一种地红霉素肠溶制剂.pdf

本发明涉及一种采用羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯作为含药丸芯的骨架材料和肠溶衣层的包衣材料的地红霉素肠溶制剂，该肠溶制剂药物含量高，药物溶出度受包衣材料影响小，生产成本低，生产工艺简单。

1.  一种地红霉素肠溶制剂，它内含由含药丸芯、隔离层、肠溶层组成的肠溶微丸，其特征在于所述微丸中含药丸芯由地红霉素和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的乙醇溶液组成，该含药丸芯通过挤出滚圆法制备；肠溶层由羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和一种或多种可药用的赋形剂组成。

2.  根据权利要求1所述的地红霉素肠溶微丸，其特征在于含药丸芯中羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的固含量为3-8％

3.  根据权利要求1所述的地红霉素肠溶微丸，其特征在于肠溶衣层中羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯混粉的固含量为6-10％。

4.  根据权利要求1所述的地红霉素肠溶微丸，其特征在于含有以下成分：
含药丸芯：
地红霉素                          125mg-250mg
HPMCP                             5-10mg
80％乙醇                          适量
隔离层：
HPMC                              1.25-7.5mg
PEG-400或丙二醇                   1-8mg
柠檬酸三乙酯或
邻苯二甲酸二乙酯                  0.125-0.75mg
80％乙醇                          适量
肠溶衣处方：
HPMCP                             7.5-25mg
柠檬酸三乙酯或
邻苯二甲酸二乙酯                  0.75-2.5mg
80％乙醇                            适量

