CN200880025152.X
2008.06.06
CN101754681A
2010.06.23
撤回
无权
发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 471/14申请公布日:20100623|||实质审查的生效IPC(主分类):A01N 43/42申请日:20080606|||公开
A01N43/42; A61K31/44
A01N43/42
海利空医疗公司
艾伦·P·卡普兰; 瓦沙·古普塔; 扬·W·F·瓦斯利
美国加利福尼亚州
2007.06.08 US 60/943,000
北京英赛嘉华知识产权代理有限责任公司 11204
王达佐;阴亮
本发明提供新颖的通式(I)系列化合物，以及使用该通式(I)系列化合物与GABAA受体的苯并二氮杂卓位点结合并负性调节GABAA的α5亚型的方法，以及通式(I)化合物在制造用于治疗GABAA受体相关性病症的药物中的用途。本发明还提供在动物中调节一种或多种GABAA亚型的方法，其包括向动物给予有效量的通式(I)化合物。
1. 通式(I)化合物或其互变异构体或它们的药物可接受的盐：其中：R是氢或氧化物；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为N或C(R1)，其中Z1、Z2、Z3或Z4中至少一个是N，并且Z1、Z2、Z3或Z4中至少两个是C(R1)；每一R1独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、B1、-CONRaRb、-NRaRb、羟基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、氨基(C1-C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基和被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基，其中至少一个R1是B1；B1是R2选自氢、羟基、卤素、羟基(C1-C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基和被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基；每一Ra和Rb独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、(C1-C6)烷基芳基、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NRg(C1-C6)烷基、-C(O)NRg芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、芳基OC(O)-或芳基C(O)-，或者Ra和Rb与它们连接的氮合起来形成被一个或多个Rd任选取代的杂环基；其中所述杂环基任选地包含一个或多个选自O(氧)、S(硫)和NRc的基团；每一Rc独立地为氢、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O芳基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基O(C1-C6)烷基、-C(O)NRg(C1-C6)烷基、C(O)NRg芳基、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-C(O)(C1-C6)烷基、芳基C(O)-、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基或被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基；每一Rd独立地为氢、卤素、氧代、羟基、-C(O)NRaRb、-NRaRb、羟基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基或被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基；每一Re和Rf独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、(C1-C6)烷基芳基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)zNRg(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-C(O)NRg(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、芳基C(O)-、芳基OC(O)-或-C(O)O(C1-C6)烷基；Rg是氢、芳基、杂芳基、杂环或被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基；Ar是被一个或多个M任选取代的芳基或被一个或多个M任选取代的杂芳基；每一Q独立地为氢、卤素、氧代、羟基、-C(O)NRaRb、-NRaRb、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基、被一个或多个Rd任选取代的(C1-C6)烷基、被一个或多个Rd任选取代的羟基(C1-C6)烷基、被一个或多个Rd任选取代的芳基或被一个或多个Rd任选取代的芳基(C1-C6)烷基；每一M独立地为氢、卤素、CF3、CF2H、羟基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NRaRb、芳基、杂芳基或杂环；每一X独立地为NL、氧、C(Q)2或S(O)z；每一L独立地为氢、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O芳基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基O(C1-C6)烷基、-CONReRf、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-C(O)(C1-C6)烷基、芳基C(O)-、-C(O)NRg(C1-C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基或被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基；p是选自0、1、2和3的整数；z是选自0、1和2的整数；并且n是选自0、1和2的整数。2. 如权利要求1所述的化合物，其具有通式Ia，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐：其中Y是CM或N。3. 如权利要求1所述的化合物，其具有通式Ib，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐：其中Y是CM或N。4. 如权利要求2所述化合物，其中至少一个X是NL。5. 如权利要求3所述化合物，其中至少一个X是NL。6. 如权利要求1所述的化合物，其中Y是CM或N；并且至少一个B1是7. 如权利要求6所述的化合物，其中Z1是N。8. 如权利要求6所述的化合物，其中Z2是N。9. 如权利要求2所述的化合物，其具有通式Ih，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐：其中Y是CM或N。10. 如权利要求9所述的化合物，其中至少一个X是NL。11. 如权利要求7所述的化合物，其中至少一个X是氧。12. 如权利要求2所述的化合物，其具有通式Ik，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐：其中Y是CM或N。13. 如权利要求12所述的化合物，其中至少一个X是NL。14. 如权利要求12所述的化合物，其中至少一个X是氧。15. 如权利要求3所述的化合物，其具有通式In，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐：其中Y是CM或N。16. 如权利要求15所述的化合物，其中至少一个X是NL。17. 如权利要求15所述的化合物，其中至少一个X是氧。18. 如权利要求1所述的化合物，其具有通式Iq，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐：其中Y是CM或N。19. 如权利要求18所述的化合物，其中：Z1是N；并且Z2是C(R1)。20. 如权利要求18所述的化合物，其中：Z2是N；并且Z1是C(R1)。21. 如权利要求19所述的化合物，其中至少一个X是NL。22. 如权利要求20所述的化合物，其中至少一个X是NL。23. 如权利要求19所述的化合物，其中至少一个X是氧。24. 如权利要求20所述的化合物，其中至少一个X是氧。25. 如权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐：26. 药物组合物，其包含：a)权利要求1-25中任一权利要求所述的化合物；以及b)药物可接受的载体。27. 在动物中调节一种或多种GABAA亚型的方法，其包括向所述动物给予有效量的权利要求1所述的化合物或权利要求26所述的组合物。28. 如权利要求27所述的方法，其中所述调节为负性的。29. 如权利要求27所述的方法，其中所述调节为正性的。30. 如权利要求27所述的方法，其中所述GABAA亚型是GABAAα5。31. 如权利要求30所述的方法，其中所述调节为负性的。32. 如权利要求30所述的方法，其中所述调节为正性的。33. 治疗动物认知功能障碍的方法，其包括在治疗所述认知功能障碍的条件下向所述动物给予有效量的权利要求1所述的化合物或权利要求26所述的组合物。34. 如权利要求33所述的方法，其中所述动物中的一种或多种GABAA亚型被负性调节。35. 如权利要求34所述的方法，其中所述GABAA亚型是GABAAα5。36. 如权利要求33所述的方法，其中所述动物是哺乳动物。37. 如权利要求33所述的方法，其中所述动物是老龄动物。38. 如权利要求33所述的方法，其中所述认知功能障碍是阿尔茨海默病、痴呆或另一神经退行性疾病。39. 