水性屈大麻酚制剂
技术领域
本发明涉及含水大麻素制剂，该制剂能够在室温下稳定持续较长时间，例如2年或更久。本发明还涉及适用于肺内递送、口服递送、舌下递送、经皮递送、静脉内递送和眼部递送的水性大麻素制剂。本发明可应用于药物制剂、药理学和医学领域。
发明背景
δ-9-四氢大麻酚(也称为THC，屈大麻酚和D9THC)是一种天然存在的化合物，是管制物质大麻的主要活性成分。大麻是指大麻类植物印度大麻(Cannabis Sativa)的干燥花和叶。这些植株部分包含一些被称为大麻素(包括屈大麻酚)的化合物，对患有某些疾病症状的患者有益。屈大麻酚已由美国食品与药品管理局(FDA)批准用于控制与化疗有关的恶心和呕吐，近年来也可用于患有消瘦综合征的AIDS患者的食欲刺激。已采用合成屈大麻酚作为药物活性成分，采用植物来源的印度大麻脂而非合成THC得到的大麻基药物也是本领域已知的。
目前，屈大麻酚在美国是一种口服给予的软明胶胶囊中的溶液，以商品名![]()
由联合药物有限公司(Unimed Pharmaceuticals，Inc.)销售。口服给予后，明胶溶解，释放药物。然后，溶解在芝麻油中的屈大麻酚在通过胃肠道的过程中被吸收。![]()
指定用于以下治疗：1)AIDS患者与体重减轻有关的食欲减退和2)不能对常规止吐治疗充分应答的患者与癌症化疗有关的恶心和呕吐。Marinol胶囊的市售形式为2.5毫克、5毫克或10毫克的剂量并用以下惰性成分配制：芝麻油、明胶、甘油(丙三醇)、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和二氧化钛。Marinol软明胶胶囊制剂中的屈大麻酚室温下非常不稳定，推荐该产品在冷冻(2-8℃)或冷藏(8-15℃)条件下储存(Marinol包装标签，内科医师案头参考(Physicians Desk![]()
)，2003编)。此外，Marinol应包装在良好密封的容器中，并在8-15℃(46-59°F)的冷藏环境中储存。目前，屈大麻酚和大麻隆是仅有的两种已被认可的市售大麻素药物。
本领域出现了其他含屈大麻酚的制剂。在1976年，Olsen等描述了一种屈大麻酚的含氯氟烃(CFC)推进的MDI制剂。Olsen，J.L.，Lodge，J.W.，Shapiro，B.J.和Tashkin，D.P.(1976)，一种D9THC吸入气溶胶，J.Pharmacy andPharmacol.28∶86。然而，已知屈大麻酚在储存期间降解，该制剂中屈大麻酚的稳定性受到置疑。此外，制剂中的乙醇含量如此之高(约23％)，导致气溶胶产生的液滴太大而不能有效吸入。参见Dalby，R.N.和Byron，P.R.(1988)，来自配制成溶液剂或混悬剂悬的加压气溶胶的输出颗粒大小分布的比较(Comparison of output particle size distributions from pressurized aerosolsformulated as solutions or suspensions)，Pharm.Res.5：36-39。对屈大麻酚CFC制剂在哮喘治疗中的应用进行测试，显示仅适度有效。参见Tashkin，D.P.，Reiss，S.，Shapiro，B.J.，Calvarese，B.，Olsen，J.L.和Lidgek，J.W.(1977)，雾化D9THC对健康和哮喘患者的支气管方面的作用(Bronchial effects of aerosolizedD9THC in healthy and asthmatic subjects)，Amer.Rev.of Resp.Disease.115：57-65；Williams，S.J.，Hartley，J.P.R.和Graham，J.D.P.(1976)，通过气溶胶给予哮喘患者的D9THC的支气管扩张药作用(Bronchodilator effect of D9THCadministered by aerosol to asthmatic patients)，Thorax.31：720-723。而且，CFC推进剂自此以后被禁止，导致现在这些制剂毫无用处。
美国专利6,509,005描述了一种气溶胶分散型药物制剂，其包含氢氟烷推进剂(例如HFA 227或HFA-134a)和屈大麻酚(D9THC)，据称该制剂是稳定的。推进剂含量约为78-100重量％，更具体地，推进剂含量约为85-100重量％。可使用有机溶剂如乙醇帮助屈大麻酚溶解在推进剂中，但据称这不是必需的。如果使用溶剂，要求优选用量小于20重量％，要求最优选用量小于15重量％。屈大麻酚的药物有效浓度优选为0.05-10重量％。
美国专利6,747,058和美国专利公开第2004/0162336号描述了一种在半水性溶剂中的用于递送δ-9-四氢大麻酚的可雾化的制剂，所述溶剂例如是35∶10∶55的醇∶水∶丙二醇(v/v)，据称该制剂可产生接近药物溶解度点的稳定的澄清溶液。这些内容描述了使用纯化水的制剂。当所述制剂中的含水量接近20体积份数时，液滴形成。当制剂接近30体积份数水时，据报道屈大麻酚易于从溶液析出。
美国专利6,383,513描述了一种用于鼻腔递送的组合物，其包含在两相递送体系内的大麻素，所述两相递送体系是水包油乳剂。该专利没有提供在任意条件下的长期数据，例如2年稳定性。
美国专利申请公开第2003/0229027号描述了一种制备含天然大麻素化合物如D9THC的药物组合物的方法，据称该组合物是稳定的，包含这种化合物和一玻璃杯的糖、糖醇、糖混合物或糖醇混合物。将天然大麻素化合物溶解在可溶于水的有机溶剂中，将糖、糖醇、糖混合物或糖醇混合物溶解在水中；将溶解的大麻素化合物和溶解的糖进行混合；然后通过冻干、喷雾干燥、真空干燥、或超临界干燥来干燥混合物。据报道该制剂中的大麻素能够经受住水的有限接触，接触时间足以产生干燥的复合物与糖形成粉末。
美国专利5,508,037和5,389,375描述了一种栓剂制剂，通过将治疗有效量的至少一种屈大麻酚前药酯衍生物与栓剂基质混合而制备，据称该基质可为栓剂制剂提供长期稳定性。
屈大麻酚用作止吐药，以缓解接受癌症化疗患者的恶心和呕吐。此外，美国专利6,703,418描述了一种治疗症状性HIV感染患者以刺激患者体重增加的方法，该方法包括给予患者包含屈大麻酚的药物组合物，屈大麻酚的量足以使患者体重增加。
虽然存在所有上述工作及其他工作，但迄今为止尚未实现在室温下长时间(例如2年)稳定的大麻素(例如屈大麻酚)的水性屈大麻酚制剂。
发明目的和概述
除非另有说明，否则这里报道的所有成分的百分比都是体积对体积的百分比。
本发明的一个目的是提供一种稳定的大麻素制剂，其包含在缓冲至pH约5-10的半水性溶液中的有效量的大麻素，所述溶液包含水和有效量的有机共溶剂以维持制剂的物理稳定性，所述制剂接触选自下组的储存条件后仍包含至少约80％未降解形式的大麻素：(i)40℃/60％相对湿度持续1个月；(ii)40℃/60％相对湿度持续2个月；(iii)40℃/60％相对湿度持续3个月；(iv)40℃/60％相对湿度持续6个月；(v)40℃/60％相对湿度持续8个月；(vi)室温(25℃)/60％相对湿度持续1年；(vii)室温(25℃)/60％相对湿度持续2年；和/或它们的任意组合。
本发明的另一个目的是提供一种稳定的大麻素制剂，其包含在缓冲至pH约5-10的半水性溶液中的有效量的大麻素，所述溶液包含约20％-44％的水和有效量的有机共溶剂以维持制剂的物理稳定性，使得制剂不混浊且没有可见的油滴，所述制剂接触选自下组的储存条件后仍包含至少约80％未降解形式的大麻素：(i)40℃/60％相对湿度持续1个月；(ii)40℃/60％相对湿度持续2个月；(iii)40℃/60％相对湿度持续3个月；(iv)40℃/60％相对湿度持续6个月；(v)40℃/60％相对湿度持续8个月；(vi)室温(25℃)/60％相对湿度持续1年；(vii)室温(25℃)/60％相对湿度持续2年；和/或它们的任意组合。
本发明的另一个目的是提供一种稳定的大麻素制剂，其包含在缓冲至pH约5-10的半水性溶液中的有效量的大麻素，所述溶液包含占所述制剂的量大于30％至约44％的水和有效量的有机共溶剂以维持制剂的物理稳定性，所述制剂接触选自下组的储存条件后仍包含至少约80％w/w未降解形式的大麻素：(i)40℃/60％相对湿度持续1个月；(ii)40℃/60％相对湿度持续2个月；(iii)40℃/60％相对湿度持续3个月；(iv)40℃/60％相对湿度持续6个月；(v)40℃/60％相对湿度持续8个月；(vi)室温(25℃)/60％相对湿度持续1年；(vii)室温(25℃)/60％相对湿度持续2年；和/或它们的任意组合。
本发明的另一个目的是提供一种包含以体积含量表示的以下成分的制剂：(i)约15-50％的乙醇，和(ii)二醇，即(a)约0.1-25％的丙二醇，(b)约1-30％的聚乙二醇，和/或(c)(a)和(b)的组合；所述制剂适用于经喷雾器给药。
本发明的另一个目的是提供一种包含以体积含量表示的以下成分的制剂：(i)约15-65％的乙醇，和(ii)二醇，即(a)约0.1-25％的丙二醇，(b)约1-25％的聚乙二醇，和/或(c)(a)和(b)的组合；所述制剂适用于口服给药。
本发明的另一个目的是提供一种包含以体积含量表示的以下成分的离散液滴形式的制剂：(i)约15-70％的乙醇，和(ii)二醇，即(a)约0.1-25％的丙二醇，(b)约1-25％的聚乙二醇，和/或(c)(a)和(b)的组合；所述制剂适用于舌下给药。
本发明的另一个目的是提供一种包含以体积含量表示的以下成分的离散液滴形式的制剂：(i)约45-70％的乙醇；(ii)二醇，即(a)约0-50％的丙二醇，(b)约0-2.5％的聚乙二醇，和/或(c)(a)和(b)的组合；(iii)约0-25％其他增溶剂；和(iv)约0-1％的调味剂；所述制剂适用于舌下给药。
本发明的另一个目的是提供一种单位剂量的大麻素舌下制剂，其包含存在于适用于舌下喷雾给药的药学上可接受的液体载体中的有效量的大麻素离散液滴，所述液滴的平均直径至少约为10微米。
本发明的又一个目的是提供一种用于舌下给药的单剂量或双剂量装置，其包括：
储库，储库含有单剂量或双剂量的液体制剂，该液体制剂包含有效量选自下组的大麻素：屈大麻酚、11-OH-δ-9-THC、δ-8-THC和11-OH-δ-8-THC，大麻素存在于包含至少约20％水的药学上可接受的液体载体中，所述载体被缓冲至pH约为7；和
致动器，一旦致动即可递送平均直径至少约为10微米的液滴形式的单位剂量的液体制剂。
本发明的又一个目的是提供一种用于舌下给药的单剂量或双剂量装置，其包括：
储库，储库含有单剂量或双剂量室温下稳定的液体制剂，该液体制剂包含存在于含有至少约20％水的药学上可接受的液体载体中的有效量的屈大麻酚，所述载体被缓冲至pH约为7；和
致动器，一旦致动即可递送平均直径至少约为10微米的液滴形式的单位剂量的液体制剂。
本发明的又一个目的是提供一种用于舌下给药的多剂量装置，其包括：
储库，储库含有液体制剂，该液体制剂包含选自下组的大麻素：屈大麻酚、11-OH-δ-9-THC、δ-8-THC和11-OH-δ-8-THC，所述大麻素存在于包含至少约20％水的药学上可接受的液体载体中，所述载体被缓冲至pH约为7；和
致动器，一旦致动即可递送治疗有效剂量的平均直径至少约为10微米的液滴形式的液体制剂。
本发明的又一个目的是提供一种用于舌下给药的多剂量装置，其包括：
储库，储库含有室温下稳定的液体制剂，该液体制剂包含存在于含有至少约20％水的药学上可接受的液体载体中的屈大麻酚，所述载体被缓冲至pH约为7；和
致动器，一旦致动即可递送治疗有效剂量的平均直径至少约为10微米的液滴形式的液体制剂。
本发明的另一个目的是提供一种包含以体积含量表示的以下成分的制剂：(i)约15-90％的乙醇；(ii)二醇，选自(a)约0.1-25％的丙二醇，(b)约1-30％的聚乙二醇，和/或(c)(a)和(b)的组合；(iii)约0.1-20％的胶凝剂；(iv)约0.1-20％的碱；和(v)约0.1-20％的吸收促进剂，所述制剂适用于经皮给药。
本发明的另一个目的是提供一种包含以体积含量表示的以下成分的制剂：(i)约15-90％的乙醇；(ii)二醇，选自(a)约0.1-25％的丙二醇，(b)约1-30％的聚乙二醇，或(c)(a)和(b)的组合；(iii)约0.1-20％的胶凝剂；(iv)约0-20％的pH调节剂；和(v)约0-20％的张力调节剂，所述制剂适用于静脉内给药。
本发明的另一个目的是提供一种稳定的眼用制剂，其包含有效量的分散在药学上可接受的载体中的大麻素，所述载体包括羊毛脂、矿脂或其组合，所述制剂接触选自下组的储存条件后仍包含至少约80％未降解形式的大麻素：(i)40℃/60％相对湿度持续1个月；(ii)40℃/60％相对湿度持续2个月；(iii)40℃/60％相对湿度持续3个月；(iv)40℃/60％相对湿度持续6个月；(v)40℃/60％相对湿度持续8个月；(vi)室温(25℃)/60％相对湿度持续1年；(vii)室温(25℃)/60％相对湿度持续2年；和/或它们的任意组合。
本发明的另一个目的是提供治疗患有以下病症的患者的方法：与AIDS有关的食欲减退、与化疗有关的恶心和呕吐、青光眼、多发性硬化和疼痛，所述方法包括给予所述患者稳定的大麻素制剂的步骤，所述制剂包含有效浓度的大麻素和含有至少约20％水的载体，所述载体被缓冲至pH约为6.5-7.5。
本发明的另一个目的是提供治疗方法，其中大麻素制剂适用于通过选自下组的递送途径给予：肺内、口服、舌下、经皮、静脉内和眼部。
本发明的另一个目的是提供室温下稳定的大麻素(例如屈大麻酚)的水性制剂，根据任意上述目的，其包含至少约20％水和至少一种共溶剂。
本发明的另一个目的是提供室温下稳定的大麻素(例如屈大麻酚)的水性制剂，根据任意上述目的，其包含水性缓冲剂。
本发明的另一个目的是提供室温下稳定的大麻素(例如屈大麻酚)的制剂，根据任意上述目的，它是热力学稳定的。
根据任意上述目的，本发明的另一个目的是提供通过稳定剂如碱和抗氧化剂的存在进一步稳定的制剂。
本发明的另一个目的是提供室温下稳定的大麻素(例如屈大麻酚)制剂，所述制剂在哺乳动物(例如人类对象或患者)的肺部易于吸收。
本发明某些实施方式的另一个目的是提供用于肺内给药的大麻素(例如屈大麻酚)的稳定的水性剂型，使得剂型中的含水量不足以使大麻素显著沉积在上呼吸道的粘膜内衬上。
根据本文所述的任意目的，本发明的另一个目的是提供适用于肺内给药的制剂，以平均质量中位气动直径约0.01-15微米的雾化颗粒形式给予肺部。优选地，产生的颗粒的平均质量中位气动直径约为1-10微米，更优选约2-4微米。
本发明的另一个目的是提供室温下稳定的大麻素(例如屈大麻酚)制剂，所述制剂在哺乳动物(例如人类对象或患者)的胃肠道的任意部分中易于吸收。
本发明的另一个目的是提供室温下稳定的大麻素(例如屈大麻酚)制剂，所述制剂在哺乳动物(例如人类对象或患者)的舌下和颊区中易于吸收。
本发明某些实施方式的另一个目的是提供可舌下给予的稳定的大麻素(例如屈大麻酚)的水性剂型，所述剂型的给予方式可实现基本舌下吸收而没有剂量通过受者肺部的显著风险。
本发明的另一个目的是提供室温下稳定的大麻素(例如屈大麻酚)制剂，所述制剂易于通过哺乳动物(例如人类对象或患者)的皮肤吸收。
