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1、10申请公布号CN102002010A43申请公布日20110406CN102002010ACN102002010A21申请号200910172834X22申请日20090831C07D263/1220060171申请人住友化学株式会社地址日本国东京都中央区新川二丁目27番1号72发明人三木崇林峰钟稼义张福利74专利代理机构上海市华诚律师事务所31210代理人涂勇54发明名称双噁唑啉基烷烃化合物的精制方法57摘要通过将式1表示的双噁唑啉基烷烃化合物溶解于选自腈溶剂以及酯溶剂的1种溶剂或者2种以上的混合溶剂中，使双噁唑啉基烷烃化合物从所得到的溶液中析出，式1式中，R1表示碳原子数14的烷基、可以。
2、具有取代基的苯基或者可以具有取代基的芳烷基，R2以及R3分别独立地表示氢原子或者碳原子数13的烷基，可以精制式1表示的双噁唑啉基烷烃化合物。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页CN102002020A1/2页21一种双噁唑啉基烷烃化合物的精制方法，其特征在于，将式1表示的双噁唑啉基烷烃化合物溶解于选自腈溶剂以及酯溶剂的1种溶剂或者2种以上的混合溶剂中，使双噁唑啉基烷烃化合物从所得到的溶液中析出，式1式中，R1表示碳原子数14的烷基、可以具有取代基的苯基或者可以具有取代基的芳烷基，R2以及R3分别独立地表示氢原子或者碳原子数13的烷基。2如权利要。
3、求1所述的精制方法，芳烷基是被苯基、1萘基或2萘基取代的碳原子数16的烷基。3如权利要求2所述的精制方法，苯基以及芳烷基的取代基是选自碳原子数16的烷基、碳原子数36的环烷基、碳原子数16的烷氧基以及碳原子数36的环烷氧基的一种以上的取代基。4如权利要求1所述的精制方法，通过冷却双噁唑啉基烷烃化合物的溶液使其析出。5如权利要求1所述的精制方法，式1表示的双噁唑啉基烷烃化合物是光学活性体。6如权利要求1所述的精制方法，溶解双噁唑啉基烷烃化合物的溶剂是乙腈。7如权利要求1所述的精制方法，溶解双噁唑啉基烷烃化合物的溶剂是乙酸乙酯。8如权利要求17中任一项所述的精制方法，R1是叔丁基。9如权利要求17。
4、中任一项所述的精制方法，R2以及R3皆是甲基。10如权利要求17中任一项所述的精制方法，R1是叔丁基，R2是甲基，R3是甲基。11如权利要求16中任一项所述的精制方法，式1表示的双噁唑啉基烷烃化合物是2，2双24S叔丁基噁唑啉基丙烷或者2，2双24R叔丁基噁唑啉基丙烷。12一种式1表示的精制的双噁唑啉基烷烃化合物的制造方法，其特征在于，将式1表示的双噁唑啉基烷烃化合物溶解于选自腈溶剂以及酯溶剂的1种溶剂或者2种以上的混合溶剂中，使双噁唑啉基烷烃化合物从所得到的溶液中析出，得到析出的精制双噁唑啉基烷烃化合物，式1式中，R1表示碳原子数14的烷基、可以具有取代基的苯基或者可以具有取代基的芳烷基，R。
5、2以及R3分别独立地表示氢原子或者碳原子数13的烷基。13如权利要求12所述的制造方法，苯基以及芳烷基的取代基是选自碳原子数16的烷基、碳原子数36的环烷基、碳原子数16的烷氧基以及碳原子数36的环烷氧权利要求书CN102002010ACN102002020A2/2页3基的一种以上的取代基。14如权利要求12或13所述的制造方法，R1是叔丁基，R2是甲基，R3是甲基。权利要求书CN102002010ACN102002020A1/6页4双噁唑啉基烷烃化合物的精制方法技术领域0001本发明涉及双噁唑啉基烷烃化合物BISOXAZOLINYLALKANECOMPOUND的精制方法，双噁唑啉基烷烃化合物。