治疗动物精神病症的方法，其包括在治疗所述精神病症的条件下向所述动物给予有效量的权利要求1所述的化合物或权利要求26所述的组合物。40. 如权利要求39所述的方法，其中所述精神病症是焦虑症、睡眠障碍、抑郁或精神分裂症。41. 增加动物认知功能的方法，其包括在增加记忆的条件下向所述动物给予有效量的权利要求1所述的化合物或权利要求26所述的组合物。42. 如权利要求41所述的方法，其中所述动物是健康动物。43. 如权利要求41所述的方法，其中所述记忆是长期记忆。44. 如权利要求41所述的方法，其中所述记忆是短期记忆。45. 权利要求1所述的化合物或权利要求26所述的组合物在制造用于在动物中调节一种或多种GABAA亚型的药物中的用途。46. 如权利要求45所述的用途，其中所述GABAA亚型是GABAAα5。47. 如权利要求45所述的用途，其中所述调节为负性的。48. 如权利要求45所述的用途，其中所述调节为正性的。49. 如权利要求46所述的用途，其中所述化合物负性调节GABAAα5亚型。50. 权利要求1所述的化合物或权利要求26所述的组合物在制造用于治疗动物认知功能障碍的药物中的用途。51. 权利要求1所述的化合物或权利要求26所述的组合物在制造用于治疗动物精神病症的药物中的用途。52. 如权利要求51所述的用途，其中所述精神病症是焦虑症、睡眠障碍、抑郁或精神分裂症。53. 权利要求1所述的化合物或权利要求26所述的组合物在制造用于在动物中治疗通过调节除α5之外的其它GABAAα亚基而改善的病症的药物中的用途。54. 如权利要求53所述的用途，其中所述调节为正性的。55. 如权利要求53所述的用途，其中所述调节为负性的。56. 权利要求1所述的化合物或权利要求26所述的组合物在制造用于在增加记忆的条件下增加动物认知功能的药物中的用途。57. 如权利要求56所述的用途，其中所述动物是健康动物。58. 如权利要求56所述的用途，其中所述记忆是长期记忆。59. 如权利要求56所述的用途，其中所述记忆是短期记忆。60. 权利要求1所述的化合物或权利要求26所述的组合物在制造用于增加动物认知功能的药物中的用途，其中所述动物中的GABAAα5亚型被负性调节。
治疗用吡唑并萘啶衍生物 相关申请 根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2007年6月8日提交的第60/943,000号美国临时申请的权益，其以引用的方式整体并入本文。 发明背景 发明领域 本发明涉及新颖的吡唑并喹啉衍生物作为预期用于增强认知的治疗的GABAAα5的调节剂的用途。 相关技术说明 抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)用作两种不同类型受体GABAA和GABAB的配体。GABAA类是配体门控离子通道，而GABAB是典型的七次跨膜G蛋白偶联受体。GABAA受体包含多个亚基，包括α、β、γ和δ。迄今为止，GABAA受体的各个亚基的克隆已经证实存在六个α亚基、三个β亚基、三个γ亚基和一个δ亚基。受体的整体结构是具有至少一个α亚基、一个β亚基和一个γ亚基的最低亚基需求的五聚体。 由于上述的亚基多样性，包含GABAA受体的亚基有超过10,000种可能的组合，虽然其并非全部存在于自然界中。已经被确认为具有生物学相关性的具体组合(及它们在大鼠脑中的相对丰度)包括α1β2γ2(43％)、α2β2/3γ2(18％)、α3βγ2/3(17％)、α2βγ1(8％)、α5β3γ2/3(4％)、α6βγ2(2％)、α6βδ(2％)和α4βδ(3％)(Barnard，E.A.，et al.(1998)Pharmacol.Rev.50：291-313，其整体并入本文)。 在GABAA受体上存在调节受体活性的多个不同的小分子结合位点，包括用于苯并二氮杂卓、类固醇、巴比妥酸盐、乙醇和惊厥剂(例如木防己苦毒素)的位点。GABA结合位点位于α/β界面。在识别与位于α/γ界面的苯并二氮杂卓结合位点(BZ-位点)结合的化合物方面已经进行了极大量的药物研究。GABA的结合主要通过药物与BZ-位点的结合进行调节，这能够引起多种不同药理学响应。诸如GABAA功能激动剂地西泮和唑吡坦(zolpidem)等的药物已经显示出作为抗焦虑剂的历史性成功(Muller，W.E.(1988)Drugs of Today 24：649-663，其整体并入本文)。更近期的研究已经表明，这些药物的镇静和催眠效果主要是由于与包含α1亚基的受体的相互作用，因此已经将大量努力集中于寻找对α2β2γ2和α3βγ2具有与对α1βγ2相比的优先活性以维持抗焦虑活性但降低镇静副作用的药物(Rudolph，U.F.，et al.(1999)Nature 401：796-800，其整体并入本文；K.F.，et al.(2000)Science 290：131-134，其整体并入本文；McKernan，R.M.，et al.(2000)Nat.Neurosci.3：587-592，其整体并入本文)。 α5-亚基主要在海马的对记忆和空间巡航起作用的部分脑中发现。因此，已经将大量研究集中于确定含α5的GABA功能与认知之间的联系。来自多个实验室的结果已经表明，α5βγ2/3GABAA受体的选择性反向激动能够在多种动物模型中显示出显著改善记忆功能。在专利和科技文献中反向激动剂的实例越来越多(Yokoyama，N.，et al.(1982)J.Med.Chem.25：337-339，其整体并入本文；Takada，S.，et al(1988)JMed.Chem.31：1738-1745，其整体并入本文；Atack，J.R.，et al.(2006)European Journal of Pharmacology 548：77-82，其整体并入本文)。认知增强剂的优选特征是显示α5负性调节，但较少调节α1、α2或α3以使诸如惊厥或镇静的副作用最小化。至今还没有α5选择性GABAA负性调节剂上市，只有少数已经进入人临床试验研究。 发明概述 本文描述了显示与GABAA受体的苯并二氮杂卓位点结合并负性调节GABAA的α5亚型的新颖的系列化合物的组合物和用途。通式I的一般结构如下所示： 通式I化合物包括所述化学结构的所有可能的互变异构体及其混合物。 本发明的实施方案、方面和变化 在以下结构中当通式被描述为两互变异构结构的混合物时，公认的是左侧结构中与右侧结构中的“R”的定义能够不同。例如，在通式(I)化合物中，在左侧结构中“R”的定义能够为不存在，在右侧结构中“R”的定义能够为氢。以互变异构结构所表示的化合物能够以所有可能的互变异构形式及其混合物存在。此外，化合物不必须以两种所画互变异构形式存在。能够以任一所画结构表示的化合物无论是平衡还是未平衡都落在本发明的范围内。 公认的是可为某些通式画出两互变异构形式。为简单起见，在某些地方(包括权利要求)，仅画出指定通式的右侧互变异构形式，这并不排除其它互变异构形式。在仅画出通式的一种互变异构形式的地方，也预计其它互变异构形式。 本发明的一实施方案提供通式(I)化合物： 其中： R为不存在、氢或氧化物； Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为N或C(R1)，其中Z1、Z2、Z3或Z4中至少一个是N，并且Z1、Z2、Z3或Z4中至少两个是C(R1)； 每一R1独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、B1、-CONRaRb、-NRaRb、羟基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、氨基(C1-C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基和被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基，其中至少一个R1是B1； B1是 R2选自氢、羟基、卤素、羟基(C1-C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基和被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基； 每一Ra和Rb独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、(C1-C6)烷基芳基、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NRg(C1-C6)烷基、-C(O)NRg芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、芳基OC(O)-或芳基C(O)-，或者Ra和Rb与它们连接的氮合起来形成被一个或多个Rd任选取代的杂环基；其中所述杂环基任选地包含一个或多个选自O(氧)、S(硫)和NRc的基团； 每一Rc独立地为氢、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O芳基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基O(C1-C6)烷基、-C(O)NRg(C1-C6)烷基、-C(O)NRg芳基、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-C(O)(C1-C6)烷基、芳基C(O)-、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基或被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基； 每一Rd独立地为氢、卤素、氧代、羟基、-C(O)NRaRb、-NRaRb、羟基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基或被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基； 