本发明的另一个目的是提供室温下稳定的大麻素(例如屈大麻酚)制剂，所述制剂适用于哺乳动物(例如人类对象或患者)静脉内给药。
本发明的另一个目的是提供室温下稳定的大麻素(例如屈大麻酚)制剂，所述制剂易于吸收进入哺乳动物(例如人类对象或患者)的眼睛。
本发明的另一个目的是提供给予能够实现超过市售屈大麻酚制剂的改善作用的大麻素(例如屈大麻酚)的方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供适用于肺内、口服、舌下、经皮、静脉内或眼部给药的稳定的大麻素(例如屈大麻酚)水性制剂，用于有效控制哮喘、与AIDS患者体重减轻有关的食欲减退、与癌症化疗有关的恶心和呕吐、与癌症、多发性硬化、张力障碍性运动紊乱、疼痛或青光眼患者的食欲减退。
本发明某些实施方式的另一个目的是提供用于肺内、口服、舌下、经皮、静脉内或眼部给予受控量的稳定的大麻素(例如屈大麻酚)水性制剂的方法，用于有效控制哮喘、与AIDS患者体重减轻有关的食欲减退、与癌症化疗有关的恶心和呕吐、与癌症、多发性硬化、张力障碍性运动紊乱、疼痛或青光眼患者的食欲减退。
本发明某些实施方式的另一个目的是提供用于肺内给药的稳定的大麻素(例如屈大麻酚)的水性液体剂型。
本发明某些实施方式的另一个目的是提供用于口服给药的稳定的大麻素(例如屈大麻酚)的水性液体剂型。
本发明某些实施方式的另一个目的是提供用于舌下或颊区给药的稳定的大麻素(例如屈大麻酚)的水性液体剂型。
本发明某些实施方式的另一个目的是提供可经皮给予的稳定的大麻素(例如屈大麻酚)的水性凝胶剂型。
本发明某些实施方式的另一个目的是提供可静脉内给予的稳定的大麻素(例如屈大麻酚)的水性液体剂型。
本发明某些实施方式的另一个目的是提供可眼内给予的稳定的大麻素(例如屈大麻酚)的软膏剂型。
根据这些和其他目的和特征，本发明部分地涉及室温下稳定的大麻素制剂，其包含存在于水性载体中的治疗有效量的药学上可接受的大麻素。
本发明还涉及大麻素剂型，其包含有效量的药学上可接受的大麻素和药学上可接受的水性载体的混合物，所述水性组分也包含缓冲剂。
本发明还部分地涉及治疗有效量的溶解大麻素的水性制剂和稳定大麻素的方法。
在制剂包含屈大麻酚作为活性成分的本发明其他优选的实施方式中，在其声称的储存期过程中，剂型含有选自下组水平的各成分：(i)不低于90％的初始屈大麻酚含量，(ii)不大于约2％的大麻酚，(iii)不大于约2％的δ-8-THC，以及上述物质的任意组合。
在某些优选的实施方式中，本发明提供了在所有条件下(包括冷冻、冷藏和室温下以及(2-8℃、8-15℃和25℃/60％RH)下)稳定的水性大麻素制剂(例如屈大麻酚)。换言之，在某些优选的实施方式中，稳定的水性大麻素制剂可在环境温度和湿度下储存，或者可由患者置于冰箱中储存。
在某些优选的实施方式中，大麻素是配制成液体形式(包括混悬剂和乳剂)、喷雾器溶液、栓剂、经皮制剂、舌下制剂、眼用制剂和注射制剂的屈大麻酚。
本发明还部分地涉及包含大麻素作为活性药物成分的剂型的稳定方法，该方法包括将治疗有效量的大麻素溶解在药学上可接受的水性载体和药学上可接受的有机载体的混合物中，所述混合物含有有效量的一种或多种稳定剂如抗氧化剂。
本发明还部分地涉及包含大麻素作为活性药物成分的剂型的稳定方法，该方法包括将治疗有效量的大麻素溶解在药学上可接受的包含一定量能有效稳定大麻素的一种或多种有机碱的水性和有机载体的混合物中。
本发明还部分地涉及制备包含大麻素作为活性药物成分的稳定化剂型的方法，该方法包括将大麻素溶液与水性和有机载体混合形成可流动的混合物，然后将该混合物配制成适用于通过以下途径给药的药物，所述给药途径包括肺部、口服、舌下、经皮、静脉内或眼部给药，其中，所述制剂包含治疗有效量的所述大麻素以提供所需的效果。
在某些实施方式中，本发明制剂适用于经粘膜给药，包括例如颊区给药或舌下给药。
在某些实施方式中，本发明还涉及将屈大麻酚、其药学上可接受的盐或其衍生物以制剂形式经粘膜给予人体的方法，其中，大部分的屈大麻酚、其药学上可接受的盐或其衍生物不会通过患者肺部。在某些优选的实施方式中，经粘膜区域是人的颊区。
在某些实施方式中，本发明还涉及如上述目的中任一项所定义的制剂在制造用作控制与AIDS患者体重减轻有关的食欲减退的食欲刺激剂和用作与癌症化疗有关的恶心和呕吐的止吐药的药物中的应用。
根据某些实施方式，本发明的另一个目的是提供控制与接受化疗的人有关的恶心和呕吐的方法，该方法包括将液体喷雾器制剂肺内给予经历恶心和呕吐的患者，所述液体喷雾器制剂包含分散在含有至少约20％水的药学上可接受的载体中的有效量的大麻素，所述载体被缓冲至pH约6.5-7.5。优选地，大麻素是屈大麻酚。
根据某些实施方式，本发明的另一个目的是为患有消瘦综合征的AIDS患者提供食欲刺激的方法，该方法包括将液体喷雾器制剂肺内给予缺乏食欲的患者，所述液体喷雾器制剂包含分散在含有至少约20％水的药学上可接受的载体中的有效量的大麻素，所述载体被缓冲至pH约6.5-7.5。优选地，大麻素是屈大麻酚。
根据某些实施方式，本发明的另一个目的是提供控制与接受化疗的人有关的恶心和呕吐的方法，该方法包括将液体口服制剂口服给予经历恶心和呕吐的患者，所述液体口服制剂包含分散在含有至少约20％水的药学上可接受的载体中的有效量的大麻素，所述载体被缓冲至pH约6.5-7.5。优选地，大麻素是屈大麻酚。
根据某些实施方式，本发明的另一个目的是为患有消瘦综合征的AIDS患者提供食欲刺激的方法，该方法包括将液体口服制剂口服给予缺乏食欲的患者，所述液体口服制剂包含分散在含有至少约20％水的药学上可接受的载体中的有效量的大麻素，所述载体被缓冲至pH约6.5-7.5。优选地，大麻素是屈大麻酚。
根据某些实施方式，本发明的另一个目的是提供控制与接受化疗的人有关的恶心和呕吐的方法，该方法包括将液体舌下制剂舌下给予经历恶心和呕吐的患者，所述液体舌下制剂包含分散在含有至少约20％水的药学上可接受的载体中的有效量的大麻素，所述载体被缓冲至pH约6.5-7.5。优选地，大麻素是屈大麻酚。
根据某些实施方式，本发明的另一个目的是为患有消瘦综合征的AIDS患者提供食欲刺激的方法，该方法包括将液体舌下制剂舌下给予缺乏食欲的患者，所述液体舌下制剂包含分散在含有至少约20％水的药学上可接受的载体中的有效量的大麻素，所述载体被缓冲至pH约6.5-7.5。优选地，大麻素是屈大麻酚。
根据某些实施方式，本发明的另一个目的是提供控制与接受化疗的人有关的恶心和呕吐的方法，该方法包括将液体、凝胶或半固体经皮制剂经皮给予经历恶心和呕吐的患者，所述液体、凝胶或半固体经皮制剂包含分散在含有至少约20％水的药学上可接受的载体中的有效量的大麻素，所述载体被缓冲至pH约6.5-7.5。优选地，大麻素是屈大麻酚，制剂是凝胶。
根据某些实施方式，本发明的另一个目的是为患有消瘦综合征的AIDS患者提供食欲刺激的方法，该方法包括将液体、凝胶或半固体经皮制剂经皮给予缺乏食欲的患者，所述液体、凝胶或半固体经皮制剂包含分散在含有至少约20％水的药学上可接受的载体中的有效量的大麻素，所述载体被缓冲至pH约6.5-7.5。优选地，大麻素是屈大麻酚，制剂是凝胶。
根据某些实施方式，本发明的另一个目的是提供控制与接受化疗的人有关的恶心和呕吐的方法，该方法包括将液体静脉内制剂静脉内给予经历恶心和呕吐的患者，所述液体静脉内制剂包含分散在含有至少约20％水的药学上可接受的载体中的有效量的大麻素，所述载体被缓冲至pH约6.5-7.5。优选地，大麻素是屈大麻酚。
根据某些实施方式，本发明的另一个目的是为患有消瘦综合征的AIDS患者提供食欲刺激的方法，该方法包括将液体静脉内制剂静脉内给予缺乏食欲的患者，所述液体静脉内制剂包含分散在含有至少约20％水的药学上可接受的载体中的有效量的大麻素，所述载体被缓冲至pH约6.5-7.5。优选地，大麻素是屈大麻酚。
根据某些实施方式，本发明的另一个目的是提供治疗青光眼患者的方法，该方法包括将室温下稳定的眼用制剂眼部给予患有青光眼的患者，所述眼用制剂包含分散在选自羊毛脂、矿脂及其组合的药学上可接受的载体中的有效量的大麻素。优选地，大麻素是屈大麻酚。
根据某些实施方式，本发明的另一个目的是为患有消瘦综合征的AIDS患者提供食欲刺激的方法，该方法包括将液体舌下制剂舌下给予缺乏食欲的患者，所述液体舌下制剂包含分散在含有至少约20％水的药学上可接受的载体中的有效量的大麻素，所述载体被缓冲至pH约6.5-7.5。优选地，大麻素是屈大麻酚。
根据某些实施方式，本发明的另一个目的是为患有消瘦综合征的AIDS患者提供食欲刺激的方法，该方法包括将液体喷雾器制剂肺内给予缺乏食欲的患者，所述液体喷雾器制剂包含分散在含有至少约20％水的药学上可接受的载体中的有效量的大麻素，所述载体被缓冲至pH约6.5-7.5。优选地，大麻素是屈大麻酚。
在某些优选的实施方式中，所述制剂接触选自下组的储存条件后仍包含至少约80％w/w未降解形式的大麻素：(i)2-8℃，(ii)25℃/60％相对湿度(RH)持续6-24个月，(iii)30℃/60％相对湿度(RH)持续6个月；(iv)40℃/60％相对湿度(RH)持续1-8个月，和(v)它们的任意组合。
在某些实施方式中，本发明的制剂和方法能使大麻素活性药物成分在制造后在剂型中保留其起始量约90-110％保持至少1年，优选至少约2年的时间。
在某些优选的实施方式中，本发明制剂是热力学稳定的。
在某些实施方式中，本发明大麻素制剂包含有效量的一种或多种稳定剂以促进大麻素对抗不可接受的降解作用的稳定性。稳定剂可包括一种或多种抗氧化剂，一种或多种有机碱，和/或本领域技术人员已知的用于大麻素的其他稳定剂。在某些优选的实施方式中，稳定剂包括聚维酮。
本发明还部分地涉及包含大麻素作为活性药物成分的剂型的稳定方法，该方法包括将治疗有效量的大麻素溶解在水性和有机载体的混合物中。在某些实施方式中，载体包含缓冲剂。在某些实施方式中，载体还包含一种或多种用于大麻素的稳定剂(例如抗氧化剂、有机碱、或两者，如本文更具体所述)。
在某些实施方式中，载体还包含有效量的粘度调节剂，为分散在载体中的大麻素提供药学上可接受的粘度。这种粘度调节剂可以是，例如，爱尔丝(Aerosil，二氧化硅)；十六十八醇；十六醇；十八醇；吉尔涩(Gelucire)33/01；吉尔涩39/01；吉尔涩43/01；山萮酸甘油酯(Compritol 888ATO)；硬脂酸棕榈酸甘油酯(Precirol AT05)；索肤散(Softisan)100；索肤散142；索肤散378；索肤散649；羟丙基纤维素以及它们的混合物。在某些实施方式中，优选羟丙基纤维素。
本发明还涉及一种剂型，其中大麻素是屈大麻酚，并且剂型中不含选自下组的不可接受水平的屈大麻酚降解产物：大于2％的δ-8四氢大麻酚(D8THC)、大于2％的大麻酚(CBN)、大于2％的大麻二酚(CBD)、和/或它们的任意组合。
在某些稳定剂包含有机碱的优选的实施方式中，剂型可包含约0.001-5％w/w的有机碱，优选约0.001-0.5％v/v的有机碱。在某些优选的实施方式中，有机碱选自下组：丁羟基茴香醚(BHA)、丁羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠以及上述物质的任意组合。
本发明制剂中包含的抗氧化剂还可选自：没食子酸丙酯、卵磷脂、维生素E生育酚、芝麻明、芝麻酚、芝麻酚林、α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸、苹果酸、和焦亚硫酸钠、EDTA二钠以及上述物质的任意组合。
本发明制剂中大麻素的浓度范围约为0.01-10毫克/毫升。在某些实施方式中，本发明制剂中大麻素的浓度约为2-10毫克/毫升。在某些其他实施方式中，本发明制剂包含约5毫克/毫升大麻素。
在某些优选的实施方式中，本发明剂型包含约0.05-90重量％大麻素，优选约0.1-50重量％大麻素，更优选约1.5-6重量％大麻素，最优选约2.5-4.5重量％大麻素。
在某些制剂是用于经喷雾器肺部给药的溶液的实施方式中，混合物优选包含约15-50％乙醇，约15-60％水性缓冲液，约0.1-25％丙二醇和约1-30％聚乙二醇。
根据任意上述目的，本发明的另一个目的是提供稳定的大麻素制剂，其中载体被缓冲至pH约为5-10。在某些其他实施方式中，载体被缓冲至pH约为6-8。
根据任意上述目的，本发明制剂优选被缓冲至pH约为6.5-7.5。
根据任意上述目的，本发明制剂优选被缓冲至pH约为7。
在某些制剂是用于口服给药的溶液的实施方式中，混合物优选包含约15-65％乙醇，约10-60％水性缓冲液，约0.1-25％丙二醇和约1-25％聚乙二醇。在某些优选的实施方式中，屈大麻酚口服糖浆制剂也包含药学上可接受的甜味剂，例如蔗糖、山梨糖醇和果糖，含量约为1-10重量％，更优选约为2-5重量％。
根据任意上述目的，制剂也可包含甜味剂，例如占制剂重量约5-25％的木糖醇，约0.01-5％的糖精，和约0.01-5％的糖精钠。
在某些制剂是用于舌下给药的溶液的实施方式中，混合物优选包含约10-65％乙醇，约10-60％水性缓冲液，约0.1-25％丙二醇和约1-25％聚乙二醇。在某些优选的实施方式中，舌下屈大麻酚制剂也包含调味剂，例如甘露醇，含量约为0.01-1％。
在某些制剂是用于经皮给药的凝胶的实施方式中，混合物优选包含约15-90％乙醇，约10-60％水性缓冲液或水，约0.1-25％丙二醇，约0.1-20％胶凝剂，约0.1-20％碱，约0.1-20％吸收促进剂和约1-25％聚乙二醇。在某些其他实施方式中，制剂包含约1-25％丙二醇。
在某些制剂是用于静脉内给药的溶液的实施方式中，混合物优选包含约15-90％乙醇，约15-60％水性缓冲液，约0.1-25％丙二醇和约1-25％聚乙二醇。
根据本发明另一方面的制剂涉及包含一种或多种以下成分的用于眼部给药的溶液：约25-99重量％羊毛脂，约25-99重量％矿脂，约1-50重量％聚乙二醇，约1-50重量％矿物油，和约1-50重量％水或水性缓冲液。
在某些优选的实施方式中，眼用制剂包含以下成分：(i)约99重量％羊毛脂，(ii)约25重量％羊毛脂和约75重量％矿脂，(iii)约25重量％羊毛脂、50重量％矿脂和25重量％矿物油，(iv)约20重量％羊毛脂、约50重量％矿脂、约10重量％矿物油和20重量％水或水性缓冲液，或者可选地(v)约25-99重量％凡士林，约1-50重量％聚乙二醇，约1-50重量％矿物油，和约1-50重量％水或水性缓冲液。
本发明还涉及一种剂型，该剂型还包含一种或多种另外的治疗活性剂。这种另外的治疗活性剂的非限制性例子包括：麻醉性镇痛药、非麻醉性镇痛药、止吐药、类固醇、以及任意上述物质的混合物。
在某些实施方式中，本发明制剂还包含药学上可接受的辅料。这种药学上可接受的辅料的非限制性例子包括：用于所述大麻素的增溶剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂等。
在某些优选的实施方式中，大麻素制剂包含口服给予的屈大麻酚作为活性药物成分，优选含量约为0.05-20毫克。在其他实施方式中，制剂包含约2.5-20毫克口服给予的屈大麻酚。
