂型在制备和存贮的条件下应该是无菌的、流体的和稳定的。液体载体或运载体可以是溶剂或液体分散介质，其包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇、及类似物)、植物油、无毒的甘油酯及其适当的混合物。例如通过形成脂质体、通过在分散体情形中维持所需的粒度或者通过使用表面活性剂，可保持适当的流动性。可通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯(parabens)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及类似物，产生对微生物作用的预防。在许多情形中，可能期望包括等渗剂，例如糖、缓冲液或氯化钠。可通过在组合物中使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，产生可注射的组合物的延长吸收。
通过将在适合的溶剂中的所需的量的活性化合物与所需的以上所列举的各种其它成分混合，随后过滤灭菌，来配制无菌的可注射的溶液。在用于配制无菌可注射的溶液的无菌粉末的情况下，适宜的配制方法包括真空干燥技术和冷冻干燥技术，这些技术产生存在于先前无菌过滤的溶液中的活性成分加上任何另外的所需成分的粉末。
对于局部施用，本化合物可以以纯的形式应用，即，当它们是液体时。然而，通常需要将它们与可能是固体或液体的皮肤病学上可接受的载体组合作为组合物或制剂施用于皮肤。
有用的固体载体包括细颗粒固体(finely divided solid)，如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝及类似物。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，本化合物可以可选择地借助无毒的表面活性剂以有效水平溶解或分散于所述液体载体中。可以添加诸如香味剂以及附加的抗微生物剂的佐剂来针对给定用途优化性质。所得的液体组合物可从吸收剂垫应用、用来浸渗绷带和其它敷料或者使用泵型喷雾器或气溶胶喷雾器喷在受影响区域上。
增稠剂也可以与液体载体一起使用以形成可以涂开的糊剂、凝胶、软膏剂、皂及类似物，用于直接应用到使用者的皮肤，所述增稠剂如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和脂肪酸酯、脂肪醇、改性纤维素或改性无机物质。
能够用来将本发明化合物递送到皮肤的有用的皮肤病学的组合物的例子是本领域已知的；例如，见Jacquet等人(US 4,608,392)、Geria(US4,992,478)、Smith等人(US 4,559,157)以及Wortzman(US 4,820,508)。本发明化合物的有用剂量可通过比较它们在动物模型中的体外活性与体内活性来确定。将老鼠以及其它动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域已知的；例如，见美国专利号4,938,949。
通常，在液体组合物如洗剂中的本发明化合物的浓度将从(a)约0.1wt％-25wt％以及(b)约0.5wt％-10wt％。在半固体组合物或固体组合物如凝胶或粉末中的浓度将是(a)约0.1wt％-5wt％以及(b)约0.5wt％-2.5wt％。
用于治疗所需的化合物或其活性盐或衍生物的量将不仅随着所选的具体化合物或盐而变化，而且随着施用途径、正被治疗的状况的性质以及患者的年龄和状况而变化，并将最终在于值班医师或临床医生的判断。然而，一般而言，适合的剂量将在从(a)约1.0mg/kg体重每天-100mg/kg体重每天，(b)约10mg/kg体重每天-75mg/kg体重每天，以及(c)约5mg/kg体重每天-20mg/kg体重每天的范围内。
可以以单位剂型；例如含有(a)约4mg-400mg、(b)约10mg-200mg以及(c)约20mg-100mg的活性成分每单位剂型的片剂、囊片(caplets)等来便利地施用化合物。
理想地，应施用活性成分以达到从(a)约0.02μM-20μM、(b)约0.1μM-10μM以及(c)约0.5μM-5μM的活性化合物的血浆峰值浓度。例如通过静脉注射0.005％-0.5％活性成分的溶液或者作为含有约4mg-400mg的活性成分的大丸剂口服施用，可达到这些浓度。