每一Re和Rf独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、(C1-C6)烷基芳基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)zNRg(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-C(O)NRg(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、芳基C(O)-、芳基OC(O)-或-C(O)O(C1-C6)烷基； Rg是氢、芳基、杂芳基、杂环或被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基； Ar是被一个或多个M任选取代的芳基或被一个或多个M任选取代的杂芳基； 每一Q独立地为氢、卤素、氧代、羟基、-C(O)NRaRb、-NRaRb、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基、被一个或多个Rd任选取代的(C1-C6)烷基、被一个或多个Rd任选取代的羟基(C1-C6)烷基、被一个或多个Rd任选取代的芳基或被一个或多个Rd任选取代的芳基(C1-C6)烷基； 每一M独立地为氢、卤素、CF3、CF2H、羟基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NRaRb、芳基、杂芳基或杂环； 每一X独立地为NL、氧、C(Q)2或S(O)z； 每一L独立地为氢、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O芳基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基O(C1-C6)烷基、-CONReRf、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-C(O)(C1-C6)烷基、芳基C(O)-、-C(O)NRg(C1-C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基或被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基； p是选自0、1、2和3的整数； z是选自0、1和2的整数；并且 n是选自0、1和2的整数。 在某些实施方案中，Ar能够是： 其中Y是CM或N。 在一实施方案中，化合物具有通式Ia，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐： 其中Y是CM或N。在一实施方案中，X能够是NL。在另一实施方案中，X能够是氧。 在另一实施方案中，化合物具有通式Ib，及其互变异构体或它们的药物可接受的盐： 其中Y是CM或N。在一实施方案中，X能够是NL。在另一实施方案中，X能够是氧。 在另一实施方案中，化合物具有通式(Ih)，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐： 其中Y是CM或N。 在另一实施方案中，化合物具有通式(Ii)： 在另一实施方案中，化合物具有通式(Ij)，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐： 其中Y是CM或N。 在另一实施方案中，化合物具有通式(Ik)，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐： 其中Y是CM或N。 在另一实施方案中，化合物具有通式(Il)，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐： 其中Y是CM或N。 在另一实施方案中，化合物具有通式(Im)，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐： 其中Y是CM或N。 在另一实施方案中，化合物具有通式(In)，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐： 其中Y是CM或N。 在另一实施方案中，化合物具有通式(Io)，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐： 其中Y是CM或N。 在另一实施方案中，化合物具有通式(Ip)，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐： 其中Y是CM或N。 在另一实施方案中，化合物具有通式(Iq)，或其互变异构体或它 们的药物可接受的盐： 其中Y是CM或N。 在另一实施方案中，化合物具有通式(Ir)，及其互变异构体或它们的药物可接受的盐： 其中Y是CM或N。 在另一实施方案中，化合物具有通式(Is)，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐： 其中Y是CM或N。 在另一实施方案中，化合物具有通式(It)，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐： 其中Y是CM或N。 在另一实施方案中，化合物具有通式(Iu)，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐： 其中Y是CM或N。 在另一实施方案中，化合物具有通式(Iv)，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐： 其中Y是CM或N。 在另一实施方案中，化合物具有通式(Iw)，及其互变异构体或它们的药物可接受的盐： 其中Y是CM或N。 在另一实施方案中，化合物选自以下化合物或其互变异构体或它们的药物可接受的盐： 本实施方案提供在动物中调节一种或多种GABAA亚型的方法，其包括向动物给予有效量的通式(I)化合物或其互变异构体或它们的药物可接受的盐： 其中： R为不存在、氢或氧化物； Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为N或C(R1)，其中Z1、Z2、Z3或Z4中至少一个是N，并且Z1、Z2、Z3或Z4中至少两个是C(R1)； 每一R1独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、B1、-CONRaRb、-NRaRb、羟基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、氨基(C1-C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基和被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基，其中至少一个R1是B1； B1是 R2选自氢、羟基、卤素、羟基(C1-C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基和被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基； 每一Ra和Rb独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、(C1-C6)烷基芳基、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NRg(C1-C6)烷基、-C(O)NRg芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、芳基OC(O)-或芳基C(O)-，或者Ra和Rb与它们连接的氮合起来形成被一个或多个Rd任选取代的杂环基；其中所述杂环基任选地包含一个或多个选自O(氧)、S(硫)和NRc的基团； 每一Rc独立地为氢、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O芳基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基O(C1-C6)烷基、-C(O)NRg(C1-C6)烷基、-C(O)NRg芳基、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-C(O)(C1-C6)烷基、芳基C(O)-、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基或被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基； 每一Rd独立地为氢、卤素、氧代、羟基、-C(O)NRaRb、-NRaRb、羟基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基或被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基； 每一Re和Rf独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、(C1-C6)烷基芳基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)zNRg(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-C(O)NRg(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、芳基C(O)-、芳基OC(O)-或-C(O)O(C1-C6)烷基； Rg是氢、芳基、杂芳基、杂环或被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基； Ar是被一个或多个M任选取代的芳基或被一个或多个M任选取代的杂芳基； 每一Q独立地为氢、卤素、氧代、羟基、-C(O)NRaRb、-NRaRb、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基、被一个或多个Rd任选取代的(C1-C6)烷基、被一个或多个Rd任选取代的羟基(C1-C6)烷基、被一个或多个Rd任选取代的芳基或被一个或多个Rd任选取代的芳基(C1-C6)烷基； 每一M独立地为氢、卤素、CF3、CF2H、羟基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NRaRb、芳基、杂芳基或杂环； 每一X独立地为NL、氧、C(Q)2或S(O)z； 每一L独立地为氢、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O芳基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基O(C1-C6)烷基、-CONReRf、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-C(O)(C1-C6)烷基、芳基C(O)-、-C(O)NRg(C1-C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基或被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基； p是选自0、1、2和3的整数； z是选自0、1和2的整数；并且 n是选自0、1和2的整数。 