本发明是关于新的、可用作抗菌化合物的2-氧杂-异头孢烯（2-oxa-isocephem）化合物和其药用盐、它们的制备方法以及含有2-氧杂-头孢烯化合物或其药用盐的组合物。 目前已经知道多种具有抗菌活性的2-氧杂-异头孢烯化合物，如在美国专利U.S.P4，476，124和欧洲专利公开说明书A1-215，435中所描述的。
但是，本发明中的2-氧杂-异头孢烯化合物在结构上不同于已知的2-氧杂-异头孢烯化合物。
本发明的目的之一是提供具有抗菌活性的2-氧杂-异头孢烯化合物。
本发明的另一目的是提供一种含有抗菌有效量的2-氧杂-异头孢烯化合物的药物组合物。
本发明的更进一步的目的是提供一种制备2-氧杂-异头孢烯化合物及其药用盐的方法。
完成本发明经过了广泛的研究，一方面，本发明提供了通式（Ⅰ）的2-氧杂-异头孢烯化合物及其药用盐，通式（Ⅰ）为：
其中R1为氨基、低级烷酰基氨基、卤代低级烷酰基氨基、带有1-3个苯基的苯基取代低级烷氨基、苯基-低级烷氧基羰基氨基或低级烷氧基羰基氨基;R2为低级烷基、环烷基、氰基-低级烷基、羧基-低级烷基或氨基甲酰基-低级烷基;R3为吡啶基或吡啶并基，其中吡啶并基可被下列基团取代：低级烷基、环烷基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基-低级烷基、苯甲酰基-低级烷基、卤代低级烷基、卤代低级烷酰基取代的低级烷基、羧基羰基-低级烷基、低级烷氧基亚氨基取代的低级烷基或下列基团：
式中A为低级亚烷基，R5为氢原子或低级烷基，R6为低级烷基或羟基，且R5和R6可以与相连的氮原子一起形成饱和的五元或六元杂环基团，该杂环基团中可含有氧原子、氮原子和/或硫原子，此外，所说的杂环基团可以被羟基或低级烷基取代;R4是羧基、羧酸酯基或酯化的羧基，当R3是吡啶基或被低级烷基取代的吡啶并基时，R2是氨基甲酰基-低级烷基。
另一方面，本发明提供了含有抗菌有效量地通式（Ⅰ）化合物或其药用盐的药物组合物。
第三方面，本发明提供了制备通式（Ⅰ）化合物及其药用盐的方法。
第四方面，本发明提供了制备氮杂环丁酮化合物的方法，这些化合物用作合成2-氧杂-异头孢烯化合物的中间体。
根据本发明，上述通式（Ⅰ）化合物对广谱革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有较高的抗菌活性，特别是对革兰氏阳性细菌如金黄色葡萄球菌（FDA-209-P）、肺炎葡萄球菌和白喉棒状杆菌表现出高活性。
本发明化合物还进一步表现出良好的吸收作用、长效、低毒以及对细菌的抗性品系和临床离体品系的良好作用。此外，该化合物非常稳定，有满意的药物动力学状况。因此，该化合物显示出高的肾分泌并能向胆汁良好转移，它能很好地分布到包括肺在内的各个器官。它的最小抑制浓度和最小杀菌浓度相差很小，而且，该化合物几乎没有类似免疫抑制和过敏的付作用。
因此，本发明化合物可用作人体、动物体和鱼体中各种病原细菌所引起的疾病的治疗剂，或用作外部杀微生物剂、或用作医疗器械、仪器等的消毒剂。
下文中将分别对上述通式（Ⅰ）中几种符号所给出的基团作较详细的描述。
低级烷酰基氨基的例子包括具有1-6个碳原子的烷酰基氨基，例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、己酰氨基等等。
卤代低级烷酰基氨基的例子包括具有2-6个碳原子和被1-3个卤素原子取代的烷酰基氨基，例如：一氯代乙酰氨基、一氟代乙酰氨基、一溴代乙酰氨基、一碘代乙酰氨基、二氯代乙酰氨基、三氯代乙酰氨基、三溴代乙酰氨基、3-氯代丙酰氨基、2，3-二氯代丙酰氨基、3，3，3-三氯代丙酰氨基、4-氯代丁酰氨基、5-氯代戊酰氨基、6-氯代己酰氨基、3-氟代丙酰氨基、4-氟代丁酰氨基等等。
带有1-3个苯基的苯基-低级烷基氨基的例子包括含有1-3个苯基、在其烷基部分有1-6个碳原子的苯基烷基氨基，例如：苄基氨基、α-苯乙基氨基、β-苯乙基氨基、3-苯基丙氨基、二苯甲基氨基、三苯甲基氨基等等。
苯基-低级烷氧羰基氨基的例子包括在烷氧基部分带有1-6个碳原子的苯基烷氧基羰基氨基，例如：1-苯基乙氧羰基氨基、2-苯基乙氧羰基氨基、3-苯基丙氧羰基氨基、4-苯基丁氧羰基氨基、5-苯基戊氧羰基氨基、6-苯基己氧羰基氨基等等。
低级烷氧羰基氨基的例子包括在烷氧基部分带有1-6个碳原子的烷氧羰基氨基，例如：甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、丁氧羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、戊氧羰基氨基、己氧羰基氨基等等。
低级烷基的例子包括具有1-6个碳原子的烷基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等等。
环烷基的例子包括具有3-8个碳原子的环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等等。
氰基-低级烷基的例子包括带有氰基的1-6个碳原子的烷基，例如：氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、2-氰基丙基、3-氰基丙基、2-氰基-1-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、6-氰基己基等等。
羧基-低级烷基的例子包括烷基部分有1-6个碳原子的羧基烷基，例如：羧甲基、1-羧乙基、2-羧乙基、2-羧丙基、3-羧丙基、2-羧基-1-甲基乙基、4-羧丁基、5-羧戊基、6-羧己基等等。
氨基甲酰基-低级烷基的例子包括带有氨基甲酰基的1-6个碳原子的烷基，例如：氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基丙基、3-氨基甲酰基丙基、2-氨基甲酰基-1-甲基乙基、4-氨基甲酰基丁基、5-氨基甲酰基戊基、6-氨基甲酰基己基等等。
环烷基-低级烷基的例子包括烷基部分有1-6个碳原子、环烷基部分有3-8个碳原子的环烷基-烷基，例如：环己基甲基、2-环己基乙基、3-环己基丙基、4-环己基丁基、5-环己基戊基、6-环己基己基、环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、2-环庚基乙基、环辛基甲基等等。
低级烷氧基-低级烷基的例子包括烷氧基部分有1-6个碳原子、烷基部分有1-6个碳原子的烷氧基烷基，例如：甲氧基甲基、3-甲氧基丙基、4-乙氧基丁基、6-丙氧基己基、5-异丙氧基戊基、1，1-二甲基-2-乙氧基乙基、3-叔丁氧基甲基、2-戊氧基乙基、6-己氧基己基等等。
低级烷酰基-低级烷基的例子包括烷酰基部分有1-6个碳原子、烷基部分有1-6个碳原子的烷酰基烷基，例如：甲酰甲基、乙酰甲基、3-乙酰基丙基、4-乙酰基丁基、6-丙酰基己基、5-异丁酰基戊基、1，1-二甲基-2-戊酰基乙基、己酰甲基、6-己酰基己基等等。
苯甲酰基-低级烷基的例子包括烷基部分有1-6个碳原子的苯甲酰烷基，例如：苯甲酰基甲基、2-苯甲酰基乙基、3-苯甲酰基丙基、2-苯甲酰基丁基、1-苯甲酰基-2-甲基丁基、5-苯甲酰基戊基、6-苯甲酰基己基等等。
卤代低级烷基的例子包括含有1-3个卤素原子、烷基部分有1-6个碳原子的卤代烷基，例如：氯甲基、溴甲基、碘甲基、氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-氟乙基、1，2-二氯乙基、2，2-二氟乙基、1-氯-2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3，3，3-三氟丙基、4-氯丁基、5-氯戊基、6-氯己基、3-氯-2-甲基丙基等。
卤代低级烷酰基的例子包括含有1-3个卤素原子、且在烷酰基部分有1-6个碳原子的卤代烷酰基，例如：2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、2-碘乙酰基、2-氟乙酰基、2，2-二氯乙酰基、2，2-二氟乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、3-氯丙酰基、3-氟丙酰基、3，3，3-三氯丙酰基、4-氯丁酰基、4-溴丁酰基、5-氯戊酰基、6-氯己酰基、3-氯-2-甲基丙酰基等等。
相应地，用这些卤代低级烷酰基取代的烷基的例子包括含有上述卤代烷酰基、且在烷基部分有1-6个碳原子的卤代烷酰基取代的烷基，例如：2-氯乙酰甲基、2-溴乙酰甲基、2-氟乙酰甲基、2，2-二氯乙酰甲基、2，2-二氟乙酰甲基、2，2，2-三氟乙酰甲基、2，2，2-三氯乙酰甲基、3-氟丙酰甲基、4-氯丁酰甲基、5-氯戊酰甲基、6-氯己酰甲基、1-（2-氯乙酰）乙基、2-（2-氯乙酰）乙基、1-（2-氟乙酰）乙基、2-（2-氟乙酰）乙基、2-（2，2，2-三氯乙酰）乙基、2-（2-氟丙酰）乙基、2-（3-氯-2-甲基丙酰）乙基、2-（6-氯己酰）乙基、3-（2-氯乙酰）丙基、2-（2-氯乙酰）丙基、3-（2-氟乙酰）丙基、3-（3-氟丙酰）丙基、3-（6-氯己酰）丙基、3-（2-氟乙酰）丁基、4-（2-氟乙酰）丁基、4-（6-氯己酰）丁基、5-（2-氯乙酰）戊基、5-（2，2，2-三氟乙酰）戊基、5-（3-氟丙酰）戊基、5-（6-氯己酰）戊基、6-（2-氟乙酰）己基、6-（5-溴戊酰）己基、6-（6-氯己酰）己基等等。
羧基羰基-低级烷基的例子包括带有羧基羰基的1-6个碳原子的烷基，例如：羧基羰基甲基、1-羧基羰基乙基、2-羧基羰基乙基、2-羧基羰基-1-甲基乙基、1-羧基羰基丙基、3-羧基羰基丙基、3-羧基羰基-2-甲基丙基、2-羧基羰基丁基、4-羧基羰基丁基、5-羧基羰基戊基、3-羧基羰基己基、6-羧基羰基己基等等。
低级烷氧基亚氨基取代低级烷基的低级烷氧基亚氨基部分的例子包括在烷氧基部分含有1-6个碳原子的烷氧基亚氨基，例如：甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基、丙氧基亚氨基、异丙氧基亚氨基、丁氧基亚氨基、戊氧基亚氨基、己氧基亚氨基等等。
相应地，上述烷氧亚氨基取代低级烷基的例子包括含有低级烷氧亚氨基、且在烷基部分有1-6个碳原子的烷基，例如：甲氧亚氨基甲基、乙氧亚氨基甲基、丙氧亚氨基甲基、丁氧亚氨基甲基、戊氧亚氨基甲基、己氧亚氨基甲基、1-甲氧亚氨基乙基、2-甲氧亚氨基乙基、1-乙氧亚氨基乙基、2-乙氧亚氨基乙基、2-丙氧亚氨基乙基、2-丙氧亚氨基乙基、2-己氧亚氨基乙基、1-甲氧亚氨基丙基、2-甲氧亚氨基丙基、3-甲氧亚氨基丙基、3-乙氧亚氨基丙基、1-甲氧亚氨基丁基、4-乙氧亚氨基丁基、1-甲氧亚氨基戊基、5-甲氧亚氨基戊基、5-乙氧亚氨基戊基、1-甲氧亚氨基己基、6-甲氧亚氨基己基、6-乙氧亚氨基己基、6-己氧亚氨基己基等。
低级亚烷基的例子包括1-6个碳原子的亚烷基，例如：亚甲基、甲基亚甲基、亚乙基、二甲基亚甲基、1，3-亚丙基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基等。
R5和R6与相连的氮原子一起形成的、可以再含有氧原子、氮原子和/或硫原子的饱和五元或六元杂环基团可以是：1-哌嗪基、哌啶子基、1-吡咯烷基、1-咪唑烷基、吗啉代、硫代吗啉代、2-异噁唑烷基、3-噻唑烷基等。
酯化的羧基中的酯基以常见的酯基为例，有1-6个碳原子的烷基，如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等;在烷基部分有1-6个碳原子的（一或二）-苯基-低级烷基，如：苄基、二苯甲基、α-苯乙基、β-苯乙基、α、β-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基等;2-6个碳原子的烯基，如：乙烯基、烯丙基、丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等;3-8个碳原子的环烷基，如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等;以及环烷基部分有3-8个碳原子、烷基部分有1-6个碳原子的环烷基低级烷基，如：环己基甲基、2-环己基乙基、3-环己基丙基、4-环己基丁基、5-环己基戊基、6-环己基己基、环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、2-环庚基乙基、环辛基甲基等。
另外，作为上述酯基之一的（一或二）-苯基-低级烷基中的苯基部分可以任意地带有1-3个选自下列基团的取代基，它们包括卤素原子，如：氯、溴、氟和碘原子;1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等;1-6个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等;硝基;羧基;氰基;烷基部分有1-6个碳原子的烷氧基羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等;羟基;烷酰基部分含1-6个碳原子的低级烷酰氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等。或1-4个碳原子的低级亚烷基二氧基，如亚甲二氧基、亚乙二氧基、1，3-亚丙二氧基、1，4-亚丁二氧基等。
作为上述酯基之一的低级烷基可任意被下列基团取代：1-3个上述卤素原子、羟基、巯基、上述低级烷氧基、上述低级烷氧酰基、羧基、氰基、硝基、氨基、上述低级烷基及（一或二）低级烷基氨基，如甲氨基、二甲基氨基、乙氨基、二乙基氨基、丙氨基、丁氨基等，上述低级烷酰氨基或低级烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
在本发明的化合物中，R3带有吡啶并基团的化合物可以用R3带有吡啶基的化合物与下列化合物反应制得，它们是：低级烷基卤化物、环烷基-低级烷基卤化物、低级烷氧基-低级烷基卤化物、低级烷酰基-低级烷基卤化物、苯甲酰基-低级烷基卤化物、卤代低级烷基卤化物、卤代低级烷酰基取代的低级烷基卤化物、羧基羰基-低级烷基卤化物、低级烷氧基亚氨基取代的低级烷基卤化物或下式化合物：
其中R5和R6定义同前，X为卤素原子。
上述卤化物中的卤素部分的例子包括氯、溴、碘等等。
具有下列通式的本发明化合物的典型实例列于下表。
本发明的化合物可用多种方法制备，这些方法用反应路线1到反应路线6表示，并通过实施例进行陈述。
反应路线1：
其中R1、R2、R4的定义同前，R为吡啶基或吡啶并基，其中吡啶并基可被下列基团取代：低级烷基、环烷基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基-低级烷基、苯甲酰基-低级烷基、卤代低级烷基、卤代低级烷酰基取代的低级烷基、羧基羰基-低级烷基、低级烷氧亚氨基取代的低级烷基或下式的基团：
其中A、R5和R6的定义同前。
参照上述反应路线1，通式（1-a）化合物可用（2）式的胺类化合物与（3）式的羧酸化合物反应制备，也可以与将其羧基用常规的形成酰胺键的反应活化了的化合物反应制备，这种生成酰胺键的反应能用现有技术中已知的任一方法进行，例如：
a）.使用缩合剂的方法，其中羧酸化合物（3）在缩合剂存在下与胺类化合物（2）反应;
b）.混合酸酐方法，其中羧酸化合物（3）与卤代羧酸烷基酯反应，给出一个混合酸酐，然后它再与胺类化合物（2）反应;
c）.活性酯方法，其中羧酸化合物（3）先被酯化成一个活性酯，例如：对-硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚氨基酯、1-羟基苯并三唑基酯等，然后活性酯再与胺类化合物（2）反应;
d）.羧酸化合物（3）先用一脱水剂，如乙酸酐处理，得到羧酸酐，然后再与胺类化合物（2）反应;
e）.羧酸化合物（3）的低级醇酯在高温高压下与胺类化合物（2）反应;
f）.将羧酸化合物（3）先转化成酰基卤化物，即羧酸酰卤，然后再与胺类化合物（2）反应。
下面具体地描述一个生成酰胺键反应的实例。
本发明通式（1-a）的化合物可以在缩合剂存在下，不加溶剂或在惰性溶剂中，将（2）式胺类化合物和（3）式的羧酸化合物反应制得。
本反应中可使用的缩合剂包括：亚硫酰氯、三氯氧化磷、五氯化磷：Vilsmeier试剂，如二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、碳酰氯、三氯氧化磷反应生成的（氯代亚甲基-二甲基氯化铵，以及二环己基碳化二亚胺（DCC）、2，2′-吡啶基二硫化物-三苯基膦等。
作为溶剂，可以是对反应没有不利影响的、前面所提到的任何溶剂，例如：醚，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等;卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等;芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯等;胺，如吡啶、哌啶、三乙胺等;脂肪烃，如己烷、庚烷等;醇，如甲醇、乙醇、丙醇等;非质子传递极性溶剂，如二甲基甲酰胺（DMF）、六甲基磷酰胺（HMPA）、二甲亚砜（DMSO）等;以及二硫化碳等等。
上述反应最好在碱性化合物存在下进行，这种碱性化合物的例子可以是三烷基胺，如三乙胺、三丁胺等;其它有机碱，如吡啶、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环〔4，3，0〕-5-壬烯、1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-7-十一碳烯等;单三甲基-甲硅烷基乙酰胺;以及无机碱，如碱金属氢氧化物：氢氧化钠、氢氧化钾等;碱金属碳酸盐：碳酸钠、碳酸钾;碱金属碳酸氢盐：碳酸氢钠、碳酸氢钾;等等。
在上述反应中，（3）式的羧基化合物和（2）式的胺类化合物的摩尔比为1∶1到10∶1，最好是1∶1到3∶1。碱性化合物和（2）式胺类化合物的摩尔比为1∶1到40∶1，最好是5∶1到20∶1。
上述反应在大约-20℃到大约100℃，最好是在-20℃到50℃的温度下进行，大约30分钟至24小时，最好是30分钟至10个小时。
上述过程给出了本发明通式（1-a）化合物。
关于上述（2）式的胺类化合物和（3）式的羧酸化合物之间的反应，当R4是羧基或羧酸酯基时，在某些情况下可以得到这样一种化合物，即（1-a）式产物中的羧基或羧酸酯基与（2）式胺类化合物中的羧基或羧酸酯基缩合，在这种情况下，可以在有酸催化剂，诸如盐酸、氢溴酸、三氟乙酸等无机酸或有机酸存在下，水解缩合产物，而制得通式（1-a）的化合物。
反应路线2
其中R1、R2、R4和R的定义同前，X为卤素原子。