本发明化合物也可通过从吸入器、吹入器、雾化器或加压包(pack)或递送气溶胶喷雾剂的其它装置吸入施用。加压包可包括适当的推进剂，如二氧化碳或其它适当的气体。在加压气溶胶的情况，剂量单位可通过提供递送计量的量的值来确定。在药物参考书如Remington′s PharmaceuticalSciences(雷明顿的药物科学)，卷16(1980)或卷18(1990)(Mack PublishingCo.)中，充分描述了吸入器、吹入器、雾化器。
所需的剂量可以以单剂量或者作为以适当的间隔施用的分剂量例如作为每天二个、三个、四个或更多个亚剂量(sub-dose)便利地提供。亚剂量本身可进一步分成，例如多次不连续的松散间隔的施用；如从吹入器多次吸入或者通过多滴应用至眼中。
在说明书中所引用的所有专利、专利申请、书和文献据此以引用方式以其全部内容并入。在任何不一致的情况下，将以本公开(包括其中的任何定义)为准。
已经参考各种具体和详细的方面和技术描述了本发明。然而，应理解，可以进行许多变化和变更，还落入本发明的精神和范围内。因此通常所述的本发明参考下列实施例将更容易被理解，提供下列实施例是为了说明且并不意味着下列实施例限制本发明。
实施例
药理学
可使用本领域所熟知的药理学模型来确定本发明化合物作为A_2A腺苷受体拮抗剂起作用的能力(例如，见美国专利申请公布号2005/0282831)。
本发明化合物有望成为A_2A腺苷受体拮抗剂。如果本发明化合物具有小于或等于1μM的IC₅₀值，那么本发明化合物被认为是A_2A腺苷受体拮抗剂。已试验了代表性的化合物，并已显示它们是活性的，因为发现它们的IC₅₀值在≤1μM的范围内。在本发明中有用的A_2A腺苷受体拮抗剂的期望的活性水平的另外的例子包括(a)0.1μM或更低的IC₅₀值、(b)0.01μM或更低的IC₅₀值，(c)0.001μM或更低的IC₅₀值，以及(d)0.0001μM或更低的IC₅₀值。
也可以是有利的是，相比于其它腺苷受体A₁、A_2B和A₃，本发明化合物对A_2A受体是选择性的。相比A₁对A_2A的3倍选择性将是，例如对A_2A的100nM和对A₁的300nM(300/100＝3)。相比A₁对A_2A的选择性的例子包括(a)对A_2A的至少3倍；(b)对A_2A的至少4倍；(c)对A_2A的至少5倍；(d)对A_2A的至少10倍；(e)对A_2A的至少20倍；以及(f)对A_2A的至少100倍。相比A_2B对A_2A的选择性的例子包括(a)对A_2A的至少3倍；(b)对A_2A至少的4倍；(c)对A_2A的至少5倍；(d)对A_2A的至少10倍；(e)对A_2A的至少20倍；以及(f)对A_2A的至少100倍。相比A₃对A_2A的选择性的例子包括(a)对A_2A的至少3倍；(b)对A_2A的至少4倍；(c)对A_2A的至少5倍；(d)对A_2A的至少10倍；(e)对A_2A的至少20倍；以及(f)对A_2A的至少100倍。
本发明的实施例显示于下面表A中。
表A


^*实施例1和实施例2是为了比较的目的。
合成与表征
在Varian-300MHz光谱仪上进行质子核磁共振光谱法，在使用CD₃OD、CDCl₃或DMSO-d₆作为溶剂的溶液中获得光谱。除非注明，化学位移表示为从CD₃OD(3.30ppm)、CDCl₃(7.26pρm)或DMSO-d₆(2.5ppm)向低场的ppm。使用ThermoFinnigan LCQ质谱仪进行电喷雾离子化(ESI)质谱法。
N6-氨基取代的代表性步骤：2-碘代腺苷。

将6-氯-2-碘-9-(2′，3′，5′-O-三乙酰基呋喃糖基(triacetylfuranosyl))-9H-嘌呤(14.70g，0.02729mol)在MeOH(300mL)中的悬浮液在冰浴上冷却。然后将氨气鼓泡通过该混合物直至饱和。密封反应容器并在40℃加热18小时以及在60℃加热5天。将混合物在冰上冷却，并将氮气鼓泡通过该溶液，允许将混合物暖至室温。然后减压去除溶剂，并从含有3-4滴冰醋酸的水中重结晶粗产物。过滤所得沉淀物，并用水和醚洗涤沉淀物以得到白色固体：收率7.167g，67％。
C2偶合的代表性步骤：2-{3-[1-((2-氯)苯氧基氨基甲酰基)哌啶-4-基]丙炔-1-基}腺苷。

向在新除气的DMF(20mL)中的2-碘代腺苷(0.602g，1.531mmol)溶液，添加已除气的三乙胺(1.20mL，8.54mmol)、Pd(PPh₃)₄(85mg，0.074mmol)、CuI(催化剂)和2-氯苯基4-(丙-2-炔基)哌啶-1-羧酸酯(0.588g，2.117mmol)。将该混合物于室温在惰性气氛下搅拌20小时。添加二氧化硅结合的Pd(II)清除剂Si-硫醇(400mg)和Pd(0)清除剂Si-TAAcOH(619mg)并继续搅拌额外的72h。悬浮液通过硅藻土过滤，且使所得溶液蒸发至干燥。通过柱色谱法纯化粗产物，用DCM/MeOH(0-4％)的梯度洗脱，得到为白色固体的纯产物：收率0.733g，88％。
