制备高度结晶的治疗化合物的固体分散体的方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN200780030208.6	申请日：	2007.08.14
公开号：	CN101516339A	公开日：	2009.08.26
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	专利权人的姓名或者名称、地址的变更IPC(主分类):A61K 9/16变更事项:专利权人变更前:诺瓦提斯公司变更后:诺华股份有限公司变更事项:地址变更前:瑞士巴塞尔变更后:瑞士巴塞尔\|\|\|授权\|\|\|实质审查的生效\|\|\|公开
IPC分类号：	A61K9/16	主分类号：	A61K9/16
申请人：	诺瓦提斯公司
发明人：	I·高希; J·斯奈德; W-Q·童; S·维帕贡塔
地址：	瑞士巴塞尔
优先权：	2006.8.16 US 60/822,556
专利代理机构：	北京市中咨律师事务所	代理人：	黄革生;林柏楠
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内容摘要

本发明涉及制备高度结晶的化合物的固体分散体的方法。将高度结晶或热不稳定的治疗化合物与增溶剂和任选增塑剂组合在挤出机中处理。产生的挤出物以无定形状态的治疗化合物为特征。特别用作增溶剂的是表面活性剂，例如泊洛沙姆。

权利要求书

1.  制备固体分散体的方法，该方法包括以下步骤：
将溶解性差并且结晶的治疗化合物与载体和增溶剂混合以形成混合物；
在挤出机中处理所述的混合物，同时将所述的混合物加热；和
将所述的混合物挤出以形成挤出物，其中在所述的挤出物中的所述的治疗化合物是无定形的。

2.  权利要求1的方法，该方法进一步包括压制所述的挤出物以形成固体口服剂型的步骤。

3.  权利要求1的方法，其中所述的增溶剂是泊洛沙姆。

4.  权利要求3的方法，其中所述的泊洛沙姆是泊洛沙姆188。

5.  权利要求1的方法，其中所述的加热是温度为50℃至175℃。

6.  权利要求5的方法，其中所述的加热是温度为150℃至170℃。

7.  权利要求1的方法，其中所述的增溶剂在所述的混合物中以占混合物重量的约10％至约40％存在。

8.  权利要求1的方法，其中所述的混合物进一步包含增塑剂。

9.  权利要求1的方法，其中所述的增塑剂是山梨醇。

10.  权利要求1的方法，其中所述的治疗化合物的熔点等于或大于200℃。

11.  制备固体分散体的方法，该方法包括以下步骤：
将溶解性差并且热不稳定的治疗化合物与载体和增溶剂混合以形成混合物；
在挤出机中处理所述的混合物，同时将所述的混合物加热；和
将所述的混合物挤出以形成挤出物，其中在所述的挤出物中的所述的治疗化合物是无定形的。

12.  权利要求11的方法，该方法进一步包括压制所述的挤出物以形成固体口服剂型的步骤。

13.  权利要求11的方法，其中所述的增溶剂是泊洛沙姆。

14.  权利要求13的方法，其中所述的泊洛沙姆是泊洛沙姆188。

15.  权利要求11的方法，其中所述的加热是温度为50℃至175℃。

16.  权利要求15的方法，其中所述的加热是温度为150℃至170℃。

17.  权利要求11的方法，其中所述的增溶剂在所述的混合物中以占混合物重量的约10％至约40％存在。

18.  权利要求11的方法，其中所述的混合物进一步包含增塑剂。

19.  权利要求18的方法，其中所述的增塑剂是山梨醇。

20.  制备固体分散体的方法，该方法包括以下步骤：
将米哚妥林与载体和增溶剂混合以形成混合物；
在挤出机中处理所述的混合物，同时将所述的混合物加热；和
将所述的混合物挤出以形成挤出物，其中在所述的挤出物中的所述的米哚妥林是无定形状态。