在其他优选的实施方式中，对于其他递送途径如肺部、舌下、经皮和静脉内给药，屈大麻酚的剂量应足以提供相当于口服剂量的治疗效果。在某些适用于眼部给药的其他实施方式中，剂量将提供治疗有效量的大麻素以治疗眼睛疾病，例如青光眼。在大麻素是大麻隆、11-OHδ-9-四氢大麻酚、δ-8-四氢大麻酚或11-OHδ-8-四氢大麻酚的其他实施方式中，也可调节剂量以应对不同大麻素的药效差异，从而提供相当于所需屈大麻酚剂量的治疗效果。不同大麻素的相对活性在文献中描述。例如参见，Razdan，Raj，K.，大麻素的构效关系(Structure-Activity Relationships in Cannabinoids)，PharmacologicalReviews，38(2)：75-149，1986，其全部内容被纳入本文作为参考。
出于本发明的目的，术语“液滴”和“颗粒”可互换使用。
术语“药学上可接受的”在本发明中的定义表示，特定成分(例如药用载体、辅料)在口服剂型中并非是生物学或其他方面不利的，即口服给药组合物或剂型中化合物的量不会对制剂或应用制剂的患者产生任何不良效果。
将本发明剂型置于选自下组的储存条件中：(i)2-8℃，(ii)25℃/60％相对湿度(RH)持续6-24个月，(iii)30℃/60％相对湿度(RH)持续6个月；(iv)40℃/60％相对湿度(RH)持续1-8个月，和(v)它们的任意组合，进行稳定性测试(例如2年稳定性测定)。
术语“不会发生不可接受程度的降解”和术语“稳定的”应用于本发明大麻素制剂时表示，所述制剂接触选自下组的储存条件后仍包含至少约80％w/w，优选至少约90％w/w未降解形式的大麻素：(i)2-8℃，(ii)25℃/60％相对湿度(RH)持续6-24个月，(iii)30℃/60％相对湿度(RH)持续6个月；(iv)40℃/60％相对湿度(RH)持续1-8个月，和(v)它们的任意组合。在优选的实施方式中，术语“不发生不可接受程度的降解”表示在剂型要求(例如标签)的储存期过程中(例如剂型制造日期后最少2年)，剂型中包含的药学上可接受的活性药物成分大麻素(例如屈大麻酚)优选保持为其起始(掺入)量的90-110％。
出于本发明的目的，术语“分散的”用于描述大麻素在药学上可接受的载体中的存在形式，表示涵盖大麻素和药学上可接受的载体的混合物，其中，大麻素完全或部分地溶解在载体中，或者大麻素部分或完全以固体微粒形式存在。
出于本发明的目的，术语“不可接受的降解”表示剂型内大麻素的降解程度将导致剂型中大麻素的降解水平超出本文提出的可接受的范围，和/或导致制剂中包含的大麻素降解产物的水平超过本文规定的量，和/或导致制剂不再符合其储存期的标签声明。在某些优选的实施方式中，根据FDA对于2年有效期的规定，认为本发明大麻素制剂是稳定的。在某些其他优选的实施方式中，根据FDA对于3年有效期的规定，认为本发明大麻素制剂是稳定的。
附图简要说明
图1是采用弗朗兹扩散池测定的实施例20-26舌下制剂的屈大麻酚扩散量(μg)随时间的变化图示。
具体实施方式
已经证明，水分存在下不稳定的亲脂性化合物(例如大麻素)由于其降解和不溶性问题，所以难以配制成稳定的水性制剂。已报道，当屈大麻酚液体制剂的含水量增加并且有机溶剂如乙醇的量降低时，药物易于从溶液析出，从而导致不稳定问题(Dedhiya等，2004)。
发明人还相信，设计用于吸入(例如肺部给药)的高有机溶剂含量的大麻素制剂也是不利的，因为给药后有机溶剂快速蒸发，使大麻素沉积在呼吸道内衬层上。这可导致呼吸道内衬层的刺激。
利用本发明克服了现有技术屈大麻酚制剂的不稳定性，在某些实施方式中，(i)提供了方法和制剂，提供具有水性组分但却是稳定的制剂；(ii)显著降低屈大麻酚制剂吸入后沉积到上呼吸道内衬层上的可能性；(iii)提供了方法和制剂，包含有效量抗氧化剂以显著防止和减缓制剂中屈大麻酚或大麻素的降解和物理不稳定性，例如使得制剂储存期至少为2年；(iv)提供方法和制剂，包含有效量的有机碱(例如胺)以稳定制剂中的屈大麻酚或大麻素，避免其降解和物理不稳定性，例如使得制剂的储存期至少为2年；(v)提供适用于肺部、口服、舌下、经皮、静脉内或眼部给药的方法和制剂；或者上述(i)-(v)的任意组合。
大麻素
虽然本说明书的某些部分提供了对屈大麻酚的特殊关注，但是本领域技术人员将理解，本发明可应用于该药学上可接受的类型。出于本发明的目的，术语“大麻素”包括天然来源大麻素和由天然大麻素衍生化得到的像天然大麻素那样不稳定的大麻素的非天然衍生物。换言之，本发明制剂中使用的大麻素可以是天然、半合成或合成的。所包含的大麻素可以是游离形式，或是盐形式，酯的酸加成盐、酰胺、对映异构体、异构体、互变异构体、前药、本发明活性剂的衍生物、各种同分异构形式(例如，对映体和非对映体)，纯形式或混合物形式，包括外消旋混合物、烯醇形式。术语“大麻素”也表示包括由另一种类似结构的化合物制备的衍生物，制备时一个原子、分子或基团的取代基被另一个所代替，例如11-羟基-δ-8-四氢大麻酚和11-羟基-δ-9-四氢大麻酚。本发明所用术语“大麻素”还包括δ-8-四氢大麻酚、δ-9-四氢大麻酚、大麻二酚、橄榄醇(olivetol)、大麻酚、大麻萜酚、大麻隆、δ-9-四氢大麻酚酸(cannabinotic acid)、非精神性大麻素3-二甲基庚基(nepty)11羧酸同系物(homologine)8.(J.Med.Chem.35，3135，1992)。术语“大麻素”也包括大麻素前药，及其药学上可接受的盐和络合物。合适的前药的例子是THC-半琥珀酸酯。
术语“大麻素”还表示包括经纯化或改性的天然大麻素，和合成衍生的大麻素，例如美国专利申请公开第2005/0266108号(该申请的全部内容被纳入本文作为参考)描述了纯化从植物材料获得的大麻素的方法。术语“大麻素”也表示包括美国专利6,713,048中描述的化合物，包括左南曲朵、(-)-HU-210、Win 55212-2、花生四烯酸乙醇胺(Anandamide)、N-[2-羟基-1-甲基乙基]-5，8，11，14-二十碳四烯酰胺(Methandamide)、CP 55940、O-1057、SR141716A等。该专利的全部内容被纳入本文作为参考。
在本发明某些优选的实施方式中，活性成分(大麻素)包括或基本包含δ-9-四氢大麻酚，也称为(在这里称为)屈大麻酚。屈大麻酚是天然来源，从印度大麻(Cannabis saliva L.，大麻植物)提取获得。也已根据美国专利3,668,224所述进行了化学合成。屈大麻酚是淡黄色树脂状油，室温下粘稠，一旦冷藏则发生硬化。加热至较高温度时，变成可流动的液体。屈大麻酚不溶于水。pKa值为10.6，pH7时辛醇-水分配系数为6,000∶1。屈大麻酚可以天然(从植物提取)和合成形式获取。另一方面，可使用合成的屈大麻酚，用原料橄榄醇和对-2，8-薄荷二烯-2-醇(PMD)合成。
术语“屈大麻酚”还表示包括天然来源的屈大麻酚、代谢产物、以天然来源的分子为原料合成产生的屈大麻酚和合成改性的屈大麻酚，例如美国专利申请公开第2005/0171361号(其全部内容被纳入本文作为参考)描述了一种通过色谱法从植物材料提取δ-9-THC酸然后合成转化成屈大麻酚的方法。
本发明中使用的药学上可接受的大麻素的制备可通过任何本领域技术人员已知的方法来实现。通常，从天然材料(例如印度大麻)分离THC和其他大麻素成分的过程中，将植物的醇或石油醚或苯或己烷提取物分离成中性和酸性馏份，然后通过重复的柱色谱方法和/或反流分布法进行进一步的纯化。柱色谱中可加入各种吸附剂，具体是硅胶、硅酸、硅酸-硝酸银、弗洛里西(florisil商品名)、酸洗氧化铝和酸洗氧化铝-硝酸银。美国专利6,365,416和6,730,519描述了一种改进形式，该方法用非极性有机溶剂提取大麻植物材料以提供含有THC的提取物，对该提取物进行减压分馏以提供具有高含量THC的馏份(馏出液)。该方法还包括在分馏之前对植物材料提取物进行柱色谱操作。该方法的另一方面包括对分馏得到的馏出液进行柱色谱操作。此外，该方法在植物材料提取物的纯化过程中采用高压液相色谱法(HPLC)。另一种制备适用于本发明的大麻素的方法包括美国专利6,730,519和6,365,416(两者都授予Elsohly等)中所述的方法，这两份专利的全部内容被纳入本文作为参考。其中，描述了一种从大麻植物材料分离δ-9-四氢大麻酚(THC)的方法，该方法可分别获得δ-9-THC酸和THC，所述方法包括以下步骤：提取大麻植物材料，将δ-9-THC酸从富含用有机溶剂提取的非酸组分的酸洗液的大麻提取物螯合到氧化铝固体载体上，和用强极性溶剂洗脱δ-9-THC酸。
在本发明某些优选的实施方式中，制剂中所用的大麻素是酯化的。THC的酯化形式在美国专利4,933,368和5,389,375中描述。其他有用的极性酯是丙二酸的半酯和丙氨酸的丙氨酸酯。例如，在美国专利5,508,051和5,389,375中已报道，酯末端羧基的盐，例如N-甲基谷氨酰胺盐以及钠盐和钾盐也是适用的。美国专利4,933,368；5,508,037和5,389,375的内容被纳入本文作为参考。这些酯化合物在血流中水解释放THC，不论患者状况和异常条件都能提供THC的高生物利用度。
已知口服THC在胃肠道中的吸收不确定，经首过效应而导致沉重的代谢负担，产生高水平的11-OH-δ-9-THC。据报道，该11-羟基代谢物是比δ-9-THC更强效的激动剂。如美国专利5,508,037和5,389,375(这两份专利的内容被纳入本文作为参考)中所述，已将前药THC半琥珀酸酯(THC-HS)配制到栓剂基质中以避免上述代谢问题。初步临床研究显示了该制剂的应用前景(Mattes，R.D.；Shaw，L.M.；Edling-Owens，J.，Engleman，K.；和ElSohly，M.A.；Bypassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoids(在大麻素的治疗应用中绕过首过效应)；Pharm.，Biochem.，Behav.，44(3)：745-747，1991；Mattes，R.D.；Engelman，K.；Shaw，L.M.；和ElSohly，M.A.；Bypassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoids(在大麻素的治疗应用中绕过首过效应)，Pharmacol.，Biochem.，Behav.，49(1)：187-195，1994；Brenneisen，R.；Egli，A.；ElSohly，M.A.；Henn，V.；和Speiss，Y.；The effect of orally and rectallyadministered δ-9-tetrahydrocannabinol on spasticity：A pilot study with 2patients(口服和直肠给予δ-9-四氢大麻酚对痉挛状态的作用：2位患者的初步研究)；Inter.J.Clin.Pharmacol.and Therapeutics，34(10)：446-452，1996；所有内容被纳入本文作为参考)。
通过任意方式获得的THC可通过以下方式进行酯化：在4-氨基-取代吡啶的存在下或者4-氨基-取代吡啶与有机胺的混合物的存在下，THC和有机酸、有机酸卤化物或优选有机酸酐反应，或者通过本领域技术人员已知的任何其他方式。美国专利6,008,383(Elsohly等)(纳入本文作为参考)描述了一种将屈大麻酚转化为多种酯类似物的方法，据称该方法既经济且有效。其中，在4-氨基吡啶或4-氨基吡啶与有机胺如单、双或三烷基胺的存在下，屈大麻酚通过与羧酸、酸卤化物或酸酐反应而酯化。
在某些优选的实施方式中，大麻素包括屈大麻酚半琥珀酸酯(THC-HS)。
制剂
广义的大麻素，具体是屈大麻酚，不溶于水。因此，本发明制剂优选包含一种或多种大麻素药学上可接受的共溶剂。有机共溶剂的用量能有效地使大麻素基本溶解在有机共溶剂中。因此，制剂中有机溶剂的量可根据大麻素的浓度而变化。有机共溶剂的量也随着具体大麻素分子的分配系数而变化。
共溶剂
在某些实施方式中，共溶剂是基于所需制剂的预期给药途径在药学上可接受的有机溶剂，例如乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇以及它们的组合。出于本发明的目的，术语“乙醇”可与术语“无水酒精”互换使用。特定制剂中的乙醇含量将根据预期制剂的给药途径以及大麻素的溶解度而变化。本发明制剂中的乙醇含量可约为15-90重量％，约15-65重量％，和约15-50重量％。
在某些优选的实施方式中，使用聚乙二醇作为大麻素共溶剂的一部分，更优选使用低分子量的聚乙二醇，最优选聚乙二醇400。
在某些实施方式中，聚乙二醇占水性屈大麻酚制剂约1-40重量％，占水性屈大麻酚制剂约1-30重量％，占水性屈大麻酚制剂约1-25重量％；更优选占水性屈大麻酚制剂约5-30重量％，最优选占水性屈大麻酚制剂约5-25重量％。
在某些实施方式中，制剂包含占制剂约0.1-30重量％的丙二醇；约1-30重量％的丙二醇；约0.1-30重量％的丙二醇；约1-25重量％的丙二醇；更优选约5-10重量％。
增溶剂
在本发明的某些实施方式中，制剂还包含增溶剂。示例性的增溶剂包括：卡普醇90(Capryol 90)；克列莫佛(Cremophor)RH40；拉普菲(Labrafil)M1944 CS；拉普菲M 2125 CS；月桂酸丙二醇酯90(Lauroglycol 90)；分子量＞4000的PEG；油酸甘油酯CC 497(Plurol Oleique CC 497)；泊洛沙姆(poloxamer)124；泊洛沙姆188；索肤吉(Softigen)701；索肤吉767；塔歌(Tagat)TO；吐温(Tween)80；三醋汀；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；乙酰基柠檬酸三乙酯；乙酰基柠檬酸三丁酯；油酸乙酯；辛酸乙酯；丁酸乙酯；三醋汀；2-吡咯烷酮；2-哌啶酮；N-甲基吡咯烷酮；N-乙基吡咯烷酮；N-羟乙基吡咯烷酮；N-辛基吡咯烷酮；N-月桂基吡咯烷酮；二甲基乙酰胺；辛酸/癸酸甘油三酯(Miglyol)、羊毛脂、矿脂、矿物油以及它们的混合物。本发明制剂中增溶剂的含量占惰性成分约0.1-100重量％，约5-75重量％，或约25-50重量％。
其他组分如防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、吸收促进剂、粘度调节剂、成膜聚合物、膨胀剂、稀释剂、着色剂、调味剂、pH调节剂、甜味剂或味道掩蔽剂也可加入本发明部分中所述的任意组合物中。这些组分各自的用量可根据每一种制剂进行优化，以获得具有所需储存期的稳定产品(剂型)。一般来说，在包含这些组分的实施方式中，合适的制剂可包含约0.001-20％w/w药学上可接受的防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、吸收促进剂、粘度调节剂、成膜聚合物、膨胀剂、稀释剂、着色剂、调味剂、pH调节剂、甜味剂或味道掩蔽剂。
稳定剂
在某些优选的实施方式中，制剂可包含一种或多种药学上可接受的抗氧化剂，其含量能有效稳定制剂中包含的大麻素，使得当置于选自下组的储存条件时，大麻素不会发生不可接受程度的降解，并且根据ICH的规定认为制剂在2年有效期内是稳定的，所述储存条件是：(i)25℃/60％相对湿度(RH)持续12个月；(ii)30℃/60％相对湿度(RH)持续6个月；(iii)40℃/60％相对湿度(RH)持续6个月；和(iv)它们的任意组合。