在方法的一实施方案中，调节能够是负性的。在另一实施方案中，调节能够是正性的。 在方法的一实施方案中，GABAA亚型为GABAAα5。在方法的一实施方案中，调节能够是负性的。在另一实施方案中，调节能够是正性的。 本文公开的某些实施方案涉及治疗动物认知功能障碍的方法，其包括在治疗所述认知功能障碍的条件下向动物给予有效量的本发明化合物或其药物可接受的盐。在一实施方案中，动物是老龄动物。在另一实施方案中，认知功能障碍是阿尔茨海默病、痴呆或另一神经退行性疾病。 本文公开的某些实施方案涉及治疗动物精神病症的方法，其包括在治疗精神病症的条件下向动物给予有效量的本发明化合物及其药物可接受的盐。 本文公开的某些实施方案涉及本发明化合物及其药物可接受的盐在制备用于在动物中调节一种或多种GABAA亚型的药物中的用途。在方法的一实施方案中，调节能够是负性的。在另一实施方案中，调节能够是正性的。在方法的一实施方案中，GABAA亚型为GABAAα5。在方法的一实施方案中，调节能够是负性的。在另一实施方案中，调节能够是正性的。 本文公开的某些实施方案涉及本发明化合物及其药物可接受的盐在制造用于治疗动物认知功能障碍的药物中的用途。在一实施方案中，动物是健康动物。在另一实施方案中，动物是老龄动物。在另一实施方案中，认知功能障碍是阿尔茨海默病、痴呆或另一神经退行性疾病。 本文公开的某些实施方案涉及本发明化合物及其药物可接受的盐在制造用于治疗动物精神病症的药物中的用途。在一实施方案中，精神病症是焦虑症、睡眠障碍、抑郁或精神分裂症。 本文公开的某些实施方案涉及通式(I)化合物及其药物可接受的盐在制造用于在动物中治疗通过调节除α5之外的其它GABAAα亚基而改善的病症的药物中的用途。在一实施方案中，调节能够是正性的。在另一实施方案中，调节能够是负性的。 本文公开的某些实施方案涉及增加动物认知功能的方法，其包括在增加记忆的条件下向动物给予有效量的通式(I)化合物或其药物可接受的盐。在一实施方案中，动物是健康动物。在一实施方案中，记忆是长期记忆。在一实施方案中，记忆是短期记忆。 本文公开的某些实施方案涉及通式(I)化合物或其药物可接受的盐在制造用于增加动物认知功能的药物中的用途，其中动物中的GABAAα5亚型被负性调节。在一实施方案中，动物是健康动物。在一实施方案中，记忆是长期记忆。在一实施方案中，记忆是短期记忆。 发明详述 定义 如本文所使用的，常用有机缩写定义如下： Ac 乙酰基 aq. 水性 Bu 正丁基 cat. 催化的 CDI 1，1’-羰基二咪唑 ℃ 以摄氏度表示的温度 二苯基醚和联苯的低共熔混合物 DBN 1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯 DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯 DIEA 二异丙基乙胺 DMA 二甲基乙酰胺 DMF N，N’-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亚砜 Et 乙基 g 克 h 小时 HPLC 高效液相色谱法 iPr或isopr 异丙基 LCMS 液相色谱法-质谱法 Me 甲基 MeOH 甲醇 mL 毫升 Pd/C 活性碳上的钯 ppt 沉淀物 rt 室温 TEA 三乙胺 Tert，t 叔 μL 微升 本文所用的术语“烷基”是指脂族烃基。烷基部分可以是“饱和烷基”基团，这是指其不包含任何烯烃或炔烃部分。“烯烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团，并且“炔烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的基团。烷基部分可以是支链、直链或环状。支链烷基的实例包括但不限于异丙基、仲丁基、叔丁基等等。直链烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基等等。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、环庚基等等。 本文所用的术语“烷氧基”是指通过--O--键与母体分子共价结合的直链或支链烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。 本文所用的术语“烯基”是指包含碳双键的两个至二十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等等。 本文所用的术语“炔基”是指包含碳三键的两个至二十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等等。 本文所用的术语“芳基”是指同素环芳香族基团，无论其是一个环还是多稠环。此外，术语“芳基”包括稠环体系，其中至少两个芳基环，或至少一个芳基与其中至少一个环是芳香环的具有约九个至十个环原子的单边稠的二环碳环基团，共享至少一个化学键。“芳基”环的实例包括但不限于任选取代的苯基、联苯基、萘基、菲基、蒽基、四氢化萘基、芴基、茚基和茚满基。 本文所用的术语“杂环”或“杂环基”是指环体系骨架中包含至少一个杂原子的任选取代的单环、二环或三环体系。杂原子独立地选自氧、硫和氮。术语“杂环”包括多稠环体系。此外，术语“杂环”包括可以具有任何饱和度的稠环体系，只要环体系中的至少一个环不是芳香环。单环、二环或三环体系可以是取代的或未取代的，并能够经由任何可用的价与其它基团连接，优选经由任何可用的碳或氮与其它基团连接。优选的单环体系为4、5、6、7或8元。六元单环包含高至三个杂原子，其中每一杂原子单独选自氧、硫和氮，并且其中当环为五元时，其优选具有一个或两个杂原子，其中每一杂原子单独选自氧、硫和氮。优选的二环环体系为8至12元并包括螺环。任选的取代基的实例包括但不限于氧代(＝O)。 本文所用的术语“杂芳基”是指芳香性杂环基团，无论其是一个环还是多稠环。在稠环体系中，一个或多个杂原子可以仅存在于一个环中。杂芳基的实例包括但不限于苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、噻吩基等等。术语“杂环”包括与非芳香性环体系稠合的杂芳基。 本文所用的术语“杂原子”是指例如氧、硫和氮。 本文所用的术语“氨基”是指被氢、烷基、芳基或其组合取代的氮基团。氨基的实例包括但不限于-NH(甲基)、-NH2、-N(甲基)2、-N(苯基)(甲基)、-NH(苯基)、-N(乙基)(甲基)等等。 本文所用的术语“芳基烷基”是指附加至烷基的一个或多个芳基。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基等等。 本文所用的术语“杂芳基烷基”是指附加至烷基的一个或多个杂芳基。杂芳基烷基的实例包括但不限于吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基等等。 本文所用的术语“芳基氧基”是指通过--O--键与母体分子共价结合的芳基。 本文所用的术语“烷硫基”是指通过--S--键与母体分子共价结合的直链或支链烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。 本文所用的术语“羰基”是指C＝O(即与氧双键结合的碳)。 本文所用的术语“氧代”是指＝O(即与氧结合的双键)。例如，被“氧代”取代的环己烷是环己酮。 本文所用的术语“烷酰基”是指被“烷基”基团取代的“羰基”，“烷酰基”基团通过“羰基”基团的碳与母体分子共价结合。烷酰基基团的实例包括但不限于甲酰氧基、乙酰基、丙酰基等等。甲酰氧基常被称为乙酰基。 如本文所使用的，基团表示具有单个、未成对电子的基团的物质，使得包含基团的物质能够与另一物质共价结合。因此，在本文中，基团不一定是自由基。相反，基团表示较大分子的具体部分。术语“基团(radical)”能够与术语“基团(group)”互换使用。 如本文所使用的，取代的基团衍生自未取代的母体结构，其中一个或多个氢原子与另一原子或基团进行交换。 所描述的化合物中可以存在不对称碳原子。意图将所有这样的异构体，包括非对映异构体和对映异构体及其混合物，包括在所列举的化合物的范围内。在某些情况下，化合物能够以互变异构形式存在。意图将所有互变异构形式包括在范围内。同样地，当化合物包含烯基或亚烯基时，存在化合物的顺式-和反式-异构形式的可能性。考虑了顺式-和反式-异构体以及顺式-和反式-异构体的混合物。因此，除非上下文清楚地指明，本文涉及的化合物包括所有上述异构形式。 实施方案中包括多种形式，包括多晶型物、溶剂化物、水合物、构象异构体(conformer)、盐和前药衍生物。多晶型物是具有相同化学式但具有不同结构的组分。溶剂化物是通过溶剂化(溶剂分子与溶质分子或离子的组合)形成的组分。水合物是通过合并水形成的化合物。构象异构体是构象异构体(conformational isomer)的结构。构象异构是分子具有相同结构式但在具有绕旋转键不同的原子构象(构象异构体)的现象。化合物的盐能够通过本领域技术人员已知的方法制备。例如，化合物的盐能够通过使适当的碱或酸与化学计量当量的化合物反应来制备。 本文所用的术语“动物”包括鸟类、爬行类和哺乳动物类(例如驯养的哺乳动物和人类)。 术语“个体(individual)”“主体”“个体(subject)”和“患者”在本文中可互换使用，并且是指哺乳动物，包括但不限于鼠类、猿类、人类、哺乳类家畜、哺乳类运动动物(sport animals)和哺乳类宠物。 