卡培他滨儿科片剂.pdf

本文提供薄膜包衣药物组合物，所述组合物包含5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷(卡培他滨)及至少一种崩解剂，所述崩解剂选自包含下列的组：交联聚乙烯吡咯烷酮(颗粒大小＜15-400μ)，交联羧甲基纤维素钠，淀粉羟乙酸钠，低取代羟丙纤维素，Pharmaburst C或这些的任意组合，连同其它药用赋形剂一起形成快速崩解片剂。所述片剂在USP崩解装置中37℃水中在少于2分钟、优选1分钟内崩解，且所述片剂具有8-13scu的硬度。

1.  一种薄膜包衣药物组合物，所述药物组合物包含卡培他滨和至少一种崩解剂，所述组合物在USP崩解装置中在37℃水中在少于2分钟内崩解，且所述组合物具有8-13scu的硬度。

2.  权利要求1的组合物，其中，基于核心组合物的总重量，卡培他滨构成约10％至约50％。

3.  权利要求2的组合物，所述组合物包含约50mg至约1500mg的卡培他滨。

4.  权利要求3的组合物，所述组合物包含约100mg至约750mg的卡培他滨。

5.  权利要求3的组合物，所述组合物包含125mg，175mg，250mg，350mg或500mg卡培他滨。

6.  权利要求1的药物组合物，其中至少一种崩解剂选自下列组成的组：交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠，淀粉羟乙酸钠，低取代羟丙纤维素，Pharmaburst C或所述崩解剂的任意组合，所述交联聚乙烯吡咯烷酮的颗粒大小在90％范围内小于15微米至颗粒大小在90％范围内小于400微米。

7.  权利要求5的组合物，其中所述崩解剂是每单位剂型的约10至约50％。

8.  权利要求6的组合物，其中所述崩解剂是每单位剂型的约20至约40％。

9.  权利要求7的组合物，其中所述崩解剂是每单位剂型的约30％。

10.  权利要求1的药物组合物，所述组合物另外含有直接可压缩的多羟基醇。

11.  权利要求9的组合物，其中所述醇是甘露醇并且构成每单位剂型的约2％至约25％。

12.  权利要求10的组合物，其中所述甘露醇构成每单位剂型的约4％至约20％。

13.  权利要求11的组合物，其中所述甘露醇构成每单位剂型的约6％至约16％。

14.  权利要求1的药物组合物，所述药物组合物每单位剂型含约4％至约30％的微晶纤维素。

15.  权利要求13的组合物，所述组合物每单位剂型含约8％至约25％的微晶纤维素。

16.  权利要求14的组合物，所述组合物每单位剂型含约12％至约22％的微晶纤维素。

17.  权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物在少于1分钟内崩解。

18.  权利要求1的组合物，所述组合物含有粘合剂，所述粘合剂选自由下列组成的组：羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，预胶化淀粉和冷溶胀玉米淀粉。

19.  权利要求17的组合物，其中每单位剂型包含约50mg至约1500mg卡培他滨。

20.  权利要求19的组合物，其中每单位剂型包含约100mg至约750mg卡培他滨。

21.  权利要求18的组合物，其中每单位剂型包含约125mg，150mg，175mg，250mg，350mg或500mg卡培他滨。

22.  在USP崩解装置中在37℃水中在少于1分钟内崩解的药物组合物，所述药物组合物包含卡培他滨，至少一种崩解剂，粘合剂，至少一种填料，润滑剂，至少一种甜味剂和至少一种食用香料。

23.  根据权利要求22的药物组合物，其特征在于所述药物组合物是薄膜包衣的。

24.  根据权利要求1或22的药物组合物，其特征在于所述药物组合物不含乳糖。

25.  根据权利要求23的药物组合物，所述组合物含125mg卡培他滨，35.72mg无水乳糖，3.57mg羟丙甲纤维素，37.50mg交联聚乙烯吡咯烷酮，89.30mg Pharmaburst C，23.21mg甘露醇，46.82mg微晶纤维素，8.22mg硬脂酸镁，15.54mg阿司帕坦，3.22mg糖精钠，7.86mg香草醛，1.47mg苦味掩蔽掺合物和2.97mg草莓香料。