在本发明的又一个实施方式中，将有效(稳定)量的一种或多种药学上可接受的抗氧化剂加入制剂中。本文所用术语“抗氧化剂”用于描述比本发明剂型包含的大麻素化合物更容易氧化的任何化合物。可使用任何已知的抗氧化剂，包括但不限于以下抗氧化剂：丁羟基茴香醚(BHA)、丁羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、卵磷脂、维生素E生育酚、芝麻明、芝麻酚、芝麻酚林、α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠和焦亚硫酸钠，以及螯合剂如EDTA二钠也可用于稳定本发明大麻素制剂。本文所述的实验表明，抗氧化剂如BHA、BHT和抗坏血酸钠能够防止屈大麻酚的降解。
制剂可还包含抗氧化剂协同剂以防止氧化性降解。也可以使用有效量的任何已知的抗氧化剂协同剂，例如依地酸二钠。
可使用的抗氧化剂的量可根据每一种制剂进行优化，以获得具有所需储存期的稳定产品(剂型)。一般来说，在包含抗氧化剂的实施方式中，合适的制剂可包含约0.001-20％w/w药学上可接受的抗氧化剂。例如，在某些优选的实施方式中，大麻素剂型中包含的卵磷脂的量约为0.1-10％w/w，在某些实施方式中，更优选约0.3-8.25％w/w。在其他优选的实施方式中，L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯的含量约为0.001-1％w/w，在某些实施方式中，更优选约0.01-0.1％w/w。优选地，抗氧化剂能够防止剂型中形成不可接受程度的降解产物(例如，前文所指定的那样)，例如上文提及的那些物质，即δ-8四氢大麻酚(D8THC)、大麻酚(CBN)或大麻二酚(CBD)。
碱
在本发明的另一些实施方式中，将有效量的一种或多种药学上可接受的有机碱或无机碱加入大麻素制剂，以稳定大麻素、避免其发生不希望程度的降解。在某些优选的实施方式中，制剂可包含一种或多种药学上可接受的有机碱或无机碱，其含量能有效稳定制剂中包含的大麻素，使得当置于选自下组的储存条件时，大麻素不会发生不可接受程度的降解，并且根据ICH的规定认为制剂在2年有效期内是稳定的，所述储存条件是：(i)25℃/60％相对湿度(RH)持续12个月；(ii)30℃/60％相对湿度(RH)持续6个月；(iii)40℃/60％相对湿度(RH)持续6个月；和(iv)它们的任意组合。
能够在本发明大麻素制剂中有效使用的合适的有机碱的例子包括但不限于：视作GRAS成分(通常认为安全)的任何药学上可接受的有机伯胺、仲胺和叔胺，例如甲醇胺、乙醇胺、葡甲胺、其他烷基胺(例如，二烷基胺和三烷基胺)以及它们的任意组合。在包含有机碱的本发明的实施方式中，合适的制剂可包含约0.001-20％w/w。
在某些优选的实施方式中，制剂中有机碱的含量约为0.001-5％w/w，更优选约0.007-2％w/w。
在其他优选的实施方式中，制剂同时包含稳定量的一种或多种抗氧化剂和一种或多种碱。
在某些其他实施方式中，用无机碱(例如NaOH或MgOH)稳定本发明的制剂。通常，在包含这些组分的实施方式中，合适的制剂可包含约0.001-20％w/w药学上可接受的无机碱。
缓冲剂
此外，基于预期的给药途径，例如眼睛或静脉内给药，制剂还可包含生理学上可接受的组分，例如氯化钠等常规用于实现与普通体液等渗的物质。在本发明的某些实施方式中，也可包含能够缓冲pH从而针对预期给药途径维持生理学上相容的pH范围并提高所含活性成分的溶解度和稳定性等作用的试剂。
合适的缓冲剂包括但不限于：醋酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、磷酸盐、其药学上可接受的盐以及它们的组合或混合物。如果本发明的制剂采用一种或多种缓冲剂，则它们可与药学上可接受的运载体进行组合，在最终制剂中的含量约为0.1-20％，更优选约0.5-10％。在本发明的某些实施方式中，凝胶制剂中包含的缓冲剂的量优选能使凝胶制剂的pH不会干扰体内天然的缓冲体系而导致疼痛。因此，制剂中可包含浓度约为5-200mM的缓冲剂。在某些优选的实施方式中，缓冲剂的存在浓度约为20-100nM。缓冲剂的浓度使得制剂的pH约为5-10；优选约6-8；更优选约6.5-7.5，最优选约7。
在某些其他实施方式中，制剂是等渗的。加入张度剂可提供等渗制剂。合适的张度剂包括但不限于：任何药学上可接受的糖、盐或其任意组合或混合物，不限于右旋糖和氯化钠。张度剂的含量可约为100-500mOsm/kg。在某些优选的实施方式中，张度剂的含量约为200-400mOsm/kg，更优选约280-320mOsm/kg。
粘度调节剂
在另一些实施方式中，本发明涉及还包含粘度调节剂的制剂，所述粘度调节剂包括例如：纤维素或纤维素衍生物，例如乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素钠、甲基纤维素、甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、爱尔丝(气相法二氧化硅)；十六十八醇；吉尔涩(Gelucire)33/01、39/01和43/01、山萮酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、索肤散(Softisan)100、142、378和649、硬脂醇卡波姆、黄原胶、麦芽糊精、阿拉伯胶、西黄蓍胶、聚维酮和聚乙烯醇。
吸收促进剂
根据本发明的某些实施方式可使用的吸收促进剂包括例如：吉尔涩44/14；吉尔涩50/13；塔歌(Tagat)TO；吐温80；肉豆蔻酸异丙酯、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯、泊洛沙姆嵌段共聚物、PEG-35蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、磺基丁二酸二辛酯、聚乙烯十二烷基醚、乙氧基二甘醇、丙二醇单-二-辛酸酯、甘油单辛酸酯、乙氧基化甘油基脂肪酸(C8-C18)、油酸、亚油酸、辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯、乙氧基化壬基酚、PEG-(8-50)硬脂酸酯、橄榄油PEG-6酯、三油精PEG-6酯、卵磷脂、d-α生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯、聚碳酸酯、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、环糊精、柠檬酸、柠檬酸钠、三醋汀、及其组合等。在某些优选的实施方式中，吸收促进剂是三醋汀。在某些优选的实施方式中，如果制剂中包含吸收促进剂，则吸收促进剂在制剂中的含量约为0.001-10重量％，优选约0.01-5重量％。
膨胀剂
根据本发明的某些实施方式可使用的膨胀剂包括例如：微晶纤维素、甘露醇、木糖醇、淀粉等。在某些优选的实施方式中，膨胀剂是甘露醇。在某些优选的实施方式中，如果制剂中包含膨胀剂，则膨胀剂在制剂中的含量约为0.001-10重量％，优选约0.01-5重量％。
成膜聚合物
在本发明某些其他实施方式中，可使用成膜聚合物通过增加组合物的粘度来降低喷雾剂的细度、喷射角度，尤其是降低铺展程度。对于成膜聚合物，可使用结冷胶、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、吉尔涩、泊洛沙姆、藻酸、丙二醇酯、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVP/PVA共聚物、芦芭胶(lubrajel)、羧乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物和共聚物、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、及其组合等。在某些实施方式中，使用成膜聚合物或类似物质来增加溶液的粘度会增加由喷雾装置给药时的液滴尺寸。聚合物的化学性质及聚合物的分子量也可影响液滴直径。
胶凝剂
本发明制剂还包含合适的胶凝剂或助悬剂，包括：卡波姆，例如聚羧乙烯(Carbopol)，改性纤维素衍生物，天然来源、合成或半合成树胶，例如黄原胶、阿拉伯胶和西黄蓍胶，改性淀粉，诸如由马来酸酐和甲基乙烯基醚形成的那些共聚物，胶体二氧化硅和以商品名EudragitTM销售的甲基丙烯酸酯衍生物，以及它们的混合物。
在其他实施方式中，需要时可在液体药物制剂中加入与本发明制剂相容的其他辅料，例如已知的表面活性剂(例如卡普醇90；克列莫佛RH40；吉尔涩44/14；吉尔涩50/13；英维特(Imwitor)91；英维特308；英维特380；英维特742；英维特780K；英维特928；英维特988；拉普菲M 1944 CS；拉普菲M 2125 CS；月桂酸丙二醇酯90；塔歌TO；吐温80；以及它们的混合物)；乳化剂(例如，吉尔涩44/14；吉尔涩50/13；英维特91；英维特308；英维特380；英维特742；英维特780K；英维特928；英维特988；泊洛沙姆124；泊洛沙姆188；塔歌TO；吐温80；卵磷脂；溶血卵磷脂；磷脂酰胆碱；磷脂酰乙醇胺；磷脂酰甘油；磷脂酸；磷脂酰丝氨酸；溶血磷脂酰胆碱；溶血磷脂酰乙醇胺；溶血磷脂酰甘油；溶血磷脂酸；溶血磷脂酰丝氨酸；PEG-磷脂酰乙醇胺；PVP-磷脂酰乙醇胺；月桂硫酸钠以及它们的混合物)。
药物组合物中可包含常规使用的其他添加剂，这些添加剂是本领域众所周知的。这些添加剂包括药学上可接受的防粘剂、消泡剂、螯合剂、粘度调节剂、张度剂、调味剂、着色剂、除臭剂、遮光剂、助悬剂、粘结剂、填充剂、增塑剂、润滑剂以及它们的混合物。这些添加剂的用量可由本领域技术人员根据所需的具体性质容易地确定，注意任何这些添加剂优选应不会对最终制剂的稳定性造成不良影响。
合适的着色剂包括红色、黑色和黄色铁氧化物以及FD&C染料如FD&C2号蓝、FD&C40号红等。合适的调味剂包括：薄荷、覆盆子、甘草、柑桔、柠檬、葡萄柚、焦糖、香草、樱桃、葡萄调味剂、及其组合等。合适的pH调节剂包括柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸、马来酸、氢氧化钠等。合适的甜味剂包括甜蜜素、安赛蜜、竹芋甜素(thaumatic)等。合适的味道掩蔽剂包括碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精内含化合物、吸附质等。
认为药物辅料可执行一种以上的作用，因此根据具体应用表现为不同用途。虽然具体制剂中辅料的使用可能决定了辅料的作用，但是将任意具体辅料归类为任何一种或多种上述类型并不表示限制该辅料的作用。
虽然本发明制剂中的各个成分在这里以体积百分比表示，但本领域技术人员将理解，本文详细描述的制剂的按比例放大模式也可以重量百分比表示。当特定组分的密度为1g/ml时，该组分以体积和重量为基准的量相同。如果密度不为1g/ml，则以重量或体积为基准的量相应地不同。
其他药物
大麻素(例如屈大麻酚)可单独使用或与其他药物联合使用。本领域技术人员容易理解，例如在AIDS消瘦综合征的情况下，患者很可能也摄取对抗AIDS病毒的药物。类似地，本领域技术人员容易明白，接受癌症化疗的患者也可接受其他止吐药物，需要缓解疼痛的癌症患者可能接受阿片类以及非甾体抗炎药物。本发明的制剂和方法还可包括一种或多种另外的治疗活性剂，例如非麻醉性镇痛药如对乙酰氨基酚或阿司匹林、阿片类或阿片剂镇痛药、非甾体抗炎药(NSAID，例如非选择性环氧合酶抑制剂和COX-2抑制剂)、止吐药(例如，昂丹司琼)和类固醇(例如醋酸甲地孕酮、氧雄龙、羟甲烯龙)。在本发明的某些实施方式中，第二治疗活性药物包括但不限于上述药物，可掺入口服大麻素剂型中。在另一些实施方式中，所述第二治疗活性药物可与口服大麻素剂型一起分别给予患者。治疗剂的给药顺序不受严格限制。“组合疗法”包括将上述治疗剂与其他生物活性成分联合给予，所述生物活性成分包括但不限于：疼痛缓解剂，例如甾体或非甾体抗炎药，或用于改善胃动力的药物，以及非药物治疗，例如但不限于外科手术。
构成组合疗法的治疗化合物也可相继给予，任一种治疗化合物通过要求两步法给药的方案给予。因此，一种方案可能要求相继给予治疗化合物，不同活性剂之间存在一定的给药间隔。多步给药之间的时间间隔可约为(例如)几分钟到几个小时到几天，取决于每种治疗化合物的性质，例如治疗化合物的强度、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学曲线，取决于食品摄取的影响以及对象的年龄和状况。目标分子浓度的昼夜节律变异也可能决定最佳剂量间隔。
组合疗法中同时、几乎同时或相继给予的治疗化合物可能包括以下方案：要求通过口服途径给予一种治疗化合物，通过口服途径、经皮途径、静脉内途径、肌内途径、或通过粘膜组织直接吸收等途径给予另一种治疗化合物。不论组合疗法中的治疗化合物是单独还是一起通过口服、直肠、局部、颊区、舌下或胃肠外(例如皮下、肌内、静脉内和皮内注射，或输注技术)给予，每种治疗化合物都可包含在合适的药学上可接受的赋形剂、稀释剂或其他制剂组分的药物制剂中。
喷雾器制剂
肺部给药提供了一种适用于给予药物性质导致其难以口服给药，或者特定患者的身体状况导致口服给药不理想(例如呕吐、胃肠道受损)的情况下的递送方式。
在一些实施方式中，本发明制剂被设计用于经喷雾器的肺部递送。喷雾器是本领域技术人员所熟知的，本发明并不限于任何特定的喷雾器类型。适用于本文所述制剂肺部给药的合适的喷雾器和/或递送装置及其使用方法的例子在以下专利中描述：美国专利7,036,500；7,029,656；7,013,894；6,994,083；6,962,151；6,929,003；6,854,662；6,748,945；6,732,731；6,729,327；6,598,602；5,853,002；5,549,102；5,435,282；5,036,840；7,077,126；7,059,320；6,983,747；6,679,251；6,606,990；6,514,177；513,727；6,513,519；6,464,388；6,176,237；6,085,741；6,000,394；5,957,389；5,740,966；5,596,982；5,461,695；5,458,136；5,312,046；5,309,900；5,280,784；美国专利公开20060102172；20060065267；20060054166；20060048772；20060011196；20050224076；20050056274；20050039741；20040250816；20030037788；20030037785；20020005196和20010054421等，这些内容适用于肺内给药。它们的全部公开内容被纳入本文作为参考。
在某些优选的实施方式中，根据本发明使用的喷雾器是Pari LC STAR，LC Sprint或LC Plus。在更优选的实施方式中，喷雾器是Pari LC Sprint Star。