具体实施方案 在本发明的具体实施方案中，通式(I)化合物是任何通式Ia-Iw的化合物 下文列出的基团、取代基和范围的具体值仅仅用于例示；它们不排除基团和取代基的其它定义值或在定义范围内的其它值。 Ar的具体值能够是苯基、4-甲氧基苯基或2-吡啶基。 符号B1是指基团： 其中B1基团在键连接的环位置处与环碳原子(即，C)连接。碳原子可以在环结构的Z1、Z2、Z3或Z4位置。 B1的具体值能够是哌嗪、吡咯烷、吗啉、哌啶和全氢化-1，4-二氮杂卓。 X的具体值能够是碳、氧或氮。 n的具体值能够是0、1或2。 Q的具体值能够是氢、(C1-C6)烷基和羟基(C1-C6)烷基。 合成这些化合物的一般方法在下文中详述。 制备方法 作为本发明的另一实施方案，提供用于制备通式(I)化合物，特别是6和14的方法，并通过以下操作例示，其中除非另外指明，一般基团的含义如上文所给出的。 通式(I)化合物能够使用在以下合成类型6化合物的方案1和合成类型14化合物的方案2中例示的一般合成方法制备。 方案1：芳基2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]吡唑并萘啶的一般反应方案 a)1当量2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯，125℃，3小时，b)Ph2O，回流，30min-3小时，c)4当量草酰氯，cat.DMF，CHCl3，回流，3小时，d)2当量芳基或杂芳基肼，2当量三乙胺，邻二甲苯，回流，12小时，e)L-N-哌嗪，175℃，24小时-72小时。 一般反应方案1显示用于合成芳基2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]吡唑并萘啶的代表性合成方法。在加成消除型反应中，能够使通式1的3-氨基-吡啶与2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯在加热下反应以获得通式2的烯胺。通式2化合物的热环化提供通式3a的羟基-氮杂喹啉。能够用于步骤(b)的溶剂包括但不限于二苯基醚、和类似的高沸点稳定溶剂。能够使用卤化溶剂中的氯化剂和任选的催化的DMF将通式3a的羟基-氮杂喹啉转化为通式4a的氯-氮杂喹啉。能够用于步骤(c)的氯化剂包括但不限于草酰氯、P(O)Cl3、PCl5、亚硫酰氯、光气三光气和类似的氯化剂。能够用于步骤(c)的溶剂包括但不限于氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和类似的溶剂。能够使通式4a的氯-氮杂喹啉与芳基或杂芳基肼反应以形成通式5a-c的三环氧代-吡唑。能够用于步骤(d)的有机碱包括但不限于三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能够用于步骤(d)的溶剂包括但不限于邻二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。在加热下以环胺置换通式5a-c化合物的氟以提供通式6a-t化合物。步骤(e)能够用溶剂或不用溶剂进行。 方案2：芳基2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]吡唑并萘啶的一般反应方案 a)4当量草酰氯，cat.DMF，CHCl3，回流，3小时，b)2当量芳基或杂芳基肼，2当量三乙胺，邻二甲苯，回流，12小时，c)L-N-哌嗪，175℃，24小时-72小时。 一般反应方案2显示用于合成芳基2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]吡唑并萘啶的代表性合成方法。能够使用卤化溶剂中的氯化剂和任选的催化的DMF将通式11的羟基-氮杂喹啉转化为通式12的氯-氮杂喹啉。能够用于步骤(a)的氯化剂包括但不限于草酰氯、P(O)Cl3、PCl5、亚硫酰氯、光气三光气和类似的氯化剂。能够用于步骤(a)的溶剂包括但不限于氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和类似的溶剂。能够使通式12的氯-氮杂喹啉与芳基或杂芳基肼反应以形成通式13的三环氧代-吡唑。能够用于步骤(b)的有机碱包括但不限于三乙胺(TEA)、二异丙乙胺(DIEA)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能够用于步骤(b)的溶剂包括但不限于邻二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。在加热下以环胺置换通式13化合物的氯以提供通式14化合物。步骤(c)能够用溶剂或不用溶剂进行。 吡唑并萘啶的合成方法 实施例1 2-苯基-8-(哌嗪-1-基)-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮6a) 步骤1 6-氟-4-羟基-[1，5]萘啶-3-羧酸乙酯(3a)。将等摩尔量的5-氨基-2-氟吡啶与2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯混合并在120℃下回流3小时，在真空中除去乙醇以获得定量收率的2-(4-氟-3-吡啶基)-氨基亚甲基-丙二酸二乙酯。将所得固体添加至回流的中并在该温度下维持1小时。将混合物冷却至80℃并添加石油醚。通过过滤收集所形成的固体并用己烷洗涤以获得产物，收率为30-80％。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.26(3H，t，J＝7.14Hz)，4.17(2H，q，J＝7.14Hz)，7.54(1H，dd，J＝9.07，3.02Hz)，8.24(1H，dd，J＝8.79，7.14Hz)，8.58(1H，s).m/z 237.3(MH+). 步骤2 4-氯-6-氟-[1，5]萘啶-3-羧酸乙酯(4a)。向3a的氯仿悬浮液中添加4当量草酰氯，然后添加0.1当量二甲基甲酰胺。将溶液回流3小时，并在4℃下用5M氢氧化钠溶液淬灭。收集氯仿层，用100mL水和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过使用丙酮的重结晶获得产物。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.47(3H，t，J＝7.14Hz)，4.53(2H，q，J＝7.14Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.79，3.02Hz)，8.54(1H，dd，J＝9.06，7.41)，9.21(1H，s).m/z 255.7(MH+). 步骤3 8-氟-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(5a)。在小瓶中添加4a、苯肼和三乙胺。将小瓶密封并加热至135℃12小时。通过过滤收集产物并用甲醇洗涤，收率为85％。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.18(1H，dd，J＝7.41，7.14Hz)，7.50(3H，m)，8.26(3H，m)，8.81(1H，s).m/z 281.3(MH+). 步骤4 2-苯基-8-(哌嗪-1-基)-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮6a)。在175℃下将化合物5a与过量哌嗪搅拌24小时。通过过滤收集沉淀物并用乙酸乙酯洗涤，使用柱色谱法纯化以获得标题化合物，收率为84％。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.88(4H，brm)，3.64(4H，brm)，7.11(2H，tt，J＝7.42，1.10Hz)，7.23(1H，d，J＝9.34Hz)，7.41(2H，m)，7.84(1H，d，J＝9.06Hz)，8.22，(2H，m)，8.51(1H，s).m/z 347.4(MH+). 实施例2 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(6b)。使用1-甲基哌嗪代替哌嗪，根据对于6a所描述的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.52(3H，s)，2.84(4H，brm)，3.62(4H，brm)，7.11(1H，t，J＝7.22Hz)，7.20(1H，d，J＝9.28Hz)，7.40(2H，dd，J＝8.30，7.57Hz)，7.80(1H，d，J＝9.28Hz)，8.21(2H，d，J＝7.57Hz)，8.50(1H，s).m/z 361.4(MH+). 实施例3 8-吗啉-4-基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(6c)。使用吗啉代替哌嗪，根据对于6a所描述的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.01(4H，brm)，3.78(4H，brm)，7.12(1H，dt，J＝7.56，7.33Hz)，7.23(1H，d，J＝9.28Hz)，7.45(2H，dd，J＝8.54，7.32Hz)，7.88(1H，d，J＝9.53Hz)，8.21(2H，dd，J＝8.55，1.22Hz)，8.57(1H，s).m/z 348.4(MH+). 实施例4 8-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(6d)。使用4-羟基哌啶代替哌嗪，根据对于6a所描述的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.39(2H，brm)，1.83(2H，brm)，3.15(1H，d，J＝5.22Hz)，3.71(1H，m)，4.19(2H，m)，4.74(1H，d，J＝4.40Hz)，7.16(1H，tt，J＝7.40，1.10Hz)，7.21(1H，d，J＝9.34Hz)，7.42(2H，m)，7.78(1H，d，J＝9.34Hz)，8.21(2H，ddd，J＝7.69，1.92，1.10Hz)，8.52(1H，s).m/z 362.4(MH+). 实施例5 8-(3-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(6e)。