核糖裂解的代表性步骤：4-[3-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸2-氯-苯酯。

2-{3-[1-((2-氯)苯氧基氨基甲酰基)哌啶-4-基]丙炔-1-基}腺苷(0.720g，1.326mmol)在甲醇(25mL)和1.0M HCl(2.50mL)中的溶液在压力装置中于90℃搅拌22小时。用1.0M NaOH将pH调整至5，并在减压下去除甲醇。冷却后，过滤所得沉淀物，用水洗涤，得到为白色固体的纯产物：收率1.481g，88％。
使用适当的卤代烷或对甲苯磺酸烷基酯进行N9-烷基化的代表性步骤：
将适当的9-未取代的腺嘌呤(0.099mmol)溶解于DMF(10mL)中。添加无水碳酸钾(38mg，0.275mmol)和适当的卤代烷(0.121mmol)或对甲苯磺酸烷基酯，并将该混合物于25-100℃搅拌17-71小时。将反应混合物附着到二氧化硅上，并通过柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(0-6％)的梯度洗脱，得到纯产物。
实施例1：4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸苯酯。
使用上述N9-烷基化的代表性步骤，4-[3-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸苯酯(42mg)生成为白色固体的标题化合物：收率16mg，35％。¹H NMR(CD₃OD)δ8.21(s，1H)，7.39-7.32，7.22-7.16，7.10-7.06(3x m，5H)，5.03(d，2H，J＝2.6Hz)，4.41-4.12(m，2H)，3.07，2.93(2x m，2H)，2.98(t，1H，J＝2.6Hz)，2.49(d，2H，J＝6.2Hz)，2.02-1.81，1.53-1.33(2x m，5H)。¹³CNMR(CD₃OD)δ157.1，155.5，152.9，150.5，147.9，142.6，130.3，126.4，122.9，119.3，86.3，82.5，77.6，75.9，45.7，45.4，36.5，33.9，32.6，32.3，26.5。LRMS ESI(M+H⁺)415.2。
实施例2：4-[3-(6-氨基-9-环戊基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸苯酯。
使用上述N9-烷基化的代表性步骤，4-[3-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸苯酯(47mg)生成为白色固体的标题化合物：收率30mg，53％。¹H NMR(CD₃OD)δ8.20(s，1H)，7.39-7.32，7.23-7.16，7.11-7.06(3x m，5H)，4.90(m，1H)，4.42-4.14(m，2H)，3.08，2.93(2x m，2H)，2.49(d，2H，j＝6.3Hz)，2.32-1.18，2.07-1.73，1.55-1.32(3x m，13H)。¹³C NMR(CD₃OD)δ157.0，155.5，152.9，150.9，147.5，141.2，130.3，126.4，122.9，119.7，85.9，82.7，57.5，45.7，45.5，36.6，33.6，32.6，32.4，26.5，24.8。LRMS ESI(M+H⁺)445.2。
实施例3：4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸2-苄氧基-乙酯。
使用上述N9-烷基化的代表性步骤，4-[3-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸2-苄氧基-乙酯(25mg)生成为白色固体的标题化合物：收率20mg，74％。¹H NMR(CD₃OD)δ8.20(s，1H)，7.32-7.20(m，5H)，5.01(d，2H，J＝2.6Hz)，4.53(s，2H)，4.27-4.09(m，4H)，3.67(t，2H，J＝4.7Hz)，2.98(t，1H，J＝2.6Hz)，2.91-2.73(m，2H)，2.42(d，2H，J＝6.3Hz)，2.91-1.73，1.37-1.20(2x m，5H)。¹³C NMR(CD₃OD)δ157.0(x 2)，150.4，147.9，142.5，139.5，129.4，128.8，128.7，119.3，86.3，82.5，77.6，75.9，74.0，69.5，65.8，45.1，36.6，33.9，32.5，26.5。LRMS ESI(M+H⁺)473.2。
