1，6-二磷酸果糖防治帕金森氏综合症的应用 【技术领域】
本发明涉及药学领域，特别是1，6-二磷酸果糖的应用以及1，6-二磷酸果糖与其它化合物的联合应用。
背景技术
帕金森氏综合症，又称″震颤麻痹″，是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，也是一个世界性的疑难性疾病，临床症状主要有：手脚或身体的其它部分的震颤；身体失去了柔软性、变得僵硬和行动迟缓，还常伴有其他症状。产生这些症状的根本原因是，因位于中脑部位″黑质″中的多巴胺神经细胞发生病理性改变后，多巴胺的合成减少，导致多巴胺抑制乙酰胆碱的功能降低，乙酰胆碱的兴奋作用相对增强。然而，引起多巴胺神经病理改变和死亡的原因多样复杂、病理机制尚不完全明了，但可以肯定遗传和环境因素相互作用参与了黑质多巴胺神经细胞发生变性坏死。
目前帕金森氏病的治疗方式以药物治疗为主。临床上常用的治疗药物主要分为下述三类：1)外源性补充多巴胺，如左旋多巴。左旋多巴自六十年代开始应用于临床治疗以来，一直到现在都是国内外临床上核心的药物；但由于左旋多巴在大脑外迅速脱羧而转变成多巴胺，会导致左旋多巴的大量浪费和不良反应的频繁发生，因此，左旋多巴通常与脱羧酶抑制剂共同使用，提高左旋多巴通过脑血屏障的能力。2)抑制内源性多巴胺的降解或促进其合成，从而升高体内多巴胺的水平，这类药物有单胺氧化酶抑制剂，例如麦角溴胺和培高利特甲磺酸盐。3)金刚烷胺和苯海索；金刚烷胺能部分地改善帕金森氏综合症症状，但作用机理还不十分清楚；苯海索是一种抗胆碱能药物，对帕金森氏综合症有一定的治疗效果，但它造成智能障碍的副作用比较明显。
对帕金森氏综合症，上述三类药物不仅只能对症治疗，而且有很大的局限性：1)这些药物仅能缓解症状，药物必须长期服用，一旦停止治疗，病情就会复发；而且长期用药后药效减弱，通常经过3-5年的治疗后病情会变得难以控制。2)不但不能阻止或减缓疾病的发展，逆转疾病，而且会促进疾病。国外相当多的研究证明，左旋多巴可产生神经毒性，所以这类药物可能加重多巴胺神经损伤，从而促进帕金森氏病的发展。3)药物副作用大，尤其是随着用药时间的延长，药物的副作用与其疗效会功过相抵。
因此，本领域技术人员一直在寻找真正有效的、能够完全解决帕金森氏综合症的药物。这样的有效药物上市将产生重要的社会和经济意义。
研究表明，保护或恢复黑质-纹状体多巴胺神经通路的功能才是从根本上治疗帕金森氏综合症的有效手段。
1，6-二磷酸果糖是存在于体内的糖代谢中间产物。它通过调节糖代谢中若干酶的活性产生药理作用。外源性1，6-二磷酸果糖可提高细胞内三磷酸腺苷和磷酸肌酸的浓度、促进钾离子内流、增加红细胞内二磷酸甘油酸的含量、抑制氧自由基和组织胺释放等多种药理作用，能减轻机体因缺血、缺氧造成的损害，尤其是对缺血性心脏病更显出良好的保护作用。目前1，6-二磷酸果糖钠盐、镁盐、钙盐用于休克，冠心病的心绞痛、急性心肌梗死和心律失常以及心力衰竭的心肌缺血等的治疗。发明人通过大量的试验，发现1，6-二磷酸果糖能防治帕金森氏综合症。
琥珀酸为三羧酸循环的中间产物，可绕过线粒体复合酶I产生能量(ATP)。由于此酶活性在帕金森氏综合症病人严重不足，并为疾病发生的重要原因，因此本发明人设想琥珀酸可能增加帕金森氏综合症病人的能量产生，可能防治该疾病。谷氨酰胺是脑中抑制性神经递质γ-氨基丁酸的重要前提物质，所以可增加中枢神经抑制功能。此外，谷氨酰胺还是重要的能量底物。本发明人的研究表明谷氨酰胺对线粒体损伤性神经丢失及运动功能障碍有很好的保护作用。所以，本发明人设想此化合物对帕金森氏综合症可能也有防治作用。动物药理试验证明：琥珀酸和谷氨酰胺的确有预防和治疗帕金森氏综合症的作用。