5.  一种含有权利要求1-4中任意一项所述的肠溶地红霉素微丸的胶囊制剂。

一种地红霉素肠溶制剂
技术领域
本发明涉及一种大环内酯类抗生素地红霉素的肠溶制剂。
背景技术
地红霉素是红霉素的衍生物，属大环内酯类抗生素，适用于年龄在12岁以上，敏感菌引起的各种感染的患者，疗效出众并且安全可靠。地红霉素最初以普通片剂的剂型上市，但由于其对酸性介质非常敏感，在胃液中很短时间内即被破坏，同时地红霉素及其分解产物易引发胃肠道反应，而在肠液碱性环境中，地红霉素较为稳定且易吸收，为解决这一问题，国内厂家相继研制了地红霉素肠溶片、肠溶胶囊等品种。
专利200510136661.8公开了一种地红霉素肠溶微丸及其制备方法，其中公开的肠溶层包衣材料为丙烯酸树脂类，该技术方案的主要缺点是使用该包衣材料时要特别关注用量，一旦包衣过量很容易导致药物溶出率下降，而为使包衣量适合不仅单纯依靠经验，还要进行耐酸性试验来确定合适的包衣量，进而增加了工艺的难度，也破坏了工艺的连续性。
专利200810069467.6公开了一种红霉素的肠溶胶囊及其制备方法，其中公开的包衣液中依然采用了丙烯酸树脂类，该技术方案也存在与专利200510136661.8同样的问题。
为解决上述问题，本发明提供了一种技术方案，在这一技术方案中，肠溶层的包衣材料选自羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和一些药用赋形剂例如增塑剂等。本着更好的适应工业大生产并降低成本的原则，含药丸芯中也采用羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯作为骨架材料和粘合剂，结果令人惊奇的发现，采用羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯作为含药丸芯骨架材料和肠溶层包衣材料时，药物的溶出效果与上市品类似，另外，令人意想不到的是，增加羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的包衣量，并没有降低地红霉素的溶出速率。因为本技术方案的实施，使得生产工艺进一步简化，而又因本技术方案辅料种类少药物含量高，在降低了成本的同时保证了生产工艺的连续性和药物的溶出率。
发明内容
本发明旨在提供一种吸收不收胃排空影响，释药均匀，生物利用度高，刺激性小，重现性好的地红霉素肠溶制剂。
本发明旨在提供一种药物溶出度受包衣材料影响小，辅料种类少，成本低，生产工艺简单的地红霉素肠溶制剂。
本发明旨在提供一种地红霉素肠溶制剂以解决上述问题。
本发明所述的肠溶制剂，内含肠溶微丸，所述微丸由含药丸芯，隔离层，肠溶层三部分组成，其中含药丸芯是由地红霉素和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的乙醇溶液组成，该含药丸芯通过挤出滚圆法制备，肠溶层由羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和一种或多种可药用的赋形剂组成。
所述含药丸芯的组成如下：
地红霉素
羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)
乙醇溶液
羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯优选溶于80％的乙醇溶液中，HPMCP占80％乙醇溶液的浓度约为5-10％，而HPMCP占含药丸芯的重量百分比为3-8％。羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯在含药丸芯中起骨架材料和粘合剂的作用。含药丸芯通过挤出滚圆法制备。
所述隔离层的组成如下：
HPMC
增塑剂
在隔离层中成膜材料选自HPMC、增塑剂选自PEG、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯等中一种或多种。经过隔离层包衣后，含药微丸增重1-3％。抗粘剂(滑石粉)视具体情况可加可不加。
所述肠溶层的组成如下：
羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯
增塑剂
乙醇溶液
或者
羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯混合包衣粉(内含增塑剂、抗粘剂等)
乙醇溶液    
肠溶衣层包括羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)和增塑剂(或者已经含有增塑剂的市面有售的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯混合包衣粉，优选80％的乙醇溶液。增塑剂选自PEG、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯等中一种或多种。以HPMCP混合包衣粉为例，将其溶于80％的乙醇中，固含量一般占肠溶衣层总重量的6-10％。羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯用作肠溶包衣材料具有可塑性，成膜性好的特点，包衣时可不用或少用增塑剂，既可改善微丸外观又可增强对胃液的抵抗力。溶出介质pH值低(pH5.0-5.5)，药物溶出快，生物利用度高。同时，HPMCP具有良好的贮存稳定性，在仓储条件下3-4年不变质，对药物的释放、吸收的影响比丙烯酸树脂小。
具体实施方式
下列优选实施例只用于说明本发明的实施过程而不是用来限定保护范围，如下：