参照上述反应式，通过（2）式的胺类化合物和（4）式的羧酸化合物反应，可以制备（5）式的化合物。（4）式化合物中，X表示卤素原子，包括氯、溴、碘和氟。该反应可以按照反应路线-1中（2）式胺类化合物和（3）式羧酸化合物之间生成酰胺键的反应相同的方式进行。
将上面得到的（5）式化合物与（6）式的硫代乙酰胺化合物在有适当溶剂或无溶剂的情况下进行反应，得到本发明的（1-a）化合物。
在这个反应中，可以使用多种不同类型的溶剂，且可以使用和上述反应路线-1相同的溶剂。
在此反应中，（6）式的硫代乙酰胺化合物和（5）式化合物的摩尔比为1∶1到10∶1，最好是1∶1到5∶1。反应在-10℃-100℃，最好在-10℃-50℃的温度下进行，通常在1-50小时内完成，最好是1-10小时。
反应路线-3
其中R1、R2和R的定义同前，R4a为羧基或羧酸酯基，R4b为酯化的羧基。
将通式（1-b）的化合物进行常规的酯化反应，可以制备通式（1-C）的酯类化合物。
作为实例，上述酯化反应可以在催化剂存在下进行，该催化剂可以是普通酯化催化剂的一种，它们是无机酸，如盐酸、浓硫酸、磷酸、多磷酸、三氟化硼、高氯酸等;有机酸，如三氟乙酸、三氯甲烷磺酸、萘磺酸、对-甲苯磺酸、苯磺酸、乙烷磺酸等;酸酐，如三氯甲烷磺酸酐、三氟甲烷磺酸酐等;亚硫酰氯;二甲基乙缩醛等，也可以使用阳离子交换树脂（酸型）。
上述酯化反应可以在没有溶剂或有一适当溶剂的条件下进行，使用的溶剂可以是一般酯化反应中所使用的溶剂的任何一种，例如芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯等;卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等;醚，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等。
催化剂和（1-b）化合物的摩尔比是1∶1到100∶1，最好是10∶1到30∶1。反应温度为-20℃-200℃，最好是0-150℃。
（1-C）化合物也可以用下面的方法制备。例如：
1）.伴随盐消除反应的缩合反应
本方法包括使（1-b）化合物的碱金属（如钠、钾）盐与R4b酯化羧基中酯基的相应卤化物进行反应，该反应可以在任何类型的不干扰反应的溶剂中进行，例如醚，如二甲醚、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等;醇，如甲醇，乙醇等;质子隋性的极性溶剂，如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）、六甲基磷酰胺（HMPA）等。卤化物和（1-b）化合物的碱金属盐的摩尔比至少是1∶1，最好是1∶1到大约3∶1。该反应在-10℃-100℃，最好在0℃-室温下，反应大约1-12小时。
2）.重氮化作用
该方法包括（1-b）化合物与R4b酯化羧基中的酯基相应的重氮化合物在隋性溶剂中进行反应。重氮化合物如重氮甲烷、二苯基重氮甲烷等，隋性溶剂可以是已经提到过的卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等;醚，如二甲醚、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等;硝基化合物，如硝基甲烷、硝基苯等;醇，如甲醇、乙醇等;乙酸酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯等;脂肪烃，如己烷、庚烷、辛烷等;非质子传递极性溶剂，如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）、六甲基磷酰胺（HMPA）等;以及二硫化碳等等。
对1摩尔的通式（1）化合物，重氮化合物的适当用量至少是1摩尔，最好是大约1-3摩尔，该反应在-10℃-室温的温度下温和地进行，一般在大约10分钟-6小时内完成。
反应路线-4
其中R2、R4、R和X的定义同前，R7为低级烷酰基、卤代低级烷酰基、带有1-3个苯基的苯基取代低级烷基、苯基-低级烷氧基羰基或低级烷氧基羰基。
将（1-d）式化合物与（7）式化合物反应，可以得到通式（1-e）的化合物，
（1-d）式化合物与（7）式化合物的反应可在没有溶剂或有隋性溶剂、且有碱性化合物存在的条件下进行，基本上按照上述反应路线-1中生成酰胺键的反应相同的方式进行。因此，此反应的反应类型和反应条件（如碱性化合物、溶剂、反应温度、反应时间等）均与前述的反应路线-1的说明相同。
反应路线-5
其中R4和R的定义同前，R8是卤素原子、可被卤原子取代的低级烷烃磺酰氧基、可被低级烷基、卤素原子或硝基取代的芳基磺酰氧基，R9是叠氮基、氨基、被保护的氨基或下式基团：
式中R1和R2定义同前。
可采用多种方法将带有硫代甲基的吡啶环引入到（8）式化合物的异头孢烯骨架3号位上，上述反应路线-5举例说明了达到此目的的一种方法。
这就是在适当的隋性溶剂中，在有碱性化合物存在的条件下，使（8）式化合物与（9）式的硫醇化合物反应，生成（10）式化合物，此化合物含有本发明化合物的一部分。
关于（8）式化合物中的R8，卤素原子是指氯、溴、碘和氟;被卤原子取代的低级烷烃磺酰氧基可以是：甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、丙烷磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基等;可以被低级烷基、卤素或硝基取代的芳基磺酰氧基可以是苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、对-氯苯磺酰氧基、对-硝基苯磺酰氧基等。
（8）式化合物中被保护的氨基R9的例子包括上面所提及的低级烷酰氨基、卤代低级烷酰氨基、带有1-3个苯基的苯基取代低级烷基氨基、苯基-低级烷氧羰基氨基和低级烷氧羰基氨基，烷酰基部分有2-6个碳原子的苯基-低级烷酰氨基，如苯基乙酰氨基、3-苯基丙酰氨基、4-苯基丁酰氨基等，可以被硝基取代的苯二甲酰亚氨基，如苯二甲酰亚氨基、4-硝基苯二甲酰亚氨基等。
用于上述反应的碱性化合物的例子如有机碱化合物，如叔胺：三乙胺、吡啶等;以及无机碱化合物，如碳酸钠、碳酸钾等。
上文中反应路线-1中所用的溶剂可以用于此反应。
（9）式化合物和（8）式化合物的摩尔比至少是1∶1，最好是1∶1到2∶1;碱性化合物和（9）式化合物的摩尔比至少是1∶1，最好是1∶1到2∶1。反应温度为-10℃-100℃，最好是0-50℃。这样，上述反应可生成（10）式化合物。
在本发明化合物和原料化合物中，R1和R4至少有一个表示低级烷酰氨基、卤代低级烷酰氨基、带有1-3个苯基的苯基取代低级烷基氨基、苯基-低级烷氧基羰基氨基或低级烷氧基羰基氨基以及酯化的羧基，接着，使这些化合物进行下面脱保护基的反应，给出消除了一个或多个保护基的化合物。
反应路线-6
其中R2和R的定义同前;R1a和R4c分别与R1和R4的定义相同，条件是R1a和R4c中至少有一个表示低级烷酰基氨基、卤代低级烷酰基氨基、有1-3个苯基的苯基取代低级烷基氨基、苯基-低级烷氧基羰基氨基或低级烷氧基羰基氨基，和酯化的羧基;R1b和R4d分别与R1和R4的定义相同，条件是R1b和R4d中至少有一个表示氨基、羧基和羧酸酯基。
关于上述反应路线，从（1-f）式的化合物制备（1-g）式化合物的反应可以用（1-f）化合物与酸性化合物或碱性化合物的反应，也可以使（1-f）化合物进行催化还原反应等，反应可以在没有溶剂或惰性溶剂的条件下进行。
上述反应使用的惰性溶剂，可以是卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等;醚，如二甲醚、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、苯甲醚等;硝基化合物，如硝基甲烷、硝基苯等;醇，如甲醇、乙醇等;乙酸酯，如乙酸乙酯、乙酸甲酯等;脂肪烃，如己烷、庚烷、辛烷等;芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯等;胺，如吡啶、哌啶等;非质子传递极性溶剂，如二甲基甲酰胺（DMF）、六甲基磷酰胺（HMPA）、二甲亚砜（DMSO）等;以及二硫化碳、水和水与上述溶剂的混合物。
酸化合物，可以是已知的路易斯酸，如无水氯化铝、氯化锡、四氯化钛、三氯化硼、三氟化硼-乙醚配合物、氯化锌等;无机酸，如盐酸、硝酸、硫酸等;有机酸，如三氯乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、乙酸等;以及酸型离子交换树酯。上述碱性化合物可以是有机碱：三烷基胺，如三乙胺、三丁胺等，以及吡啶、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环〔4，3，0〕-5-壬烯、1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-7-十一碳烯等;无机碱：碱金属化合物，如氢氧化钠、氢氧化钾等，碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾等，以及碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾等。
当上述反应是以催化还原反应的方法进行时，催化剂可以是铂催化剂（例如氧化铂、铂黑、铂丝、铂板、铂棉、胶体铂等）、钯催化剂（例如钯黑、氯化钯、氧化钯、钯-碳、钯-硫酸钡、钯-碳酸钡、海绵钯等）、镍催化剂（例如还原镍、氧化镍、阮内镍等）、钴催化剂（例如还原钴、阮内钴等）、铁催化剂（例如还原铁、阮内铁等）或铜催化剂（例如还原铜、阮内铜等）等。
当上述反应中使用酸化合物或碱化合物时，酸或碱化合物与（1-f）化合物的摩尔比是1∶1到100∶1，最好是1∶1到20∶1，反应在-20℃-80℃，最好是在-10℃-50℃温度下进行，一般在30分钟至40小时的时间内完成，最好是1-24小时。
使用催化还原方法时，催化剂和（1-f）化合物的摩尔比是0.1∶1-10∶1，最好是0.1∶1-1∶1，反应在0-200℃，最好在0-100℃的温度下进行，一般反应在30分钟-48小时之内完成，最好是30分钟-6小时。
上述反应路线-6的反应可通过下面的反应路线-6a和6b作更详细的说明。
反应路线-6a
其中R1、R2、R、R4a和R4b的定义同前。
通式（1-b）羧酸衍生物可以用（1-C）化合物，即在异头孢烯环的4位上的酯衍生物进行脱酯反应来制备。
脱酯反应可在没有溶剂或在适当溶剂中，并在水解催化剂存在下进行。用于此反应的惰性溶剂和水解催化剂可以反应路线-6中列举的惰性溶剂和酸、碱化合物为例。
当酯基R4b是一个容易断裂的基团，如苄基等的时候，可使用催化还原方法进行脱酯反应，反应中使用的催化剂可以反应路线-6中列举的催化剂为例。
当上述反应使用酸或碱时，酸或碱和（1-C）化合物的摩尔比为1∶1-100∶1，最好是1∶1-20∶1，反应在-20℃-80℃，最好在-10℃-50℃的温度下进行，反应在30分钟-48小时内完成，最好是1-24小时内完成。
使用催化还原方法时，催化还原催化剂和（1-C）化合物的摩尔比为0.1∶1-10∶1，最好是0.1∶1-1∶1，反应在0-200℃，最好在0-100℃的温度下进行，可在30分钟-48小时内完成反应，最好在30分钟-6小时内完成。
反应路线-6b
其中R2、R4、R和R7的定义同前。
在噻唑基2-位上的取代基是氨基的（1-d）化合物，可用噻唑基2-位上取代基是氨基的（1-e）化合物进行基本上类似于反应路线-6a的脱酯反应制备。例如，在没有溶剂或有适当溶剂的条件下，用酸性或碱性化合物作用于原料化合物，或者将原料化合物催化还原。
在此反应中可使用多种不同类型的溶剂，反应路线-6中所列举的溶剂都可用于这一反应。
上面刚提到的酸化合物可选自反应路线-6中所列举的酸化合物，但最好是无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等;有机酸，如三氟乙酸、乙酸、甲酸等;或酸型离子交换树酯。这些酸化合物中，液态的也可作为溶剂使用。
碱性化合物的例子可以是上面提到的有机碱，包括三烷基胺，如三乙胺、三丁胺等，以及吡啶、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环〔4，3，0〕-5-壬烯，1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷，1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-7-十一碳烯等;无机碱，包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾等，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾等，碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾等;以及脲化合物，如硫脲和脲。
当反应体系中加入水时，其相对于酸或碱化合物的比例最好是在体积比10-80%（V/V）的范围内，反应结束时，再加入一定量的水是有利的，水量为10-20容积。
酸或碱化合物与（1-e）式化合物的摩尔比为1∶1-100∶1，最好是2∶1-10∶1，反应温度-20℃-80℃，最好是-10℃-50℃，反应时间大约是1-24小时。
当反应路线-6b的反应是以催化还原方法进行时，反应条件（例如催化还原催化剂的种类和用量、溶剂、反应温度和时间等）可与上文反应路线-6a中的催化还原反应相同。
上述制备方法生成通式（1-d）的胺类化合物。
（1）式化合物中，R3带有吡啶并基团的化合物可以用相应的化合物与下面的化合物反应制备：低级烷基卤化物、环烷基-低级烷基卤化物、低级烷氧基-低级烷基卤化物、低级烷酰基-低级烷基卤化物、苯甲酰基-低级烷基卤化物、卤代低级烷基卤化物、卤代低级烷酰基取代的低级烷基卤化物、羧基羰基-低级烷基卤化物、低级烷氧亚氨基取代的低级烷基卤化物，或下式化合物：
其中A、R5、R6和X的定义同前。反应在惰性溶剂中进行。
上述卤化物的卤素部分的例子包括氯、溴、氟、碘等。反应中使用的溶剂的例子包括卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等;芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯等;以及醚，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等。该反应在室温至大约100℃的温度下进行，最好是大约50℃-80℃，反应约在2-8小时内完成。每摩尔的相应化合物最好使用大约1-1.5摩尔上述卤化物。
反应结束后，用Diaion HP-20（Mitsubishi Chemical Industries制造）和Amberlite XAD-2（Rohm & Haas制造）等柱色谱分离提纯，除去卤离子，得到一内盐。
参照上述反应路线1-6，原料化合物（2）和（8）包括了新化合物，并可用下面反应步骤制备。
反应路线-7
其中R4和R的定义同前，R0是叠氮基或被保护的氨基。
按照反应路线-7，（11）式化合物可以根据取代基R9a的性质进行还原、水解或肼解反应，得到包含有新化合物的（2）式化合物。
关于上述反应，当R9a为叠氮基时，可以在没有溶剂或有适当惰性溶剂的条件下，用还原剂作用于（11）式化合物，以制备（2）式的胺类化合物。
该反应中使用的溶剂为卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等;芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯等;醚，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等;以及胺，如三乙胺、吡啶等。
还原剂可以是硫化氢，使用硫化氢时，最好加入胺，如三乙胺、吡啶等。
还原剂和（11）式化合物的摩尔比为1∶1-100∶1，最好是3∶1-50∶1，反应一般在-30℃-50℃的温度下，最好是-10℃-10℃进行，大约在30分钟-10小时内完成反应。
当R9a是被保护的氨基，如低级烷酰基氨基、卤代低级烷酰基氨基、带有1-3个苯基的苯基取代低级烷基氨基、苯基-低级烷氧基羰基氨基、低级烷氧基羰基氨基、以及苯基-低级烷酰基氨基时，可在没有溶剂或有适当惰性溶剂的条件下，将（11）式化合物进行水解制备（2）式的胺类化合物。
此反应可基本上按照与反应路线-6b的反应相同的方式进行，反应步骤和条件（例如水解催化剂、溶剂、反应温度、反应时间等）与上述反应路线-6b的说明相同。
当R9a是硝基取代的苯二甲酰亚氨基时，可在没有溶剂或有适当惰性溶剂的条件下，将（11）式化合物进行肼解，即与肼或肼的衍生物进行反应，以制备（2）式的胺类化合物。
该反应中使用的溶剂包括卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等，以及醇，如甲醇、乙醇等。肼的衍生物如低级烷基取代的肼，如甲基肼、乙基肼等，以及芳基取代的肼，如苯肼等。
肼或肼的衍生物与（11）式化合物的摩尔比至少为1∶1，最好是1∶1-2∶1，该反应通常在0-100℃，最好是在0-80℃的温度下进行，反应大约在1-40小时内进行完全。
在上述反应得到的（2）式化合物中，当R4是酯化的羧基时，可使该化合物以基本上与反应路线-6a中的脱酯反应相同的方式脱酯，得到R4为羧基或羧基盐基的化合物。当R4是羧基或羧酸盐基时，（2）式的化合物可以基本上与上述反应路线-3中的酯化反应相同的方式酯化，得到R4是酯化的羧基的化合物。
反应路线-8
其中R4b、R9a和X的定义同前，R10为氢原子或低级烷酰基。
此反应是一个卤化反应，是用卤素原子取代（12）式化合物中醇的羟基或低级烷酰基氧基，反应可在各种常用卤化作用的条件下进行。
要说明的是，当基团R10为氢原子时，可在有或没有溶剂的条件下将（12）式化合物与亚硫酰氯化合物，如亚硫酰氯、亚硫酰溴、亚硫酰碘等进行反应，制得（8-a）式化合物。任何不干扰反应的溶剂均可作为溶剂使用。例如卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等;醚，如二甲醚、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等;硝基化合物，如硝基甲烷、硝基苯等;乙酸酯类，如乙酸乙酯、乙酸甲酯等;脂肪烃，如己烷、庚烷、辛烷等;非质子传递的极性溶剂，如二甲基甲酰胺（DMF），二甲亚砜（DMSO）、六甲基磷酰胺（HMPA）等，以及二硫化碳。亚硫酰卤化物和（12）式化合物的摩尔比至少是1∶1，最好是1∶1-2∶1，反应在-10℃至室温下，最好是在冰冷却下进行，大约在5分钟-1小时内反应完成。