【发明内容】
本发明所要解决的技术问题是提供1，6-二磷酸果糖以及1，6-二磷酸果糖与琥珀酸和/或谷氨酰联合在预防和治疗帕金森氏综合症中的应用。
发明人研究结果证明，1，6-二磷酸果糖有非常显著的预防和治疗帕金森氏综合症的活性，可预防帕金森氏综合症的发生和发展、可显著缓解症状，无毒，未见副作用。更加有意义的是，1，6-二磷酸果糖可完全对抗多巴胺神经的毒性，使黑质纹状体的多巴胺神经维持在正常状态，这一点完全不同于现有药物左旋多巴。所以，1，6-二磷酸果糖制成的药物用于治疗帕金森氏病可克服现有药物的所有缺陷，也就是说：1，6-二磷酸果糖药物制剂防治帕金森氏综合症，可以预防帕金森氏病的发生和发展；在消除或显著缓解症状的同时，可治疗疾病或缓解疾病本身，从而达到真正意义上地治疗帕金森氏综合症；而且1，6-二磷酸果糖本身是体内的糖代谢中间产物，无毒，无副作用或副作用小。
申请人研究结果还证明，琥珀酸和谷氨酰胺也有预防帕金森氏综合症的作用。更重要的是，由于琥珀酸和谷氨酰胺均为安全的内源性物质，1，6-二磷酸果糖与琥珀酸和/或谷氨酰胺联合可以进一步增加各自的预防帕金森氏综合症的药理活性；由它们制备的药物可预防并有效治疗帕金森氏综合症，而且可改善疾病本身，从而解决目前左旋多巴治疗帕金森氏综合征治标不治本、毒性大的局限。
为了解决上述技术问题，本发明首先提供1，6-二磷酸果糖、其前药或者其药学上可接受的盐在制备防治帕金森氏综合症药物中的应用。所述药物包括治疗有效量的1，6-二磷酸果糖、其前药或者其药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的赋形剂或者载体。
本发明还提供1，6-二磷酸果糖、其前药或者其药学上可接受的盐，与琥珀酸、其前药或者其药学上可接受的盐联合在制备防治帕金森氏综合症药物中的应用。所述药物包括治疗有效量的1，6-二磷酸果糖、其前药或者其药学上可接受的盐，和琥珀酸、其前药或者其药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的赋形剂或者载体。
本发明还提供1，6-二磷酸果糖、其前药或者其药学上可接受的盐，与谷氨酰胺联合在制备防治帕金森氏综合症药物中的应用。所述药物包括治疗有效量的1，6-二磷酸果糖、其前药或者其药学上可接受的盐，和谷氨酰胺，以及药学上可以接受的赋形剂或者载体。
本发明还提供1，6-二磷酸果糖、其前药或者其药学上可接受的盐，与琥珀酸、其前药或者其药学上可接受的盐，以及谷氨酰胺联合在制备防治帕金森氏综合症药物中的应用。所述药物包括治疗有效量的1，6-二磷酸果糖、其前药或者其药学上可接受的盐，琥珀酸、其前药或者其药学上可接受的盐，和谷氨酰胺，以及药学上可以接受的赋形剂或者载体。
另外，本发明还提供1，6-二磷酸果糖、其前药或者其药学上可接受的盐，琥珀酸、其前药或者其药学上可接受的盐，与已知对帕金森氏综合症有治疗作用的化合物联合在制备防治帕金森氏综合症药物中的应用。所述药物包括治疗有效量的1，6-二磷酸果糖、其前药或者其药学上可接受的盐，琥珀酸、其前药或者其药学上可接受的盐，和已知对帕金森氏综合症有治疗作用的化合物、其前药或者其药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的赋形剂或者载体。