6、作为用于不对称合成ASYMMETRICSYNTHESIS的催化剂的配位体LIGAND被大家所知道，尤其在制造具有环丙烷环CYCLOPROPANERING的光学活性化合物OPTICALLYACTIVECOMPOUNDS中有用。背景技术0002双噁唑啉基烷烃化合物的制造方法例如在JOURNALOFORGANICCHEMISTRY，63，454145441998已被人们所知，还已知通过戊烷PENTANE使所得到的2，2双24S叔丁基噁唑啉基丙烷2，2BIS24STERTBUTYL1，3OXAZOLINYLPROPANE进行重结晶。0003可是，所得到的双噁唑啉基烷烃化合物的化学纯度未必充分高，需要一。
7、种得到更高纯度的双噁唑啉基烷烃化合物的精制方法。发明内容0004本发明提供一种得到双噁唑啉基烷烃化合物的精制方法，所述双噁唑啉基烷烃化合物具有高的化学纯度，由式1表示，0005式100060007式中，R1表示碳原子数14的烷基、可以具有取代基的苯基或者可以具有取代基的芳烷基。R2以及R3分别独立地表示氢原子或者碳原子数13的烷基。0008根据本发明，通过将式1表示的双噁唑啉基烷烃化合物溶解于选自腈溶剂以及酯溶剂的1种溶剂或者2种以上的混合溶剂，使双噁唑啉基烷烃化合物从所得到的溶液中析出，取得该析出物，来得到高纯度的双噁唑啉基烷烃化合物。0009式1表示的双噁唑啉基烷烃化合物的式中，R1表示碳。
8、原子数14的烷基ALKYL、可以具有取代基的苯基PHENYL或者可以具有取代基的芳烷基ARALKYL。0010R1表示的碳原子数14的烷基举例有甲基METHYL、乙基ETHYL、正丙基NPROPYL、异丙基ISOPROPYL、正丁基NBUTYL、异丁基ISOBUTYL、仲丁基SECBUTYL、叔丁基TERTBUTYL的直链状STRAIGHTCHAIN或者分枝状BRANCHED的烷基。0011R1表示的可以具有取代基的苯基中，取代基举例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基NPENTYL、正己基NHEXYL等碳原子数1说明书CN102002010ACN1020020。
9、20A2/6页56的烷基；环丙基CYCLOPROPYL、环丁基CYCLOBUTYL、环戊基CYCLOPENTYL以及环己基CYCLOHEXYL的碳原子数36的环烷基CYCLOALKYL；甲氧基METHOXY、乙氧基ETHOXY、正丙氧基NPROPOXY、正丁氧基NBUTOXY、异丁氧基ISOBUTOXY、仲丁氧基SECBUTOXY、叔丁氧基TERTBUTOXY、正戊氧基NPENTOXY、正己氧基NHEXOXY等碳原子数16的烷氧基ALKOXY；环丙氧基CYCLOPROPYLOXY、环丁氧基CYCLOBUTYLOXY、环戊氧基CYCLOPENTYLOXY以及环己氧基CYCLOHEXYLOXY的碳。
10、原子数36的环烷氧基CYCLOALKYLOXY等。取代基的数目可以是2个以上，此时，2个以上的取代基相互之间可以不同。可以具有取代基的苯基的具体例子举例有苯基、2甲基苯基、3甲基苯基、4甲基苯基、2甲氧基苯基、3甲氧基苯基、4甲氧基苯基等。0012R1表示的芳烷基举例有由苯基、1萘基1NAPHTHYL、2萘基2NAPHTHYL等芳基与上述碳原子数16的烷基构成的基团，它们可以具有取代基，作为取代基举例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基NPENTYL、正己基NHEXYL等碳原子数16的烷基；环丙基CYCLOPROPYL、环丁基CYCLOBUTYL、环戊基CYCL。
11、OPENTYL以及环己基CYCLOHEXYL的碳原子数36的环烷基CYCLOALKYL；甲氧基METHOXY、乙氧基ETHOXY、正丙氧基NPROPOXY、正丁氧基NBUTOXY、异丁氧基ISOBUTOXY、仲丁氧基SECBUTOXY、叔丁氧基TERTBUTOXY、正戊氧基NPENTOXY、正己氧基NHEXOXY等碳原子数16的烷氧基ALKOXY；环丙氧基CYCLOPROPYLOXY、环丁氧基CYCLOBUTYLOXY、环戊氧基CYCLOPENTYLOXY以及环己氧基CYCLOHEXYLOXY的碳原子数36的环烷氧基CYCLOALKYLOXY等。取代基的数目可以是2个以上，此时，2个以上的取代。