使用3-甲基哌嗪代替哌嗪，根据对于6a所描述的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.00(3H，s)，2.78(4H，brm)，3.05(1H，m)，4.30(2H，m)，7.07(2H，m)，7.39(2H，dd，J＝8.24，7.97Hz)，7.75(1H，d，J＝9.34Hz)，8.27(2H，dd，J＝7.42，1.10Hz)，8.37(1H，s).m/z 361.4(MH+). 实施例6 8-(3-羟基-哌啶-1-基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(6f)。使用3-羟基哌啶代替哌嗪，根据对于6a所描述的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.40(2H，m)，1.75(1H，m)，1.80(1H，m)，2.92(1H，dd，J＝12.64，8.79Hz)，3.51(1H，m)，4.10(1H，m)，4.33(1H，dd，J＝12.63，3.84Hz)，4.91(1H，d，J＝4.40Hz)，7.15(1H，tt，J＝7.42，1.09Hz)，7.20(1H，d，J＝9.34Hz)，7.42(2H，dd，J＝8.52，7.42Hz)，7.80(1H，d，J＝9.34Hz)，8.21(2H，dd，J＝8.79，1.38Hz)，8.53(1H，s).m/z 361.4(MH+). 实施例7 8-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(6g)。使用1-(4-氟苯基)-哌嗪代替哌嗪，根据对于6a所描述的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.22(4H，brm)，3.83(4H，brm)，7.07(5H，m)，7.32(1H，d，J＝9.34Hz)，7.43(2H，dd，J＝8.24，7.69Hz)，7.85(1H，d，J＝9.34Hz)，8.19(2H，dd，J＝8.24，0.82Hz)，8.57(1H，s).m/z 441.5(MH+). 实施例8 8-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(6h)。使用全氢化-[1，4]-二氮杂卓代替哌嗪，根据对于6a所描述的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.82(2H，m)，2.65(2H，m)，2.90(2H，m)，3.88(4H，m)，6.89(1H，d，J＝9.07Hz)，7.05(1H，t，J＝7.41Hz)，7.35(2H，dd，J＝8.52，7.41Hz)，7.74(1H，d，J＝9.07Hz)，8.25(2H，m)，8.29(1H，s).m/z 361.4(MH+). 实施例9 8-(3-羟基甲基-哌啶-1-基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(6i)。使用3-羟基甲基哌啶代替哌嗪，根据对于6a所描述的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.75(4H，brm)，2.87(1H，dd，J＝12.91，9.89Hz)，3.05(1H，m)，3.13(1H，d，J＝5.22Hz)，3.54(2H，brm)，3.88(2H，brd，J＝2.91Hz)，7.14(1H，dt，J＝7.42，1.10Hz)，7.19(1H，d，J＝9.34Hz)，7.42(2H，ddd，J＝7.41，2.20，1.92Hz)，7.79(1H，d，J＝9.34Hz)，8.21(2H，ddd，J＝7.69，1.92，1.10Hz)，8.52(1H，s).m/z 361.4(MH+). 实施例10 8-(3-氧代-哌嗪-1-基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(6j)。使用2-氧代哌嗪代替哌嗪，根据对于6a所描述的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.08(2H，m)，3.90(2H，dd，J＝5.67，4.94)，4.19(2H，s)，7.15(1H，dd，J＝7.42，1.09Hz)，7.20(1H，d，J＝9.34Hz)，7.40(2H，dd，J＝8.51，7.42Hz)，7.85(1H，d，J＝9.06Hz)，8.16(1H，br)，8.22(1H，dd，J＝7.70，1.09Hz)，8.57(1H，s).m/z 361.4(MH+). 实施例11 2-苯基-8-吡咯烷-1-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(6k)。使用吡咯烷代替哌嗪，根据对于6a所描述的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.99(4H，br)，3.49(4H，br)，6.77(1H，d，J＝9.06Hz)，7.05(1H，tt，J＝7.41，0.89Hz)，7.37(2H，m)，7.77(1H，d，J＝9.07Hz)，8.28(2H，dd，J＝7.70，1.09Hz)，8.34(1H，s).m/z 332.4(MH+). 实施例12 2-苯基-8-(4-苯基-哌嗪-1-基)-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(6l)。使用1-苯基哌嗪代替哌嗪，根据对于6a所描述的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.80(4H，br)，3.11(1H，m)，3.80(1H，dd，J＝11.44，2.75Hz)，4.39(1H，J＝11.53Hz)，4.41(1H，J＝11.53Hz)，7.14(1H，tt，J＝7.42，1.09Hz)，7.36(6H，m)，7.52(2H，m)，7.83(1H，d，J＝9.34Hz)，8.16(2H，m)，8.54(1H，s).m/z 423.5(MH+). 实施例13 8-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(6m)。使用2，6-二甲基吗啉代替哌嗪，根据对于6a所描述的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.19(6H，d，J＝7.05Hz)，2.36(2H，t，J＝12.09，10.98Hz)，3.75(4H，brm)，7.16(1H，tt，J＝7.42，1.09Hz)，7.43(4H，m)，7.56(2H，d，J＝9.06Hz)，8.23(2H，dt，J＝8.79，1.37Hz)，8.56(1H，s).m/z 376.5(MH+). 实施例14 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吡啶-2-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(6n) 步骤1 8-氟-2-吡啶-2-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(5b)。使用吡啶基-2-肼代替苯肼，根据步骤3中描述的用于合成5a的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.25(1H，ddd，J＝7.14，4.67，1.10Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.79，3.03Hz)，)：7.90(1H，ddd，J＝9.34，7.42，1.93Hz)，8.14(1H，brd，J＝8.24Hz)，8.28(1H，ddd，J＝9.06，7.42，7.14Hz)，8.50(1H，m)，8.84(1H，s).m/z 282.3(MH+). 步骤2 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吡啶-2-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(6n)。分别使用5b和1-甲基哌嗪代替5a和哌嗪，根据对于6a所描述的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.55(4H，br)，2.77(3H，brs)，3.80(4H，br)，7.20(1H，m)，7.27(6H，d，J＝9.24Hz)，7.87(2H，m)，8.20(1H，d，J＝8.24Hz)，8.48(1H，m)，8.60(1H，s).m/z362.4(MH+). 实施例15 8-吗啉-4-基-2-吡啶-2-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(6o)。分别使用5b和吗啉代替5a和哌嗪，根据对于6a所描述的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.63(4H，br)，3.72(4H，br)，7.19(2H，m)，7.82(2H，m)，8.22(1H，d，J＝8.24Hz)，8.48(1H，dd，J＝2.20，1.10Hz)，8.56(1H，s).m/z 349.4(MH+). 实施例16 8-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-吡啶-2-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(6p)。分别使用5b和4-甲基-[1，4]-二氮杂环庚烷代替5a和哌嗪，根据对于6a所描述的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.04(2H，m)，2.35(3H，s)，2.60(2H，m)，2.76(2H，m)，3.76(2H，d，J＝6.32Hz)，3.98(2H，t，J＝4.67Hz)，6.96(1H，d，J＝9.36Hz)，7.25(1H，ddd，J＝7.14，4.55，0.82Hz)，7.82(1H，d，J＝9.34Hz)，7.92(1H，m)，8.30(1H，dt，J＝8.24，0.82Hz)，8.49(1H，m)，8.52(1H，s).m/z 376.4(MH+). 