本发明还提供1，6-二磷酸果糖、其前药或者其药学上可接受的盐，谷氨酰胺，与已知对帕金森氏综合症有治疗作用的化合物联合在制备防治帕金森氏综合症药物中的应用。所述药物包括治疗有效量的1，6-二磷酸果糖、其前药或者其药学上可接受的盐，谷氨酰胺，和已知对帕金森氏综合症有治疗作用的化合物、其前药或者其药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的赋形剂或者载体。
本发明还提供1，6-二磷酸果糖、其前药或者其药学上可接受的盐，琥珀酸、其前药或者其药学上可接受的盐，谷氨酰胺，与已知对帕金森氏综合症有治疗作用的化合物联合在制备防治帕金森氏综合症药物中的应用。所述药物包括治疗有效量的1，6-二磷酸果糖、其前药或者其药学上可接受的盐，琥珀酸、其前药或者其药学上可接受的盐，谷氨酰胺，和已知对帕金森氏综合症有治疗作用的化合物、其前药或者其药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的赋形剂或者载体。
所述已知对帕金森氏综合症有治疗作用的化合物选自左旋多巴、单胺氧化酶抑制剂、金刚烷胺或苯海索，或它们的前药或者其药学上可接受的盐中的一种或几种。
本发明所述的防治帕金森氏病是指预防高危人群帕金森氏综合症的发生和治疗早期、中期和晚期的帕金森氏综合症。
更进一步说，1)预防帕金森氏综合症是指用于高危人群预防帕金森氏综合症发生及帕金森氏综合症出现临床症状前期和疾病早期人群帕金森氏综合症的发展或恶化。预防帕金森氏综合症的发生和发展的关键是保护黑质-纹状体多巴胺神经通路的功能，也就是保护黑质多巴胺神经。然而，现有药物主要通过直接或间接增加体内多巴胺水平来改善帕金森氏综合症的临床症状，对黑质的多巴胺神经无保护作用，相反有研究显示可加重神经损伤。所以，即便帕金森氏综合症高危人群有意寻药，也无有效安全药物可用。本发明发现1，6-二磷酸果糖单独，或1，6-二磷酸果糖和琥珀酸，和/或谷氨酰胺联合对黑质的多巴胺神经有显著的保护作用；与此一致，1，6-二磷酸果糖单独，或1，6-二磷酸果糖和琥珀酸，和/或谷氨酰胺联合可显著地预防帕金森氏综合症的发生和发展。2)根治及改善帕金森氏综合症是指治愈早期和中期帕金森氏综合症病人及逆转或减缓晚期病人帕金森氏综合症的发展。根治帕金森氏综合症的关键是恢复黑质-纹状体多巴胺神经通路功能，或在运动神经系统兴奋性和抑制性之间重新建立一个稳定的、生理的或接近生理的平衡。现有药物主要通过外源性直接或间接补充体内的多巴胺，以补充功能不足或失去的抑制性神经功能；或者通过手术切除兴奋性神经核团，以抑制功能相对亢进的兴奋性神经功能，二者均不能从根本上恢复或改善黑质-纹状体多巴胺通路的功能，所以缺乏根治帕金森氏症的作用。如上所述，本发明发现1，6-二磷酸果糖单独，或1，6-二磷酸果糖和琥珀酸，和/或谷氨酰胺联合对黑质的多巴胺神经有显著的保护作用。此外，本发明还发现1，6-二磷酸果糖单独，或1，6-二磷酸果糖和琥珀酸和/或谷氨酰胺联合能治疗或逆转帕金森氏症：帕金森氏症动物的症状显著减轻，动物体重不断增加和毛色也显著改善，停药后未见症状反弹。以上发现支持1，6-二磷酸果糖单独，或1，6-二磷酸果糖和琥珀酸和/或谷氨酰胺联合用于临床高危人群的预防帕金森氏综合症及各期帕金森氏综合症的治疗。
本发明所述其它具有抗帕金森氏综合症作用的化合物可以是临床上已用的治疗帕金森氏综合症药物，如①直接补充外源性多巴胺类：例如左旋多巴或左旋多巴与脱羧酶抑制剂的复方制剂；②促进多巴胺的生成或者减少多巴胺的分解，以间接性补充多巴胺类：例如属于单胺氧化酶抑制剂(是否就是多巴胺受体激动剂？)的麦角溴胺和培高利特甲磺酸盐；③金刚烷胺和苯海索等。优选的，1，6-二磷酸果糖、其前药或者其药学上可接受的盐，和/或琥珀酸、其前药或者其药学上可接受的盐，和/或谷氨酰胺与左旋多巴及其复方制剂、单胺氧化酶抑制剂例如麦角溴胺、培高利特甲磺酸盐、金刚烷胺、苯海索联合应用于制备所述的药物。