实施例4：4-[3-(6-氨基-9-环戊基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸2-苄氧基-乙酯。
使用上述N9-烷基化的代表性步骤，4-[3-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸2-苄氧基-乙酯(21mg)生成为白色固体的标题化合物：收率10mg，41％。¹H NMR(CD₃OD)δ8.19(s，1H)，7.33-7.20(m，5H)，4.88(m，1H)，4.53(s，2H)，4.29-4.10(m，4H)，3.67(t，2H，J＝4.7Hz)，283(m，2H)，2.42(d，2H，J＝6.0Hz)，2.30-2.16，2.05-1.70，1.38-1.21(3x m，13H)。¹³C NMR(CD₃OD)δ157.0(x 2)，150.9，147.5，141.4，139.5，129.4，128.8，128.7，119.7，85.9，82.7，74.0，69.5，65.8，57.5，45.1，36.6，33.6，32.5，26.5，24.8。LRMS ESI(M+H⁺)503.4。
实施例5：4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸3-三氟甲基-苯酯。
使用上述N9-烷基化的代表性步骤，4-[3-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸3-三氟甲基-苯酯(48mg)生成为白色固体的标题化合物：收率34mg，65％。¹H NMR(CD₃OD)δ8.21(s，1H)，7.60-7.35(m，4H)，5.03(d，2H，J＝2.6Hz)，4.40-4.29，4.25-4.14(2x m，2H)，3.08，2.93(2x m，2H)，2.98(t，1H，J＝2.6Hz)，2.48(d，2H，J＝6.5Hz)，2.01-1.80，1.54-1.33(2x m，5H)。¹³C NMR(CD₃OD)δ157.1，154.7，153.2，150.5，147.9，142.6，132.7(q)，131.3，126.8，123.4，123.1，120.1，119.3，86.2，82.6，77.6，75.9，45.8，45.5，36.5，33.9，32.6，32.3，26.5。LRMS ESI(M+H⁺)483.3。
实施例6：4-[3-(6-氨基-9-环戊基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸3-三氟甲基-苯酯。
使用上述N9-烷基化的代表性步骤，4-[3-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸3-三氟甲基-苯酯(38mg)生成为白色固体的标题化合物：收率16mg，37％。¹H NMR(CD3OD)δ8.20(s，1H)，7.61-7.35(m，4H)，4.89(m，1H)，4.35，4.20(2x m，2H)，3.09，2.94(2x m，2H)，2.48(d，2H，J＝6.3Hz)，2.32-2.17，2.06-1.72，1.55-1.34(3x m，13H)。¹³C NMR(CD₃OD)δ157.0，154.7，153.2，150.9，147.4，141.4，132.7(q)，131.3，126.8，123.4，123.1，120.1，119.7，85.9，82.7，57.5，45.8，45.5，36.5，33.6，32.3，26.5，24.8。LRMS ESI(M+H⁺)513.4。
实施例7：4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸2-氟-苯酯。