26.  根据权利要求23的药物组合物，所述药物组合物包含150mg卡培他滨，42.90mg无水乳糖，4.28mg羟丙甲纤维素，45.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，107.16mg Pharmaburst C，27.85mg甘露醇，56.18mg微晶纤维素，9.86mg硬脂酸镁，18.64mg阿司帕坦，3.86mg糖精钠，9.43mg香草醛，1.76mg苦味掩蔽掺合物及3.56mg草莓香料。

27.  根据权利要求23的药物组合物，所述药物组合物包含175mg卡培他滨，50.06mg无水乳糖，5.00mg羟丙甲纤维素，52.50mg交联聚乙烯吡咯烷酮，125.00mg Pharmaburst C，32.50mg甘露醇，65.54mg微晶纤维素，11.50mg硬脂酸镁，21.75mg阿司帕坦，4.50mg糖精钠，11.00mg香草醛，2.06mg苦味掩蔽掺合物及4.15mg草莓香料。

28.  根据权利要求23的药物组合物，所述药物组合物含250mg卡培他滨，71.49mg无水乳糖，7.14mg羟丙甲纤维素，75.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，178.60mg Pharmaburst C，46.43mg甘露醇，93.63mg微晶纤维素，16.43mg硬脂酸镁，31.07mg阿司帕坦，6.43mg糖精钠，15.71mg香草醛，2.94mg苦味掩蔽掺合物及5.93mg草莓香料。

29.  根据权利要求23的药物组合物，所述药物组合物含350mg卡培他滨，100.12mg无水乳糖，10.00mg羟丙甲纤维素，105.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，250.00mg Pharmaburst C，65.00mg甘露醇，131.08mg微晶纤维素，23.00mg硬脂酸镁，43.50mg阿司帕坦，9.00mg糖精钠，22.00mg香草醛，4.12mg苦味掩蔽掺合物及8.30mg草莓香料。

30.  根据权利要求23的药物组合物，所述药物组合物含500mg卡培他滨，142.88mg无水乳糖，14.28mg羟丙甲纤维素，150.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，357.20mg Pharmaburst C，92.84mg甘露醇，187.28mg微晶纤维素，32.88mg硬脂酸镁，62.16mg阿司帕坦，12.88mg糖精钠，31.44mg香草醛，5.88mg苦味掩蔽掺合物及11.88mg草莓香料。

31.  根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含125.00mg卡培他滨，3.57mg羟丙甲纤维素，37.50mg交联聚乙烯吡咯烷酮，89.30mgPharmaburst C，58.93mg甘露醇，46.82mg微晶纤维素，8.22mg硬脂酸镁，15.54mg阿司帕坦，3.22mg糖精钠，7.86mg香草醛，1.47mg苦味掩蔽掺合物及2.97mg草莓香料。

32.  根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含150.00mg卡培他滨，4.28mg羟丙甲纤维素，45.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，107.16mg Pharmaburst C，70.75mg甘露醇，56.18mg微晶纤维素，9.86mg硬脂酸镁，18.64mg阿司帕坦，3.86mg糖精钠，9.43mg香草醛，1.76mg苦味掩蔽掺合物及3.56mg草莓香料。

33.  根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含175.00mg卡培他滨，5.00mg羟丙甲纤维素，52.50mg交联聚乙烯吡咯烷酮，125.00mg Pharmaburst C，82.56mg甘露醇，65.54mg微晶纤维素，11.50mg硬脂酸镁，21.75mg阿司帕坦，4.50mg糖精钠，11.00mg香草醛，2.06mg苦味掩蔽掺合物及4.15mg草莓香料。

34.  根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含250.00mg卡培他滨，7.14mg羟丙甲纤维素，75.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，178.60mg Pharmaburst C，117.92mg甘露醇，93.63mg微晶纤维素，16.43mg硬脂酸镁，31.07mg阿司帕坦，6.43mg糖精钠，15.71mg香草醛，2.94mg苦味掩蔽掺合物和5.93mg草莓香料。

35.  根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含350.00mg卡培他滨，10.00mg羟丙甲纤维素，105.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，250.00mg Pharmaburst C，165.12mg甘露醇，131.08mg微晶纤维素，23.00mg硬脂酸镁，43.50mg阿司帕坦，9.00mg糖精钠，22.00mg香草醛，4.12mg苦味掩蔽掺合物和8.30mg草莓香料。

36.  根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含500.00mg卡培他滨，14.28mg羟丙甲纤维素，150.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，357.20mg Pharmaburst C，235.72mg甘露醇，187.28mg微晶纤维素，32.88mg硬脂酸镁，62.16mg阿司帕坦，12.88mg糖精钠，31.44mg香草醛，5.88mg苦味掩蔽掺合物及11.88mg草莓香料。