进行此反应时最好加入一碱性化合物，如吡啶、二甲基苯胺、三乙胺等作为反应体系的酸接受体。
当基团R10为低级烷酰基时，可在有或没有溶剂的条件下使（12）式化合物与三（低级烷基）硅烷基卤化物反应，制备（8-a）式化合物。
在此反应中使用的惰性溶剂与上面列举的相同。三（低级烷基）硅烷卤化物包括诸如三甲基氯硅烷和三乙基氯硅烷。
三（低级烷基）硅烷卤化物和（12）式化合物的摩尔比至少是1∶1，最好是1∶1-2∶1。反应在-20℃-50℃的温度下，最好是在室温下进行，大约在30分钟-5小时内完成反应。
本发明（1）式化合物中，旋光化合物可以按照上述反应路线1-6由旋光的起始原料制备，并且产物化合物具有与起始化合物一致的空间构型。
下面是制备旋光性起始原料化合物的典型方法，下列反应路线所说明的空间构型仅仅是一个实例，如使用顺式或反式异构体时，所得到的产物具有相应的结构。
反应路线-9
其中R4a和R的定义同上。
参照如上的反应路线，由式（10-a）的化合物制备式（10-b）的化合物的反应，通过将式（10-a）的化合物与苯乙酸或其在羧基上的活性衍生物反应来完成。该反应基本与前面提到的反应路线-1的反应方式相同。因此，该反应的酰化条件（例如，活性衍生物、溶剂、反应温度、反应时间等）可与反应路线-1中所示条件相同。
从式（10-b）化合物制备式（10-C）化合物的反应是在式（10-b）化合物7位上的苯乙酰胺基通过酶进行选择性水解，得到式（10-C）的反应。
该反应在酶存在下于水中或含水溶剂中进行，反应中使用的酶可以是能有选择地水解酰胺基的任何酶，如青霉素G酰胺酶等等。
酶相对于式（10-b）化合物的比例一般为0.5-2克当量左右。由于随着反应进行反应系统被付产物酸酸化，因此最好向反应系统加入碱性化合物，以保持系统的PH值对酶最适宜。碱性化合物举例如氨水，碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等，碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。该反应最好在对使用的酶来说最适宜的温度下进行，在1-10小时内完成，但约1-5小时为佳。
反应路线-10
其中R4b、R9a和X的定义同上;R11是卤原子，可用卤原子取代的低级链烷磺酰氧基，或可被低级烷基、卤原子或硝基取代的芳基磺酰氧基;R12是被卤原子取代的或未取代的低级烷基，或可被低级烷基、卤素和/或硝基取代的或未取代的芳基;R13是低级链烷醇基团;M是碱金属。
参照上面的反应路线，从式（13）化合物制备式（15）化合物的反应（a）是通过将式（13）化合物与式（14）的磺酸或其在磺基上的活性衍生物，在有惰性溶剂或没有溶剂存在下进行反应来实现。
惰性溶剂举例如卤代烃（如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等），醚类（如二甲醚、二乙醚等），脂族烃（如己烷、庚烷、辛烷等）。
在式（13）化合物中，合适的R11基团的例子包括前面所说的卤原子，可被卤原子取代的低级链烷磺酰氧基，和可被低级烷基、卤原子或硝基取代的芳基磺酰氧基，如对R8所举的例子。
由式（14）代表的磺酸化合物举例如低级链烷磺酸（如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸等）;卤代低级链烷磺酸（如三氟甲磺酸、2-三氟乙磺酸等）以及可被低级烷基、卤素和/或硝基取代或未取代的芳基磺酸（如苯磺酸、甲苯磺酸、P-氯苯磺酸、P-硝基苯磺酸等）;磺酸的磺基上的活性衍生物例如磺酸卤化物（如磺酰氯、磺酰溴等）和磺酐。
磺酸或其磺基上的活性衍生物与式（13）化合物至少以1∶1摩尔比存在，最好为1∶1-1.5∶1。该反应在-50℃至冰冷条件下进行，在约1-50分钟内完成。反应可在酸受体（如吡啶、三乙胺等）存在下进行，但最好在上述反应完成时加入酸受体，并再继续反应约30分钟至3小时，以1小时为佳。酸受体和磺酸的活性衍生物至少以1∶1摩尔比存在，最好为1∶1至约1.5∶1。
由上面得到的式（15）化合物制备式（16）化合物的反应（b）是通过将式（15）化合物与碱性化合物（如三乙胺、吡啶、哌啶等）在惰性溶剂存在或无溶剂存在时进行反应来实现的。使用的惰性溶剂可以是上面反应步骤（a）中使用的一种。碱性化合物与式（15）化合物至少以1∶1摩尔比存在，最好为1∶1至约1.5∶1，该反应在冰冷至室温条件下进行，在约10分钟至2小时内完成，最好为约1小时。
由式（16）化合物制备式（18）化合物的反应（c），是将式（17）代表的卤素分子加入到式（16）化合物中的这种反应。卤素分子和式（16）化合物至少以1∶1摩尔比存在，最好为1∶1至1.2∶1。卤素分子最好是碘分子。该反应在冰冷至室温条件下进行，在约1-5小时内完成，最好在约3小时内。
从式（18）化合物制备式（12-a）化合物的反应（d）是将式（18）化合物与式（19）的低级链烷酸碱金属盐（例如甲酸钠、甲酸钾、乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠等）在水和上面反应步骤（a）中例举的有机溶剂的混合物中进行反应来实现的。
混合溶剂中水的比例占有机溶剂的约0.1-1%体积，式（19）的低级链烷酸碱金属盐与式（18）化合物以1∶1至6∶1的摩尔比存在，而以4∶1至5∶1为佳。该反应在室温下进行，在大约6至24小时内完成。
从式（12-a）化合物制备式（12-b）化合物的反应（e）是将式（12-a）化合物与无机酸（如盐酸、硝酸、硫酸等）在惰性溶剂存在或没有溶剂条件下进行反应来实现的。反应中使用的惰性溶剂例如水、酮、醚、卤代烃、芳烃、胺、脂族烃、醇、非质子传递极性溶剂和二硫化碳。所说的酮如丙酮、二乙酮、苯乙酮等;醚如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等;卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等;芳烃如苯、甲苯、二甲苯等;胺如吡啶、哌啶、三乙胺等;脂族烃如己烷、庚烷等;醇如甲醇、乙醇、丙醇等;非质子传递极性溶剂如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、六甲基磷酰三胺（HMPA）等。无机酸与式（12-a）化合物以大约3∶1摩尔比存在。该反应在室温下进行，在大约1-10小时内完成。
从式（12-b）化合物制备式（8-b）化合物的反应（f）是将式（12-b）化合物与式（14）的磺酸，或其磺基上的活性衍生物，在碱性化合物存在下进行反应来实现的。这些碱性化合物如吡啶、三乙胺等。该反应可以前述反应步骤（a）的相同方式进行。
使用式（13）化合物，它的氮杂环丁酮环的3-位和4-位是（R、R）、（R、S）和（S、R），得到具有相应空间构型的式（8-b）化合物。
式（13）化合物可通过下列反应步骤制备。
反应路线-11
其中R4b、R11和X定义如前;R9b是保护了的氨基。
参照以上反应路线，从式（20）化合物制备式（22）化合物的反应（a）是通过将式（20）化合物与式（21）化合物，在碱性化合物存在或不存在下进行反应来实现。使用的碱性化合物实例包括无机碱、碱金属碳酸盐或碳酸氢盐、有机碱。所说的无机碱如碱金属氢氧化钠，例如氢氧化钠、氢氧化钾等;碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等;有机碱，例如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺等。该反应通常在有机溶剂中进行。使用的溶剂的例子包括芳烃、醚和卤代烃。所说的芳烃如苯、甲苯、二甲苯等;醚如二乙醚、四氢呋喃等;卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等。式（21）化合物与式（20）化合物至少以1∶1摩尔比存在，但以1∶1至约2∶1为佳。该反应在约-50℃至室温下进行，最好在约-30℃至0℃下反应约1-10小时，但以约30分钟至6小时为佳。
从式（22）化合物制备式（23）化合物的反应（b）通过将式（22）化合物与肼或其衍生物反应来实现。反应进行方式基本与前面提到的反应路线-7的肼解相同。因此，该反应的反应条件（如反应剂、溶剂、反应温度和时间等）可与前面提到的反应路线-7例举的条件相同。
从式（23）化合物制备式（24）化合物的反应（c）通过将式（23）化合物与苯乙酸或在其羧基上的活性衍生物反应来实现。反应与前面提到的反应路线-1的反应方式基本相同。因此，反应方法（例如，使用缩合剂的方法、混合酸酐的方法、活化酯方法等）和反应条件（例如，碱性化合物、溶剂、反应温度、反应时间等）可与前面提到的反应路线-1中例举的相同。
由式（24）化合物制备式（25）化合物的反应（d）通过将式（24）化合物在碱性化合物和惰性溶剂存在下进行脱酯反应来实现。
上述反应中使用的惰性溶剂的例子包括水、醇和醚。所说的醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等;醚，如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃等。碱性化合物的例子包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和碱金属醇盐。所说的碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等;碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等;碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾等。该反应在约0℃至100℃，最好约0℃至室温下进行，在约1-10小时内完成。
从式（25）化合物制备式（26）和式（27）化合物的反应（e）通过使能断裂酰胺基链的酶作用式（25）化合物来实现。该反应与前面提到的反应路线-9将式（10-b）化合物转化为式（10-c）化合物的反应方式基本相同。因此，该反应的反应条件（例如，使用的酶、溶剂、反应系统的PH值、反应温度、反应时间等）可与前面提到的反应路线-9例举的条件相同。反应后，已酶解断裂酰胺链的化合物和未酶解酰胺链的化合物彼此分离，分别得到式（26）化合物和（27）化合物。
从式（26）化合物制备式（28）化合物的反应（f）通过将式（26）化合物酯化来实现。该反应与前面提到的反应路线-3的酯化反应方式基本相同。因此，该反应的反应条件（例如，酸催化剂、溶剂、反应温度、反应时间等）可与前面提到的反应路线-3中例举的条件相同。
从式（28）化合物制备式（29）化合物的反应（g）是通过将式（28）化合物与苯乙酸，或其羧基上的活性衍生物，与苯二甲酸或其活性衍生物，或与式（7）化合物反应来进行。
式（28）化合物与苯乙酸或其羧基上的活性衍生物之间的反应与前述的反应路线-1的反应方式基本相同。因此，该反应的反应方法（例如，使用缩合剂的方法、混合酸酐的方法、活化酯的方法等）和反应条件（例如，碱性化合物、溶剂、反应温度、反应时间等）可与前述反应路线-1中所例举的相同。
式（28）化合物与苯二甲酸或其活性衍生物之间的反应一般在溶剂中进行。苯二甲酸的活性衍生物例如苯二甲酸酐;N-（酯化羧基）苯邻二甲酰亚胺，如N-甲氧基羰基苯邻二甲酰亚胺、N-乙氧基羰基苯邻二甲酰亚胺、N-苯氧基羰基苯邻二甲酰亚胺等;和2-（酯化羧基）苯甲酰基卤化物，如2-甲氧基-羰基苯甲酰基氯、2-乙氧基羰基苯甲酰基氯、2-苯氧基羰基苯甲酰基氯等。
当上述反应中使用苯二甲酸时，反应基本与前述反应路线-1的反应方式相同。因此，该反应的反应方法（例如，使用缩合剂的方法、混合酸酐的方法、活化酯的方法等）和反应条件（例如，溶剂、反应温度、反应时间等）可与前述反应路线-1中所例举的相同。
当使用苯二甲酸酐时，反应在惰性溶剂中进行。惰性溶剂的例子包括卤代烃、醚、芳烃和脂族烃。所说卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等;醚如二甲醚、二乙醚、二噁烷、四氯呋喃等;芳烃如苯、甲苯、二甲苯等;脂族烃如己烷、庚烷、辛烷等。反应中，苯二甲酸酐与式（28）化合物至少以1∶1摩尔比存在，以1∶1至2∶1为佳。该反应在室温至100℃，最好在约40℃至80℃下进行。
当采用N-（酯化羧基）苯邻二甲酰亚胺时，反应在碱性化合物存在下，在惰性溶剂中进行。
该反应中使用的惰性溶剂的例子包括水、醇和醚。所说的醇如甲醇、乙醇、丙醇等;醚如二甲醚、二乙醚、二噁烷、四氢呋喃等。碱性化合物的例子包括无机碱、碱金属碳酸盐或碳酸氢盐、和有机碱。所说的无机碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等;碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等;有机碱如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺等。
N-（酯化羧基）苯邻二甲酰胺与式（28）化合物至少以1∶1摩尔比存在，最好1∶1-2∶1。碱性化合物与式（28）化合物以摩尔比1∶1-10∶1存在。该反应在0-50℃，最好室温下进行，于约1-5小时内完成。
当使用2-（酯化羧基）苯甲酰卤化物时，反应在碱性化合物存在下，于惰性溶剂中进行。
该反应中使用的惰性溶剂的例子包括卤代烃、醚、芳烃、和脂族烃。所说的卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等;醚如二甲醚、二乙醚、二噁烷、四氢呋喃等;芳烃如苯、甲苯、二甲苯等;脂族烃如己烷、庚烷、辛烷等。碱性化合物的例子包括无机碱、碱金属碳酸盐或碳酸氢盐、和有机碱。所说无机碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等;碱金属碳酸盐和碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等;有机碱如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺等。
2-（酯化羧基）苯甲酰卤化物与式（28）化合物至少以1∶1摩尔比存在，最好是1∶1-2∶1。该反应在0℃至室温下进行，于约1-5小时内完成。
式（28）化合物与式（7）化合物之间的反应基本与前述反应路线-4的反应方式相同。因此，该反应的反应方式和条件（例如，碱性化合物、溶剂、反应温度、反应时间等）可与前述反应路线-4中例举的相同。
反应（f）和（g）的顺序可以颠倒。因此，式（26）化合物有可能先进行这个反应，然后进行前述的酯化作用，得到式（29）化合物。
从式（29）化合物制备式（30）化合物的反应（h）是用臭氧在惰性溶剂存在下氧化式（29）化合物。惰性溶剂的例子包括卤代烃（如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等）和醇（如甲醇、乙醇等）。所使用的臭氧量相对于式（29）化合物至少等摩尔，通常过量。反应在-100℃至0℃，最好是-50℃至-30℃下进行。反应时间随臭氧加入速率、反应温度等而不同，直到在反应系统中测出过量臭氧（例如，测出臭氧的兰色）时，停止反应。反应后，任意通入惰性气体，如氮气，除去过量的臭氧，并最好用还原剂进行后处理。还原剂的例子包括二甲基硫、氢硼化钠、硫化钠等。后处理一般在冷却至室温下进行。
从式（30）化合物制备式（31）化合物的反应（i）是将式（30）化合物的醛基还原成羟基的反应，可以使用任何一个已知的将醛基还原为羟基的方法。根据实施例，将式（30）化合物与还原剂在溶剂存在时进行反应。反应中使用的溶剂的例子包括醚（如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等）和醇（如甲醇、乙醇等）。还原剂的例子包括氢硼化物（例如，氢硼化钠、氢硼化锂、氰基氢硼化钠、氢硼化四甲铵、乙硼烷等）和氢化铝化合物（例如，氢化锂铝、氢化钠铝、氢化铝、氢化锂三甲氧基铝、氢化锂三叔丁氧基铝等）。反应在-60℃至室温下进行，最好在-30℃至-10℃，并于约1-10小时，最好约1-5小时内完成。
从式（31）化合物制备式（32）化合物的反应（j）是将式（31）化合物与卤化剂，或与R11对应的磺酸或其在磺基上的活性衍生物，在溶剂存在下进行反应。反应中使用的溶剂的例子包括芳烃、醚、卤代烃、非质子传递极性溶剂和乙腈。所说的芳烃如苯、甲苯等;醚如二乙醚、四氢呋喃等;卤代烃如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等;非质子传递极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺等。
上述的磺酸和其磺基上的活性衍生物例如前面反应路线-10步骤（a）中提到的磺酸化合物及活性衍生物。磺酸或其活性衍生物与式（31）化合物至少以1∶1的摩尔比存在，但以1∶1至约1.5∶1为佳。该反应最好在碱存在下进行。碱例如以上描述的反应步骤（a）中提到的有机或无机碱性化合物，尽管优先使用有机碱。反应一般在-10℃至100℃，最好0℃至室温下进行，于约1-20小时，最好1-10小时内完成。
式（31）化合物的卤化反应基本与上述反应路线-8羟基的卤化反应同样进行。因此，该反应的反应方法和条件（例如卤化剂、溶剂、反应温度、反应时间等）可与上述的反应路线-8中例举的相同。
从式（32）化合物制备式（13-a）化合物的反应（k）是将式（32）化合物与酸化合物，在溶剂存在或不存在下进行反应。使用的酸的例子包括无机酸、有机酸、路易斯酸和含有酚羟基的化合物。所说的无机酸如盐酸、硫酸、硝酸等;有机酸如乙酸、三氟乙酸、P-甲苯磺酸、甲基磺酸等;路易斯酸如氯化铝、四氯化钛、四氯化锡、氯化锌等;含酚羟基的化合物如苯酚、甲酚等。使用的酸化合物量相对式（32）化合物通常过量。使用的溶剂例如是有机酸如乙酸等;醇如甲醇、乙醇等;非质子传递极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺等;还有乙腈。当以上酸化合物是液体时，也可以作为反应溶剂使用。该反应在约-20℃至80℃，最好0℃至室温下进行，并于约1至10小时，最好约1至5小时内完成。
从式（27）化合物制备式（33）化合物的反应（1）是通过使式（27）化合物进行除去苯乙酰基反应而进行的。该反应基本上与前述反应路线-6b的反应同样进行。因此，该反应的反应方法和反应条件（例如，酸化合物、溶剂、反应温度、反应时间等）可与上述反应路线-6b中例举的相同。