说明书

制备高度结晶的治疗化合物的固体分散体的方法
发明领域
本发明涉及将水溶性差的治疗化合物的物理状态转化的方法，例如为了制备固体分散体。特别的是，本发明的方法易于将溶解性差的治疗化合物从高度结晶状态转化为无定形状态。
发明背景
很多水溶性差的治疗化合物以高度结晶的物理状态存在。另外，此类高度结晶的治疗化合物通常具有高熔点。通过将此类治疗化合物的物理状态转化为无定形状态使治疗化合物具有更大的溶解度和更快的溶出。因此，这可以增加药物的生物利用度。
已经应用多种方法以获得无定形状态，其引起治疗化合物以分子分散在惰性载体中，典型的是聚合物中。此类方法包括溶剂蒸发、喷雾干燥和熔融。不是所有的这些方法对于将高度结晶的治疗化合物转化为无定形状态都是理想的。某些方法可能引起产物转化回或重结晶为结晶状态。其它方法应用有机溶剂，这是由于环境和安全原因而不希望的。
特别感兴趣的是熔融挤出，其应用双螺杆挤出机将治疗化合物与惰性载体混合以形成固体分散体。典型的是，将双螺杆挤出机加热以使治疗化合物易于与载体的混合。有时将熔融挤出机加热至治疗化合物的熔点以上的温度，这可能是不适合的，因为该温度可能超过载体的熔点，从而引起载体分解。另外，某些治疗化合物当熔化时可能分解。
因此，需要应用熔融挤出将治疗化合物的物理状态从高度结晶转化为无定形的方法，该方法特别适合具有高熔点和/或在其熔点附近或在其熔点处分解的特性的治疗化合物。本发明通过应用掺入增溶剂的熔融挤出方法满足了所述要求。该增溶剂使治疗化合物的操作温度降低以便保护治疗化合物的完整性，而使治疗化合物的物理状态从结晶转化为无定形。另外，该方法扩大了制剂的可能性，因为通常在高温下分解的载体或聚合物可以随后给制药者提供更大的灵活性。
发明概述
本发明的特征在于制备固体分散体的方法，该方法特别用于高熔点(即大于或等于200℃)的治疗化合物和/或热不稳定的治疗化合物。该方法包括以下步骤：将所述治疗化合物与载体和增溶剂混合以形成混合物；随后，在加热下、在挤出机中处理混合物，并且将混合物挤出以形成挤出物。在熔融挤出机中操作的过程中，在降低的操作温度下，增溶剂使治疗化合物的物理状态易于从结晶转化为无定形。向无定形状态的转化形成了固体分散体，该固体分散体包含先前的结晶的治疗化合物。
在本发明的进一步的实施方案中，该方法应用泊洛沙姆、特别是泊洛沙姆188作为增溶剂。将熔融挤出机加热至温度为50℃至175℃，或者更特别的是150℃至170℃。