实施例1
地红霉素丸芯处方：
原辅料名称    用量
地红霉素      125g
HPMCP         5g
80％乙醇      100ml
隔离衣处方：
HPMC(3cap)     2.5g
柠檬酸三乙酯   0.25g
80％乙醇       100ml
肠溶衣处方：
HPMCP             7.5g
邻苯二甲酸二乙酯   0.75g
80％乙醇          125ml
地红霉素肠溶小丸的制备方法如下：
含药丸芯制备：
取HPMCP缓缓加入到带有搅拌装置的100ml 80％乙醇中，不断搅拌直至溶解成澄清溶液，作为黏合剂。
将125g地红霉素粉碎过筛，以溶液为黏合剂制成适宜软材。启动挤出滚圆设备，选择筛板孔径为0.8mm，转速4000转/分钟，挤出滚圆，将所得的小丸干燥。将所得小丸过20-30目筛。
隔离衣制备：
取HPMC(3cap)2.5g溶解于125ml80％乙醇中，至澄清溶液，加入柠檬酸三乙酯0.25g，备用。
HPMCP肠溶包衣液制备：
取HPMC混粉7.5g加80％乙醇125ml并加入0.75g邻苯二甲酸二乙酯搅拌至均匀的混悬体，备用。设定蠕动泵转速为20±5转/分钟，气流压力0.5～0.65Mpa，料床温度25～30℃，喷浆速度5ml/分钟，使用雾化喷枪先将隔离衣包于地红霉素小丸，使小丸增重约在1-3％，然后将HPMCP肠溶包衣液含均匀喷射到丸芯上，间歇操作，喷完包衣液后，先在包衣锅中干燥10分钟，然后于40℃干燥2小时，即得肠溶地红霉素小丸。计算装量后装入3号胶囊，即得地红霉素缓释胶囊。
根据本实施例所得地红霉素缓释胶囊含量为99.6％，人工胃液释放度<5％、pH6.8磷酸盐缓冲液中30分钟释放度为96.1％。
实施例2
地红霉素丸芯处方：
名称          用量
地红霉素      250g
HPMCP         8g
80％乙醇      160ml
隔离衣处方：
HPMC(5cap)    2.5g
PEG400        2.5g
滑石粉        7.5g
80％乙醇      250ml
肠溶衣处方：
HPMCP           20g
柠檬酸三乙酯    2g
80％乙醇        330ml
地红霉素肠溶小丸的制备方法如下：
含药丸芯制备：
取HPMCP8g缓缓加入到带有搅拌装置的160ml 80％乙醇中，不断搅拌直至溶解成澄清溶液，作为黏合剂。
将250g地红霉素粉碎过筛，以溶液为黏合剂制成适宜软材。启动挤出滚圆设备，选择筛板孔径为1mm，转速4000转/分钟，挤出滚圆，将所得的小丸干燥。将所得小丸过18-22目筛。
隔离衣制备：
取HPMC(5cap)2.5g溶解于250ml80％乙醇中，至澄清溶液，加入2.5gPEG400，备用。
HPMCP肠溶包衣液制备：
取HPMC混粉20g加80％乙醇330ml并加入2g柠檬酸三乙酯搅拌至均匀的混悬体，备用。设定蠕动泵转速为20±5转/分钟，气流压力0.5～0.65Mpa，料床温度25～30℃，喷浆速度5ml/分钟，使用雾化喷枪先将隔离衣包于地红霉素小丸，使小丸增重约在1-3％，然后将HPMCP肠溶包衣液含均匀喷射到丸芯上，间歇操作，喷完包衣液后，先在包衣锅中干燥10分钟，然后于40℃干燥2小时，即得肠溶地红霉素小丸。计算装量后装入3号胶囊，即得地红霉素缓释胶囊。据本实施例所得地红霉素缓释胶囊含量为100.2％，人工胃液释放度<5％、pH6.8磷酸盐缓冲液中30分钟释放度为99.8％。
实施例3
地红霉素丸芯处方：
原辅料名称    用量
地红霉素      250g
HPMCP         8g
80％乙醇      150ml
隔离衣处方：
HPMC(3cap)    2.5g
丙二醇        2.5g
80％乙醇      100ml
肠溶衣处方：
HPMCP              25g
邻苯二甲酸二乙酯    2.5g
80％乙醇           416ml
地红霉素肠溶小丸的制备方法如下：
含药丸芯制备：
取8gHPMCP缓缓加入到带有搅拌装置的150ml 80％乙醇中，不断搅拌直至溶解成澄清溶液，作为黏合剂。
将250g地红霉素粉碎过筛，以溶液为黏合剂制成适宜软材。启动挤出滚圆设备，选择筛板孔径为0.8mm，转速4000转/分钟，挤出滚圆，将所得的小丸干燥。将所得小丸过20-30目筛
隔离衣制备：
取HPMC(3cap)2.5g溶解于125ml80％乙醇中，至澄清溶液，加入丙二醇2.5g，备用。
HPMCP肠溶包衣液制备：
取HPMCP混粉25g加80％乙醇416ml并加入2.5g邻苯二甲酸二乙酯搅拌至均匀的混悬体，备用。设定蠕动泵转速为20±5转/分钟，气流压力0.5～0.65Mpa，料床温度25～33℃，喷浆速度3ml/分钟，使用雾化喷枪先将隔离衣包于地红霉素小丸，使小丸增重约在1-2％，然后将HPMCP肠溶包衣液含均匀喷射到丸芯上，间歇操作，喷完包衣液后，先在包衣锅中干燥10分钟，然后于40℃干燥2小时，即得肠溶地红霉素小丸。计算装量后装入2号胶囊，即得地红霉素缓释胶囊。根据本实施例所得地红霉素缓释胶囊含量为101.5％，人工胃液释放度<1％、pH6.8磷酸盐缓冲液中30分钟释放度为101％。
以上述实施例与按照专利200510136661.8中的优选实施例自制的地红霉素肠溶胶囊进行溶出度对比试验，结果如下：

从上表可以看出，根据本发明所制得的地红霉素肠溶制剂药物含量高(50％以上，远远高于对照参比制剂的20％)，根据30分钟在pH6.8磷酸缓冲液中释放度的测定结果可以看出，HPMCP在合理的用量范围内保持了地红霉素的高溶出量，随着HPMCP用量加大，其对主药释放速率影响较小，耐酸性提高。