12、基相互之间可以不同。可以具有取代基的芳烷基的具体例子举例有苄基BENZYL、2甲基苄基、3甲基苄基、4甲基苄基、2甲氧基苄基、3甲氧基苄基、4甲氧基苄基、1萘基甲基、2萘基甲基、苯乙基、苯丙基等。0013R1理想的是甲基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基，更理想的是叔丁基。0014在式1中，R2以及R3分别独立地表示氢原子或者碳原子数13的烷基。R2以及R3表示的碳原子数13的烷基举例有甲基、乙基、正丙基以及异丙基。R2以及R3理想的是同时是氢原子或者同时是甲基，尤其理想的是同时是甲基。0015作为式1表示的双噁唑啉基烷烃化合物的理想例子举例有双24异丙基1，3噁唑啉基甲烷BIS24ISOPROPY。
13、L1，3OXAZOLINYLMETHANE、双24叔丁基1，3噁唑啉基甲烷BIS24TERTBUTYL1，3OXAZOLINYLMETHANE、2，2双24异丙基1，3噁唑啉基丙烷2，2BIS24ISOPROPYL1，3OXAZOLINYLPROPANE、2，2双24叔丁基1，3噁唑啉基丙烷2，2BIS24TERTBUTYL1，3OXAZOLINYLPROPANE等，尤其理想的是2，2双24叔丁基1，3噁唑啉基丙烷。0016式1表示的双噁唑啉基烷烃化合物的分子内至少有2个不对称中心，至少存在2种光学异构体OPTICALISOMER。本发明使用的双噁唑啉基烷烃化合物可以是含有任意比例的光学异构体。
14、的光学活性体，也可以是外消旋体，也可以是内消旋异构体MESOISOMER但理想的是光学活性体。式1表示的双噁唑啉基烷烃化合物的光学异构体举例有例如双24S异丙基1，3噁唑啉基甲烷、双24S叔丁基噁唑啉基甲烷、2，2双24S异丙基噁唑啉基丙烷、2，2双24S叔丁基噁唑啉基丙烷、说明书CN102002010ACN102002020A3/6页6双24R异丙基噁唑啉基甲烷、双24R叔丁基噁唑啉基甲烷、2，2双24R异丙基噁唑啉基丙烷、2，2双24R叔丁基噁唑啉基丙烷等。尤其理想的是2，2双24S叔丁基噁唑啉基丙烷、2，2双24R叔丁基噁唑啉基丙烷。0017式1表示的双噁唑啉基烷烃化合物的制造方法已在例。
15、如日本专利特开2005320304号公报、WO2007/130780说明书、ORGANICLETTER，9，497949822007、SYNLETT，15，232123242005、ORGANICLETTER，7，197119742005、JOURNALOFORGANICCHEMISTRY，63，454145441998、JOURNALOFAMERICANCHEMICALSOCIETY，120，582458251998、JOURNALOFAMERICANCHEMICALSOCIETY，120，489548961998等中被大家所知道。通过这样的制造方法得到的双噁唑啉基烷烃化合物的粗制物被提供给。
16、本发明的精制方法，但一般提供的是化学纯度为6099的，理想的是提供8098。另外，化学纯度通过高效液相色谱分析的面积百分率法决定，由式1表示的双噁唑啉基烷烃化合物的峰面积值/色谱中检测出的峰的总面积值只是，除去溶剂的峰面积值100算出、决定。0018在本发明的最初的步骤中，式1表示的双噁唑啉基烷烃化合物被溶解于选自腈溶剂以及酯溶剂的1种溶剂或者2种以上的混合溶剂中。0019腈溶剂举例有例如乙腈ACETONITRILE、丙腈PROPIONITRILE、丙烯腈ACRYLONITRILE、甲基丙烯腈MATHACRYLONITRILE、丁腈BUTYRONITRILE、异丁腈ISOBUTYRONITRI。