37.  根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含125.00mg卡培他滨，3.57mg羟丙甲纤维素，62.50mg交联聚乙烯吡咯烷酮，58.93mg甘露醇，82.26mg微晶纤维素，7.41mg硬脂酸镁，15.54mg阿司帕坦，3.22mg糖精钠，7.86mg香草醛，1.47mg苦味掩蔽掺合物和2.97mg草莓香料。

38.  根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含150.00mg卡培他滨，4.28mg羟丙甲纤维素，75.01mg交联聚乙烯吡咯烷酮，70.75mg甘露醇，98.71mg微晶纤维素，8.90mg硬脂酸镁，18.64mg阿司帕坦，3.86mg糖精钠，9.43mg香草醛，1.76mg苦味掩蔽掺合物和3.56mg草莓香料。

39.  根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含175.00mg卡培他滨，5.00mg羟丙甲纤维素，87.50mg交联聚乙烯吡咯烷酮，82.50mg甘露醇，115.16mg微晶纤维素，10.37mg硬脂酸镁，21.76mg阿司帕坦，4.50mg糖精钠，11.00mg香草醛，2.06mg苦味掩蔽掺合物及4.15mg草莓香料。

40.  根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含250.00mg卡培他滨，7.14mg羟丙甲纤维素，125.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，117.86mg甘露醇，164.52mg微晶纤维素，14.82mg硬脂酸镁，31.08mg阿司帕坦，6.44mg糖精钠，15.72mg香草醛，2.94mg苦味掩蔽掺合物及5.94mg草莓香料。

41.  根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含350.00mg卡培他滨，10.00mg羟丙甲纤维素，175.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，165.00mg甘露醇，230.32mg微晶纤维素，20.74mg硬脂酸镁，43.52mg阿司帕坦，9.00mg糖精钠，22.00mg香草醛，4.12mg苦味掩蔽掺合物和8.30mg草莓香料。

42.  根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物含500.00mg卡培他滨，14.28mg羟丙甲纤维素，250.00mg交联聚乙烯吡咯烷酮，235.72mg甘露醇，329.04mg微晶纤维素，29.64mg硬脂酸镁，62.16mg阿司帕坦，12.88mg糖精钠，31.44mg香草醛，5.88mg苦味掩蔽掺合物和11.88mg草莓香料。

43.  基本上如在前所描述的新药物组合物和用途。

卡培他滨儿科片剂
本发明涉及一种新的快速崩解的药物剂型，所述剂型具有作为活性成分的5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷(卡培他滨)。所述新剂型适合于任何患者，且特别适合于有吞咽固体口服剂型困难的患者，包括儿科和老年人群。
卡培他滨是一种具有抗肿瘤活性的氟嘧啶氨基甲酸酯。它是口服施用的以下的全身性前药：5’-脱氧-5-氟尿苷(5’-DFUR)，一种抗肿瘤药剂。卡培他滨由罗氏(Roche)实验室以商标名在美国上市。卡培他滨的化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷且具有下列结构式：