本发明所述药学上可以接受的盐，是指化合物带负电荷的部分，例如磷酸根、羧酸等，与正电荷的碱例如铵，或者碱土金属例如钠、钾、钙、镁、锰形成的一盐、二盐或者三盐，或者与带正电荷的有机碱例如甲胺、二甲胺、三甲胺所成的盐。还可以是由化合物带正电荷的部分，与具有相反电性的带负电荷的有机或者无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或者马来酸的酸根加成的盐。
本发明所述1，6-二磷酸果糖药学上可接受的盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锰盐、铵盐或者胺盐。
本发明所述的1，6-二磷酸果糖或琥珀酸或谷氨酰胺、其前药或药学上可以接受的盐还包括这些化合物的水合物，例如结构式(I)的果糖-1，6-二磷酸三钠盐八水合物。
1，6-二磷酸果糖分子结构中具有多个手性中心，因此该化合物有左旋、右旋立体异构体。本领域技术人员应该理解1，6-二磷酸果糖的左旋、右旋立体异构体，对映体、内消旋体、外消旋混合物，其前药或药学上可以接受的盐预防帕金森氏综合症，根治或改善帕金森氏综合症，控制帕金森氏综合症的临床症状，治疗帕金森氏综合症的并发症，或者改善现有药物疗效的作用，也属于本发明要求保护的范围内；同理，1，6-二磷酸果糖的左旋、右旋立体异构体，对映体、内消旋体、外消旋混合物，其前药或药学上可以接受的盐，与琥珀酸、其前药或药学上可以接受的盐，和/或谷氨酰胺联合，预防帕金森氏综合症，根治或改善帕金森氏综合症，控制帕金森氏综合症的临床症状，治疗帕金森氏综合症的并发症，或者改善现有药物疗效的作用，也属于本发明要求保护的范围内。
本发明所述的防治帕金森氏综合症的药物包括口服制剂和非口服给药途径制剂。所述的口服制剂选自片剂、口服液、丸剂、滴丸、胶囊、颗粒剂、口服缓释剂、口服控释剂或口服靶向制剂；所述的非口服制剂选自注射剂、粉针、大输液或栓剂。
本发明所述的“联合”，是指同时、顺序或分开给予有效治疗量的1，6-二磷酸果糖、其前药或者其药学上可接受的盐，和/或琥珀酸、其前药或者其药学上可接受的盐，和/或谷氨酰胺，和/或已知对帕金森氏综合症有治疗作用的化合物、其前药或者其药学上可接受的盐。本发明所定义的“治疗有效量”，是指可对人和/或动物产生功能或者活性的且可被人和/或动物接受的量。本发明所定义的药学上可接受的赋形剂或者载体，是指用于治疗给药的赋形剂或者载体，它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。“治疗有效量”的1，6-二磷酸果糖、其前药或者其药学上可接受的盐，琥珀酸、其前药或者其药学上可接受的盐，或谷氨酰胺的用量分别介于0.001-1000mg/kg体重/天之间，任何介于上述范围内的用量皆为本发明的有效量。优选的，本发明的化合物的用量介于0.05-500mg/kg体重/天之间；更优选的，本发明的化合物的用量介于0.01-250mg/kg体重/天之间。所述的“治疗有效量”的1，6-二磷酸果糖、其前药或者其药学上可接受的盐，琥珀酸、其前药或者其药学上可接受的盐，谷氨酰胺，可用于预防帕金森氏综合症、治疗帕金森氏综合症单一用药或者联合用药治疗。本领域技术人员能够理解，在实际给药时的用量可高于或者低于上述剂量范围。针对某一对象(如哺乳动物或者人)的“治疗有效量”和具体治疗方案可受诸多因素的影响，包括给药对象的年龄、体重、一般情况、性别、饮食、给药时间、疾病进程以及收治医生的判断等。