本领域技术人员将理解，本发明稳定的水性大麻素制剂可包含入任何合适的喷雾器中，将活性成分递送到肺部。
在某些实施方式中，适用于肺内给药的制剂可以雾化颗粒的形式给予肺部，所述颗粒的平均质量中位气动直径约为0.01-15微米。优选地，产生的颗粒的平均质量中位气动直径约为1-10微米，更优选约2-4微米。
口服糖浆制剂
在又一些实施方式中，本发明可配制成稳定的水性大麻素制剂，配制过程包括先制备稳定的水性喷雾器制剂，然后再加入甜味剂、味道掩蔽剂、调味剂、着色剂、粘度调节剂或其组合。
大麻素是屈大麻酚的根据本发明的口服糖浆制剂中，屈大麻酚的浓度约为0.05-100毫克/毫升，优选约0.5-10毫克/毫升，更优选约1毫克/毫升。口服糖浆制剂中屈大麻酚的剂量优选约为2.5-50毫克屈大麻酚。
在某些实施方式中，本发明还包含粘度调节剂，例如羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮或PVP)。
在某些实施方式中，本发明涉及口服给药的稳定的水性大麻素制剂，该制剂包含蔗糖、果糖、山梨糖醇、木糖醇、糖精、糖精钠或其组合作为甜味剂。
技术人员将容易明白，本发明稳定的水性大麻素口服液体制剂可包含到由任何药学上可接受的材料(例如玻璃或塑料)构成的任何药学上可接受的单剂量或多剂量容器中，以实现制剂的口服给药。
舌下制剂
口腔提供了简单、无痛的大麻素给药方法。在口腔内，存在三种普遍认可的活性剂给药途径，即局部、颊区和舌下。
局部递送主要限于口腔本身发生紊乱的应用，如口疮性溃疡。
颊粘膜区域包括面颊内衬粘膜。然而，颊粘膜的渗透性不如舌下区域高。与活性剂颊粘膜递送有关的主要缺点之一是，活性剂通过粘膜上皮细胞较少，导致药物生物利用度较低，即每剂量内可用的活性剂大量损失。
舌下递送可通过口腔底部内衬的粘膜来实现。因为高渗透性和丰富的血供，通过舌下途径转运能快速吸收。舌下递送还有益地提供了适合递送持续时间要求短、给药频率低的高渗透性药物的递送途径。
本发明舌下制剂可用于控制AIDS患者与体重减轻相关的食欲减退以及与癌症化疗有关的恶心和呕吐。
根据本发明，屈大麻酚、其药学上可接受的盐或衍生物的舌下给药对于癌症患者尤其有益，这些患者因为恶心和呕吐、疾病导致的吞咽困难而不能忍受口服给药，或由于静脉通路变小、消瘦、或凝血缺陷而不适合胃肠外给药。根据本发明，屈大麻酚舌下给药优选具有潜在的优点，更便于使用并且食欲刺激或止吐作用更快起效。而且，因为舌下静脉流向全身而非入口，所以可避免肝首过消除作用。本发明优选提供通过舌下喷雾泵递送的屈大麻酚或其药学上可接受的盐或衍生物的溶液的治疗性制剂和方法。
在某些优选的实施方式中，屈大麻酚、其药学上可接受的盐或衍生物的舌下给药优于其他给药形式，因为舌下给药不需要用注射器或针头注射，避免了配制成单位剂量口服制剂的需要。优选地，根据本发明的屈大麻酚、其药学上可接受的盐或衍生物的舌下给药适用于自主给药。
在某些实施方式中，本发明制剂的优点在于，不需要推进剂，例如氢氟碳推进剂如挥发性氯氟碳(例如推进剂12)、挥发性氢氟烷(例如1，1，1，2-四氟乙烷和1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷)和挥发性烷烃(例如，丙烷、丁烷)，就能将屈大麻酚或其药学上可接受的盐或衍生物舌下递送至患者。
优选地，本发明制剂以平均直径至少约10微米，优选至少约20微米，更优选平均直径约20-200微米的液滴形式递送。最优选地，该制剂以粒径分布约为5-500微米，优选约10-200微米，优选约20-100微米，更优选约30-70微米的液滴形式递送。
优选地，经喷雾递送至舌下粘膜的本发明制剂能使屈大麻酚或其药学上可接受的盐或衍生物快速吸收。
在一些实施方式中，本发明制剂被设计用于舌下给药。
在一些实施方式中，本发明涉及离散液滴形式的屈大麻酚舌下制剂，该制剂包含有效量的屈大麻酚、其药学上可接受的盐或衍生物，所述液滴的平均直径至少约为10微米，优选至少约20微米，更优选平均直径约为20-200微米。
在一些实施方式中，本发明涉及屈大麻酚舌下制剂，该制剂包含存在于药学上可接受的液体载体中的离散液滴形式的屈大麻酚、其药学上可接受的盐或衍生物，所述液滴的粒径分布约为5-500微米，优选约10-200微米，优选约20-100微米，更优选约30-70微米。
在舌下制剂一些优选的实施方式中，各颗粒的直径都不致于使屈大麻酚、其药学上可接受的盐或衍生物在舌下给药之后被递送到肺部。
在一些实施方式中，本发明涉及单位剂量形式的屈大麻酚舌下制剂，所述单位剂量包含离散液滴形式的屈大麻酚、其药学上可接受的盐或衍生物，以及药学上可接受的液体载体，所述液滴的平均直径至少约为10微米，优选至少约20微米，更优选平均直径约为20-200微米。
在一些实施方式中，本发明涉及单位剂量的屈大麻酚舌下制剂，所述单位剂量包含离散液滴形式的屈大麻酚、其药学上可接受的盐或衍生物，以及药学上可接受的液体载体，所述液滴的粒径分布约为5-500微米，优选约10-200微米，优选约20-100微米，更优选约30-70微米。
在一些实施方式中，本发明涉及有效控制AIDS患者与体重减轻有关的食欲减退的方法，所述方法包括舌下给予经历食欲减退的患者离散液滴形式的液体喷雾制剂，所述液滴的平均直径至少约为10微米，优选至少约为20微米，更优选平均直径约为20-200微米，所述液体喷雾制剂包含分散在药学上可接受的液体载体中的有效量的屈大麻酚、其药学上可接受的盐或衍生物。
在一些实施方式中，本发明涉及有效控制与癌症化疗有关的恶心和呕吐的方法，所述方法包括舌下给予经历与癌症化疗有关的恶心和呕吐的患者离散液滴形式的液体喷雾制剂，所述液滴的平均直径至少约为10微米，优选至少约为20微米，更优选平均直径约为20-200微米，所述液体喷雾制剂包含分散在药学上可接受的液体载体中的有效量的屈大麻酚、其药学上可接受的盐或衍生物。
在一些实施方式中，本发明涉及有效控制AIDS患者与体重减轻有关的食欲减退的方法，所述方法包括舌下给予经历食欲减退的患者离散液滴形式的液体喷雾制剂，所述液滴的粒径分布约5-500微米，优选约10-200微米，优选约20-100微米，更优选约30-70微米，所述液体喷雾制剂包含分散在药学上可接受的液体载体中的有效量的屈大麻酚、其药学上可接受的盐或衍生物。
在一些实施方式中，本发明涉及有效控制与癌症化疗有关的恶心和呕吐的方法，所述方法包括舌下给予经历与癌症化疗有关的恶心和呕吐的患者离散液滴形式的液体喷雾制剂，所述液滴的粒径分布约5-500微米，优选约10-200微米，优选约20-100微米，更优选约30-70微米，所述液体喷雾制剂包含分散在药学上可接受的液体载体中的有效量的屈大麻酚、其药学上可接受的盐或衍生物。
在一些实施方式中，本发明涉及一种装置，该装置包括储库，储库含有单位剂量形式的液体制剂，所述制剂包含存在于药学上可接受的液体载体中的有效量的屈大麻酚、其药学上可接受的盐或衍生物，所述装置具有致动器，一旦致动可将单位剂量的液体制剂以平均直径至少约为10微米、优选至少约20微米、更优选平均直径约20-200微米的液滴形式递送。优选地，所述装置可将治疗有效剂量的液体制剂以粒径分布约为5-500微米、优选约10-200微米、优选约20-100微米、更优选约30-70微米的液滴形式递送。
在一些实施方式中，本发明涉及一种多剂量装置，该装置包括储库，储库含有一种液体制剂，所述制剂包含存在于药学上可接受的液体载体中的屈大麻酚、其药学上可接受的盐或衍生物，所述装置具有致动器，一旦致动可将治疗有效剂量的液体制剂以平均直径至少约为10微米、优选至少约20微米、更优选平均直径约20-200微米的液滴形式递送。优选地，所述装置可将治疗有效剂量的液体制剂以粒径分布约为5-500微米、优选约10-200微米，优选约20-100微米，更优选约30-70微米的液滴形式递送。
在一些实施方式中，本发明涉及一种有效控制AIDS患者与体重减轻有关的食欲减退的方法，该方法包括利用一种喷雾装置，该装置包括储库，储库含有一种液体制剂，所述制剂包含存在于药学上可接受的液体载体中的屈大麻酚、其药学上可接受的盐或衍生物，所述装置还包括致动器，一旦致动可以递送治疗有效量的平均直径至少约为10微米、优选至少约20微米、更优选平均直径约20-200微米的准备从该装置喷出的液滴。
在一些实施方式中，本发明涉及一种有效控制AIDS患者与体重减轻有关的食欲减退的方法，该方法包括利用一种喷雾装置，该装置包括储库，储库含有一种液体制剂，所述制剂包含存在于药学上可接受的液体载体中的屈大麻酚、其药学上可接受的盐或衍生物，所述装置还包括致动器，一旦致动可以递送治疗有效量的平均直径至少约为10微米、优选至少约20微米、更优选平均直径约20-200微米的准备从该装置喷出的液滴。
在一些实施方式中，本发明涉及治疗与癌症化疗有关的恶心和呕吐的方法，该方法包括利用一种喷雾装置，该装置包括储库，储库含有一种液体制剂，该液体制剂包含屈大麻酚、其药学上可接受的盐或衍生物以及药学上可接受的液体载体，所述装置还包括致动器，一旦致动可递送治疗有效量的粒径分布约为5-500微米、优选约10-200微米、优选约20-100微米、更优选约30-70微米的液滴。
在某些实施方式中，本发明制剂适用于经粘膜给药，包括例如颊区给药。
在某些实施方式中，本发明还涉及将屈大麻酚、其药学上可接受的盐或其衍生物以制剂形式经粘膜给予人体的方法，大部分的屈大麻酚、其药学上可接受的盐或其衍生物不再通过患者肺部。在某些优选的实施方式中，经粘膜区域是人的颊区。
在某些实施方式中，本发明还涉及如上述目的中任一项所定义的制剂在制造用作控制与AIDS患者体重减轻有关的食欲减退的食欲刺激剂和用作与癌症化疗有关的恶心和呕吐的止吐药的药物中的应用。
在某些实施方式中，本发明制剂优选以包含多剂量本体溶液的形式包装在包括配备有计量泵的密封容器的泵喷雾系统中。
在某些可选的实施方式中，本发明制剂优选以单个单位剂量溶液的形式包装在包括配备泵的密封容器的单个单位剂量泵喷雾系统中。
典型地，由喷雾泵舌下给予1-2次致动来治疗患者。舌下喷雾递送的另一优点在于，能够在需要时通过单次致动容易地滴定给予患者1或2个剂量。通常其他药物递送形式(贴剂、锭剂、片剂、栓剂)做不到。
泵作用喷雾剂的特征在于，需要施加外部压力进行致动，例如外部手动、机械或电启动压力。这不同于加压系统，例如促进剂驱动的气溶胶喷雾剂，这种系统通常通过压力的受控释放(例如阀门的受控打开)来实现致动。
在某些实施方式中，泵喷雾剂优选是能够递送平均直径至少约10微米，优选至少约20微米，更优选平均直径约20-200微米，和/或优选粒径分布约5-500微米，优选约10-200微米，优选约20-100微米，更优选约30-70微米的液滴或颗粒的本发明制剂的泵喷雾剂。这与加压系统不同，加压系统可导致颗粒小于5微米。直径小于约5微米的液滴或颗粒可能在给药后进入人体肺部。进入肺部会导致屈大麻酚吸收的患者个体差异性增加。而且，肺部吸收屈大麻酚会导致吸收增加且副作用增加，包括可能致命的呼吸抑制副作用。
在某些优选的实施方式中，与置于舌下(如滴管)相比，通过喷雾舌下递送的制剂的液滴还能增加表面积。
在某些优选的实施方式中，递送装置参见例如美国专利6,866,566；6,877,672；6,772,915；6,725,857；6,705,493；6,679,248；6,578,741；6,527,144；6,484,715；6,478,196；6,461,322；6,446,839；6,427,878；6,367.473；6,364,166；6,321,942；6,234,366；6,227,413；6,059,151；6,059,150；6,055,979；5,944,222；5,901,883；5,813,570；4,565,302；4,532,967；6,964,381；6,860,411；6,824,020；6,817,490；6,585,172；6,443,370；6,427,680；6,425,499；6,401,987；6,398,074；6,264,065；5,950,877；5,328,099；5,301,846等，在某些适合鼻腔给药的实施方式中描述。
适用于本发明制剂的其他装置参见美国专利6,808,085；6,736,293；6,732,955；6,708,846；6,626,379；6,626,330；6,626,328；6,454,185；6,427,876；6,427,684；6,419,167；6,405,903；6,352,181；6,308,867；6,257,461；6,257,454；6,250,509；6,227,415；6,209,760；6,179,164；6,109,547；6,062,430；6,026,992；5,992,704；5,992,703；5,988,449；5,967,369；5,964,417；5,950,879；5,938,125；5,927,559；5,921,444；5,893,484；5,875,938；5,862,962；5,860,567；5,816,504；5,813,570；5,803,311；5,791,518，5,692,650；5,655,689；5,584,417；5,520,337；5,519,980；5,482,193；5,469,989；5,443,185；5,439,177；5,437,398；5,427,280；5,395,032；5,375,745；5,368,201；5,366,122；5,366,122；5,335,823；5,326,000；5,323,936；5,316,198；5,301,841；5,295,628；5,289,946；5,277,334；5,257,726；5,228,586；5,209,375；5,203,840；5,147,087；5,115,980；5,110,052；5,011,046；4,958,752；4,946,069；4,944,430；4,934,568；4,921,142；4,871,092；4,830,284；4,826,048；4,823,991；4,821,923；4,817,829；4,776,498；4,762,475；4,728,008；4,726,747；4,694,977；4,694,976；4,566,611；6,851,583；6,824,021；6,779,690；6,776,312；6,971,559；6,948,640；6,945,473；6,938,802；6,933,850；6,929,156；6,918,514；6,913,205；6,866,168；6,832,072；6,830,163；6,817,490；6,817,489；6,811,060；6,811,057；6,805,301；6,805,263；6,789,750；6,789,706；6,786,369；6,783,035；6,772,913；6,769,579；6,758,371；6,752,298；6,742,677；6,705,062；6,698,627；6,698,623；6,663,019；6,659,314；6,659,307；6,655,550；6,655,549；6,651,846；6,601,735；6,595,395；6,592,010；6,588,629；6,581,852；6,571,991；6,554,160；6,536,635；6,527,149；6,527,148；6,488,185；6,471,097；6,460,781；6,460,740；6,460,738；6,446,841；6,422,429；6,409,049；6,398,079；6,360,919；6,349,856；6,345,737；6,343,722；6,662,561；6,315,169；6,273,303；6,273,300；6,261,274；6,257,457；6,234,363；6,234,168；,6,221,054；6,209,759；6,189,741；6,186,371；6,155,496；6,119,897；6,105,826；6,021,930；6,012,615；5,988,496；5,950,871；5,931,386；5,850,948；5,803,318；5,799,810；5,769,325；RE35,683；5,692,492；5,568,884；5,566,865；5,511,698；5,482,188；5,476,198；5,366,115；5,337,923；5,249,713；5,237,797；5,234,135；5,226,563；5,190,192；5,176,296；5,127,548；4,966,313；4,91,840；4,245,967；4,030,667等。