从式（33）化合物制备式（13-b）化合物的反应是使式（33）化合物依次进行上述反应（f）、（g）、（h）、（i）、（j）和（k），并参照上文给出的与各反应步骤有关的反应方法和条件的说明。
此外，本发明还提出了制备下式氮杂环丁酮化合物的一种新方法，这种化合物是合成2-氧杂-异头孢烯化合物的有用中间体。
其中R9a的定义同上，R14是氢原子或羟基保护基，R15是氢原子或羧基保护基，R16是下式基团：
或下式基团：
在上式中，R17是低级烷基或可被卤原子、低级烷基、硝基取代的芳基或者是卤代低级烷基。
式（34-a）和（34-b）化合物包括例如在Canadian J.of Chemistry，56，1335，（1978）中描述的已知化合物和新化合物。
然而，现有技术中已知的制备氮杂环丁酮化合物的方法有一个缺点，即由于需要如此多的反应步骤使得产率低，或不能选择性地得到在3-位和4-位具有顺式构型的氮杂环丁酮化合物。
对于这些问题，发明人做了大量的研究，提出一种选择性制备其3-、4-位具有顺式构型的氮杂环丁酮化合物的新方法，其步骤较少而产率又高。
该方法可用下列反应路线-12来表示：
反应路线-12
其中R9a、R14、R15和R16的定义同上。
在上式（34-a）、（34-b）、（35-a）、（35-b）、（36）和（37）中用符号表示的基团在后面将分别作详细的介绍。
低级烷基的例子包括具有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
卤原子的例子包括氯、溴氟和碘。
卤代低级烷基的例子包括烷基部分为1-6个碳原子的含1-3个卤原子的卤代烷基，如氯甲基、溴甲基、碘甲基、氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-氟乙基、1，2-二氯乙基、2，2-二氟乙基、1-氯-2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氟丙基、3，3，3-三氯丙基、4-氯丁基、5-氯戊基、6-氯己基、3-氯-2-甲基丙基等。
羟基保护基的例子包括烷基部分有1-6个碳原子和有1-3个具有或不具有取代基的苯基的苯基-低级烷基（这些取代基选自具有1-6个碳原子的低级烷氧基、硝基、卤原子和氰基），如苄基、α-苯乙基、β-苯乙基、3-苯丙基、二苯甲基、三苯甲基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄基、4-氯苄基、4-氰基苄基等;具有1-6个碳原子的低级烷氧基例如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、异丁酰、戊酰、新戊酰、己酰等;含1-3个卤原子和2-6个碳原子的卤代低级链酰基如一氯乙酰、一氟乙酰、一溴乙酰、一碘乙酰、二氯乙酰、三氯乙酰、三溴乙酰、3-氯丙酰、2，3-二氯丙酰、3，3，3-三氯丙酰、4-氯丁酰、5-氯戊酰、6-氯己酰、3-氟丙酰、4-氟丁酰等;烷氧基部分具有1-6个碳原子的苯基-低级烷氧基羰基，如1-苯乙氧基羰基、2-苯乙氧基羰基、3-苯丙氧基羰基、4-苯丁氧基羰基、5-苯戊氧基羰基、6-苯己氧基羰基等;在烷氧基部分具有1-6个碳原子的低级烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等;具有2-6个碳原子的低级烯氧基羰基，如乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基等;在链酰基部分含有1-6个碳原子，在苯基上具有或不具有1至3个取代基的苯基-低级链酰基（取代基选自硝基、具有1-6个碳原子的低级烷基和卤原子），例如苯甲酰基、苯乙酰基、3-苯丙酰基、4-苯丁酰基、5-苯戊酰基、6-苯己酰基、3-苯基-2-甲基丙酰基、4-硝基苯基乙酰基、4-甲基苯基乙酰基、4-氯苯基乙酰基、3-硝基苯基乙酰基、3，4-二甲基苯乙酰基、2-甲基苯乙酰基等;具有1-6个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等;烷氧基部分有1-6个碳原子和烷基部分有1-6个碳原子的低级烷氧基-低级烷基基团，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-异丙氧基乙基等;具有或不具有含1-6个碳原子的低级烷基或卤原子的四氢吡喃基，例如四氢吡喃基、4-甲基四氢吡喃基、4-溴-四氢吡喃基等;有机甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基等。
羧基保护基的例子包括具有1-6个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等;在烷基部分有1-6个碳原子的一或二苯基-低级烷基、例如苄基、二苯甲基、α-苯乙基、β-苯乙基、α，β-二苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、5-苯戊基、6-苯己基等。
上述一或二苯基-低级烷基中的苯基部分可以被下列取代基取代或不被取代，这些取代基例如卤原子（如氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等）、具有1-6个碳原子的低级烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等）、具有1-6个碳原子的低级烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等）或硝基。
可用卤原子、低级烷基、硝基或卤代低级烷基取代的芳基的例子包括用卤原子、具有1-6个碳原子的烷基、硝基或具有1-6个碳原子的卤代烷基任意取代的芳基，例如4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4，5-三氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、3，5-二溴苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-碘苯基、3-碘苯基、2-碘苯基、2-氯-1-萘基、5-氯-1-萘基、1-氯-2-萘基、4-溴-1-萘基、8-氟-1-萘基、4-甲苯基、3-甲苯基、2-甲苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、2-乙基苯基、2，4-二乙基苯基、4-丙基苯基、3-丙基苯基、4-异丙基苯基、4-丁基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、2-甲基-1-萘基、4-甲基-1-萘基、8-甲基-1-萘基、1-甲基-2-萘基、4-乙基-2-萘基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3，4-二硝基苯基、2-硝基-1-萘基、8-硝基-2-萘基、4-氯甲基苯基、3-氯甲基苯基、2-氯甲基苯基、3，4-二（氯甲基）苯基、4-溴甲基苯基、3-溴甲基苯基、2-溴甲基苯基、4-碘甲基苯基、3-碘甲基苯基、2-碘甲基苯基、4-氟甲基苯基、3-氟甲基苯基、2-氟甲基苯基、4-二氯甲基苯基、4-二溴甲基苯基、4-二氟甲基苯基、4-三氯甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-（2-氯乙基）苯基、4-（1，2-二氯乙基）苯基、4-（2-氟乙基）苯基、4-（2，2-二氟乙基）苯基、4-（2，2，2-三氟乙基）-苯基、4-（3-氟丙基）苯基、4-（3，3，3-三氯丙基）苯基、4-（4-氯丁基）苯基、4-（5-氯戊基）苯基、4-（6-氯己基）苯基、4-（3-氯-2-甲基丙基）苯基、4-氯甲基-1-萘基、8-氟甲基-1-萘基、2-三氟甲基-1-萘基、8-三氟甲基-1-萘基等。
保护了的氨基基团的例子包括具有1-6个碳原子的低级酰氨基，例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、己酰氨基等;具有2-6个碳原子并可用1-3个卤原子取代的低级酰氨基，例如一氯乙酰基氨基、一氟乙酰基氨基、一溴乙酰基氨基、一碘乙酰基氨基、二氯乙酰基氨基、三氟乙酰基氨基、三溴乙酰基氨基、3-氯丙酰基氨基、2，3-二氯丙酰基氨基、3，3，3-三氯丙酰基氨基、4-氯丁酰基氨基、5-氯戊酰基氨基、6-氯己酰基氨基、3-氟丙酰基氨基、4-氟丁酰基氨基等;在烷基部分有1-6个碳原子并含有1-3个苯基的苯基-低级烷基氨基基团，例如苄基氨基、α-苯乙基氨基、β-苯乙基氨基、3-苯丙基氨基、二苯甲基氨基、三苯甲基氨基等;在烷氧基部分有1-6个碳原子的苯基-低级烷氧基羰基氨基团，例如，1-苯基乙氧基羰基氨基、2-苯基乙氧基羰基氨基、3-苯基丙氧基羰基氨基、4-苯基丁氧基羰基氨基、5-苯基戊氧基羰基氨基、6-苯基己氧基羰基氨基等;在烷基部分有1-6个碳原子的低级烷氧基-羰基氨基基团，例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、叔-丁氧基羰基氨基、戊氧基羰基氨基、己氧基羰基氨基等;具有或不具有硝基的苯二甲酰亚氨基基团，例如苯二甲酰亚氨基、4-硝基苯二甲酰亚氨基等。
在上述反应路线-12中，式（35-a）或（35-b）化合物与式（36）化合物的反应是在溶剂存在或不存在下进行的。
例举的溶剂可以是上述的对反应无不利影响的任何溶剂，例如醚、卤代烃、芳烃、胺、脂族烃、醇、非质子传递极性溶剂、二硫化碳等。所说的醚如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等;卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等;芳烃如苯、甲苯、二甲苯等;胺如吡啶、哌啶、三乙胺等;脂族烃如己烷、庚烷等;醇如甲醇、乙醇、丙醇等;非质子传递极性溶剂如二甲基甲酰胺（DMF）、六甲基磷酰三胺（HMPA），二甲基亚砜（DMSO）等。
该反应最好在脱水剂存在下进行。例举的脱水剂包括各种通常的脱水剂，例如传统上用于溶剂脱水的干燥剂（如分子筛等）、无机酸、有机酸、甲硅烷基化剂等。所说的无机酸有盐酸、硫酸、三氟化硼等;有机酸有P-甲苯磺酸、苯磺酸等;甲硅烷基化剂有三（低级）烷基甲硅烷基乙酰胺（如，N，O-双（三甲基甲硅烷基）-乙酰胺等）。
对使用的式（36）化合物的量不作特别限制，但至少是等摩尔量，最好是每摩尔式（35-a）或式（35-b）化合物使用1-2摩尔的式（36）化合物。对使用的脱水剂的量也不作特别限制。然而，当使用干燥剂时，其量一般相对式（35-a）或式（35-b）化合物过量。当使用酸时，其量是式（35-a）或（35-b）化合物的催化量。
反应一般在0℃至80℃下进行，最好在室温至60℃，并于约1-10小时内完成。
如此获得的化合物经过或不经过分离或提纯，可用于进一步反应。
所得产物与式（37）化合物或其羧基上的活性衍生物的反应在碱性化合物存在或不存在下进行。式（37）化合物的羧基上的活性衍生物的例子包括酰基卤化物，例如氯化物、溴化物等;酰基叠氮化物;活性酯，如氰甲基酯、P-硝基苯基酯、2，4-二硝基-苯基酯、五氯苯酯、苯基硫代酯、P-硝基苯基硫代酯等。
本反应使用的碱性化合物的例子包括无机碱、有机碱等。无机碱有碱金属氢氧化物（如氢氧化钠、氢氧化钾等）;碱金属碳酸盐或碳酸氢盐（如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等）;有机碱有三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺等。反应通常在有机溶剂中进行。使用的溶剂的例子包括芳烃如苯、甲苯等;醚如二乙醚、四氢呋喃等;卤代烃如二氯甲烷、氯仿等;但以卤代烃为佳。
使用的式（37）化合物的合适的量至少是等摩尔量，最好是每摩尔通过式（35-a）或（35-b）化合物与式（36）化合物反应得到的化合物使用1至1.5摩尔式（37）化合物。
该反应在-70℃至0℃，最好在约-40℃至-20℃下进行，并于1-10小时，最好约1-5小时内完成。
因此，氮杂环丁酮骨架3-位，4-位上具有顺式构型的式（34-a）或（34-b）化合物可立体选择制备并且产率很高，尤其是本发明的方法提供高光学纯（大约80%以上对映体或更多）的所需化合物。
本发明方法的最佳实施方案将在下面说明。式（35-a）化合物或式（35-b）化合物（其中R14是氢原子）可与甲硅烷基化剂反应，得到式（35-a）或式（35-b）化合物（其中R14是有机甲硅烷基基团）。使用的甲硅烷基化剂例如三甲基甲硅烷基氯化物、三乙基甲硅烷基氯化物、异丙基二甲基甲硅烷基氯化物、三苯基甲硅烷基氯化物、三苄基甲硅烷基氯化物、三甲基甲硅烷基乙酰胺、N，O-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺等。若需要，将生成的化合物进行分离或提纯，与式（36）化合物进行反应，然后再与式（37）化合物或其在羧基上的活性衍生物反应。根据本方法，式（34-a）或（34-b）化合物能以高产率制备，并具有极好的立体选择性。
此外，若需要，可将式（34-a）或式（34-b）化合物（其中R14是羟基保护基团）脱除保护基团，从而得到式（34-a）或（34-b）化合物（其中R14是氢原子）。除去羟基保护基团的脱除保护可以根据保护基团的类型采用传统的方法进行。
在式（35-a）或（35-b）的起始化合物中，R14是氢原子的化合物是已知化合物，具有R14是羟基保护基的化合物可按传统方式从R14是氢原子的化合物来制备。
由本发明方法制备的式（34-a）和（34-b）的氮杂环丁酮化合物有效地用作合成其6-位和7-位具有顺式构型的2-氧杂异头孢烯杀菌剂的合成中间体。例如，是反应路线-10中的起始化合物的下式（13-C）化合物，可根据以下所示的反应路线-13，由下式（34-C）和（34-d）化合物来制备。
反应路线-13
其中R9a、R11、R15和R17的定义同上。
在以上反应路线中，由式（34-c）化合物制备式（38）化合物的反应（a）是通过用臭氧氧化式（34-c）化合物而进行的。
该反应与前述反应路线-11的步骤（h）的氧化作用方式基本相同。因此，该反应的反应方法和反应条件（例如，溶剂、臭氧量、反应温度、反应时间等）可与反应路线-11步骤（h）中例举的相同。
由式（38）化合物制备式（39）化合物的反应（b）是将式（38）化合物的醛基还原成羟基的反应。该反应与前述反应路线-11步骤（ⅰ）的还原反应方式基本相同。因此，该反应的反应方法和反应条件（例如，还原剂、溶剂、反应温度、反应时间等）可与反应路线-11步骤（ⅰ）中例举的相同。
由式（34-d）化合物制备式（39）化合物的反应（c）是在合适的惰性溶剂中或没有溶剂时，在碱性化合物或酸性化合物存在下，使式（34-d）化合物进行脱酯作用。
在上述反应中使用的惰性溶剂的例子有卤代烃、醚、硝基化合物、醇、乙酸酯、脂族烃、芳烃、胺、非质子传递极性溶剂、二硫化碳、水以及水与上述的有机溶剂的混合物。所说的卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等;醚，例如二甲醚、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、苯甲醚等;硝基化合物，例如硝基甲烷、硝基苯等;醇，例如甲醇、乙醇等;乙酸酯，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯等;脂族烃，例如己烷、庚烷、辛烷等;芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯等;胺，例如吡啶、哌啶等;非质子传递极性溶剂，例如二甲基甲酰胺（DMF）、六甲基磷酰三胺（HMPA）、二甲基亚砜（DMSO）等。
酸化合物的例子提到路易斯酸、无机酸、有机酸、和酸式离子交换树脂。所说的路易斯酸，例如无水氯化铝、四氯化锡、四氯化钛、三氯化硼、三氟化硼-乙基醚复合体、氯化锌等;无机酸，例如盐酸、硝酸、硫酸等;有机酸，例如三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙酸等。上面提到的碱性化合物例如有机碱、无机碱。所说的有机碱包括三烷基胺（如三乙胺、三丁胺等），吡啶、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环〔4，3，0〕壬烯-5、1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕十一碳烯-7等;无机碱包括碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠、氢氧化钾等）、碱金属碳酸盐（例如碳酸钠、碳酸钾等）、和碱金属碳酸氢盐（例如碳酸氢钠、碳酸氢钾）等等。
使用的碱性化合物或酸性化合物的合适用量是每摩尔式（34-d）化合物用1-100摩尔，最好是1-20摩尔碱性化合物或酸性化合物。
该反应在-20℃至80℃，最好在-10℃至50℃下进行，并于30分钟至48小时，最好是1-24小时内完成。
由式（39）化合物制备式（40）化合物的反应（d）是将式（39）化合物中4-位的羟甲基转化成式：-CH2-R11（其中R11定义如上）的反应。该反应与前述反应路线-11步骤（j）的反应方式基本相同。因此，反应方法和反应条件（例如，试剂、溶剂、反应温度、反应时间等）可与反应路线-11步骤（j）中例举的相同。
由式（40）化合物制备式（13-C）化合物的反应（e）是将式（40）化合物进行氧化的反应。
作为上述反应中使用的氧化剂的例子，可以提及将羟基转化成桥氧基的氧化作用中使用的任何氧化剂，例如过羧酸、铬酸类、二氧化锰等。所说的过羧酸，如过乙酸、过苯甲酸、m-氯代过苯甲酸等;铬酸类，例如铬酸、重铬酸钠等。该反应通常在溶剂中进行。对反应无不利影响的任何溶剂都可使用。例举的溶剂包括酮、链烷酸、卤代烃、水和其混合溶剂。所说的酮例如丙酮、甲乙基酮等;链烷酸例如乙酸、丙酸等;卤代烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等。
氧化剂的合适用量相对式（40）化合物至少1当量，最好是1-2当量。
该反应通常在-70℃至60℃，最好是0℃至室温下进行，一般在约30分钟至10小时内完成。
在反应路线-13中，当式（34-b）化合物，而不是式（34-C）或（34-d）化合物用作起始化合物时，式（13-C）化合物氮杂环丁酮环中3-、4-位上具有（3R、4R）构型的化合物可根据上述反应路线-13得到。