本发明所述的药物可以是适合口服给药的剂型例如片剂或者胶囊，也可以是例如以无菌溶液、悬浮液或者乳液用于胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)，也可以是例如以栓剂直肠给药。通常本发明所述的药物可以以常规方法使用本技术领域已知的常规赋形剂或者载体制备。
本发明所述药学上可以接受的固体赋形剂或者载体包括：淀粉、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二醇、碳酸钙、藻酸、微晶纤维素、明胶；药学上可以接受的液体载体包括例如无菌水、聚乙二醇、非离子表面活性剂(如羟丙基纤维素)和油例如玉米油、花生油、芝麻油、橄榄油或者液体石蜡；只要适合活性成分，即1，6-二磷酸果糖、其前药或者药学上可以接受的酸加成的盐的特性和所需要的特定给药方式。在制备所述药物中通常使用的佐剂也可以被包括，例如调味剂、色素、防腐剂(如乙基或丙基-羟基苯甲酸酯)和抗氧化剂例如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
片剂可以不包衣或者包衣以改变它们的崩解和随后活性成分在胃肠道内的吸收或者增强它们的稳定性和/或外观，在所述后两种情况下可以使用本技术领域已知的常规包衣剂和方法。
用于口服的药物还可以是硬胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体赋形剂例如碳酸钙、磷酸钙、微晶纤维或者高岭土，或是软胶囊的形式，其中活性成分与水或者油例如玉米油、花生油、芝麻油、橄榄油或者液体石蜡混合。
适于注射的药物包括无菌水溶液、分散液或者无菌粉(用于临时制备无菌注射液或者分散液)。在所有情况下，这些形式必须是无菌的且必须是流体易于从注射器排出。在制备和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物如细菌和真菌的污染和影响。载体可以是溶剂或者分散介质，例如水、醇、它们的适当混合物和植物油。
口服缓释剂包括以一定比例混合的速释部分和缓释部分。速释部分包括了未包衣的单次给药有效剂量的活性成分和常规赋形剂或载体。缓释部分包括包衣的多次给药有效剂量的活性成分和必要的赋形剂或载体。缓释部分的包衣材料可以是水凝胶、生物降解聚合物或离子交换树脂。水凝胶可以选自①天然胶，例如明胶、果胶、海藻酸盐、角叉菜胶、瓜耳豆胶、西黄蓍胶等；②纤维素衍生物，例如甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)等；③非纤维素多糖，例如甲壳素、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖等；④合成聚合物，例如聚乙烯醇、卡波姆(Carbomer)；⑤改性淀粉，例如预凝胶淀粉等。生物降解聚合物可以选自聚乳酸、聚氨基酸类、聚羧乙酸、聚丙烯酸类等。离子交换树脂可以选自微孔型离子交换树脂、大孔型离子交换树脂、均孔型离子交换树脂和大孔网状吸附树脂。可以利用水凝胶制备亲水凝胶骨架片的缓释制剂。可以利用生物降解聚合物包埋活性成分，制成微囊、微球，用熔融法或直接压片法制备溶蚀性骨架片的缓释制剂。还可以利用离子交换树脂制备不溶性骨架片的缓释制剂。本领域技术人员应该理解，速释部分和缓释部分的比例、起到缓释作用的载体的种类和用量、其他赋形剂或载体的选择，都是为了达到理想的释放速率和治疗效果。