本文引用的所有专利的全部内容被纳入本文作为参考。虽然上述专利中揭示的递送装置适合鼻腔或吸入给药，但根据本发明的某些实施方式，这些递送装置被专门配置成适合液体制剂的舌下给药。
优选地，本发明装置被配置成适合以受控方式舌下递送舌下制剂，优选只有平均直径至少约10微米，优选至少约20微米，更优选平均直径约20-200微米的液滴被递送至患者。更优选只有粒径分布约为5-500微米，优选约10-200微米，优选约20-100微米，更优选约30-70微米的液滴被递送至患者。
优选地，分配器被构造成能够由手指或者用一只手的三根手指把持、同时可靠地运作，例如以舌下喷雾的方式使用。分配器可被构造成一次性分配器，在介质室排空后不需要重新填装，因而能够被构造成简单标准部件，外壳内包括泵、制剂、通道和任选的阀或闭合件，侧视图大致为T形或Y形。
如果要求分配器在连续部分的单次泵冲程中或在一个完整的泵冲程中排空，并且不需要重新填充，则在起始位置分配器相对于外界基本上密封。
在某些优选的实施方式中，递送装置(如喷雾泵装置)包括闭锁机构。优选地，闭锁机构仅允许给予一个单位剂量，优选通过仅允许给予一个剂量并在某一和/或预定时间段内锁定进一步给药来防止屈大麻酚或其药学上可接受的盐或衍生物的滥用。在某些实施方式中，一次或多次致动循环后，致动件自动转换到锁定位置，因此，为随机或有意进行下一次致动循环必须进行释放。锁定可以在起始位置、致动位置和/或中间位置发生，用于对抗致动、对抗复位或仅对抗这些运动中的一种，并且几种锁定位置可能具有相同或不同的闭锁作用。
在某些实施方式中，装置可预先计量，或者可选地，装置可以是装置计量的。预先计量的装置优选包含在制造期间或者由患者在使用之前在装置中添加的事先测定剂量或剂量分数的某种单元类型(例如，单个单位剂量溶液、单个或多个泡罩或其他空穴)。通常，装置计量单元具有含制剂储库，所含制剂足以在患者致动时由该装置本身以计量喷雾剂的形式进行多剂量给药。
装置制造方面需考虑的重要因素有剂量、喷雾羽流以及颗粒/液滴大小分布的重现性，这些因素可能影响屈大麻酚或其药学上可接受的盐或衍生物的舌下递送。在有效期期间内维持这些参数的重现性并确保患者使用条件下装置在其寿命期间内的功能(例如，喷雾机制、电学特征、传感器)是重要的，因为这些参数的任何改变将导致剂量和吸收变化，有可能引起副作用。
喷雾药物制剂的给药剂量取决于容器密闭系统的设计、重现性和性能特征。能够提供所需液滴/粒径分布的合适装置是实现屈大麻酚产品正确性能的重要因素。装置也应考虑致动参数(例如，力、速率、保持和复位时间)。而且，装置应与制剂组分相容。并且，装置应被设计成能够在根据患者使用说明使用制剂时，防止屈大麻酚或其药学上可接受的盐或衍生物的计量偏差。
这种装置一般包括：基本单元、排出致动件、使制剂从装置释放的孔、以及介质储库。优选地，储库是在装置生产时已填充好的分配室形式。介质储库优选限定单次致动排出的屈大麻酚或其药学上可接受的盐或衍生物的测定含量。
根据本发明的某些实施方式，储库或其接纳介质的空间优选为长形，优选储库主体外周和长度上的壁厚度恒定。储库主体可通过塑料、钢(例如不锈钢)、透明材料(例如玻璃)等的空心圆柱形部分简单成形，因而其制备非常简单。
优选地，装置单元上装有致动主体，它可相对于孔移动以实现致动排放。在致动运动过程中，该主体通过(例如)穿刺打开腔室闭合件。该腔室内的空间可直接毗连储库中的介质，至少部分地容纳开口主体或储库并被构造成在被打开之前处于高压下的压力空间。开口主体可由储库直接形成。
优选地，在起始位置之后的一部分致动行程期间，产生了高压。在沿相同方向继续运动的后续致动过程中，介质在一侧释放压力并与该侧的介质孔连通。这样，由于作用于该侧的压力，通过该孔由储库推出该介质。
通常，随着液体制剂离开孔，液滴遵循受装置孔形状影响的轨迹。在某些实施方式中，液滴大小、喷雾几何形状和喷雾模式取决于泵的设计和/或制剂性质。在某些实施方式中，致动件的取向、泵设计和制剂性质将影响喷雾对称性和形状。
在某些实施方式中，本发明装置还包括止动件。优选地，止动件包括不能或基本上不能吸收屈大麻酚或其药学上可接受的盐或衍生物的材料。本发明装置可使用的合适止动件包括例如，由西方制药有限公司(WestPharmaceutical Services，Inc)销售的止动件。在某些优选的实施方式中，止动件具有以下组成和特征：1)弹性体：溴丁基和/或氯丁基弹性体；2)加固剂：惰性材料；和3)固化体系：非常规。
在某些实施方式中，该装置还包括垫圈。优选地，垫圈包括不能或基本上不能吸收屈大麻酚或其药学上可接受的盐或衍生物的材料。本发明装置可使用的合适垫圈包括例如，由西方制药有限公司(West PharmaceuticalServices，Inc)销售的垫圈。在某些优选的实施方式中，垫圈具有以下组成和特征：1)弹性体：溴丁基和/或氯丁基弹性体；2)加固剂：惰性材料；和3)固化体系：非常规。
可采用激光衍射方法，例如带有RT筛选软件的Malvern![]()
来确定液滴粒径分布。也可采用英国马氏器械有限公司(Malvern InstrumentsLimited(U.K.))的Malvern Mastersizer S装置来确定粒径分布。MalvernMastersize S是一种具有多功能测量性能的模块化粒度分析仪。它可测定喷雾液滴尺寸以及湿润样品和干燥样品。用Malvern Mastersizer S可测定从亚微米级到几毫米的颗粒。而且，在确定液滴粒径分布时，也可采用进行比较性体外生物等效试验的自动致动站以减少与手动致动有关的变异。
经皮凝胶制剂
经皮给药提供了不适合口服和肺部给药等途径时的给药途径。这些制剂优选通过在上述喷雾器制剂中加入一种或多种胶凝剂、合适的碱以及一种或多种吸收促进剂并进行混合后制得。将凝胶转移至由用于常规给药的药学上可接受的材料(例如塑料或玻璃)制成的合适的容器中。剂量范围根据大麻素的选择而变化，但在一些大麻素是屈大麻酚的实施方式中，将剂量调节成相当于屈大麻酚的口服剂量。
静脉内制剂
静脉内给药也提供了不希望或不适合诸如口服、肺部和舌下给药等途径时的给药途径。静脉内给药途径在考虑不规则吸收的情况下尤其有益。这些制剂根据用于制备上述喷雾器溶液的方法进行制备。在某些实施方式中，制剂可还包含pH调节剂和/或张力调节剂以降低给药时的血管刺激性。然后，将制剂转移至单剂量或剂量塞好的管瓶中，然后用针头或注射器注入。剂量范围根据大麻素的选择而变化。在一些实施方式中，将治疗剂量调节成相当于屈大麻酚的口服剂量。技术人员将理解，通常剂量比通过其他给药途径进行递送的情况要低，因为静脉内途径基本上提供了给药剂量的完全生物利用度。
眼用制剂
眼部给药提供了指定作用涉及眼睛系统的给药途径。眼用制剂可根据用于制备上述喷雾器制剂的方法进行制备。在某些实施方式中，眼用制剂可还包含pH调节剂和/或张力调节剂以基本防止给药时的眼睛刺激性。
在某些其他实施方式中，眼用制剂是软膏。在某些其他实施方式中，制剂包含羊毛脂、矿脂、高分子量二醇(例如PEF-400)、矿物油以及它们的组合。在某些其他实施方式中，制剂还包含水。
然后将眼用制剂转移至由适用于眼部给药的药学上可接受的材料制成的单剂量或多剂量容器中。剂量范围根据大麻素的选择而变化。大麻素的浓度使得剂量能够提供治疗有效量的大麻素以治疗眼睛疾病，例如青光眼。
在本发明的某些实施方式中，眼用制剂包含浓度约为1重量％的屈大麻酚。在某些其他实施方式中，剂量提供约0.01-10毫克屈大麻酚，优选约0.5-5毫克，更优选1-3毫克屈大麻酚。
本发明还涉及用于静脉内给药的稳定的水性大麻素制剂。在一些制剂包含屈大麻酚的实施方式中，静脉内剂量约为0.01-50毫克。
在优选的实施方式中，本发明大麻素制剂不会发生不可接受程度的降解，使得最终产品(大麻素剂型)的储存期至少约为2年。如上所述，这表示在所需(例如标签所示)的剂型储存期(例如剂型制造日期后最少2年)期间，剂型内的活性成分(例如屈大麻酚)保留其初始量的90-110％。在另一些优选的实施方式中，剂型包含屈大麻酚作为活性成分，在剂型所声称的储存期过程中，剂型包含不超过2％的D8THC。在另一些优选的实施方式中，剂型包含屈大麻酚，在剂型所声称的储存期过程中，剂型包含不超过2％的大麻二酚。在另一些优选的实施方式中，剂型包含屈大麻酚，剂型包含不超过1％的外-THC。在一些尤其优选的实施方式中，剂型包含屈大麻酚作为活性成分，在剂型所声称的储存期过程中，剂型包含以下成分：(i)不低于90％的初始屈大麻酚含量；(ii)不超过约2％的大麻酚；(iii)不超过约2％的δ-8-THC；(iv)不超过2％的大麻二酚；(v)不超过约0.5％的外-THC；或上述成分的任意组合。虽然外-THC不是屈大麻酚的降解产物，但它是屈大麻酚合成过程中形成的杂质。这些具体降解产物/杂质的范围也适用于其他大麻素。
发明人相信，与制造期间含水量有限或接触水分有限时间的本领域制剂(Dedhiya等)相比，本发明的水性大麻素制剂明显更加稳定。发明人相信，所附实施例中提及的稳定性研究能够证实，通过采用有机共溶剂以及缓冲的水性介质、任选的稳定剂，所得大麻素药物产品在室温下稳定至少约2年。
给药途径
本发明制剂优选通过以下途径给药：肺部(例如通过喷雾器)，口服(例如通过口服糖浆制剂)，舌下(例如通过舌下喷雾剂)，静脉内，经皮(例如通过局部凝胶剂)，以及眼部(例如通过软膏或液体滴剂)给药。然而，本领域技术人员将理解，本发明稳定的水性大麻素制剂并不限于通过这些途径给药，也可通过鼻饲途径、肌内途径、或通过粘膜组织直接吸收(例如颊区或经直肠)进行给药。虽然目前优选特别适用于肺部、口服、舌下、静脉内、经皮和眼部给药的制剂，但是本发明的组合物也可配制成阴道内、直肠、胃肠外或粘膜给药。因此，需要时，剂型可以是溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、喷雾剂、气溶胶、凝胶剂、滴剂、糖浆制剂、酏剂或其他剂型。
剂量
屈大麻酚或其他大麻素的口服剂量可以在日剂量2.5-20毫克的范围内广泛变化，单次给药或分次给予，或者可采用治疗等效量的一种或多种其他大麻素(如本领域技术人员所确定的那样)。
对于其他给药途径，例如肺部、舌下、静脉内和经皮给药，在所需治疗效果类似于口服递送的治疗效果的情况下，可以变化剂量以递送相当于所需口服剂量的大麻素。
剂型中的大麻素含量也可根据特定大麻素在给药时的强度而变化(例如递送时强度较高则大麻素需要量较少)。
本发明的优势
品牌产品![]()
(软明胶胶囊形式的屈大麻酚溶液)在室温下高度不稳定。因此，Marinol的制造商(联合药品公司(Unimed Pharmaceuticals Inc.))建议将该产品储存在冷冻(2-8℃)或冷藏(8-15℃)条件下(Marinol包装标签，医师案头参考(Physicians Desk![]()
)，2003编)。并且，人们认为现有技术中的水性大麻素制剂在水性载体组分超过20％v/v时为不稳定。在含水量较高的情况下，大麻素容易从溶液中析出。与现有技术的大麻素制剂不同，本发明提供了一种在所有条件下(包括冷冻、冷藏和室温下(25℃/60％RH))优选稳定的水性大麻素(例如屈大麻酚)制剂药物产品。本发明导致稳定性改善，尤其是室温下稳定性改善的因素包括：使用缓冲的水性体系。在一些实施方式中，导致本发明大麻素剂型稳定性改善的其他因素包括：加入有效稳定量的有机碱(例如乙醇胺和葡甲胺)；和/或加入另外的有效稳定量的抗氧化剂(例如BHA、BHT和抗坏血酸钠)。
在一些优选的实施方式中，本发明大麻素制剂可以在给药部位的吸收程度、吸收速率和/或吸收一致性方面改善大麻素的递送。
本发明的应用
本发明制剂适用于治疗和预防各种疾病，包括例如：恶心、呕吐、食欲减退、恶病质、疼痛、胃肠道不适(例如胃灼热、消化不良、胃痛、胃泛酸)、炎性肠病、克罗恩病、胃炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、偏头痛、经后综合征、阿尔茨海默氏痴呆、焦躁、肌痉挛和其他不自主运动疾病、帕金森病和帕金森病型综合征、多发性硬化导致的痉挛状态、青光眼和焦虑症。还报道了大麻素(例如屈大麻酚)具有其他生物活性，使其适用于其他可能的治疗应用，例如治疗偏头痛、脊髓损伤、焦虑、青光眼以及作为镇痛药(例如，治疗神经性疼痛)。大麻素(例如屈大麻酚)可与阿片类镇痛药以协同的方式一起使用以缓解疼痛；组合使用的优势可包括：减少了阿片类的给药(导致副作用降低)，以及可节省阿片类药物(即允许使用减少剂量的阿片类药物以实现相等效果)。.屈大麻酚也可用于治疗癌症恶病质(癌症患者食欲丧失导致营养不良)。它还可用于治疗运动失调，包括张力失常、亨延顿病、帕金森病和图雷特综合征，癫痫，以及用于阿尔茨海默病的食欲刺激。考虑将根据本发明制备的大麻素制剂用于任意或所有上述应用，以及本领域技术人员已知或将要知道的任何其他应用中。
具体实施方式
下面的实施例显示了本发明的各个方面，叙述这些实施例是为了帮助理解本发明。这些实施例不应解释为具体限制本文所述或所要求的发明范围。本发明的变化形式，包括现在已知或后续发展的所有等同形式的取代，都在本领域技术人员的能力范围内，制剂中的变化或实验设计的微小变化也被认为落在本发明及所附权利要求书的范围内。
采用下面的设备和方法来开发和分析室温下稳定的水性屈大麻酚制剂。
实施例1：
喷雾器制剂的制造过程
获得用于研究的测试化合物δ-9-THC。配方中使用的所有其他化学物质都是药用级别。
设备
安捷伦(Agilent)1100 HPLC
混合机(IKA)或涡旋机
数字加热板搅拌器
玻璃烧杯
容量瓶
玻璃吸管与橡皮球
玻璃容器
制剂开发-δ-9-THC的乙醇储备液
根据本领域技术人员已知的方法化学合成δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚)，并以室温下粘稠而一旦冷冻则发生硬化的淡黄色树脂状油的形式提供。在带有24/40 O形环密封连接件和可烘焙PTFE栓塞的高真空适配器的圆底烧瓶中加入化学合成的屈大麻酚。