附图简述
并入本文并且构成说明书的一部分的附图说明了本发明的示例性实施方案。
图1描述了表2中的示例性组分的物理混合物与相同组分的固体分散体比较的两个粉末x-射线衍射图；并且
图2描述了表2中的单独组分和它们的物理混合物的各自的粉末x-射线衍射图。
发明详述
本发明涉及通过应用熔融挤出机(例如双螺杆挤出机)在惰性载体中与增溶剂一起制备高熔点、结晶的和/或热不稳定的溶解性差的治疗化合物的固体分散体的熔融挤出方法。特别用作增溶剂的是嵌段共聚物，例如环氧乙烷和环氧丙烷的非离子合成嵌段共聚物，即泊洛沙姆。可选择的是，增溶剂除了前述种类的嵌段共聚物还可以包括其它表面活性剂。
本文所用的术语“药物组合物”指的是包含施用与哺乳动物(例如人类)以预防、治疗或控制感染哺乳动物的特别的疾病或病症的治疗化合物的混合物。
本文所用的术语“可药用的”指的是在正确的医学判断范围内的适合与哺乳动物(特别是人类)的组织接触而没有与合理的益处/危险比例相当的过度的毒性、刺激、过敏反应和其它的问题并发症的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
本文所用的术语“治疗化合物”指的是在特别适合口服施用的组合物中的具有治疗或药理学作用并且适合施用于哺乳动物(例如人类)的任何化合物、物质、药、药物或活性成分。
本文所用的术语“溶解性差”指的是如美国药典(U.S.Pharmacopoeia)定义的微溶或极微溶，例如约100至10,000份的溶剂需要1份的溶质。
本文所用的术语“结晶”或“结晶形式”指的是具有原子、离子、分子或分子组合的常规的三维排列的物理状态。结晶形式具有称为不对称单元的结构单元的晶格排列，其根据界限清楚的对称排列为在三维中重复的晶胞。相反，术语“无定形”或“无定形形式”指的是无组织的(无顺序的)结构。治疗化合物的物理状态可以通过示例性技术例如x-射线衍射法、偏振光显微镜法和/或示差扫描量热法确定。
本文所用的术语“热不稳定的”治疗化合物指的是当治疗化合物在其熔点处、高于熔点处或熔点附近加热时，自然降解或分解的治疗化合物。
本文所用的术语“高熔点”指的是熔点或熔程的最低点大于或等于200℃。
治疗化合物的治疗种类的实例包括但不限于抗酸药、抗炎物质、冠脉扩张药、脑扩张药、周围血管扩张药、抗感染药、促精神药、抗躁狂药、兴奋剂、抗组胺药、抗癌治疗化合物、缓泻药、减充血药、维生素、胃肠道镇静药、止泻制剂、抗心绞痛治疗化合物、血管扩张药、抗心律失常药、抗高血压治疗化合物、血管收缩药和偏头痛治疗、抗凝血药和抗血栓治疗化合物、镇痛药、退热药、催眠药、镇静药、止吐药、止恶心药、抗惊厥药、神经肌肉治疗化合物、升血糖药和降血糖药、甲状腺和抗甲状腺制剂、利尿药、解痉药、子宫松弛药、矿物质和营养添加剂、减肥治疗化合物、同化治疗化合物、红细胞生成治疗化合物、平喘药、祛痰药、咳嗽抑制剂、粘液溶解药、anti-uricemic治疗化合物以及局部作用于口腔的治疗化合物或物质。
治疗化合物以治疗有效量或浓度存在于本发明的药物组合物中。所述的治疗有效量或浓度是本领域普通技术人员已知的，量或浓度随着所用的治疗化合物和指出的适应证而不同。例如，根据本发明，治疗化合物可以以占药物组合物重量的约0.05％至约99％重量的量存在。在一个实施方案中，治疗化合物可以以占药物组合物重量的约10％至约95％重量的量存在。
本文所用的术语“载体”指的是适合形成治疗化合物的固体或分子分散体的可药用基质。特别有用的载体是聚合物或聚合物的混合物。聚合物的类型包括但不限于水溶性、水膨胀、水不溶性聚合物以及前述的组合。
聚合物的实例包括但不限于：
N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，例如N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物(例如聚乙烯吡咯烷酮)、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物；
纤维素酯和纤维素醚(例如甲基纤维素和乙基纤维素)、羟基烷基纤维素(例如羟丙基纤维素)、羟基烷基烷基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素)、纤维素酞酸酯(例如醋酞纤维素和羟丙基甲基纤维素酞酸酯)和纤维素琥珀酸酯(例如羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯)；
高分子聚环氧烷，例如聚氧乙烯和聚氧丙烯以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；
聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸/乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(羟基烷基丙烯酸酯)、聚(羟基烷基甲基丙烯酸酯))；
聚丙烯酰胺；
乙酸乙烯酯聚合物，例如乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯；
聚乙烯醇；和
寡糖和多糖，例如角叉菜胶、半乳甘露聚糖和黄原胶，或者它们中的一种或多种的混合物。
特别有用的载体是那些具有低的玻璃转化温度(即T_g)的载体。具有低的玻璃转化温度的载体的实例包括但不限于PVP K30、PVP K17和PVP/VA。
与聚合物一起，载体可以包含其它可药用成分，例如增塑剂。
本文所用的术语“增塑剂”指的是可以掺入至药物组合物中以通过增加聚合物链之间的自由体积来降低聚合物的玻璃转化温度和熔融粘度的物质。增塑剂例如包括但不限于水；柠檬酸酯(例如柠檬酸三乙酯、三醋汀)；低分子量聚(环氧烷)(例如聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙二醇/丙二醇))；甘油、季戊四醇、单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯；丙二醇；二乙基磺基琥珀酸钠；和治疗化合物本身。增塑剂可以以占药物组合物重量的约0％至15％、例如0.5％至5％的浓度存在。增塑剂的实例还可以在The Handbook of Pharmaceutical Additives(药物添加剂手册)，Ash等人，Gower Publishing(2000)中找到。
本文所用的术语“增溶剂”指的是能够使治疗化合物和/或聚合物增溶或部分增溶的物质。特别有用的增溶剂是表面活性剂。本文所用的术语“表面活性剂”可以包括非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂等以及它们中的两种或多种的适合的组合。
特别有用的增溶剂是水溶性、非离子合成的嵌段共聚物，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。此类共聚物的通用术语是泊洛沙姆。本文所用的术语“泊洛沙姆”指的是至少一种具有下式的聚合物：HO(C₂H₄))_a(C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_aH，其中“a”和“b”分别表示聚氧乙烯和聚氧丙烯单元的数目。泊洛沙姆的实例如下表1所示，它们具有插入上式的不同的“a”和“b”值：
表1