【具体实施方式】
下面给出实施范例进一步说明本发明，但不对本发明进行限制。
具体实施方式中出现的英文简称及其中文含义如下：
FBP：1，6-二磷酸果糖
Rotenone：鱼藤酮
(一)：1、6-二磷酸果糖、琥珀酸、谷氨酰胺及其联合应用可预防帕金森氏综合症的具
体实施范例
环境毒素为诱发帕金森病的重要原因，鱼藤酮为常用农药可谓是诱发帕金森氏综合症的重要环境因素，具有很强的神经毒性尤其对多巴胺神经可产生优先毒性，复制帕金森氏综合症的运动行为缺损和神经病理改变，为国际公认的用于帕金森氏综合症动物造模的化学物质(Betarbet R，Sherer TB，MacKenzie G，Garcia-Osuna M，Panov AV，Greenamyre JT.Chronic SystemicPesticide Exposure Reproduces Features of Parkinson′s Disease.Nat Neurosci.2000Dec；3(12)：1301-6)。所以，本发明用慢性皮下注射鱼藤酮造成大鼠帕金森病的模型，用于研究一组含FBP候选药物的治帕金森氏综合症作用，研究结果如下。
实施例11、6-二磷酸果糖、琥珀酸、谷氨酰胺预防帕金森氏综合症
方法：
模型制备及运动行为观测：雄性wistar成年大鼠(210-230g)背部皮下注射鱼藤酮(溶于含1∶25的DMSO和葵花油混和溶媒里)，剂量为1mg/kg(1ml/kg/day)，每天注射两次，每次注射0.5mg/kg，连续监测动物的运动行为和体重改变，直到动物出现四肢不能站立行走、翻身困难、丧失主动进食能力停止给鱼藤酮。鱼藤酮可引起动物体重减轻，而且体重降低越多运动行为缺损越明显，少数动物会对一定剂量的鱼藤酮产生耐受性，表现为体重增加。为克服这种耐受现象，当动物出现连续三天体重增加时，增加20％Rotenone剂量。
药物预防处理：雄性wistar成年大鼠(210-230g)随机分为鱼藤酮帕金森氏综合症模型对照组(Rotenone，n＝10)，1，6-二磷酸果糖(FBP)2个剂量组(100mg/kg，200mg/kg，，ip)，琥珀酸两个剂量组(50mg/kg，100mg/kg，ip)，谷氨酰胺组(120mg/kg，ip)，每组5-8只。各组给药动物于每次给鱼藤酮前一小时腹腔注射给药，模型对照组给同等剂量的生理盐水，同时连续监测动物的体重和运动行为改变，如此直到模型组所有动物出现运动功能丢失，最后通过心脏灌流含5％多聚甲醛的生理盐水，固定大脑，取材用于测定脑组织形态变化尤其是黑质-纹状体通路的多巴胺神经退化或损伤情况。
试验结果：
与文献报道一致，本模型模仿帕金森氏综合症的运动行为缺损和黑质纹状体多巴胺神经退化的特征。在4周观察其内，10只动物中有8只动物模型在不同的时间开始出现有帕金森氏综合症特征的运动行为和3只死亡，动物开始出现帕金森氏综合症样运动行为时间为14.9±2.4天。运动行为变化表现为：弓背，运动迟缓，随后出现平衡能力失调，左右步态不稳，单侧肢体对外部刺激不敏感，行动时不能直行，并且伴有毛色发黄，脏乱等症状；将大鼠提尾倒立时左右肢体不对称，头部与躯体方向不一致，丧失正常大鼠倒悬时抱尾等行为。最后动物出现四肢不能站立行走，翻身困难，丧失主动进食能力。与运动行为变化一致的是，存活下来的7只具有明显帕金森氏综合症行为的动物，它们黑质处的多巴胺神经明显丢失。