17、LE等碳原子数24的脂肪族腈、苯腈BENZONITRILE等芳香族腈。其中尤以乙腈理想。0020酯溶剂举例有例如甲酸甲酯METHYLFORMATE、甲酸乙酯ETHYLFORMATE、甲酸丙酯PROPYLFORMATE、甲酸异丙酯ISOPROPYLFORMATE、甲酸丁酯BUTYLFORMATE等甲酸的碳原子数14烷基酯；乙酸甲酯METHYLACETATE、乙酸乙酯ETHYLACETATE、乙酸丙酯PROPYLACETATE、乙酸异丙酯ISOPROPYLACETATE、乙酸丁酯BUTYLACETATE等乙酸的碳原子数14烷基酯；丙酸甲酯METHYLPROPIONATE、丙酸乙酯ETHYLPROP。
18、IONATE、丙酸丙酯PROPYLPROPIONATE、丙酸异丙酯ISOPROPYLPROPIONATE、丙酸丁酯BUTYLPROPIONATE等丙酸的碳原子数14烷基酯；丁酸甲酯METHYLBUTYRATE、丁酸乙酯ETHYLBUTYRATE等丁酸的碳原子数14烷基酯；异丁酸甲酯METHYLISOBUTYRATE、异丁酸乙酯ETHYLISOBUTYRATE等异丁酸的碳原子数14烷基酯。其中，理想的是乙酸酯，尤其是乙酸乙酯。0021关于溶剂，使用可以使式1表示的双噁唑啉基烷烃化合物的粗制物溶解的量，相对于1KG该粗制物，一般在0520L，理想的是110L，更理想的是155L的范围内。0022将。
19、式1表示的双噁唑啉基烷烃化合物加入溶剂中或者将溶剂加入式1表示的双噁唑啉基烷烃化合物中，根据需要通过搅拌制备溶液。溶液的制备在室温至溶剂的沸点之间的任意的温度下进行，通常在35120，理想的是在4090，更理想的是在4580的范围内。可以预先对溶剂进行加温，与式1表示的双噁唑啉基烷烃化合物混合，但从操作性方面考虑，理想的是在室温混合后进行加温。制备溶液需要的时间通常为1分12小时左右。说明书CN102002010ACN102002020A4/6页70023下一步骤，将双噁唑啉基烷烃化合物从制备的溶液中析出。使之析出的方法举例有例如冷却晶析法、蒸发晶析法、真空晶析法等，理想的是冷却晶析法以及蒸发。
20、晶析法，从操作性方面考虑，尤其理想的是冷却晶析法。此时，通常在2030的范围内将溶液冷却而使之析出，理想的是在1015的范围内，更理想的是在510的范围内。又，根据需要可以添加精制的双噁唑啉基烷烃化合物作为晶种。晶种一小片就很充分了，一般相对于1重量份的双噁唑啉基烷烃化合物的粗制物，为000101重量份左右的比例。0024通过用过滤等通常的分离方法将析出的双噁唑啉基烷烃化合物单离、干燥，可以取得精制的双噁唑啉基烷烃化合物。0025这样得到的式1表示的双噁唑啉基烷烃化合物的精制品的化学纯度通常为96100。具体实施方式0026实施例0027通过实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不仅限定于。
21、这些实施例。0028在下面的实施例以及比较例中，2，2双24S叔丁基噁唑啉基丙烷的化学纯度通过以下的方法求得。0029高效液相色谱分析0030装置AGILENT1100系列0031色谱柱SUMIPAXODSA210EC003230MM150MM，5M0033色谱柱温度400034流动相A液水，B液乙腈0035梯度洗脱条件0036时间分01520300037B液浓度708070700038流量08ML/MIN0039检测波长210NM0040测定时间30分钟0041算出方法面积百分率法2，2双24S叔丁基噁唑啉基丙烷的峰面积值/色谱0042中检测出的峰的总面积值只是除去溶剂的峰面积值100004。
22、3制造例1二甲基丙二酸DIMETHYLMALONICACID0044在氮气气氛下，在020下将10G二甲基丙二醇DIMETHYLPROPANEDIOL添加到750G浓硝酸CONCNITRICACID中。往里加入另外将二甲基丙二醇40G和水12ML混合调整为2030而得到的混合物。在室温下搅拌一整夜，过滤取得析出的固形物。用冷水将得到的固形物洗净后，进行干燥，得到白色固体二甲基丙二酸518G收率86。熔点188191。0045制造例2二氯二甲基丙二酸DIMETHYLMALONICDICHLORIDE0046将用氢化钙CALCIUMHYDRIDE干燥、蒸馏精制得到的二氯甲烷METHYLENE说明书。