泊洛沙姆105 a＝11 b＝16 泊洛沙姆108 a＝46 b＝16 泊洛沙姆122 a＝5 b＝21 泊洛沙姆123 a＝7 b＝21 泊洛沙姆124 a＝11 b＝21

泊洛沙姆181 a＝3 b＝30 泊洛沙姆182 a＝8 b＝30 泊洛沙姆183 a＝10 b＝30 泊洛沙姆184 a＝13 b＝30 泊洛沙姆185 a＝19 b＝30 泊洛沙姆188 a＝75 b＝30 泊洛沙姆212 a＝8 b＝35 泊洛沙姆215 a＝24 b＝35 泊洛沙姆217 a＝52 b＝35 泊洛沙姆231 a＝16 b＝39 泊洛沙姆234 a＝22 b＝39 泊洛沙姆235 a＝27 b＝39 泊洛沙姆237 a＝62 b＝39 泊洛沙姆238 a＝97 b＝39 泊洛沙姆282 a＝10 b＝47 泊洛沙姆284 a＝21 b＝47 泊洛沙姆288 a＝122 b＝47 泊洛沙姆331 a＝7 b＝54 泊洛沙姆333 a＝20 b＝54 泊洛沙姆334 a＝31 b＝54 泊洛沙姆335 a＝38 b＝54 泊洛沙姆338 a＝128 b＝54 泊洛沙姆401 a＝6 b＝67 泊洛沙姆402 a＝13 b＝67 泊洛沙姆403 a＝21 b＝67 泊洛沙姆407 a＝98 b＝67