根据本发明，在式（1）化合物中，具有碱性基团的化合物经与药物上可接受的酸作用易转化成盐，而具有酸性基团的化合物，经与药物上可接受的碱性化合物反应，易转化成盐。例举的酸有无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等;和有机酸，例如草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、P-甲苯磺酸、乙磺酸等。例举的碱性化合物有金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等;和碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。
本发明化合物的盐类自然包括内盐和季铵盐。
如此制备的本发明化合物经传统的分离方式不难进行分离和提纯。采用的传统分离方法，例如溶剂萃取、稀释、重结晶、柱色谱分离以及制备性薄层色谱法。
由式（1）代表的发明化合物自然包括旋光异构体以及顺式和反式异构体。这些异构体可通过传统的分离方法彼此分离，例如使用光学分离剂或酶。
本发明的化合物作为杀菌剂是有效的，并且通常以一般的药物制剂形式使用。
在制剂配制中通常使用普通的稀释剂或赋形剂，例如填料剂、补充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂。
根据治疗目的选择治疗剂的各种药剂形式。可使用的典型药剂形式是片剂、丸剂、粉剂、液体制剂、悬浮液、乳液、粒剂、胶囊、栓剂、注射制剂（溶液、悬浮液等）。
在将药物组合物成型为片剂过程中，可以使用已知技术中的大量载体。适用的载体的例子包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收促进剂、润湿剂、吸附剂和润滑剂。所说的赋形剂，例如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸;粘合剂，例如水、乙醇、丙醇、普通的糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶片、甲基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮;崩解剂，例如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单酸甘油酯、淀粉和乳糖;崩解抑制剂，例如白糖、硬脂酸甘油酯、可可黄油和氢化油;吸收促进剂，例如季铵碱和十二烷基硫酸钠;润湿剂，例如甘油和淀粉;吸附剂，例如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸;润滑剂，例如净化滑石、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙烯甘醇。
若需要，可将片剂进行包复，制成糖衣片、胶衣片、肠溶片、薄膜包衣片或有两种或两种以上外层的片剂。
在将药物组合物制成丸剂的过程中，可使用现有技术中已知的各种传统载体。合适的载体的例子有赋形剂、粘合剂和崩解剂。所说的赋形剂例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可黄油、硬化植物油、高岭土和滑石;粘合剂例如阿拉伯树胶粉、黄蓍胶粉、凝胶和乙醇;崩解剂例如昆布和琼脂。
在将药物组合物制成栓剂的过程中，可以使用现有技术已知的各种载体。合适的载体的例子包括聚乙烯甘醇、可可黄油、高级醇、高级醇酯、明胶和半合成甘油酯。
将药物组合物配成注射制剂时，将生成的溶液、乳液和悬浮液进行消毒并且这些液对于血液是等渗的。将药物组合物配成溶液、乳液或悬浮液形式过程中，可使用现有技术中所有常规的稀释剂。合适的稀释剂例如水、乙醇、丙烯甘醇、乙氧基化的异硬脂酰醇、聚氧乙烯山梨醇、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。可在药物组合物中掺入氯化钠、葡萄糖或甘油，其渗入量足以制备等渗溶液。药物组合物还可能含有普通的溶解助剂、黄油、块缓和剂并含或不含着色剂、防腐剂、香料、调料、增甜剂和其它药品。
将药物组合物制成膏状、乳油状和胶状的过程中，可以使用现有技术中已知的各种稀释剂。合适的稀释剂的例子包括白矿脂、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙烯甘醇、聚硅氧烷和膨润土。
式（1）化合物和本发明的其药物上可接受的盐作为活性组分掺入药物组合物中的量不受特别的限制，可以在很大范围内变化。式（1）化合物的合适治疗有效量和其本发明的药物上可接受的盐通常占整个组合物的1-70%（重量），最好是1-30%（重量）。
根据本发明的药物组合物的给药方法不受特别限制，可以根据制剂的形式、患者的年令和性别以及疾病症状而适当选择。例如，片剂、丸剂、液体制剂、悬浮液、乳液、粒剂和胶囊是口服。注射制剂是静脉内单独注射或与普通辅助剂，如葡萄糖和氨基酸一起注射。另外，如需要，注射制剂可单独在肌肉、皮内、皮下或腹内注射。栓剂在肠内给药。
药物组合物的剂量根据使用目的、患者的年令和性别、疾病的症状而定。通常本发明化合物的优选剂量是每天1-100mg/Kg体重，最好是5-20mg/Kg体重，每天服用2-4次。
下面，将参考参照例、实施例和药物实施例对本发明做更详细的描述。
实施例
参考例1：
（3S，4S）-N-（α-苄基氧基羰基-β-三氟甲基磺酰氧-α，β-丙烯基）-3-叠氮基-4-甲基磺酰氧甲基-2-氮杂环丁酮
将（3S，4S）-N-（α-苄基氧基羰基-β-羟基-α，β-丙烯基）-3-叠氮基-4-甲基磺酰氧甲基-2-氮杂环丁酮（26.3克，64毫摩尔）溶于无水二氯甲烷（300毫升）中，该溶液在干冰-丙酮浴中冷却至-30℃，接着，加入三氟甲磺酐（21.7克，77毫摩尔）。将三乙胺（12.5毫升，90毫摩尔）在无水二氯甲烷（110毫升）中的溶液在40分钟内滴加到上面所得的溶液中。滴加完后，在同样温度下，将该混合物搅拌20分钟，加入稀释10倍的浓盐酸后，用水洗涤该混合物二次。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂，得到暗红色油状标题化合物（31.3克）。
〔α〕20D＝-52.9°（C＝3.48，在氯仿中）
核磁共振（CDCl3）δ：2.27（3H，S），2.86（3H，S），4.18-4.64（3H，m），4.95（1H，d，J＝5HZ），5.27（2H，S），7.38（5H，S）
参考例2：
苄基（6S，7S）-7-叠氮基-3-羟甲基-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯
A）将（3S，4S）-N-（2-苄基氧基羰基-β-三氟甲磺酰氧-α，β-丙烯基）-3-叠氮基-4-甲磺酰氧甲基-2-氮杂环丁酮（30.3克，56毫摩尔）溶于二氯甲烷（300毫升）中，并将溶液冷却至0℃。将三乙胺（9.37毫升，67毫摩尔）在二氯甲烷（94毫升）中的溶液滴加到上述溶液中。滴加完后，在室温将该混合物搅拌40分钟。然后将0.1M二氯甲烷碘溶液（6.72毫升，67毫摩尔）在1.5小时内滴加到上述混合物中。搅拌1小时后，将反应混合物用水洗涤二次，并用无水硫酸镁干燥，接着，除去溶剂，由此得到粗制产品（3S，4S）-N-（α-苄基氧基羰基-β，γ-二碘-α，β-丙烯基）-3-叠氮基-4-甲磺酰氧甲基-2-氮杂环丁酮（42.0克）
这样得到的粗制产品不用提纯直接进行下一步反应。
B）将上述方法得到的粗制碘化物（42.0克）溶于二甲基甲酰胺（600毫升），然后加水（0.6毫升）。接着，在冰冷却下加入甲酸钾（18.8克，224毫摩尔）。在室温下将混合物搅拌12小时，倒入冰水（1升）中，并用二氯甲烷萃取五次。用水将该萃取物洗涤4次。用无水硫酸镁干燥，然后除去溶剂，得到粗制棕色油状苄基（6S，7S）-7-叠氮基-3-甲酰氧甲基-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（24.7克）。
C）将上述方法得到的粗制甲酸酯化合物（24.7克）溶于丙酮（200毫升）和水（100毫升）混合物中，加入12M盐酸（12毫升）后，该混合物升温至28℃，在同样温度下搅拌6小时。将反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取五次。萃取物用水洗涤三次，并用无水硫酸镁干燥。然后减压除去溶剂，得到精制的苄基（6S，7S）-7-叠氮基-3-羟甲基-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯，该化合物用硅胶柱色谱提纯〔洗脱液：二氯甲烷-乙酸甲酯（15∶1）〕，得到橙色油状标题化合物（31.5克）。
〔α〕22D＝-29°（C＝0.62，在氯仿中）
核磁共振（CDCl3）δ：3.60-3.90（1H，m），3.94（1H，d，J＝10Hz），4.27（1H，d，J＝14Hz），4.51（1H，d，J＝14Hz），4.61（1H，dd，J＝10Hz，3Hz），5.20（1H，d，J＝5Hz），5.29（2H，S），7.00～7.73（5H，m）。
参考例3：
苄基（6S，7S）-7-叠氮基-3-甲磺酰氧甲基-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯。
将苄基（6S，7S）-7-叠氮基-3-羟甲基-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（3.15克，9.54毫摩尔）溶于二氯甲烷（100毫升）中，将该溶液在冰-甲醇浴中冷却，并加入三乙胺（2.13毫升，15.6毫摩尔）。然后滴加甲磺酰氯（0.96毫升，12.40毫摩尔）。搅拌40分钟后，将反应混合物用水洗涤二次，并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。用无水硫酸钠干燥后，除去溶剂，得到标题化合物（4.82克）。
参考例4：
二苯甲基（6S，7S）-7-叠氮基-3-（吡啶-4-基硫甲基）-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯
将苄基（6S，7S）-7-叠氮基-3-乙酸基甲基-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（15克，40.32毫摩尔）溶于二氯甲烷（150毫升）。将该溶液在冰浴中冷却，并滴加三甲基碘硅烷（12.62毫升，88.71毫摩尔）。在室温下搅拌1小时后，将该反应混合物放在冰和氯化钠的冷冻混合物中冷却，并在同样温度下滴加4-巯基吡啶（9.85克，88.71毫摩尔）和三乙胺（18.50毫升）在二氯甲烷（150毫升）中的溶液。搅拌2小时后，浓缩反应混合物。在该残余物中加入甲醇（80毫升），搅拌该混合物并浓缩。生成的残余物依次用正己烷（80毫升）和乙醚（80毫升）洗涤、研磨。将上面得到的粉末溶于甲醇和四氢呋喃的混合物（1∶1，100毫升）中。将二苯基重氮甲烷（15.65克，80.65毫摩尔）加到该溶液中，并在室温下将混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩到原来体积的一半，并在冰浴中冷却。过滤收集产生的沉淀物，用甲醇洗涤并干燥，得到浅黄色尖针形标题化合物（10.55克）。
熔点：197-198℃。
参考例5：
二苯甲基（6S，7S）-7-〔2-（2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨乙酰氨基〕-3-（吡啶-4-基硫甲基）-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
将二苯甲基（6S，7S）-7-叠氮基-3-（吡啶-4-基硫甲基）-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（13.60克）溶于二氯甲烷（150毫升）。在冰冷却下，加入三乙胺（5.67毫升），并在同样温度下，将硫化氢气体引入到该混合物中10分钟。在室温，将该混合物搅拌40分钟。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤反应混合物，用无水硫酸镁干燥，并过滤，得到一种溶液（称之为溶液A）。
另一方面，在冰冷却下，将二环己基碳化二亚胺（DCC）（6.16克）加到2-（2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酸（顺式异构体）（9克）在二氯甲烷（150毫升）中的悬浮液中，在同样温度下，将混合物搅拌10分钟，然后加入上述溶液A。在冰冷却下搅拌该混合物1小时，在室温下搅拌15分钟。反应完后，过滤反应混合物，并浓缩滤液。得到的残余物用硅胶柱色谱〔洗脱液∶氯仿-正己烷（9∶1）〕分离、提纯，得到浅黄色片状结晶的标题化合物（15.02克）。
熔点：140-142℃。
参考例6：
3，4-顺式-3-苯二甲酰亚氨基-1-（2，2-乙二醇缩酮-1-乙氧基羰基丙基）-4-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮
在二氯甲烷（200毫升）中溶解乙基1-（3-苯基亚2-丙烯基）氨基-2，2-乙二醇缩酮丁酸酯（30.3克，0.1摩尔），加入三乙胺（21毫升，0.15摩尔）后，将溶液冷却至-30℃。然后，滴加2-苯二甲酰亚氨基乙酰氯（24.6克，0.11摩尔）在二氯甲烷（200毫升）中的溶液，并搅拌混合物1小时。反应完成后，用稀释10倍的浓盐酸（200毫升）洗涤反应混合物。用水（200毫升）洗涤有机层二次，用无水硫酸镁干燥，并过滤。浓缩滤液。用硅胶柱色谱〔洗脱液∶二氯甲烷-乙酸乙酯（10∶1）〕分离、提纯残余物，得到标题化合物（36.8克）。
熔点：143-144℃
元素分析 C H N
计算值 66.11 5.34 5.71
测定值 65.92 5.51 5.74
参考例7：
3，4-顺式-3-苯乙酰氨基-1-（2，2-乙二醇缩酮-1-乙氧基羰基丙基）-4-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮
将3，4-顺式-3-苯二甲酰亚氨基-1-（2，2-乙二醇缩酮-1-乙氧基羰基丙基）-4-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮（49克，0.1摩尔）悬浮于乙醇（300毫升）中，然后加入1M水合肼在乙醇（100毫升）中的溶液。将混合物回流2小时，过滤掉沉淀物，并减压浓缩滤液。向残余物中加二氯甲烷（300毫升），过滤出生成的结晶体，将三乙胺（16.7毫升，0.12摩尔）加到滤液中，并在0℃冷却下，滴加苯乙酰氯（15.4克，0.1摩尔）。滴加完成后，在同样温度下继续反应2小时。用稀释10倍的浓盐酸（200毫升）洗涤反应混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥，然后过滤，浓缩滤液，并用苯重结晶，得到标题化合物（40.5克）。
熔点：111-112℃
元素分析 C H N
计算值 67.77 6.32 5.82
测定值 67.92 6.18 5.79
参考例8：
3，4-顺式-3-苯乙酰氨基-1-（2，2-乙二醇缩酮-1-羧基丙基）-4-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮
将3，4-顺式-3-苯乙酰氨基-1-（2，2-乙二醇缩酮-1-乙氧基羰基丙基）-4-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮（47.9克，0.1摩尔）溶于四氢呋喃（150毫升），接着加水（100毫升）。然后在室温下滴加1N氢氧化钠水溶液（110毫升），并在同样温度下，反应进行3小时。反应完成后，用浓盐酸将反应混合物调节到PH为2，并用乙酸乙酯（250毫升）萃取2次，用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥，并过滤，浓缩滤液，用乙酸乙酯将残余物重结晶，得到标题化合物（38.5克）。
熔点：165-167℃
元素分析 C H N
计算值 66.66 5.82 6.22
测定值 66.48 5.92 6.35
参考例9：
（3S，4R）-3-氨基-1-（2，2-乙二醇缩酮-1-羧基丙基）-4-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮和（3R，4S）-3-苯基乙酰氨基-1-（2，2-乙二醇缩酮-1-羧基丙基）-4-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮
将3，4-顺式-3-苯基乙酰氨基-1-（2，2-乙二醇缩酮-1-羧基丙基）-4-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮（66.4克，0.147摩尔）悬浮在水（740毫升）中，接着加1N氢氧化钠溶液（147毫升）。将混合物调节到PH为8或小于8后，加青霉素G酰胺酶（13.3克）。在室温下将混合物搅拌4小时，同时用饱和碳酸氢钠调节到PH8。反应完成后，过滤出青霉素G酰胺酶，并将滤液调节到PH2。然后用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂（1∶1）洗涤滤液二次，并用0.1N盐酸萃取有机层三次。收集水层，调节到PH为7，并浓缩到约为300毫升。然后，用稀释10倍的浓盐酸将该溶液调节到PH为3。过滤回收产生的白色结晶体，用冰-水洗涤三次，并干燥，得到（3S，4R）-3-氨基-1-（2，2-乙二醇缩酮-1-羧基丙基）-4-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮（8.9克）白色结晶体。
熔点：129-131℃
〔α〕23D＝-102.8°（C＝0.924，在乙醇中）
元素分析 C H N
计算值 61.44 6.07 8.42
测定值 61.59 5.92 8.56
接着，真空蒸发剩下的乙酸乙酯-四氢呋喃洗涤液。用硅胶柱色谱分离，提纯残余物，得到（3R，4S）-3-苯基乙酰氨基-1-（2，2-乙二醇缩酮-1-羧基丙基）-4-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮白色尖针形晶体。
熔点：166-167℃
〔α〕23D＝-2.9°（C＝1.05，在氯仿-二甲基甲酰胺中）