使用上述N9-烷基化的代表性步骤，4-[3-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-氟-苯酯(77mg)生成为白色固体的标题化合物：收率50mg，59％。¹H NMR(CD₃OD)δ8.21(s，1H)，7.10(s，2H)，7.07(d，2H，J＝1.6Hz)，5.03(d，2H，J＝2.6Hz)，4.32，4.19(2x m，2H)，3.06，2.91(2x m，2H)，2.98(t，1H，J＝2.6Hz)，2.48(d，2H，J＝6.3Hz)，2.00-1.80，1.52-1.31(2x m，5H)。¹³C NMR(CD₃OD)δ163.1，159.9，157.1，155.4，150.5，148.9(d)，147.9，142.6，124.6，124.4，119.3，116.9，116.6，86.2，82.6，77.6，75.9，45.7，45.4，36.5，33.9，32.6，32.3，26.5。LRMS ESI(M+H⁺)433.2。
实施例8：4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-硝基-苯酯。
使用上述N9-烷基化的代表性步骤，4-[3-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-硝基-苯酯(64mg)生成为白色固体的标题化合物：收率29mg，42％。¹H NMR(CDCl₃)δ8.23(d，2H)，8.08(s，1H)，7.29(d，2H)，6.44(br s，2H)，4.98(d，2H)，4.29(m，2H)，3.03，2.89(2x m，2H)，2.55(t，1H)，2.52(d，2H)，2.05-1.85，1.51-1.32(2x m，5H)。¹³C NMR(CDCl₃)δ156.4，154.6，152.2，149.5，145.3，144.8，140.7，125.0，122.2，118.7，86.5，80.8，77.2，75.5，44.8，44.4，35.1，33.3，31.7，31.3，26.1。LRMS ESI(M+H⁺)460.2。
实施例9：4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-甲氧羰基-苯酯。
使用上述N9-烷基化的代表性步骤，4-[3-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-甲氧羰基-苯酯(57mg)生成为白色固体的标题化合物：收率34mg，55％。¹H NMR(CDCl₃)δ8.06(s，1H)，8.02(d，2H，J＝8.7Hz)，7.17(d，2H，J＝8.8Hz)，6.36(br s，2H)，4.97(d，2H，J＝2.6)，4.29(m，2H)，3.89(s，3H)，2.99，2.86(2x m，2H)，2.54(t，1H，J＝2.6Hz)，2.48(d，2H，J＝6.5Hz)，2.02-1.82，1.49-1.30(2x m，5H)。¹³C NMR(CDCl₃)δ166.4，155.2，154.9，152.8，149.5，145.8，140.5，130.9，126.9，121.5，118.7，86.1，81.1，75.6，75.4，52.0，44.6，44.3，35.2，33.2，31.7，31.4，26.2。LRMS ESI(M+H⁺)473.2。
实施例10：4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-氯-苯酯。
使用上述N9-烷基化的代表性步骤，4-[3-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-氯-苯酯(41mg)生成为白色固体的标题化合物：收率30mg，67％。¹H NMR(CD₃OD)δ8.21(s，1H)，7.34(d，2H，J＝8.9Hz)，7.09(d，2H，J＝8.9Hz)，5.02(d，2H，J＝2.6Hz)，4.31，4.18(2x m，2H)，3.06，2.91(2xm，2H)，2.98(t，1H，J＝2.6Hz)，2.47(d，2H，J＝6.3Hz)，2.00-1.79，1.51-1.31(2x m，5H)。¹³C NMR(CD₃OD)δ157.1，155.0，151.6，150.4，147.9，142.6，131.7，130.3，124.5，119.3，86.2，82.5，77.6，75.9，45.7，45.4，36.5，33.9，32.6，32.3，26.5。LRMS ESI(M+H⁺)449.1。
实施例11：4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-甲氧基-苯酯。