特别有用的泊洛沙姆的实例是泊洛沙姆188，其是从BASF(Mt.Olive，New Jersey)可商购获得的，为PLURONIC F68。
本文所用的术语“熔融制粒”指的是形成曾经高度结晶和/或热不稳定的治疗化合物的分子分散体的示例性方法。该方法通过应用挤出机完成。
通常，挤出机包括在固定筒中的旋转螺杆，以及在筒的一端的任选的冲模。沿着螺杆的全长，通过在筒内旋转螺杆提供物质(例如治疗化合物、释放阻滞剂以及任何其它需要的赋形剂)的不同混合。从概念上说，挤出机可以分为三部分：填料部分、加热部分和计量部分。在填料部分中，将原料填入挤出机，例如从贮料漏斗填入。原料可以直接加入至贮料漏斗中而无需溶剂。在加热部分，将原料加热至操作需要的特别的温度。操作温度不超过物质的降解温度。例如，泊洛沙姆188的降解温度为175℃。操作温度的范围可以为约50℃至约175℃，例如150℃至约170℃。加热部分后是计量部分，其中将混合的物质任选通过模具挤出为特别的形状。本发明中特别有用的挤出机的类型是单螺杆挤出机和双螺杆挤出机。此类通过挤出制备药物组合物的设备和技术在现有技术中已经确定并且是众所周知的。参见例如Jorg Breitenbach，Melt extrusion：from process to drugdelivery technology(熔融挤出：从处理到药物传递技术)，54E_UR.J.OFP_{HARMACEUTICS AND} B_{IOPHARMACEUTICS}107-17(2002)，将其全部内容并入本文作为参考。也可以参见例如美国专利Nos.4,801,460；5,456,923；5,700,410和5,945,127。
本发明的固体分散体的制备从将治疗化合物与增溶剂、任选增塑剂以及载体混合应用熔融挤出形成挤出物开始。增溶剂例如可以以占挤出物组合物重量的约5％至约40％、例如约10％至约35％、例如约25％至约30％的量存在。类似的，治疗化合物可以以占挤出物组合物重量的约.01％至约50％、例如约5％至约40％、例如约10％至约20％的量存在。治疗化合物和载体形成挤出物的加热和混合通过应用挤出机完成。载体例如可以以占组合物重量的约1％至约99％的量存在。不像在湿法制粒的过程中制备的颗粒，本发明的熔融挤出方法在制粒操作中不需要制粒液体，例如水、甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮。
例如随后将挤出物研磨成颗粒，其形成了药物组合物的内相。本领域普通技术人员将显而易见的是对于配制特别的药物组合物需要的颗粒粒径。例如适合的粒径包括小于等于1,000μm、750μm、500μm或250μm。可选择的是，挤出物可以直接模制为片剂，切割成多颗粒或处理为任何其它本领域普通技术人员已知的形式。
产生的颗粒是例如包埋、基本包埋于释放阻滞剂、连续或不连续用释放阻滞剂包衣的治疗化合物的颗粒。
产生的颗粒是例如用制粒赋形剂包衣或基本包衣的治疗化合物的颗粒，或可选择的是，其是用或不用制粒赋形剂包埋或基本包埋的治疗化合物的颗粒。
一旦获得颗粒，可以将颗粒配制为口服形式，例如固体口服剂型，例如片剂、丸剂、锭剂、胶囊形片剂、胶囊剂或小药囊，其通过加入另外的常规赋形剂(包含药物组合物的内相)而实现。药物组合物的内相还可以包含另外的治疗化合物。此类固体口服剂型例如是单位口服剂型。此类赋形剂的实例包括但不限于释放阻滞剂、增塑剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂。关于固体口服剂型的特别希望的性质，本领域普通技术人员可以通过常规试验并且不需要任何负担选择一种或多种前述赋形剂。所用的每种赋形剂的量可以在本领域的常规范围内变化。以下全部并入本文作为参考的参考文献公开了用于配制口服剂型的技术和赋形剂。参见The Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)，第4版，Rowe等人编，American Pharmaceuticals Association(2003)；和Remington：the Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药物科学与实践)，第20版，Gennaro编，Lippincott Williams & Wilkins(2003)。
可药用崩解剂的实例包括但不限于淀粉；粘土；纤维素；藻酸盐；树胶；交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮或交联聚维酮，例如来自International Specialty Products(Wayne，NJ)的POLYPLASDONE XL；交联羧甲基纤维素钠，例如来自FMC的AC-DI-SOL；和交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖；和瓜尔胶。崩解剂可以以占组合物重量的约0％至约10％的量存在。在一个实施方案中，崩解剂以占组合物重量的约0.1％至约1.5％的量存在。
可药用粘合剂的实例包括但不限于淀粉；纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素，例如来自FMC(Philadelphia，PA)的AVICEL PH、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，来自Dow Chemical Corp.(Midland，MI)的METHOCEL；蔗糖；右旋糖；玉米糖浆；多糖和明胶。粘合剂可以以占组合物重量的约0％至约50％、例如10-40％的量存在。
可药用润滑剂和可药用助流剂的实例包括但不限于胶态二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、三代磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉末纤维素和微晶纤维素。润滑剂可以以占组合物重量的约0％至约10％的量存在。在一个实施方案中，润滑剂可以以占组合物重量的约0.1％至约1.5％的量存在。助流剂可以以约0.1％至约10％重量的量存在。
可药用填充剂和可药用稀释剂的实例包括但不限于confectioner糖、可压糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。填充剂和/或稀释剂例如可以以占组合物重量的约15％至约40％的量存在。
将混合物加热至低于治疗化合物和增溶剂的熔化温度的温度。当混合物被加热时，其也被挤出机的螺杆挤压。将混合物在升高的温度下保持并且混合足够长的时间以形成颗粒产物。混合物移动了筒的全长后，获得颗粒产物(为挤出物)，并且将颗粒混合物冷却。
冷却后，可以将挤出物研磨并且随后通过筛进行筛分。然后将颗粒(组成药物组合物的内相)与固体口服剂型赋形剂(药物组合物的外相)即填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等混合。混合的组合物可以进一步混合，例如通过V-混合机，并且随后压制或模制为片剂，例如整体片剂(monolithictablet)或包囊于胶囊中。
一旦获得片剂，它们可以任选用本领域已知的功能或非功能性包衣进行包衣。包衣技术的实例包括但不限于糖包衣、膜包衣、微囊化和压制包衣。包衣的类型包括但不限于肠包衣、缓释包衣、控释包衣。
本发明所有的药物组合物的用途可以在标准临床试验中观察到，所述的试验是在例如给出治疗化合物的治疗有效血中水平的药物剂量的已知适应证中进行的；例如应用的剂量范围为对于75kg哺乳动物(例如人类)每天2.5-250mg治疗化合物，并且该试验在标准动物模型中进行。
本发明提供了治疗患有可用治疗化合物治疗的疾病、病症或障碍的个体的方法，该方法包括给需要该治疗的个体施用治疗有效量的本发明的药物组合物。
以下实施例说明本发明，但不限制本文描述的本发明的范围。实施例仅意为提供实践本发明的方法。
适合本发明的水溶性差的治疗化合物的实例是米哚妥林，其是蛋白激酶C抑制剂。该结晶化合物具有高熔点，约260℃，并且该化合物在熔化下分解。另外，该化合物是光敏感的和氧化的。
表2
成分百分比(w/w) 米哚妥林 10％聚乙烯吡咯烷酮 40％泊洛沙姆188 40％山梨醇 10％总计 100％