实施例17 8-(3-甲基-哌嗪-1-基)-2-吡啶-2-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(6q)。分别使用5b和2-甲基哌嗪代替5a和哌嗪，根据对于6a所描述的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.07(3H，d，J＝6.87Hz)，2.78(3H，m)，3.00(2H，m)，4.31(2H，m)，7.14(2H，m)，7.83(2H，m)，8.22(1H，dt，J＝7.96，7.64Hz)，8.49(2H，m).m/z 362.4(MH+). 实施例18 8-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(6r)。分别使用5a和4-羟基哌啶代替哌嗪，根据对于6a所描述的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.25(1H，m)，2.70(1H，m)，2.89(2H，m)，3.15(2H，m)，3.75(2H，m)，4.74(1H，m)，7.24(2H，m)，7.79(1H，d，J＝9.24Hz)，7.88(1H，m)，8.23(1H，d，J＝8.24Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.67，1.10Hz)，8.53(1H，s).m/z 362.4(MH+). 实施例19 8-哌嗪-1-基-2-吡啶-2-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(6s)。使用5b代替5a，根据对于6a所描述的操作制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.97(4H，br)，3.72(4H，br)，6.82(1H，d，J＝9.34Hz)，7.42(4H，m)，7.75(1H，m)，8.17(2H，d，J＝7.97Hz)，8.52(1H，s).m/z 348.4(MH+). 实施例20 2-(4-甲氧基-苯基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(6t) 步骤1 8-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(5c)。使用4-甲氧基苯肼代替苯肼，根据步骤3中描述的用于合成5a的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.25(1H，ddd，J＝7.14，4.67，1.10Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.79，3.03Hz)，7.90(1H，ddd，J＝9.34，7.42，1.93Hz)，8.14(1H，brd，J＝8.24Hz)，8.28(1H，ddd，J＝9.06，7.42，7.14Hz)，8.50(1H，m)，8.84(1H，s).m/z 282.3(MH+). 步骤2 2-(4-甲氧基-苯基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-3-酮(6t)。分别使用5c和1-甲基哌嗪代替5a和哌嗪，根据对于6a所描述的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.22(3H，s)，2.56(4H，m)，3.64(4H，m)，6.98(2H，d，J＝9.07Hz)，7.15(1H，d，J＝9.34Hz)，7.78(6H，d，J＝9.34Hz)，8.10(2H，d，J＝9.07Hz)，8.45(1H，s).m/z 391.4(MH+). 实施例21 2-苯基-7-(哌嗪-1-基)-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]萘啶-3-酮(14) 步骤1 4，7-二氯-[1，6]萘啶-3-羧酸乙酯(12)。使用7-氯-4-羟基-[1，6]萘啶-3-羧酸乙酯(11)，根据对于4a所描述的操作制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.47(3H，t，J＝7.14Hz)，4.53(2H，q，J＝7.14Hz)，8.02(1H，s)，9.37(1H，s)，9.62(1H，s).m/z 272.2(MH+). 步骤2 7-氯-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]萘啶-3-酮(13)。使用12代替4a，根据步骤3中描述的用于合成5a的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.18(1H，dd，J＝7.14，6.59Hz)，7.46(2H，dd，J＝8.24，7.70Hz)，7.60(1H，s)，8.14(2H，d，J＝7.51Hz)，8.81(1H，s)，9.21(1H，s).m/z 297.7(MH+). 步骤3 2-苯基-7-(哌嗪-1-基)-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]萘啶-3-酮(14)。使用13代替5a，根据步骤4中描述的用于合成6a的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.80(4H，brm)，3.46(4H，brm)，6.68(1H，s)，7.06(1H，dd，J＝7.42，7.14Hz)，7.36(2H，dd，J＝8.52，7.41Hz)，8.20(2H，dd，J＝8.79，1.10Hz)，8.47(1H，s)，8.94(1H，s).m/z347.4(MH+). 实施例22 2-苯基-6-(哌嗪-1-基)-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，7]萘啶-3-酮(17) 步骤1 4，8-二氯-[1，7]萘啶-3-羧酸乙酯(15)。使用8-氯-4-羟基-[1，7]萘啶-3-羧酸乙酯(11)，根据对于4a所描述的操作制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.47(3H，t，J＝7.14Hz)，4.53(2H，q，J＝7.14Hz)，8.13(1H，d，J＝5.8Hz)，8.55(1H，d，J＝5.8Hz)，9.35(1H，s).m/z 271.0(MH+). 步骤2 6-氯-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，7]萘啶-3-酮(16)。使用15代替4a，根据步骤3中描述的用于合成5a的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.16(1H，m)，7.44(2H，dd，J＝8.6，7.6Hz)，8.09(1H，d，J＝5.3Hz)，8.14(2H，dd，J＝8.5，1.1Hz)，8.37(1H，d，J＝5.2Hz)，8.51(1H，s).m/z 297.7(MH+). 步骤3 2-苯基-6-(哌嗪-1-基)-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，7]萘啶-3-酮(17)。使用16代替5a，根据步骤4中描述的用于合成6a的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.2(4H，brm)，3.48(4H，brm)，7.13(1H，m)，7.46(2H，m)，7.78(1H，d，J＝5.2Hz)，8.18(2H，d，J＝7.7Hz)，8.30(1H，d，J＝5.2Hz)，8.50(1H，s).m/z 347.4(MH+). 实施例23 6-(吗啉-4-基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，7]萘啶-3-酮(18)。使用16和吗啉，根据步骤4中描述的用于合成6a的操作制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.17(4H，brm)，3.87(4H，brm)，7.15(1H，m)，7.43(2H，m)，7.76(1H，d，J＝5.5Hz)，8.17(2H，d，J＝8.8Hz)，8.33(1H，d，J＝5.2Hz)，8.44(1H，s).m/z 348.1(MH+). 生物学实施例 能够使用本领域公知的药理学模型，采用以下测定法测定本文公开的化合物用作GABAA的苯并二氮杂卓位点的配体的能力。在3-浓度剂量响应曲线中，所例示的化合物的IC50值为低于nM至10μM。 苯并二氮杂卓结合测定法 使用重175±25g的雄性Wistar来源大鼠的全脑(除了小脑)制备GABAA中枢苯并二氮杂卓受体在pH 7.4的Na-K磷酸盐缓冲液中的溶液。在25℃下用1nM(3H)-氟硝西泮孵育5mg等分试样60分钟。在存在或不存在30μM GABA下进行实验。在10μM地西泮的存在下评估非特异性结合。将膜过滤并洗涤，然后对过滤器进行计数以测定(3H)-氟硝西泮特异性结合。根据所需浓度测试两份受试化合物(Damm，H.W.，et al.(1978)Res.Comm.Chem.Pathol.Pharmacol.22：597-560，其整体并入本文；Speth，R.C，et al.(1979)Life Sci.24：351-357，其整体并入本文)。 活性实施例： 其中： A表示IC50＞1mM B表示IC50＜1mM C表示IC50＜1nM 表1 假定表1中公开的所有化合物为中性。如果没有指出，则假定氮原子上存在氢原子以提供中性化合物。表1的化合物能够以其它异构形式存在，例如化合物能够以所画结构的互变异构体存在。表1中公开的化合物涵盖所画结构的所有可能的互变异构体。