使用上述N9-烷基化的代表性步骤，4-[3-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-甲氧基-苯酯(39mg)生成为白色固体的标题化合物：收率32mg，75％。¹H NMR(CD₃OD)δ8.21(s，1H)，6.98(d，2H，J＝9.1Hz)，6.87(d，2H，J＝9.1Hz)，5.02(d，2H，J＝2.5Hz)，4.32，4.18(2x m，2H)，3.76(s，3H)，3.04，2.89(2x m，2H)，2.99(t，1H，J＝2.6Hz)，2.47(d，2H，J＝6.3Hz)，2.00-1.79，1.51-1.30(2x m，5H)。¹³C NMR(CD₃OD)δ158.6，157.1，155.9，150.4，147.9，146.3，142.5，123.6，119.3，115.3，86.3，82.5，77.6，75.9，56.1，45.6，45.4，36.5，33.9，32.6，32.3，26.5。LRMS ESI(M+H⁺)445.2。
实施例12：4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-甲基-苯酯。
使用上述N9-烷基化的代表性步骤，4-[3-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-甲基-苯酯(38mg)生成为白色固体的标题化合物：收率27mg，65％。¹H NMR(CD₃OD)δ8.21(s，1H)，7.14(d，2H，J＝8.5Hz)，6.94(d，2H，J＝8.4Hz)，5.02(d，2H，J＝2.6Hz)，4.33，4.19(2x m，2H)，3.05，2.90(2xm，2H)，2.98(t，1H，J＝2.6Hz)，2.47(d，2H，J＝6.3Hz)，2.00-1.79，1.51-1.32(2x m，5H)。¹³C NMR(CD₃OD)δ157.1，155.7，150.6，150.4，147.9，142.5，136.2，130.7，122.6，119.3，86.3，82.5，77.6，75.9，45.6，45.4，36.5，33.9，32.6，32.3，26.5，20.8。LRMS ESI(M+H⁺)429.2。
实施例13：4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-硝基-苄酯。
使用上述N9-烷基化的代表性步骤，4-[3-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸4-硝基-苄酯(43mg)生成为白色固体的标题化合物：收率37mg，79％。¹H NMR(CD₃OD)δ8.24(d，2H，J＝8.8Hz)，8.21(s，1H)，7.59(d，2H，J＝8.9Hz)，5.24(s，2H)，5.02(d，2H，J＝2.5Hz)，4.22(m，2H)，2.98(t，1H，J＝2.6Hz)，2.91(m，2H)，2.46(d，2H，J＝6.2Hz)，1.96-1.78，1.43-1.26，(2x m，5H)。¹³C NMR(DMSO)δ155.7，154.0，149.1，146.9，145.8，144.9，140.8，128.0，123.5，117.9，83.4，82.4，78.2，75.9，64.9，43.4，34.5，32.2，30.9，24.8。LRMS ESI(M+H⁺)474.2。
实施例14：4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸2-氯-苯酯。
使用上述N9-烷基化的代表性步骤，4-[3-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸2-氯-苯酯(68mg)生成为白色固体的标题化合物：收率46mg，62％。¹H NMR(CD³OD)δ8.21(s，1H)，7.41-7.46，7.34-7.27，7.24-7.17(3x m，4H)，5.03(d，2H，J＝2.5Hz)，4.38，4.18(2x m，2H)，3.11，2.94(2x m，2H)，2.98(t，1H，J＝2.6Hz)，2.48(d，2H，J＝6.4Hz)，2.03-1.82，1.59-1.32(2xm，5H)。¹³C NMR(CD₃OD)δ157.1，154.3，150.4，148.9，147.9，142.5，131.1，129.0，128.4，128.0，125.4，119.3，86.2，82.6，77.6，75.9，46.0，45.6，36.5，33.9，32.6，32.4，26.5。LRMS ESI(M+H⁺)449.2。