FBP可完全预防鱼藤酮诱导的帕金森氏综合症。小剂量的FBP(100mg/kg，N＝5)可显著推迟鱼藤酮诱导的运动行为缺损，平均出现时间为22.0±2.4天；大剂量FBP(200mg/kg，ip，n＝5)可完全预防鱼藤酮诱导的帕金森氏综合征，在观察的4周内动物的运动行为完全正常。这些动物的黑质处的多巴胺神经保存完好。
琥珀酸可部分预防鱼藤酮诱导的帕金森氏综合症。琥珀酸于100mg/kg对鱼藤酮诱导的帕金森氏综合症未见任何预防作用，5只动物全部出现运动行为缺损，平均出现时间为13.2±1.6天，并有3只死亡；但在50mg/kg时，无任何动物死亡，而且动物的运动行为较模型动物有明显的改善。
谷氨酰胺能明显预防鱼藤酮诱导的帕金森氏综合症。每次给鱼藤酮前1小时腹腔注射谷氨酰胺(120mg/kg，n＝7)能显著对抗鱼藤酮诱导的体重减低，并显著延长帕金森氏综合症的出现，平均出现时间为26.0±2.5天(模型组为14.9±2.4天)。
实施例21、6-二磷酸果糖与琥珀酸或谷氨酰胺联合应用预防帕金森氏综合症方法：
大鼠帕金森氏综合症造模及运动行为观测方法同实例1，并使用实施例1的模型对照组和1、6-二磷酸果糖、琥珀酸、谷氨酰胺单独给药对照组。
药物预防处理：雄性wistar成年大鼠(210-230g)随机分为FBP和琥珀酸联合2个剂量组(FBP 100mg/kg+琥珀酸50mg/kg和FBP 100mg/kg+琥珀酸100mg/kg的，n＝5)，FBP和谷氨酰胺(FBP100mg/kg+谷氨酰胺120mg/kg，ip，n＝5)联合组。各组动物于每次给鱼藤酮前一小时腹腔注射给药，连续监测动物的体重和运动行为改变，直到模型组所有动物出现运动功能丢失，最后通过心脏灌流含5％多聚甲醛的生理盐水，固定大脑，取材用于测定脑组织形态变化尤其是黑质-纹状体通路的多巴胺神经退化或损伤情况。
试验结果：
当琥珀酸或谷氨酰胺与FBP联合使用时，均能完全预防鱼藤酮诱导的帕金森氏综合症。FBP(100mg/kg，ip)分别与50(n＝5)和100mg/kg(n＝5)的琥珀酸联合使用，可完全阻止鱼藤酮诱导的帕金森氏综合症的形成，在4周观察时间里，没有一只动物出现任何运动行为缺损，也就是说动物运动行为完全正常，这些动物黑质出的多巴胺神经保存完好。FBP与120mg/kg(n＝5)谷氨酰胺联合使用，也可完全预防鱼藤酮诱导的帕金森氏综合症。与运动行为结果一致的是，这些动物的体重明显高于模型组。如实例1所示，FBP于100mg/kg时未能完全预防鱼藤酮诱导的帕金森氏综合症；琥珀酸于100mg/kg未见任何保护作用，于50mg/kg时只有部分保护作用；谷氨酰胺有部分保护作用。可见FBP、琥珀酸、谷氨酰胺之间有在预防帕金森氏综合症方面有协同作用。
(二)：1、6-二磷酸果糖治愈癫痫病的具体实施范例
实施例3
方法：
药物治疗处理：雄性wistar成年大鼠(210-230g)用上述方法造成鱼藤酮帕金森氏综合症模型，即当动物出现四肢不能站立行走或翻身困难或丧失主动进食能力时，随机分为自然恢复对照组(Rotenone，n＝4)和1，6-二磷酸果糖(FBP)治疗组(200mg/kg，ip，n＝5)。每天给FBP一次，对照组给等剂量的生理盐水，直到FBP组动物的运动行为恢复到正常水平。
试验结果：
FBP对鱼藤酮诱导的大鼠帕金森氏综合症有显著的治疗作用。帕金森氏综合症动物在接受FBP治疗的3天后，症状开始改善，表现为运动能力和体重增加，治疗2周后帕金森氏综合症症状消失，运动功能恢复正常，体重恢复至初始给药前水平。与此形成明显对比的是，自然恢复5只动物，恢复试验开始时1只失去摄食能力和1只四肢不能站立行走的动物在观测期内死亡，3只动物的运动功能和体重有部分恢复。