参考例10：
（3S，4R）-3-苯二甲酰亚氨基-1-（2，2-乙二醇缩酮-1-苄基氧基羰基丙基）-4-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮
将（3S，4R）-3-氨基-1-（2，2-乙二醇缩酮-1-羧基丙基）-4-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮（16.6克，0.05摩尔）溶于水（100毫升）和丙酮（100毫升）的混合物中，加入1N氢氧化钠水溶液（55毫升）后，将该溶液冷却至-20℃，并将O-甲氧基羰基苯甲酰氯（11克，0.055摩尔）在丙酮（30毫升）中的溶液滴加到该溶液中。滴加完成后，在同样温度下将该混合物搅拌1小时。搅拌1小时后，用稀释10倍的浓盐酸调节到PH为1。用乙酸乙酯（200毫升）萃取混合物，并用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，并过滤。减压浓缩滤液。将二甲基甲酰胺（50毫升）和碳酸铯（19克，0.06摩尔）加到残余物中，接着加苄基溴（10.3克，0.06摩尔）。在室温下，反应进行3小时，然后加水（300毫升），用乙酸乙酯（200毫升）萃取混合物二次。用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥，并过滤。浓缩滤液，用硅胶柱色谱〔洗脱液∶正己烷-乙酸乙酯（3∶2）〕分离，提纯残余物，得到白色粉状标题化合物（17.7克）。
熔点：57-61℃
〔α〕23D＝-50.0°（C＝1.02，在氯仿中）
元素分析 C H N
计算值 69.56 5.11 5.07
测定值 69.77 5.39 5.21
参考例11：
（3S，4S）-3-苯二甲酰亚氨基-1-（2，2-乙二醇缩酮-1-苄基氧基羰基丙基）-4-甲酰基氮杂环丁-2-酮
将（3S，4R）-3-苯二甲酰亚氨基-1-（2，2-乙二醇缩酮-1-苄基氧基羰基丙基）-4-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮（26.56克，48.1毫摩尔）溶于二氯甲烷（150毫升）。溶液冷却至-50℃后，通入臭氧。当反应混合物变成浅蓝色时，停止通臭氧，而通入氮气，直至氮气清扫完成。然后，加入二甲硫（7.3毫升）后，在2.5小时内，温度逐渐回到室温。然后用5%碳酸氢钠水溶液（150毫升）洗涤反应混合物，并用水（150毫升）洗涤二次。用无水硫酸钠干燥该溶液，过滤并浓缩滤液。用正己烷洗涤残余物2次，并再用乙醚（50毫升）和正乙烷（50毫升）的混合物洗涤。减压充分干燥残余物，得到白色粉状标题化合物（23.28克）。
熔点：38-42℃
〔α〕23D＝-60.2°（C＝1.245，在氯仿中）
元素分析 C H N
计算值 55.91 4.69 5.02
测定值 55.72 4.73 5.29
参考例12：
（3S，4S）-（1-苄基氧基羰基-2，2-乙二醇缩酮丙基）-3-苯二甲酰亚氨基-4-羟甲基氮杂环丁-2-酮
将（3S，4S）-1-（1-苄基氧基羰基-2，2-乙二醇缩酮丙基）-3-苯二甲酰亚氨基-4-甲酰基氮杂环丁-2-酮（8.65克，18毫摩尔）溶于四氢呋喃（40毫升）和水（10毫升）的混合物中。在室温下，搅拌溶液同时加入氰基氢硼化钠。反应进行3小时，用稀释10倍的浓盐酸调节混合物到PH3至PH4。加入饱和氯化钠水溶液（40毫升），然后用乙酸乙酯（40毫升）将反应混合物萃取2次。收集乙酸乙酯层并用饱和氯化钠水溶液（80毫升）洗涤2次。溶液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到浅黄色粉状标题化合物（7.80克）。
熔点：37-44℃
〔α〕23D＝+10.3°（C＝1.07，在氯仿中）
元素分析 C H N
计算值 62.50 5.03 5.83
测定值 62.38 5.24 6.02
参考例13：
（3S，4S）-1-（1-苄基氧基羰基-2，2-乙二醇缩酮丙基）-3-苯二甲酰亚氨基-4-甲磺酰氧甲基氮杂环丁-2-酮
将（3S，4S）-1-（1-苄氧基羰基-2，2-乙二醇缩酮丙基）-3-苯二甲酰亚氨基-4-羟甲基氮杂环丁-2-酮（8.65克，18毫摩尔）溶于二氯甲烷（90毫升），溶液冷却至3℃后，加入三乙胺（3.0毫升）和甲磺酰氯（1.5毫升）。将混合物搅拌1小时，用稀释20倍的浓盐酸（90毫升）洗涤反应混合物，然后用水（90毫升）洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到浅黄色粉状标题化合物（9.80克）。
熔点：43-47℃
〔α〕23D＝-18.6°（C＝1.02，在氯仿中）
元素分析 C H N
计算值 62.76 4.63 5.85
测定值 63.03 4.75 6.09
参考例14：
（3S，4S）-1-苄基氧基羰基-2-羟基-1-丙烯基）-3-苯二甲酰亚氨基-4-甲磺酰氧甲基氮杂环丁-2-酮
加入5%的三氟乙酸（32毫升）溶解（3S，4S）-1-（1-苄基氧基羰基-2，2-乙二醇缩酮丙基）-3-苯二甲酰亚氨基-4-甲磺酰氧甲基氮杂环丁-2-酮（8.94克，16毫摩尔）。将该溶液搅拌30分钟后减压浓缩。将水（100毫升）加到残余物中，用二氯甲烷（50毫升）萃取该混合物2次。收集二氯甲烷层，并用水（100毫升）洗涤4次，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱〔洗脱液∶二氯甲烷-乙酸乙酯（20∶1）〕分离，提纯残余物，得到白色粉状标题化合物（6.41克）。
熔点：61-65℃
〔α〕23D＝-34.10°（C＝0.85，在氯仿中）
元素分析 C H N
计算值 56.03 4.31 5.44
测定值 56.12 4.37 5.17
参考例15：
（3S，4S）-1-（1-苄氧基羰基-2-三氟甲磺酰氧基-1-丙烯基）-3-苯二甲酰亚氨基-4-甲磺酰氧甲基氮杂环丁-2-酮
将（3S，4S）-1-（1-苄氧基羰基-2-羟基-1-丙烯基）-3-苯二甲酰亚氨基-4-甲磺酰氧甲基氮杂环丁-2-酮（5.15克，10毫摩尔）溶于二氯甲烷（40毫升）。将该溶液冷却至-30℃，然后加入三氟甲磺酰酐。此后，在10分钟内滴加三乙胺（1.9毫升）在二氯甲烷（20毫升）中的溶液。滴加完成后，将混合物搅拌50分钟，然后，用稀释10倍的浓盐酸略微酸化，温度回至室温。用水（100毫升）洗涤反应混合物3次，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到白色粉状标题化合物（6.21克）。
熔点：51-55℃
〔α〕23D＝+40.8°（C＝1.03，在氯仿中）
元素分析 C H N
计算值 46.44 3.27 4.23
测定值 46.70 3.09 4.61
参考例16：
苄基（6S，7S）-7-苯二甲酰亚氨基-3-乙酸基甲基-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯
将（3S，4S）-1-（1-苄氧基羰基-2-三氟甲磺酰氧基-1-丙烯基）-3-苯二甲酰亚氨基-4-甲磺酰氧甲基氮杂环丁-2-酮（1.94克，3毫摩尔）溶于二氯甲烷（15毫升），然后在冰冷却下加入三乙胺（0.42毫升），在室温下将混合物搅拌35分钟。在5分钟内将溴（0.15毫升）在二氯甲烷（15毫升）中的溶液滴加到该混合物中，然后将混合物搅拌15分钟，用水（30毫升）洗涤反应混合物3次，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液。加入二甲基甲酰胺（15毫升）溶解残余物，接着加入乙酸钾（1.18克）和水（0.15毫升）。将混合物搅拌5小时，然后加入水（150毫升），并用乙酸乙酯（50毫升）萃取混合物3次。收集乙酸乙酯层，用水（100毫升）洗涤3次，用饱和氯化钠水溶液（100毫升）洗涤1次。加入无水硫酸钠干燥溶液，过滤，并减压浓缩滤液。最后，用硅胶柱色谱〔洗脱液∶正己烷-乙酸乙酯（7∶4）〕分离，提纯残余物，得到浅黄色粉状标题化合物（0.92克）。
熔点：80-83℃
〔α〕23D＝+11.4°（C＝2.016，在氯仿中）
元素分析 C H N
计算值 63.02 4.23 5.88
测定值 63.21 4.34 5.71
参考例17：
2-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）乙酸
在冰冷却并搅拌下，将2-苯二甲酰亚氨基乙酸（70克）加到浓硫酸（350毫升）和发烟硝酸（d＝1.52）（60毫升）的混合物中。在冰冷却下将该混合物搅拌1小时，在室温下搅拌2小时，并将混合物倒入冰-水（2升）中。过滤收集产生的沉淀物，用水（2升）和乙醇（1升）的混合物进行重结晶，得到浅黄色尖针形的标题化合物（60克）。
熔点：196-197℃
核磁共振（DMSO-d6）δ：
4.42（2H，S），8.23（1H，d，J＝8Hz），8.52-8.8（2H，m）
参考例18：
2-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）乙酰氯
将五氯化磷（48.8克）加到2-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）乙酸（58.6克）在甲苯（250毫升）中的悬浮液中，将该混合物回流加热3小时，反应完成后，减压除去溶剂。将己烷加到残余物中，得到浅黄色尖针形的标题化合物（62.3克）。
熔点：129-130℃
核磁共振（CDCl3）δ：
4.92（2H，S），8.18（1H，dd，J＝8Hz，1Hz），8.6-8.8（2H，m）
参考例19：
1-〔1-R-（4-硝基苄基）氧基羰基-2-S-羟基丙基〕-3-S-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）-4-R-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮
将N，O-双（三甲基硅烷基）乙酰胺（4.94毫升，20毫摩尔）加到D-苏氨酸（1.2克，10毫摩尔）在二氯甲烷（20毫升）的悬浮液中，该混合物回流加热15小时制得均相溶液。然后，将肉桂醛（1.51毫升，10毫摩尔）加到该溶液中，并将混合物回流加热5小时，得到一种溶液（称为溶液A）。
另一方面，将2-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）乙酰氯（2.24克，10毫摩尔）溶于二氯甲烷（50毫升），并在-50℃以下冷却。将三乙胺（1.54毫升，11毫摩尔）加到该溶液中，在同样温度下，将混合物搅拌10分钟，得到一种溶液（称为溶液B）。
接着，在-40℃到-50℃，在上述溶液B中加入溶液A，在同样温度下，反应进行30分钟，温度逐渐回至室温。反应完成后，将甲醇（5毫升）和浓盐酸（1毫升）加到反应混合物中，将该混合物用水（100毫升）洗涤3次。将有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到无定形固态标题化合物（4.17克）。
将上述得到的无定形物质溶于二甲基甲酰胺（10毫升）。在室温下将碳酸钾（1.66克，12毫摩尔）、碘化钾（1.66克，10毫摩尔）和4-硝基苄基溴（2.16克，10毫摩尔）加到该溶液中，将混合物搅拌1小时，然后将乙酸乙酯和四氢呋喃（1∶1）的混合溶液（100毫升）加到该反应混合物中，用水（100毫升）和饱和氯化钠水溶液（100毫升）依次洗涤混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，并加入乙醚。过滤收集所产生的沉淀物，得到白色尖针形标题化合物（3.18克）。
熔点：213-214℃
核磁共振（CDCl3）δ：
1.40（3H，d，J＝6.2Hz）
4.35（1H，d，J＝4.6Hz）4.36-4.63（1H，m），4.93（1H，dd，J＝5.5Hz，9.0Hz），5.34（2H，S），5.68（1H，d，J＝5.5Hz），6.25（1H，dd，J＝9.0Hz，15.8Hz），6.66（1H，d，J＝15.8Hz），7.21（5H，S），7.53（2H，d，J＝9.0Hz），8.05（1H，dd，J＝1.1Hz，7.6Hz），8.16（2H，d，J＝9Hz），8.60（1H，dd，J＝2.0Hz，7.6Hz），8.65（1H，S）
接着浓缩剩下的滤液，并用硅胶柱色谱〔洗脱液∶乙酸乙酯-正己烷（2∶1）〕分离，提纯残余物，得到1-〔1-R-（4-硝基苄基）-氧基羰基-2-S-羟基丙基〕-3-R-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）-4-S-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮（300毫克）浅黄色无定形固体物质。
熔点：66-74℃
用类似参考例19的方法，使用合适的原料化合物，得到参考例20-24的化合物。
参考例20：
1-（1-R-苄氧基羰基-2-S-羟基丙基）-3-S-苯二甲酰亚氨基-4-R-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮
白色无定形固体
熔点：52-57℃
参考例21：
1-（1-R-二苯甲氧基羰基-2-S-羟基丙基）-3-S-苯二甲酰亚氨基-4-R-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮
白色尖针形结晶
熔点：109-115℃
参考例22：
1-（1-R-二苯甲氧基羰基-2-S-羟基丙基）-3-S-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）-4-R-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮
白色尖针形结晶
熔点：222-223℃
参考例23
1-（1-R-苄氧基羰基-2-S-羟基丙基）-3-S-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）-4-R-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮
浅黄色无定形固体
熔点：78-80℃
参考例24：
1-〔1-R-（4-甲氧基苄基）氧基羰基-2-S-羟基丙基〕-3-S-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）-4-R-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮
浅黄色尖针形结晶
熔点：122-123℃
参考例25：
1-〔1-S-（4-硝基苄基）氧基羰基-2-R-羟基丙基〕-3-R-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）-4-S-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮
用L-苏氨酸代替D-苏氨酸，采用与参考例19基本上相同的方法和同量的试剂，得到标题化合物（3.21克）。
浅黄色无定形固体
熔点：66-74℃
接着由母液得到1-〔1-S-（4-硝基苄基）氧基羰基-2-R-羟基丙基〕-3-S-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）-4-R-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮（290毫克）。
用合适的原料化合物，采用类似参考例25的方法，得到参考例26-30的化合物。
参考例26：
1-（1-S-二苯甲氧基羰基-2-R-羟基丙基）-3-R-苯二甲酰亚氨基-4-S-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮
白色无定形固体
熔点：62-76℃
参考例27：
1-（1-S-苄氧基羰基-2-R-羟基丙基）-3-R-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）-4-S-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮
浅黄橙色无定形固体
熔点：77-83℃
参考例28：
1-（1-S-二苯甲基氧基羰基-2-R-羟基丙基）-3-R-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）-4-S-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮
浅黄棕色无定形固体
熔点：59-68℃
参考例29：
1-（1-S-苄氧基羰基-2-R-羟基丙基）-3-R-苯二甲酰亚氨基-4-S-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮
浅黄色尖针形结晶
熔点：103-108℃
参考例30：
1-〔1-S-（4-甲氧基苄基）氧基羰基-2-R-羟基丙基〕-3-R-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）-4-S-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮
浅黄色无定形固体
熔点：86-97℃
参考例31：
1-〔1-R-苄基氧基羰基-2-S-（叔丁基二甲基硅烷基）氧基丙基〕3-S-苯二甲酰亚氨基-4-S-（4-氯苯甲酰基）-氧甲基氮杂环丁-2-酮
将4-氯苯甲酰氧基乙醛（0.6克，3毫摩尔）和O-叔丁基二甲基甲硅烷基-D-苏氨酸苄酯（0.94克，3毫摩尔）在二氯甲烷（10毫升）中的混合物搅拌30分钟，并加入无水硫酸镁（3.6克，30毫摩尔）。在室温下将该混合物搅拌2小时，并冷却至-40℃，加入三乙胺（0.83毫升，6毫摩尔）。将2-苯二甲酰亚氨基乙酰氯（1.26克，6毫摩尔）在二氯甲烷（10毫升）中的溶液滴加到混合物中，同时将温度维持在-30℃-25℃。滴加完成后，在同样温度下，将混合物搅拌1小时，在反应混合物中加入乙酸乙酯（80毫升），并搅拌混合物10分钟。过滤出不溶物，并用乙酸乙酯（50毫升）洗涤。将滤液和洗涤液混合在一起进行减压蒸发。在残余物中再加入乙酸乙酯（40毫升），过滤出不溶物，并减压蒸发滤液。将甲醇（10毫升）加入残余物中，将溶液在室温下静置一小时。过滤收集产生的沉淀物，用甲醇洗涤，减压干燥，得到白色针状标题化合物（0.7克）。
熔点：153℃