实施例15：4-[3-(6-氨基-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸2-甲氧基-苯酯。
使用上述N9-烷基化的代表性步骤，4-[3-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-丙-2-炔基]-哌啶-1-羧酸2-甲氧基-苯酯(63mg)生成为白色固体的标题化合物：收率49mg，71％。¹H NMR(CD₃OD)δ8.20(s，1H)，7.20-7.12，7.05-6.98，6.93-6.85(3x m，4H)，5.02(d，2H，J＝2.6Hz)，4.34，4.16(2x m，2H)，3.78(s，3H)，3.05，2.90(2x m，2H)，2.99(t，1H，J＝2.6Hz)，2.48(d，2H，J＝6.0Hz)，1.98-1.80，1.56-1.30(2x m，5H)。¹³C NMR(CD₃OD)δ157.1，155.5，153.1，150.4，147.9，142.5，141.9，127.6，124.1，121.7，119.3，113.6，86.3，82.6，77.6，75.9，56.4，46.0，45.5，36.6，33.9，32.6，32.4，26.6。LRMS ESI(M+H⁺)445.2。
实施例16：2-{3-[1-((3，4-二甲基)苯氧基氨基甲酰基)哌啶-4-基]丙炔-1-基}-9-炔丙基腺嘌呤。
使用上述N9-烷基化的代表性步骤，2-{3-[1-((3，4-二甲基)苯氧基氨基甲酰基)哌啶-4-基]丙炔-1-基}腺嘌呤(33mg)生成为白色固体的标题化合物：收率23mg，64％。¹H NMR(CD₃OD)δ8.21(s，1H)，7.08(d，1H，J＝8.2Hz)，6.84(d，1H，J＝2.3Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.2Hz，J＝2.5Hz)，5.02(d，2H，J＝2.6Hz)，4.42-4.12(m，2H)，3.13-2.84(m，3H)，2.48(d，2H，J＝6.5Hz)，2.23(s，3H)，2.22(s，3H)，2.02-1.81，1.52-1.32(2x m，5H)。¹³C NMR(CD₃OD)δ157.1，155.8，150.8，150.5，147.9，142.5，138.8，134.7，131.1，123.7，119.9，119.3，86.3，82.6，77.2，75.9，45.5(x2)，36.5，33.9，32.5(x2)，26.5，19.8，19.1。LRMS ESI(M+H⁺)443.2。
实施例17：2-{3-[1-((3，4-二氟)苯氧基氨基甲酰基)哌啶-4-基]丙炔-1-基}-9-炔丙基腺嘌呤。
使用上述N9-烷基化的代表性步骤，2-{3-[1-((3，4-二氟)苯氧基氨基甲酰基)哌啶-4-基]丙炔-1-基}腺嘌呤(32mg)生成为白色固体的标题化合物：收率15mg，43％。¹H NMR(CD₃OD)δ8.22(s，1H)，7.25(m，2H)，7.13(m，1H)，6.93(m，1H)，5.03(d，2H，J＝2.5Hz)，4.30，4.18(2x m，2H)，3.06，2.92(2x m，2H)，2.99(t，1H，J＝2.6Hz)，2.48(d，2H，J＝6.3Hz)，2.00-1.80，1.53-1.31(2x m，5H)。进行13C，但是氟分裂出许多峰。LRMS ESI(M+H⁺)451.2。
实施例18：2-{3-[1-((3，4-二氯)苯氧基氨基甲酰基)哌啶-4-基]丙炔-1-基}-9-炔丙基腺嘌呤。
使用上述N9-烷基化的代表性步骤，2-{3-[1-((3，4-二氯)苯氧基氨基甲酰基)哌啶-4-基]丙炔-1-基}-9-炔丙基腺嘌呤(37mg)得到为白色固体的标题化合物：收率11mg，28％。¹H NMR(CD₃OD)δ8.22(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.36(d，1H，J＝2.6Hz)，7.08，(dd，1H，J＝2.6Hz，J＝8.8Hz)，5.03(d，2H，J＝2.6Hz)，4.31，4.19(2x m，2H)，3.07，2.93(2x m，2H)，2.99(t，1H，J＝2.6Hz)，2.48(d，2H，J＝6.2Hz)，2.00-1.81，1.54-1.33(2x m，5H)。LRMS ESI(M+H⁺)483.1。
本发明的代表性化合物显示于下面表1中。本发明包括这些化合物及它们的立体异构体和药学上可接受的盐。
表1