屈大麻酚乙醇储备液的制备过程如下：将油浴(真空泵油，Fisher CAS#72623-87-1)加热至90-95℃。在含有δ-9-THC的容器置于预热油浴中10分钟(去除含D9-THC的容器的真空适配器之后)直到其变成可流动的液体。计算空玻璃容器的重量(W1)。用玻璃吸管将D9-THC转移到容器中。
计算含δ-9-THC的玻璃容器的重量(W2)。根据以下公式计算转移的D9-THC的准确量：(ΔW＝W2-W1)。根据以下公式计算容器中D9-THC的实际量：D9-THC＝ΔW×效能。计算为获得所需δ-9-THC浓度而加入到混合物中的乙醇的实际量。然后加入乙醇并通过涡旋机充分混合约5分钟。
然后通过向储备液中加入聚乙二醇、丙二醇，最后加入水和缓冲液来制备水性制剂。然后通过涡旋机使混合物充分混合约5分钟。
混合物冷却至室温，取样进行分析。
将装有D9-THC的烧瓶从油浴中取出。装上真空适配器，使混合物冷却约1小时。将适配器上的旋钮设置成打开位置后，使含有混合物的烧瓶暴露于真空约15分钟，然后关闭旋钮。然后将含有混合物的烧瓶储存在冰箱中。
实施例2
含缓冲剂的屈大麻酚喷雾器制剂(pH7.01)
根据实施例1所述方法制备含缓冲液的实施例2的屈大麻酚水性制剂(pH7.10)。制剂2-A至2-E各自含有5毫克/毫升屈大麻酚以及各种体积量的乙醇、缓冲液、聚乙二醇和丙二醇，如下表1所示。
表1
制剂 编号 THC的浓度 (毫克/毫升) 乙醇 ％v/v 缓冲剂(pH7.01) ％v/v PEG ％v/v PG ％v/v
2-A 5.00 35.0 35.0 20.0 10.0
2-B 5.00 35.0 38.3 16.7 10.0
2-C 5.00 40.0 35.0 15.0 10.0
2-D 5.00 40.0 37.0 13.0 10.0
2-E 5.00 30.0 35.0 25.0 10.0
实施例3
含去离子水的屈大麻酚喷雾器制剂
利用去离子水，根据实施例1所述方法制备含去离子水的实施例3的屈大麻酚水性制剂。制剂3-A至3-E各自含有5毫克/毫升屈大麻酚以及各种体积量的乙醇、去离子水、聚乙二醇和丙二醇，如下表2所示。
表2
制剂编号 THC的浓度 (毫克/毫升) 乙醇 ％v/v 去离子水 ％v/v PEG ％v/v PG ％v/v
3-A 5.00 35.0 35.0 20.0 10.0
3-B 5.00 35.0 38.3 16.7 10.0
3-C 5.00 40.0 35.0 15.0 10.0
3-D 5.00 40.0 37.0 13.0 10.0
3-E 5.00 30.0 35.0 25.0 10.0
实施例4
含缓冲液和抗氧化剂的屈大麻酚喷雾器制剂
根据实施例2所述方法制备水性屈大麻酚制剂4-A。屈大麻酚的测定浓度为4.95毫克/毫升，由以下成分组成，以体积百分比表示：35.0％乙醇，38.3％缓冲液(pH7.01)，16.7％聚乙二醇和10.0％丙二醇。制剂4-B至4-H根据制剂4-A制备，只是还包含一定量的抗氧化剂，如表3所示。
水性屈大麻酚制剂4-I根据实施例2所述方法制备。屈大麻酚的测定浓度为4.95毫克/毫升，由以下成分组成，以体积百分比表示：40.0％乙醇，37.0％缓冲液(pH7.01)，16.7％聚乙二醇和10.0％丙二醇。制剂4-J至4-P根据制剂4-I制备，只是还包含一定量的抗氧化剂，如表3所示。
表3
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实施例5
含缓冲液和抗氧化剂的屈大麻酚喷雾器制剂
根据实施例2所述方法制备水性屈大麻酚制剂5-A。屈大麻酚的浓度为5毫克/毫升，由以下成分组成，以体积百分比表示：43％乙醇，10％聚乙二醇-400，10％丙二醇和37％缓冲液(pH7.01)。制剂5-B至5-E根据制剂5-A制备，只是还包含一定量的抗氧化剂，如表4所示。
水性屈大麻酚制剂5-F根据实施例2所述方法制备。屈大麻酚的浓度为5毫克/毫升，由以下成分组成，以体积百分比表示：50％乙醇，5％聚乙二醇-400，10％丙二醇和35％缓冲液(pH7.01)。制剂5-G至5-J根据制剂5-F制备，只是还包含一定量的抗氧化剂，如表4所示。
水性屈大麻酚制剂5-K根据实施例2所述方法制备。屈大麻酚的浓度为5毫克/毫升，由以下成分组成，以体积百分比表示：50％乙醇，5％聚乙二醇400，5％丙二醇和40％缓冲液(pH7.01)。制剂5-L至5-O根据制剂5-K制备，只是还包含一定量的抗氧化剂，如表4所示。
表4
制剂 编号 浓度(毫 克/毫升) EtOH％ v/v PEG-400 ％v/v PG％ v/v 缓冲剂pH 7.01％v/v 抗氧化剂 ％v/v
5-A 5 43 10 10 37 对照
5-B 5 43 10 10 37 BHA(0.01％)
5-C 5 43 10 10 37 BHT(0.01％)
5-D 5 43 10 10 37 BHA+BHT (0.05％)
5-E 5 40 13 10 37 抗坏血酸钠 (0.01％)
5-F 5 50 5 10 35 对照
5-G 5 50 5 10 35 BHA(0.01％)
5-H 5 50 5 10 35 BHT(0.01％)
5-I 5 50 5 10 35 BHA+BHT (0.05％)
5-J 5 50 5 10 35 抗坏血酸钠 (0.01％)
5-K 5 50 5 5 40 对照
5-L 5 50 5 5 40 BHA(0.01％)
5-M 5 50 5 5 40BHT(0.01％)
5-N 5 50 5 5 40BHA+BHT(0.05％)
5-O 5 50 5 5 40抗坏血酸钠(0.01％)
实施例6：稳定性研究
人体应用药品注册的技术要求(Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use，ICH)的国际谐调大会(The InternationalConference on Harmonisation，ICH)采纳了稳定性试验的科学标准。这些标准是FDA出版的调控规定的基础(工业规范(Guidance for Industry)，Q1A)。稳定性试验的目的是提供产品质量和安全性如何随时间变化的证据。根据FDA的规定，如果产品在40℃(比长期储存温度的规定高15℃)的加速测试条件下在6个月内保持稳定，则假定最终产品在室温下(25℃)具有2年保质期。在实施例6中，在零时间测试实施例2-5的水性屈大麻酚制剂。
利用简略(USP)HPLC方法测定屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]的浓度。
制剂2-A至2-E中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]在零时间的浓度如下表5所示。
表5
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制剂3-A至3-E中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]在零时间的浓度如下表6所示。
表6
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制剂4-A至4-O中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]在零时间的浓度如下表7所示。
表7
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制剂5-A至5-O中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]在零时间的浓度如下表8所示。
表8
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实施例7
在实施例7中，将水性屈大麻酚制剂2-A至2-E，制剂3-A至3-E，制剂4-B至4-P和制剂5-A至5-O在40℃下储存1个月，根据实施例6分析测定。
在40℃下储存1个月后测定的制剂2-A至2-E中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]的浓度如下表9所示。
表9
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在40℃下储存1个月后测定的制剂2-A至2-E中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]的浓度如下表10所示。
表10
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在40℃下储存1个月后测定的制剂4-B至4-H和4-J至4-P中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]的浓度如下表11所示。
表11
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在40℃下储存1个月后测定的制剂5-A至5-P中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]的浓度如下表12所示。
表12
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实施例8
在实施例10中，将水性屈大麻酚制剂2-A至2-E，制剂3-A至3-E，制剂4-B至4-H和制剂4-J至4-P在40℃下储存2个月，根据实施例6分析测定。
在40℃下储存2个月后测定的制剂2-A至2-E中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]的浓度如下表13所示。
表13
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在40℃下储存2个月后测定的制剂3-A至3-E中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]的浓度如下表14所示。
表14
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在40℃下储存2个月后测定的制剂4-B至4-H和4-J至4-P中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]的浓度如下表15所示。
表15
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实施例9
在实施例9中，将水性屈大麻酚制剂2-A至2-E，制剂3-A至3-E，制剂4-C至4-H和制剂4-K至4-P在40℃下储存3个月，根据实施例6分析测定。
在40℃下储存3个月后测定的制剂2-A至2-E中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]的浓度如下表16所示。
表16
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在40℃下储存3个月后测定的制剂3-A至3-E中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]的浓度如下表17所示。
表17
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在40℃下储存3个月后测定的制剂4-C至4-H和4-K至4-P中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]的浓度如下表18所示。制剂4-B和4-J的稳定性测试因为沉淀而终止。
表18
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实施例10
在实施例10中，将水性屈大麻酚制剂2-A至2-E在25℃下储存13个月并根据实施例6进行分析。制剂3-A至3-E的稳定性试验因为降解和颜色改变而终止。
在25℃下储存13个月后测定的制剂2-A至2-E中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]的浓度如下表19所示。
表19
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实施例11
在实施例13中，将水性屈大麻酚制剂2-A和2-C至2-E在40℃下储存13个月并根据实施例6进行分析。制剂2-B的稳定性测试因为沉淀而终止。制剂3-A至3-E的稳定性试验因为降解和颜色改变而终止。
在40℃下储存3个月后测定的制剂2-A和2-C至2-E中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]的浓度如下表20所示。
表20
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实施例12
在实施例14中，将水性屈大麻酚制剂4-E和4-M，制剂5-A至5-O在40℃下储存8个月并根据实施例6进行分析。制剂4-B至4-D，4-F至4-H，4-J至4-L以及4-N至4-P的稳定性测试由于沉淀而终止。
在40℃下储存8个月后测定的制剂4-E至4-M中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]的浓度如下表21所示。
表21
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在40℃下储存8个月后测定的制剂5-A至5-O中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]的浓度如下表22所示。
表22
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上述稳定性试验表明，含缓冲剂的制剂的物理稳定性高于含水制剂。乙醇对于增加δ-9-THC在水性溶液中的溶解度是非常有帮助的。制剂的物理稳定性可通过增加醇浓度来提高。含较高浓度聚乙二醇的制剂显示较好的稳定性，但溶液粘度随PEG浓度按比例增加。这些结果促使采用优化的35％乙醇浓度，16.7％PEG和40％EtOH，13％PEG作为对照，继续进行研究。
上述稳定性研究也表明，抗氧化剂BHA、BHT和抗坏血酸钠有助于δ-9-THC在水性制剂中的稳定性(表15)。含抗氧化剂生育酚和没食子酸丙酯的制剂高度不稳定，导致δ-9-THC降解。
获得最优喷雾器制剂要考虑的因素包括：物理稳定性、最大渗透性、生物利用度、粘度和液滴细度。
实施例13：口服糖浆制剂的制造过程
获得用于研究的测试化合物δ-9-THC。配方中使用的所有其他化学物质都是药用级别。
设备
安捷伦(Agilent)1100 HPLC
混合机(IKA)或涡旋机
数字加热板搅拌器