〔α〕22D＝-167°
（C＝1.128，在氯仿中）
核磁共振（CDCl3）δ：
0.05（3H，S），0.11（3H，S），
0.84（9H，S），1.43（3H，d），
4.3-5.5（7H，m），5.58（1H，d），
7.30（2H，dd），7.37（5H，S），
7.6-7.9（6H，m）
参考例32：
1-〔1-R-甲氧基羰基-2-S-（叔丁基二甲基甲硅烷基）-氧丙基〕-3-S-苯二甲酰亚氨基-4-S-（4-氯苯甲酰基）氧甲基氮杂环丁-2-酮
用O-叔丁基二甲基甲硅烷基-D-苏氨酸甲酯代替O-叔丁基二甲基甲硅烷基-O-苏氨酸苄酯，采用类似于参考例31的方法，得到标题化合物。
核磁共振（CDCl3）δ：
0.11（3H，S），0.14（3H，S），
0.85（9H，S），1.44（3H，d），
3.93（3H，S），4.4-5.2（5H，m），
5.76（1H，d），7.42（2H，dd），
7.6-8.0（6H，m）
参考例33：
1-〔1-R-苄基氧基羰基-2-S-（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧丙基〕-3-S-苯二甲酰亚氨基-4-S-羟甲基氮杂环丁-2-酮
在冰冷却下，将1N氢氧化钠（10毫升）滴加到1-〔1-R-苄氧基羰基-2-S-（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧丙基〕-3-S-苯二甲酰亚氨基-4-S-（4-氯苯甲酰基）氧甲基氮杂环丁-2-酮（6.65克，10毫摩尔）在四氢呋喃（20毫升）和甲醇（20毫升）的混合溶剂中。在同样温度下将混合物搅拌1小时，减压除去有机层。将水（100毫升）加到残余物中，用稀释10倍的浓盐酸将混合物调节到PH为2，并用乙酸乙酯（100毫升）萃取，将萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。用硅胶柱色谱〔洗脱液∶乙酸乙酯-正己烷（1∶2）〕分离，提纯残余物，得到标题化合物（0.92克）。
核磁共振（CDCl3）δ：
0.05（3H，S），0.15（3H，S），
0.85（9H，S），1.45（3H，d），
4.2-5.6（7H，m），5.62（1H，d），
7.4-7.9（9H，m）
参考例34：
1-〔1-S-苄氧基羰基-2-R-（叔丁基二甲基甲硅烷基）-氧丙基〕-3-R-苯二甲酰亚氨基-4-R-（4-氯苯甲酰基）-氧甲基氮杂环丁-2-酮
将4-氯苯甲酰基氧基乙醛（0.6克，3毫摩尔）和O-叔丁二甲基甲硅烷基-L-苏氨酸苄酯（0.94克，3毫摩尔）在二氯甲烷（10毫升）中的混合物搅拌30分钟，然后加入无水硫酸镁（3.6克，30毫摩尔）。在室温下将混合物搅拌2小时，并冷却至-40℃，加入三乙胺（0.83毫升，6毫摩尔）。将2-苯二甲酰亚氨基乙酰氯（1.26克，6毫摩尔）在二氯甲烷（10毫升）中的溶液滴加到该混合物中，同时，温度保持在-30℃～-25℃。滴加完成后，在同样温度下，将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯（80毫升）加到反应混合物中，并将混合物搅拌10分钟。过滤出不溶物，并用乙酸乙酯（50毫升）洗涤。将滤液和洗涤液混合在一起并减压蒸发。在残余物中再加入乙酸乙酯（40毫升），并过滤出不溶物。减压蒸发滤液。在残余物中加入甲醇（10毫升），将溶液在室温下静置1小时。过滤收集产生的沉淀物，用甲醇洗涤，并减压干燥，得到白色针状标题化合物（0.7克）。
熔点：153℃
〔α〕22D＝+163°（C＝0.648，在氯仿中）
核磁共振（CDCl3）δ：
0.05（3H，S），0.11（3H，S），
0.84（9H，S），1.43（3H，d），
4.3-5.5（7H，m），5.58（1H，d），
7.30（2H，dd），7.37（5H，S），
7.6-7.9（6H，m）
参考例35：
1-〔1-R-（4-硝基苄基）氧基羰基-2-S-羟基丙基〕-3-S-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）-4-S-甲酰基氮杂环丁-2-酮
将1-〔1-R-（4-硝基苄基）氧基羰基-2-S-羟基丙基〕-3-S-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）-4-R-苯乙烯基氮杂环丁-2-酮（30克）在二氯甲烷（400毫升）和甲醇（200毫升）混合溶剂中的悬浮液，放在干冰-丙酮浴中冷却，并向其中通臭氧。用薄层色谱法分析，确认少量的原料化合物消失后，将二甲硫（7.5毫升）加到反应混合物中，该混合物的温度回到室温。将二氯甲烷（200毫升）和饱和氯化钠水溶液（300毫升）加到反应混合物中。此后，分离二氯甲烷层，并用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。用乙醚洗涤该残余物，得到浅黄色尖针形标题化合物（24.9克）。
熔点：85-87℃
核磁共振（CDCl3）δ：
1.61（3H，d，J＝6.2Hz），
4.32-4.95（3H，m），5.35（2H，S），
5.70（1H，d，J＝5.5Hz），
7.56（2H，d，J＝9Hz），8.02-8.38（3H，m），合物中，同时，温度保持在-30℃～-25℃。滴加完成后，在同样温度下，将混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯（80毫升）加到反应混合物中，并将混合物搅拌10分钟。过滤出不溶物，并用乙酸乙酯（50毫升）洗涤。将滤液和洗涤液混合在一起并减压蒸发。在残余物中再加入乙酸乙酯（40毫升），并过滤出不溶物。减压蒸发滤液。在残余物中加入甲醇（10毫升），将溶液在室温下静置1小时。过滤收集产生的沉淀物，用甲醇洗涤，并减压干燥，得到白色针状标题化合物（0.7克）。基苯二甲酰亚氨基）-4-S-甲酰基氮杂环丁-2-酮（23克）溶于四氢呋喃（150毫升），并将该溶液冷却至-20℃（称为溶液A）。
另一方面，在冰冷却下，将硼氢化钠（2克）悬浮于四氢呋喃（50毫升），接着加入无水氯化锌（8.6克），然后，在同样温度下将混合物搅拌10分钟，并在室温下搅拌30分钟（称为溶液B）。
然后，在冰冷却下，将溶液B滴加到上述溶液A中。滴加完成后，在同样温度下将混合物搅拌2小时。将氯化钠饱和水溶液加到反应混合物中，并用乙酸乙酯（200毫升）萃取混合物。用水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。用丙酮-水重结晶残余物，得到浅黄色尖针形标题化合物（11.2克）。
熔点：152-154℃
核磁共振（DMSO-d6-CDCl3）δ：
1.39（3H，d，J＝6.2Hz），
3.88-4.15（2H，m），4.37-4.71（3H，m），5.39（2H，S），5.52（1H，d，J＝5.5Hz），7.68（2H，d，J＝9Hz），8.20（3H，m），8.72（2H，m）
采用合适的原料化合物，用类似参考例36的方法，得到参考例37-41的化合物。
参考例37：
1-（1-R-苄基氧基羰基-2-S-羟基丙基）-3-S-苯二甲酰亚氨基-4-S-羟甲基氮杂环丁-2-酮
无色无定形固体
熔点：62-65℃
参考例38：
1-（1-R-二苯甲基氧基羰基-2-S-羟基丙基）-3-S-苯二甲酰亚氨基-4-S-羟甲基氮杂环丁-2-酮
白色尖针形结晶
熔点：78-82℃
参考例39：
1-（1-R-二苯甲基氧基羰基-2-S-羟基丙基）-3-S-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）-4-S-羟甲基氮杂环丁-2-酮
浅黄色无定形固体
熔点：68-72℃
参考例40：
1-（1-R-苄基氧基羰基-2-S-羟基丙基）-3-S-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）-4-S-羟甲基氮杂环丁-2-酮
无色无定形固体
熔点：70-76℃
参考例41：
1-〔1-R-（4-甲氧基苄基）氧基羰基-2-S-羟基丙基〕-3-S-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）-4-S-羟甲基氮杂环丁-2-酮
浅黄色无定形固体
熔点：82-87℃
参考例42：
1-〔1-R-（4-硝基苄基）氧基羰基-2-S-羟基丙基〕-3-S-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）-4-S-甲磺酰氧甲基氮杂环丁-2-酮
将1-〔1-R-（4-硝基苄基）氧基羰基-2-S-羟基丙基〕-3-S-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）-4-S-羟甲基氮杂环丁-2-酮（4克）溶于二氯甲烷（40毫升）和二甲基甲酰胺（10毫升）的混合溶剂中。在室温下将甲磺酰氯（3.3克）和三乙胺（5.1毫升）加到混合物中，在同样温度下将混合物搅拌4小时。反应完成后，在该混合物中加入稀释10倍的浓盐酸（20毫升）和水（100毫升），并分离二氯甲烷层。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用丙酮-水重结晶残余物，得到白色尖针形结晶标题化合物（3.4克）。
熔点：162-163℃
核磁共振（CDCl3）δ：
1.38（3H，d，J＝6.2Hz），
2.89（3H，S），4.35-5.08（5H，m），
5.35（2H，S），7.59（2H，d，J＝9.0Hz），
8.24（2H，d，J＝9Hz），8.04-8.30（1H，m）
8.66（2H，m）
参考例43：
（3S，4S）-1-〔2-羟基-1-（4-硝基苄基）氧基羰基-1-丙烯基〕-3-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）-4-甲磺酰氧甲基氮杂环丁-2-酮
在40℃，将1-〔1-R-（4-硝基苄基）氧基羰基-2-S-羟基丙基〕-3-S-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）-4-S-甲磺酰氧甲基氮杂环丁-2-酮（2克，3.3毫摩尔）溶于丙酮（10毫升），溶液的温度回至室温。在溶液里加入琼斯试剂（1.5毫升，4毫摩尔），在室温下将混合物搅拌2小时。在反应混合物中加入异丙醇（5毫升），蒸发混合物，在残余物中加入二氯甲烷（80毫升）和水（40毫升），并分离二氯甲烷层，用二氯甲烷（35毫升）萃取含水层2次。将上面所得的萃取物和二氯甲烷溶液混合在一起，用饱和氯化钠水溶液（50毫升）洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去二氯甲烷。用乙醚洗涤残余物，并用丙酮-水重结晶，得到白色尖针形标题化合物（910毫克）。
熔点：198-199℃
核磁共振（CDCl3-DMSO-d6）δ：
2.35（3H，S），2.93（3H，S），
4.30-4.75（3H，m），5.44（2H，S），
5.62（1H，d，J＝3.5Hz），7.63（2H，d，J＝9Hz），
8.33（2H，d，J＝9Hz），8.6-8.85（2H，m），
12.45（1H，br）
用合适的原料化合物，采用类似于参考例43的方法，得到参考例44-46的化合物。
参考例44：
（3S，4S）-1-（1-二苯甲基氧基羰基-2-羟基-1-丙烯基）-3-苯二甲酰亚氨基-4-甲磺酰氧甲基氮杂环丁-2-酮
白色无定形固体
熔点：94-98℃
参考例45：
（3S，4S）-1-（1-苄氧基羰基-2-羟基-1-丙烯基）-3-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）-4-甲磺酰氧甲基氮杂环丁-2-酮
白色无定形固体
熔点：73-77℃
参考例46：
（3S，4S）-1-（1-二苯甲基氧基羰基-2-羟基-1-丙烯基）-3-（4-硝基苯二甲酰亚氨基）-4-甲磺酰氧甲基氮杂环丁-2-酮
浅黄色无定形固体
熔点：97-104℃
实施例1：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-｛〔1-（1-吡咯烷基羰基甲基）-4-吡啶并〕硫甲基｝-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
将二甲基甲酰胺（20毫升）和N-（2-溴乙酰基）吡咯烷（9.6克）加到二苯甲基-（6S，7S）-7-〔2-（2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-（吡啶-4-基硫甲基）-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）（8克）中，在室温下反应进行16小时。反应完成后，将乙醚（150毫升）和正己烷（50毫升）的混合物加到反应混合物中。用倾析方法分离产生的油状产物，并用乙醚研磨处理。过滤收集产物粉末，并将其溶于二氯甲烷（300毫升）和硝基甲烷（30毫升）的混合物中。在冰冷却下，将无水氯化铝（13.3克）在硝基甲烷中的溶液滴加到该溶液中，在室温下反应进行1.5小时。将反应混合物倒入冰-水（1升）中，过滤出不溶物。滤液分离成有机层和含水层。用饱和碳酸氢钠水溶液将含水层调节到PH为4，在其中加入非离子吸附树脂Diaion HP-20（200克）。过滤收集树脂，并用水（1升）洗涤，接着用0-30%的异丙醇水溶液进行洗脱。将含有所需化合物的洗脱液冷冻干燥，得到标题化合物（2.82克）。
熔点：163℃（褪色）
用合适的原料化合物，采用类似于实施例1的方法，得到下述实施例2-23的化合物。
实施例2：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-苯甲酰基甲基-4-吡啶并）-硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
核磁共振（DMSO-d6）δ：
3.84（3H，S），3.8-4.1（2H，m），
4.3-4.8（3H，m），5.1（2H，Br.），
5.2-5.65（1H，dd），6.77（1H，S），
7.0-7.8（5H，m），7.9-8.15（2H，dd），
8.4-8.65（2H，dd），9.0-9.16（1H，d）
实施例3：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-丙酮基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
核磁共振（DMSO-d6）δ：
2.28（3H，S），3.83（3H，S），
3.85-4.05（2H，m），4.40-4.70
（3H，m），
5.04（2H，S），5.45-5.65（1H，m），
6.76（1H，S），8.2-8.35（2H，dd），
8.37-8.52（2H，dd），9.0-9.15（1H，d）
实施例4：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基〕3-｛〔1-（1-吡咯烷基羰基甲基）-4-吡啶并〕硫甲基｝-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸硫酸酯（顺式异构体）
熔点：138℃（褪色）
实施例5：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸硫酸酯（顺式异构体）
熔点：154℃（褪色）
实施例6：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-甲基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
熔点：165℃（褪色）
实施例7：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔1-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-4-吡啶并）-硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸硫酸酯（顺式异构体）
熔点：121℃（褪色）
实施例8：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊基氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-丙醇基甲基-4-吡啶并）-硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸硫酸酯（顺式异构体）
核磁共振（DMSO-d6）δ：
1.02（3H，t），1.36-2.0（8H，br。），
3.8-4.1（2H，m），4.35-5.0（6H，m），
5.45-5.83（3H，m），6.85（1H，S），
8.0-8.18（2H，dd），8.4-8.58（2H，dd），
9.05-9.25（1H，d）
实施例9：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊基氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-｛〔1-（1-哌嗪基羰基甲基）-4-吡啶并〕硫甲基｝-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
熔点：148℃（褪成棕色）
实施例10：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊基氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-羟基氨基羰基甲基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
熔点：156℃（褪成棕色）
实施例11：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-吗啉代羰基甲基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
熔点：153℃（褪成棕色）
实施例12：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊基氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-氯甲基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