本领域技术人员应该理解，取决于化合物所处的环境，化合物能够以不同的互变异构形式或其混合物的形式存在，即，在化合物的不同互变异构形式之间能够存在平衡，并且所述形式之间的平衡能够受外部因素的影响。 GABAA功能的调节通过电生理学测定法中测定的电流变化来测定，详述如下。 电生理学测定法 RNA的制备 由包含编码特异性GABAA受体亚基的cDNA插入物的冻干质粒沉淀制备mRNA。将编码α2、α3和γ3亚基的cDNA亚克隆入pBluescript，SK-中。将编码a1和a5亚基的cDNA亚克隆入prC中，而将编码β2亚基的cDNA亚克隆入pcDNA1中。编码g2s亚基的cDNA构建体在pGH19表达构建体之中。将转化的DH5a细菌细胞进行过夜培养以生长足以大量(maxiprep)分离质粒cDNA的量。通过用适当的在cDNA插入物的末端[分别用于α1，2、β2和γ3的XbaI或者分别用于α3，5、和γ2的NotI]切断的限制酶消化来使所得质粒cDNA线性化。消化后，用蛋白酶K处理质粒cDNA并用苯酚/氯仿/异戊醇提取，然后用乙醇沉淀。通过琼脂糖-凝胶电泳(1.5％琼脂糖凝胶)评估cDNA质量。在-20℃下储存样品直到使用。用T7 RNA聚合酶进行体外转录。然后将mRNA在-80℃下储存直到使用。在使用Message Machine试剂盒(Ambion，Austin，TX)进行体外转录前，用适当的限制酶使质粒线性化。 非洲爪蟾卵母细胞中的GABAA受体表达。 非洲爪蟾卵母细胞中的GABAA受体表达：在0.15％三卡因(Tricaine)麻醉45min后，将包含卵泡卵母细胞的卵巢部分通过侧剖腹术从蛙中除去。立即将卵母细胞放置在无钙溶液中(NaCl 96mM、MgCl2 1mM、KCl 2mM、Hepes 50mM、丙酮酸盐2.5mM、庆大霉素100μg/mL、青霉素-链霉素50U/mL，pH 7.4)。于室温在0.2％胶原酶(II型，Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)中孵育1.5小时至2小时后，将单个Dumont V期和VI期卵母细胞转移至培养箱中并在18℃至20℃下在Barth溶液(NaCl 84mM、NaHCO3 2.4mM、MgSO4 0.82mM、KCl 1mM、Ca(NO3)2 0.33mM、CaCl2 0.41mM、Tris/HCl 7.5mM、丙酮酸盐2.5mM、庆大霉素50μg/mL、青霉素-链霉素100单位/mL，pH 7.4)中维持过夜，并用于注射后1天至5天的实验。使用电子微量注射器(Drummond，Broomall，PA)将具有50nL RNA的溶液注入卵母细胞，所述RNA溶液以1∶1∶1的比率包含0.3ng至0.5ng各亚基RNA。在18℃至20℃下在Barth溶液中孵育1天至5天后，将被注射的卵母细胞用于实验。 电生理学： 使用Warner二电极电压箝放大器(Warner Instruments，Inc.，FosterCity，CA)测量来自表达GABAA受体的卵母细胞的离子电流(Park-Chung，M.，et al.(1999)Brain Res.830：72-87，其整体并入本文)。使用可编程拉针器(Sutter Instrument Co.，CA)，由硼硅酸盐玻璃毛细管制造微电极。当填充有3M KCl时，微电极的电阻为1MΩ至3MΩ。用Ringer溶液连续灌注卵母细胞记录槽。在数据采集期间将卵母细胞在-70mV的保持电位下夹紧。在10Hz下过滤膜电流并在100Hz下取样。通过重力驱动外灌注系统(gravity-driven external perfusionsystem)应用化合物。记录槽的工作容积为30mL，灌注率约为50μL/sec。化合物应用为10-20sec，然后洗涤90sec。数据采集和外灌注通过用户开发的软件由计算机控制。所有实验在室温(22℃至24℃)下进行。将每一卵母细胞的剂量-响应数据使用以下方程通过非线性回归来拟合至希尔方程： IGABA=Emax/(1+(EC50/c)nH)]]> Emax是最大响应，EC50是产生50％最大响应的浓度，nH是希尔系数，以及c是激动剂浓度。基于GABA浓度-响应曲线拟合，测定每一亚基组合的GABA的EC10，并且将该浓度用于随后的调节剂浓度-响应研究。将峰电流测量值归一化，并以峰值控制电流测量值的分数表示。在每2次至4次应用调节剂后重新测定对GABA的EC10浓度的控制电流响应。调节百分数通过以下方程确定： ％变化＝(I’/I-1)×100 其中I是在GABA EC10处的控制响应，并且I’是在调节剂存在下的响应(Lippa A，et al.(2005)Proc.Natl.Acad.Sci USA 102(20)：7380-7385，其整体并入本文)。 在筛选浓度为10μM时，某些化合物显示正性调节，某些化合物显示负性调节。 物体识别测定法 对动物行为的影响，特别是认知功能的改善(包括但不限于短期/工作记忆和长期记忆)，能够使用多种已确立方案来测定。一种方法，新物体识别，如下所述。 物体识别测定法 物体识别是啮齿类动物的行为学相关任务，这并非起因于消极强化(足部电击)。该任务依赖于啮齿类动物的天生的好奇心以在其环境中更多地探索除了熟悉物体以外的新物体。显然，对于待“熟悉”物体，动物应该在之前已经注意到它并记住该经历。因此，记忆较好的动物将更注意并探索除了它们熟悉的物体以外的新物体。在测试期间，向动物出示训练物体和另一个新物体。训练物体的记忆使动物对其熟悉，然后动物花费更多时间探索新物体而不是熟悉物体(Bourtchouladze，R.，et al.(2003)Proc.Natl.Acad.Sci USA 100：10518-10522，其整体并入本文)。最近的人类神经成像研究证实，物体识别中的记忆取决于前额皮质(PFC)(Deibert，E.，et al.(1999)Neurology 52：1413-1417，其整体并入本文)。与这些发现一致，当需要辨别熟悉物体和新物体时，PFC损伤的大鼠显示出很差的工作记忆(Mitchell，J.B.and Laiacona，J.(1998)Behav.Brain Res.97：107-113，其整体并入本文)。对猴类和啮齿类动物的其它研究表明海马对新物体识别很重要(Teng，E.et al.(2000)J.Neuroscience 20：3853-3863，其整体并入本文；Mumby，D.G.(2001)Behavioural Brain Research 127：159-181，其整体并入本文)。因此，物体识别提供优异的行为模型以评估药物-化合物对与海马和皮质的功能相关的认知任务的影响。 在大部分情况下，记忆保持的增强取决于训练量(外显和内隐试验的重复)。该“记忆习得曲线”能够受多种实验和物理变量的影响，包括但不限于温度、湿度、环境噪声、照明水平、训练场尺寸、物体的大小和尺寸、训练场的物质结构和颜色以及动物的应激水平、训练前的运动状态或经历。为了评估NOR的记忆增强化合物，实验者应该确定训练持续时间的参数以规定(i)达到渐进(高)水平记忆保持所需的持续时间(训练量)和(ii)记忆保持是次最大时的较短持续时间。在次最大训练时，记忆增强化合物将产生更高的记忆保持(但是在渐进(“最大”)训练时的可能不具有可测量效果)。通常，次最大和渐进记忆之间的差异应该足够大以获得适当统计功效。实例如下： 在开始训练之前，处理动物并使其习惯于训练场。对不同物种使用适当尺寸的场地(例如，对于小鼠：树脂玻璃箱L＝48cm；W＝38cm且H＝20cm；对于大鼠：树脂玻璃箱L＝70cm；W＝60cm且H＝35cm)。在训练前一天，将单个动物放入位于灯光昏暗的房间中的训练设备中，并使其习惯环境15分钟(还参见Pittenger，C，et al.(2002)Neuron 34：447-462，其整体并入本文；Bourtchouladze，R.，et al.(2003)Proc.NatlAcad.Sci USA 100：10518-10522，其整体并入本文)。在适应后24小时开始训练。将动物放回到训练箱中，该训练箱包含两个相同物体(例如小圆锥形物体)，并使其探索这些物体。将物体放入箱的中央区域并使物体的空间位置(左-右侧)在个体间平衡。训练动物15分钟。为了测试记忆保持，在训练后24小时观察动物10分钟。向啮齿类动物出示两个物体，其中一个在训练期间使用，因此“熟悉”，而另一个是新的(例如小棱锥形物体)。为了确保分辨目标在气味上无差别，在每次实验个体后将设备和物体用90％乙醇彻底清洁，干燥并通风几分钟。 经由高架摄像机系统录像实验。然后由不知情的观察者评论类型并确定以下行为参数：探索每一物体的时间；探索物体的总时间；接近物体的次数；以及第一次接近物体的时间(等待时间)。如先前所述(Ennaceur，A.and Aggleton，J.P.(1997)Behav.Brain Res.88：181-193，其整体并入本文；Bourtchouladze，R.，et.al.(2003)Proc.Natl.Acad.SciUSA 100：10518-10522，其整体并入本文)确定辨别指数-记忆得分。通过Student’s非配对t检验，使用软件包(Statview 5.0.1；SAS Institute，Inc)分析该数据。正文和附图中的所有值均以平均值±SEM表示。 对于NOR，1小时记忆保持表示减退的短期记忆的量度(通常不依赖于转录)，这有助于认知功能，例如工作记忆(放射臂迷宫、延迟样本配对等等)、执行功能(任务切换等等)和注意过程(启动等等)。24小时记忆保持表示长期记忆的量度，通过记忆巩固的分子和细胞过程将STM转化为所述量度。LTM有助于使诸如参考记忆的认知功能持久。 本领域技术人员应该理解，能够对上述实施方案进行改变而不偏离其宽的发明概念。因此，应该理解，本发明不限于所公开的具体实施方案，而旨在覆盖所附权利要求书所定义的本发明精神和范围内的修改。
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本发明提供新颖的通式(I)系列化合物，以及使用该通式(I)系列化合物与GABAA受体的苯并二氮杂卓位点结合并负性调节GABAA的5亚型的方法，以及通式(I)化合物在制造用于治疗GABAA受体相关性病症的药物中的用途。本发明还提供在动物中调节一种或多种GABAA亚型的方法，其包括向动物给予有效量的通式(I)化合物。。
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