玻璃烧杯
容量瓶
玻璃吸管与橡皮球
玻璃容器
制剂开发-存在于乙醇中的δ-9-THC
根据本领域技术人员已知的方法化学合成δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚)，并以室温下粘稠而一旦冷冻则发生硬化的淡黄色树脂状油的形式提供。在带有24/40 O形环密封连接件和可烘焙PTFE栓塞的高真空适配器的圆底烧瓶中加入化学合成的屈大麻酚。
存在于乙醇中的屈大麻酚的制备过程如下：将油浴(真空泵油，FisherCAS#72623-87-1)加热至90-95℃。将含有δ-9-THC的容器置于预热油浴中10分钟(去除含D9-THC的容器的真空适配器之后)直到其变成可流动的液体。计算空玻璃容器的重量(W1)。用玻璃吸管将D9-THC转移到容器中。
计算含δ-9-THC的玻璃容器的重量(W2)。根据以下公式计算转移的D9-THC的准确量：(ΔW＝W2-W1)。根据以下公式计算容器中D9-THC的实际量：D9-THC＝ΔW×效能。计算为获得所需δ-9-THC浓度而加入到混合物中的乙醇的实际量。然后加入乙醇并通过涡旋机充分混合约5分钟。
然后通过向储备液中加入丙二醇和水或缓冲液来制备水性制剂。然后通过涡旋机使混合物充分混合约5分钟。
混合物冷却至室温，取样进行分析。
将装有D9-THC的烧瓶从油浴中取出。装上真空适配器，使混合物冷却约1小时。将适配器上的旋钮设置成打开位置后，使含有混合物的烧瓶暴露于真空约15分钟，然后关闭旋钮。然后将含有混合物的烧瓶储存在冰箱中。
稳定性研究
实验室中配制了一些含δ-9-THC乙醇溶液的水性屈大麻酚糖浆制剂。由于δ-9-THC不溶于水，所以采用乙醇和丙二醇作为共溶剂。基于加入各种糖后的物理稳定性筛选制剂。评价最适宜条件下稳定的制剂进行进一步研究。
实施例14
屈大麻酚对照口服糖浆制剂
为了测定各种糖的作用，根据实施例13所述方法制备实施例14的对照屈大麻酚水性制剂。制剂14-A含有5.01毫克/毫升屈大麻酚，制剂14-B含有9.83毫克/毫升屈大麻酚。这些制剂也包含各种体积量的乙醇、丙二醇和缓冲液(pH7.01)，如下表23所示。
表23
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实施例15
屈大麻酚口服糖浆制剂
根据实施例14所述方法制备实施例15的水性屈大麻酚制剂。制剂15-A和15-B是不含糖的对照制剂。制剂15-C至15-L含有糖。实施例15的制剂中屈大麻酚的浓度和其他组分的量如下表24所示。
表24
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实施例16：稳定性研究
在实施例16中，根据上述实施例6所述方法进行以上制剂的稳定性研究。在零时间分析水性屈大麻酚制剂14A、14-B和制剂15-A至15-L。
利用简略(USP)HPLC方法测定屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)，大麻酚(CBN)和D8THC]的浓度。
制剂14-A、14-B和制剂15-A至15-L中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]在零时间的浓度如下表25所示。
表25
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实施例17
在实施例17中，将水性屈大麻酚制剂14-A、14-B和制剂15-A至15-L在40℃下储存1个月并根据实施例16进行分析。这些制剂中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]的浓度如下表26所示。
表26
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实施例18
在实施例18中，将水性屈大麻酚制剂14-A、14-B和制剂15-A至15-L在40℃下储存2个月并根据实施例16进行分析。这些制剂中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]的浓度如下表27所示。
表27
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实施例19
在实施例19中，将水性屈大麻酚制剂14-A、14-B和制剂15-A至15-L在40℃下储存3个月并根据实施例16进行分析。这些制剂中屈大麻酚和杂质/降解产物[大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)和D8THC]的浓度如下表28所示。
表28
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上述稳定性制剂表明，含各种糖的制剂像对照制剂一样稳定。由上述实施例可见，含糖的水性屈大麻酚制剂是稳定的。对于糖而言，含蔗糖的δ-9-THC制剂是最稳定的。
舌下制剂
舌下药物递送是最优选的全身药物递送方法，具有优于注射方法和肠内方法的一些优点。因为口腔粘膜丰富的血管，舌下药物递送能使药物快速吸收直接进入体循环，绕过胃肠道和肝脏首过代谢作用。通过比静脉内途径更舒适方便的递送途径而实现快速起效。舌下制剂被设计成能够将药物快速递送至体循环，为患者提供非侵入性、易于使用和非胁迫性的手段，副作用最小或没有副作用。
实施例20
屈大麻酚对照舌下滴剂
在实施例20中，制备浓度25毫克/毫升的对照屈大麻酚舌下制剂。制剂如下表29所示。
表29
成分百分比
屈大麻酚的浓度制备25毫克/毫升的百分比
无水酒精(乙醇)％ (v)50
丙二醇％(v)50
实施例21
屈大麻酚舌下滴剂
在实施例21中，利用磷酸盐缓冲剂制备浓度6毫克/毫升的屈大麻酚舌下制剂。制剂如下表30所示。
表30
成分百分比
屈大麻酚的浓度制备6毫克/毫升的百分比
无水酒精(乙醇)％(v)59
磷酸盐缓冲剂(pH6.50)％(v)41
实施例22
屈大麻酚舌下滴剂
在实施例22中，利用乙醇胺柠檬酸盐缓冲剂(pH7.01)制备浓度6.5毫克/毫升的屈大麻酚舌下制剂。制剂如下表31所示。
表31
成分百分比
屈大麻酚的浓度制备6.5毫克/毫升的百分比
无水酒精(乙醇)％(v)59
乙醇胺柠檬酸盐缓冲剂(pH7.01)％(v)41
实施例23
屈大麻酚舌下滴剂
在实施例23中，利用磷酸盐缓冲剂制备浓度5毫克/毫升的屈大麻酚舌下制剂。制剂如下表32所示。
表32
成分百分比
屈大麻酚的浓度制备5毫克/毫升的百分比
无水酒精(乙醇)％(v)45
丙二醇12.5
聚乙二醇2.5
磷酸盐缓冲剂(pH6.5)％(v)40
实施例24
屈大麻酚舌下滴剂
在实施例24中，利用磷酸盐缓冲剂制备浓度10.12毫克/毫升的屈大麻酚舌下制剂。制剂如下表33所示。
表33
成分 百分比
屈大麻酚的浓度 制备10.12毫克/毫升的百分比
无水酒精(乙醇)％(v) 70
甘露醇 1
磷酸盐缓冲剂(pH7.00)％(v) 30
实施例25
屈大麻酚舌下滴剂
在实施例25中，利用磷酸盐缓冲剂制备浓度10.12毫克/毫升的屈大麻酚舌下制剂。制剂如下表34所示。
表34
成分 百分比
屈大麻酚的浓度 制备10.12毫克/毫升的百分比
无水酒精(乙醇)％(v) 67
月桂硫酸钠 0.5
磷酸盐缓冲剂(pH7.00)％(v) 32.5
实施例26
屈大麻酚舌下滴剂
在实施例26中，制备浓度25毫克/毫升的屈大麻酚舌下制剂。制剂如下表35所示。
表35
成分 百分比
屈大麻酚的浓度 制备25毫克/毫升的百分比
无水酒精(乙醇)％ (v) 50
丙二醇％(v) 25
辛酸/癸酸甘油三 酯(Miglyol)％(v) 25
制剂的制备(实施例20-26)
根据制备实施例1的制剂所用的方法制备实施例20-26的制剂。然后加入惰性成分(例如甘露醇和辛酸/癸酸甘油三酯(Myglyol))并充分混合来制备舌下制剂。
将最终的溶液涡旋3分钟。混合后，将制剂储存在冰箱中供进一步研究所用。
利用0.10毫升多剂量鼻用喷雾泵(美国新泽西州普林斯顿的辉瑞公司(Pfeiffer of America，Princeton，NJ)喷射制剂，利用马尔文粒度仪(MalvernMastersizer S)装置(马尔文设备有限公司(Malvern Instruments Ltd.))测定液滴。舌下喷雾泵的一次按压产生羽流，然后分析喷雾颗粒。用于分析剂量体积、喷射模式和液滴大小分布的样品量为25次喷射。
液滴体积
在液滴体积的评价中，评价25次喷雾样品，每次喷雾样品用5个不同的冲程数。测试后，预计测得类似以下的结果：
总均值 ＝ 100.4μl
最大单次实际值 ＝ 103.2μl
最小单次实际值 ＝ 95.3μl
标准偏差 ＝ 1.1
射程 ＝ 7.9
变异系数 ＝ 1.1％
喷射模式
在喷射模式的评价中，离开靶点30毫米处手动致动来评价25次喷雾样品。制剂用亚甲蓝进行染色，然后测定以下喷射模式结果。测试后，预计测得类似以下的结果：
小直径[mm]
最小 ： 35.4
平均 ： 50.6
最大 ： 62
s ： 7.00
最大直径[mm]
最小 ： 40
平均 ： 56.9
最大 ： 67
s ： 6.01
喷射角
最小 ： 64°
平均 ： 83.3°
最大 ： 94°
s ： 7.03
比率(最大/最小直径)
最小 ： 1.04
平均 ： 1.13
最大 ： 1.33
s ： 0.073
液滴大小分布：
在液滴大小分布的评价中，离开靶点30毫米处手动致动来评价25次喷雾样品。测定以下液滴大小分布结果。测试后，预计测得类似以下的结果：
液滴直径为10μm所占百分比[％]
最小 ： 0.65
平均 ： 1.66
最大 ： 2.70
s ： 0.527
10％液滴直径小于指示值[μm]
最小 ： 15
平均 ： 18.2
最大 ： 23
s ： 1.91
50％液滴直径小于指示值[μm]
最小 ： 35
平均 44.7
最大 ： 65
s ： 7.52
90％液滴直径小于指示值[μm]
最小 ： 96
平均 ： 154.4
最大 ： 349
s ： 64.42
实施例27：体外渗透性试验
体外渗透性测量提供了许多优点，是研究口服粘膜药物吸收机制的有用工具。实验中，将一片新鲜的颊粘膜组织安装到垂直扩散池(弗朗兹(Franz)池)中，以研究在充分受控环境中的药物扩散。颊粘膜组织(EpiOral)由MatTek公司提供。MatTek提供正常人类细胞来源的三维器官型体外组织模型，是传统动物试验的替代方式，首选用于近似通过口服粘膜组织递送的药物的渗透特性。.药物透过MatTek颊组织的渗透性由接收侧的药物浓度来确定，通过模拟，该浓度相当于进入体循环的药物浓度。
在实施例27中，研究实施例20-26制剂的体外渗透特性。这些实施例的体外渗透性研究结果如下表36所示。
表36
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本发明的许多其他变化形式对本领域一般技术人员来说是显而易见的，包括在所附权利要求书的范围内。
实施例28
经皮凝胶(预示性)
在实施例28中，制备浓度50毫克/毫升的屈大麻酚经皮制剂。制剂如下表37所示。
表37
去离子水％(v) QS
成分 百分比
屈大麻酚的浓度 制备50毫克/毫升的百分比
乙醇％(v) 30
丙二醇％(v) 5
卡波泊尔 1.5
NaOH 1
肉豆蔻酸异丙酯 5
实施例29
经皮凝胶(预示性)
在实施例29中，制备浓度100毫克/毫升的屈大麻酚经皮制剂。制剂如下表38所示。
表38
成分 百分比
屈大麻酚的浓度 制备100毫克/毫升的百分比
乙醇％(v) 45
丙二醇％(v) 10
卡波泊尔 2
NaOH 2.5
肉豆蔻酸异丙酯 8
去离子水％(v) QS
实施例30
经皮凝胶(预示性)
在实施例30中，制备浓度200毫克/毫升的屈大麻酚经皮制剂。制剂如下表39所示。
表39
成分 百分比
屈大麻酚基质浓度 制备200毫克/毫升的百分比
乙醇％(v) 65
丙二醇％(v) 5
去离子水％(v) QS
卡波泊尔 3
NaOH 5
肉豆蔻酸异丙酯 10
实施例31
经皮制剂(预示性)
在实施例31中，制备浓度300毫克/毫升的屈大麻酚经皮制剂。制剂如下表40所示。
表40
成分 百分比
屈大麻酚基质浓度 制备300毫克/毫升的百分比
乙醇％(v) 65
丙二醇％(v) 5
缓冲剂％(v) QS
卡波泊尔 5
NaOH 5
肉豆蔻酸异丙酯 10
根据上述实施例的稳定性测试后，预计结果类似于用上述制剂获得的结果，表明水性屈大麻酚制剂在室温下稳定至少2年。
实施例32：静脉内制剂(预示性)
在实施例32中，根据以上经喷雾器给予水性屈大麻酚制剂的实施例1-5所述方法来制备静脉内给予的水性屈大麻酚制剂。调节屈大麻酚浓度以提供相当于口服剂量的治疗等效剂量。制剂的pH和张力适用于静脉内给予。制剂可还包含pH调节剂和张力调节剂。然后将静脉内制剂储存在塞好的玻璃多剂量或单剂量注射管中。根据实施例6-14所述进行稳定性试验和分析。预计静脉内制剂的稳定性结果类似于喷雾器制剂所得试验结果。预计结果表明，静脉内制剂在室温下稳定至少2年。
实施例33：屈大麻酚眼用制剂
制备屈大麻酚1％(w/w)眼用制剂33-A至33-E。制剂包含如下表41所示的其他成分。
表41
制剂编号 THC的浓度 (％w/w) 羊毛脂 (％w/w) 矿脂 (％w/w) 矿物油 (％w/w) 水 (％w/w)
33-A 1 - 100 - -
33-B 1 100 - - -
33-C 1 25 75 - -
33-D 1 25 50 25 -
33-E 1 20 50 10 20
根据本领域技术人员已知的方法化学合成δ-9-四氢大麻酚，并以室温下粘稠而一旦冷冻则发生硬化的淡黄色树脂状油的形式提供。在带有24/40 0形环密封连接件和可烘焙PTFE栓塞的高真空适配器的圆底烧瓶中加入化学合成的屈大麻酚。
然后按照以下步骤制备屈大麻酚1％(w/w)眼用制剂33-A至33-E。将油浴(真空泵油，Fisher CAS#72623-87-1)加热至90-95℃。将含有δ-9-THC的容器置于预热油浴中10分钟(去除含D9-THC的容器的真空适配器之后)直到其变成可流动的液体。计算空玻璃容器的重量(W1)。用玻璃吸管将D9-THC转移到容器中。
计算含δ-9-THC的玻璃容器的重量(W2)。根据以下公式计算转移的D9-THC的准确量：(ΔW＝W2-W1)。根据以下公式计算容器中D9-THC的实际量：D9-THC＝ΔW×效能。
然后根据表41加入制剂33-A至33-E的其他成分。然后加热混合物直至各成分变成可流动的液体。然后保持加热的同时，通过涡旋机使混合物充分混合约3分钟。使制剂恢复至室温后储存。
结论
本发明的许多其他变化形式对本领域一般技术人员来说是显而易见的，包括在所附权利要求书的范围内。以上说明书基于发明人在该领域中的实验提出了一些概念、假设和结论，其他报道(例如本文提及的出版物中提到的那些)以及这里进行和报道的实验仅仅是为了解释目的(可能性)提供的，不应理解为以任何方式限制本发明。
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所有上述参考文献(专利和非专利出版物)被纳入本文作为参考。