核磁共振（DMSO-d6）δ：
1.4-2.0（8H，m），3.6-3.9（2H，m），
4.2-5.2（6H，m），
5.47（1H，dd），6.72（1H，S），7.16（2H，bs），
7.95（2H，d），8.31（2H，d），9.07（1H，d）
浅黄色粉末
熔点：134℃（逐渐褪色的）
实施例13：
二苯甲基（6S，7S）-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-环戊基氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-氯甲基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯碘化物（顺式异构体）
红棕色粉末
熔点：172-175℃（分解）
实施例14：
二苯甲基（6S，7S）-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-环戊基氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-环丙基甲基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯溴化物（顺式异构体）
浅黄色粉末
熔点：161-164℃
实施例15：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊基氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-环丙基甲基-4-吡啶并）-硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸双三氟乙酸酯（顺式异构体）
核磁共振（DMSO-d6）δ：
0.56-0.65（4H，m），1.3-1.9（9H，m），3.8-4.8（12H，m），5.68（1H，dd），6.80（1H，S），8.08（1H，d），8.85（2H，d），9.16（1H，d）
浅黄色粉末
熔点：145℃（逐渐褪色的）
162℃（褪成棕色）
实施例16：
二苯甲基（6S，7S）-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-环戊基氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-｛〔1-（2-氟乙基）-4-吡啶并〕硫甲基｝-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯甲磺酸酯（顺式异构体）
黄色粉末
熔点：117-119℃
实施例17：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊基氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-｛〔1-（2-氟乙基）-4-吡啶并〕硫甲基｝-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
核磁共振（DMSO-d6）δ：
1.4-2.0（8H，m），3.3-5.2（10H，m），5.52（1H，dd），6.72（1H，S），7.16（2H，bs），8.30（2H，bs），8.75（2H，bs），9.06（1H，d）
浅黄色粉末
熔点：164℃（逐渐褪色的）
176℃（褪成棕色）
实施例18：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊基氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-｛〔1-（2-氟乙基）-4-吡啶并〕硫甲基｝-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸硫酸酯（顺式异构体）
浅黄色粉末
熔点：161℃（逐渐褪色的）
174℃（褪成棕色）
实施例19：
二苯甲基（6S，7S）-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-｛〔1-（2-氟乙基）-4-吡啶并〕硫甲基｝-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯甲磺酸酯（顺式异构体）
浅黄色粉末
熔点：126-129℃
实施例20：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-｛〔1-（2-氟乙基）-4-吡啶并〕-硫甲基｝-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
核磁共振（DMSO-d6）δ：
3.2-5.2（12H，m），5.60（1H，dd），6.77（1H，S），7.16（2H，bs），8.34（2H，d），8.72（2H，d），9.14（1H，d）
浅红色粉末
熔点：128℃（逐渐褪色的）
174℃（迅速褪成棕色）
实施例21：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊基氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-丙酮基-4-吡啶并）-硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
浅黄色粉末
熔点：152℃（褪色）
核磁共振（DMSO-d6）δ：
1.3-1.9（8H，m），2.28（3H，S），3.7-4.0（2H，m），4.3-4.75（3H，m），5.08（1H，m），5.38-5.76（3H，m），6.72（1H，S），7.16（2H，bs），8.36（2H，d），8.56（2H，d），9.08（1H，d）
实施例22：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊基氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-丙酮基-4-吡啶并）-硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸硫酸酯（顺式异构体）
浅黄色尖针形
熔点：154℃（褪色）
实施例23：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊基氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-丙酮基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸氯化物（顺式异构体）
浅黄色尖针形
熔点：161℃（褪色）
〔α〕20D＝-70.3°（C＝1.55，在水中）
实施例24：
二苯甲基（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（吡啶-4-基）-硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
将二苯甲基（6S，7S）-7-〔2-（2-三苯甲基亚氨基噻唑-4-基）-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（吡啶-4-基）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）（0.21克，0.22毫摩尔）溶于乙酸（6毫升）和水（1毫升）的混合物中，在40℃下加热该混合物，2小时后，将该反应混合物蒸发至干，将残余物溶于乙酸乙酯。依次用5%的碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤该溶液，用无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物（0.09克）。
熔点：147℃（褪色）
用合适的原料化合物，采用类似于参考例5的方法，得到下述实施例25-28的化合物。
实施例25：
二苯甲基（6S，7S）-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（吡啶-4-基）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
核磁共振（CDCl3）δ：
3.7-4.0（2H，m），4.28（2H，dd，J＝13.5Hz），4.4-4.7（3H，m），5.60（1H，dd，J＝4.5Hz），6.67（1H，S），6.91（1H，S），7.05-7.50（30H，m），
8.23（2H，d，J＝6Hz），8.55（1H，bs）
实施例26：
二苯甲基（6S，7S）-7-〔2-（2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-｛〔1-（1-吡咯烷基羰基甲基）-4-吡啶并〕硫甲基｝-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯溴化物（顺式异构体）
熔点：143℃（褪色）
实施例27：
二苯甲基（6S，7S）-7-〔2-（2-苄基氧基羰基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-｛〔1-（1-吡咯烷基羰基甲基）-4-吡啶并〕硫甲基｝-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯溴化物（顺式异构体）
熔点：156℃（褪色）
实施例28：
二苯甲基（6S，7S）-7-〔2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-｛〔1-（1-吡咯烷基羰基甲基）-4-吡啶并〕硫甲基｝-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯溴化物（顺式异构体）
熔点：151℃（褪色）
实施例29：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-氰基甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-丙酮基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
用合适的原料化合物，采用类似于实施例1的方法，得到标题化合物。
熔点：115℃（褪色）
核磁共振（DMSO-d6）δ：
2.28（3H，S），3.60-3.95（2H，m），4.2-4.75（3H，m），5.01（2H，S），5.30（1H，dd），5.78（2H，S），6.70（1H，S），7.18（2H，bs），8.56（4H，dd），9.08（1H，d）
药物实施例1：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑
-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-
3-〔（1-丙酮基-4-吡啶并）硫甲基〕
-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺
式异构体） 200毫克
葡萄糖 250毫克
供注射用的蒸馏水 q.S.
总计 5毫升
将（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-丙酮基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）和葡萄糖溶于注射用的蒸馏水中，将该溶液注入一个5毫升的安瓿中，经氮气驱气后，在121℃，用热压器进行消毒处理15分钟，得到上述组合物的非肠道产品。
药物实施例2：
二苯甲基（6S，7S）-7-〔2-（2-三苯甲基
氨基噻唑-4-基）-2-环戊基氧基亚氨基乙酰氨基〕
-3-〔（1-氯甲基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-
O-2-异头孢烯-4-羧酸酯碘化物（顺式异构体） 100克
阿维塞尔（Avicel）（Asahi化学工业的商标） 40克
玉米淀粉 30克
硬脂酸镁 2克
TC-5（Shinetsu化学制品的商标：羟基丙基甲基纤维素 10克
聚乙二醇6000 3克
蓖麻油 40克
乙醇 40克
将二苯甲基（6S，7S）-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-环戊基氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-氯甲基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯碘化物（顺式异构体）、阿维塞尔、玉米淀粉和硬脂酸镁一起研磨，用R10mm冲压机将其压制成片剂（用作糖衣片）。在做成的片上，包一层由TC-5、聚乙二醇6000、蓖麻油和乙醇组成的组合物薄膜，这样得到上述组合物的包衣片剂。
药物实施例3：
（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-
2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-氯甲基-4
-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸
酯（顺式异构体） 2克
精制羊毛脂 5克
白蜂蜡 5克
白凡士林 88克
总计 100克
加热熔化白蜂蜡，然后加入（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-氯甲基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）、精制羊毛脂和白凡士林。将该混合物加温直至形成液体，然后搅拌直至固化，得到上述组合物的药膏。
抗菌活性试验：
为了试验下述化合物在活体外的抗菌活性，采用琼脂板稀释方法〔见化学疗法，22，1126-1128（1974）〕测定最小的抑制浓度（MIC）值。
结果列于表1。
将每一个试验的接种物调节到1×106细胞/毫升（O.D.600mμ：0.07-0.16）
试验化合物：
No.1（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-苯甲酰基甲基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
No.2（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-｛〔1-（1-吡咯烷基羰基甲基）-4-吡啶并〕硫甲基｝-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
No.3（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-｛〔1-（1-吡咯烷基羰基甲基）-4-吡啶并〕硫甲基｝-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸硫酸酯（顺式异构体）
No.4（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸硫酸酯（顺式异构体）
No.5（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-氨基甲酰基甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-甲基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
No.6（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸硫酸酯（顺式异构体）
No.7（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-丙酰基甲基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸硫酸酯（顺式异构体）
No.8（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-｛〔1-（1-哌嗪基羰基甲基）-4-吡啶并〕硫甲基｝-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
No.9（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-羟基氨基羰基甲基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
No.10（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-吗啉代羰基甲基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
No.11（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-氯甲基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）No.12（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（1-环丙基甲基-4-吡啶并）硫甲基〕-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸双三氟乙酸酯（顺式异构体）
No.13（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-｛〔1-（2-氟乙基）-4-吡啶并〕硫甲基｝-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）
No.14（6S，7S）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-｛〔1-（2-氟乙基）-4-吡啶并〕硫甲基｝-△3-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体）