卡培他滨在美国专利(包括美国专利号4,966,891和5,472,949)和于2005年4月1日提交的USSN 60/667,509中覆盖。用于生产卡培他滨的改进方法在下列中教导：美国专利号5,453,497和5,476,932，和于2003年12月22日提交的申请USSN 60/532,266。根据需要，将前述的任一或所有专利和申请通过参考结合于此。
在美国，目前批准卡培他滨用于治疗结肠癌和乳腺癌。目前在那些适应证中批准/推荐的卡培他滨剂量是1250mg/m²，每天口服施用两次(相当于每天总剂量为2500mg/m²)达14天，然后是7天休息时期，作为3-周的周期，只要需要就一直提供。见批准的药品说明书。典型地平均治疗持续时间为3至6个3-周周期。目前批准的单位剂型是含150mg卡培他滨的浅桃色薄膜包衣片剂和含500mg卡培他滨的桃色薄膜包衣片剂。
目前市场上的卡培他滨片剂(罗氏)典型地需要约7-12分钟以在水中崩解(USP崩解测试)，这取决于片剂的尺寸。目前用于这些片剂的常规赋形剂，如乳糖和交联羧甲基纤维素钠，它们本身不能克服所述片剂中卡培他滨的粘结性。最终结果是上市的片剂通过表面腐蚀慢慢崩解，由此在向吞咽-受损的患者口服施用前在水里不是非常易于快速分散或崩解。
因此，目前上市的卡培他滨片剂对于由儿科和老年人群以及有吞咽障碍和堵塞的患者吞咽可能有困难。
因此，快速崩解片剂，如具有快速崩解基质的片剂，以及更优选地快速崩解的增香片剂，对于弥补前述在口服施用前在水里缓慢的片剂腐蚀的困难是理想的。
本发明提供一种快速崩解药物剂型，用于口服施用5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷(卡培他滨)，所述剂型适用于对有吞咽固体口服剂型困难的患者给药。
本发明提供了一种适于口服给药的快速崩解的薄膜包衣卡培他滨药物剂型。优选地，所述片剂在37℃水中在少于约2分钟内崩解(USP崩解测试)，更优选地，在少于约1分钟内崩解(USP崩解测试)，且具有约8-13scu(strong Cobb-Units，scu)的硬度。室温下在水中手动搅拌，片剂在少于或等于约3分钟内崩解。在一个优选实施方案中，基于最终单位剂型的总重量，组合物包含约10％至约50％、更优选约25％至约35％、且最优选30％的卡培他滨，以及每单位剂型约10％至约50％、更优选约20％至约40％、且最优选30％的至少一种崩解剂。
然而，本发明的另一个优选实施方案涉及不含乳糖的片剂组合物，用于不耐受乳糖的个体，这里乳糖由另外的甘露醇替代。
另外，直接可压缩的多羟基醇，如甘露醇，及微晶纤维素是必要的，以保持片剂的强度而不损害片剂的崩解。每单位剂型中，甘露醇的组成构成约2％至约25％、更优选地约4％至约20％、且最优选6％至16％，并且微晶纤维素构成约4％至约30％、更优选地约8％至约25％、且最优选12％至约22％。
优选地，组合物含约50mg至约1500mg，优选地100mg至约750mg，且最优选约125mg至约500mg的卡培他滨。最优选地，每单位剂型组合物含125mg，150mg，175mg，250mg，350mg或500mg卡培他滨。
使用的崩解剂包括，但不限于，交联聚乙烯吡咯烷酮(具有在90％范围内小于15微米的颗粒大小到在90％范围内小于400微米的颗粒大小)，交联羧甲基纤维素钠，淀粉羟乙酸钠，低取代羟丙纤维素，或任何商业上可获得的崩解剂，如Pharmaburst C^TM，在美国专利号7,118,765中公开和要求保护的甘露醇/山梨醇组合，将其通过参考结合于此(可获自SPI Pharma，新塞，特拉华)或它的任意组合。
本发明的药物组合物可包括另外的治疗惰性的无机或有机载体和赋形剂。例如，这样的组合物可包括食用香料如香草醛，苦味掩蔽掺合物(Bittermasking Blend)，草莓香料或其他任意食用香料或食用香料组合，典型地将所述组合物加入药物制剂以使它们可口地口服施用。
所述组合物也可包括甜味剂如糖精钠，阿司帕坦，三氯蔗糖，乙酰舒泛-K，和蔗糖。
所述组合物也可包括粘合剂如羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，预胶化淀粉或任意其它冷溶胀玉米淀粉。
所述组合物也可包括填料如无水乳糖或微晶纤维素。
所述组合物也可包括着色剂，包衣剂，抗氧化剂，稳定剂，润滑剂(例如，硬脂酸镁)，颗粒化助剂，流动助剂，和在制造人口服消费的药物剂型领域内的技术人员已知的这样的其它试剂和材料。
在一个实施方案中，单位剂型是片剂，优选薄膜包衣片剂。包衣可以含有赋形剂，诸如成膜剂(聚合物)，增塑剂，遮光剂，颜料，着色剂等。这样的材料的选择和要使用的量被认为是属于所述领域范围内。薄膜包衣组合物可以选自，例如，羟丙甲纤维素，聚乙烯醇，二氧化钛，滑石，含有或不含有增塑剂的氧化铁颜料，诸如聚乙二醇，聚山梨酯80，或三醋汀。
下列实施例举例说明根据本发明的单位剂型的实施方案。在每个情况下，单位剂型是薄膜包衣片剂。
实施例1-6
制剂组成