将表2的成分称重并且置于研钵和杵中，其中它们轻轻混合1分钟形成混合物。随后，将混合物转移至双螺杆挤出机的加料部分或贮料漏斗中。适合的双螺杆挤出机是Haake MiniLab Micro Compounds Product #557-2200，从Thermo Electron Corp.(Waltham，Massachusetts)获得。该挤出机具有用于混合的单独区域。将挤出机加热至温度为150℃。物质在挤出机中运动，残留时间为约2分钟。
产生的挤出物是半固体的，温度约为100℃。为了将挤出物快速固化，将其置于冷冻机中。但是，也可以应用空气冷却将挤出物固化。随后，将挤出物研磨并且适合分析试验。
图1显示了表2成分的物理混合物与通过本发明方法应用相同的成分制备的固体分散体比较的两个粉末x-射线衍射图。图2提供了单独成分的PXRD图的比较。图2显示了物理混合物、米哚妥林、增塑剂(即山梨醇)、增溶剂(即泊洛沙姆188)和载体(即聚乙烯吡咯烷酮)。在图1的固体分散体图中，米哚妥林是无定形的，因为没有尖峰。取而代之的是具有显示了无定形治疗化合物形成的晕(halo)。
应当理解的是，已经详细描述了本发明，前面的描述旨在说明并且不限制本发明的范围，其由以下权利要求的范围定义。其它方面、优点和修饰在权利要求的范围内。