23、CN102002010ACN102002020A5/6页8CHLORIDE650G、二甲基丙二酸46G035MOL以及N，N二甲基甲酰胺N，NDIMETHYLFORMAMIDE2G0027MOL混合，将混合物冷却至10。花05小时以上将乙二酰氯OXALYLCHLORIDE115G09MOL滴到混合物中。滴液时产生气体。在25下搅拌所得到的黄色混合物18个小时之后，进行减压浓缩。氮气气氛下，在常压下对浓缩的残渣进行蒸馏，获取100110的馏分，得到无色透明液体二氯二甲基丙二酸503G收率85。0047制造例3S叔亮氨醇STERTLEUCINOL0048使氢化硼钠SODIUMBOROHYDRIDE。
24、47G125MOL悬浊于四氢呋喃TETRAHYDROFURAN440G中，往里加入S叔亮氨酸STERTLEUCINE65G05MOL。将混合物的温度调节至1020，在保持同温度的状态下，往里加入由浓硫酸CONCSULFURICACID60G612MMOL和二乙醚63ML得到的溶液。将混合物调节至3035，搅拌一整夜之后，通过冰水浴进行冷却，在冷却后的混合物中加入甲醇50ML，进行搅拌。将得到的混合物浓缩到其体积为250ML，在残渣中加入5当量氢氧化钠水250ML，加热回流下搅拌3小时。通过冰水浴冷却混合物，往里加入6当量盐酸40ML调整至PH9。过滤混合物，将对滤液分液得到的水层浓缩至其体积为。
25、120ML。对上述过滤时得到的固形物用正丁醇150ML清洗3次，将所得到的清洗液和浓缩的水层合并在一起。将合并在一起的混合物浓缩至其体积为200ML。冷却残渣，过滤析出了的固形物，用正丁醇清洗所得到的固形物。合并清洗液和滤液、浓缩，得到淡黄色油状物S叔亮氨醇487G收率832。旋光度D2034C1，乙醇。0049制造例4SN，N双1羟甲基2，2二甲基丙基2，2二甲基1，3丙二酰胺SN，NBIS1HYDROXYMETHYL2，2DIMETHYLPROPYL2，2DIMETHYL1，3PROPANEDIAMIDE0050将S叔亮氨醇74G63MMOL以及三乙胺TRIETHYLAMINE153G15。
26、1MMOL溶解在二氯甲烷65ML中，冷却至100。花20分钟将二氯二甲基丙二酸51G30MMOL溶解在二氯甲烷10ML中得到的溶液滴加到上述溶液中。室温下搅拌混合物2小时之后，往里加入二氯甲烷50ML。再加入食盐水进行搅拌、分液。在水层中加入二氯甲烷搅拌后，进行分液。合并有机层，用无水硫酸钠进行干燥、减压浓缩。用乙酸乙酯使浓缩残渣重结晶，得到白色结晶SN，N双1羟甲基2，2二甲基丙基2，2二甲基1，3丙二酰胺91G收率87。熔点160162。旋光度D254C1，乙醇。0051制造例52，2双24S叔丁基噁唑啉基丙烷2，2BIS24STERTBUTYLOXAZOLINYLPROPANE0052将。
27、SN，N双1羟甲基2，2二甲基丙基2，2二甲基1，3丙二酰胺90G27MMOL以及七钼酸二铵DIAMMONIUMHEPTAMOLYBDATE54G44MMOL溶解在甲苯TOLUENE60ML中，使用迪安和斯塔克水分测定装置DEANSTARK装置，加热回流下，一边除去水一边搅拌。6小时后，将反应液冷却至室温，进行减压浓缩。由正己烷使浓缩残渣结晶化，得到白色固体2，2双24S叔丁基噁唑啉基丙烷68G收率85。化学纯度为90。熔点8890。0053实施例10054将依据制造例5得到的化学纯度91的2，2双24S叔丁基噁唑啉基丙说明书CN102002010ACN102002020A6/6页9烷150G。
28、纯品质量137G与乙腈45ML混合，加热至5055，制备溶液。接着，冷却溶液，使固形物析出。再冷却至05，通过过滤获取析出的固形物，干燥，得到白色固体2，2双24S叔丁基噁唑啉基丙烷127G收率847。化学纯度为994。旋光度D25112C1，二氯甲烷。0055实施例20056将依据制造例5得到的化学纯度89的2，2双24S叔丁基噁唑啉基丙烷200G纯品质量178G与乙酸乙酯40ML混合，加热，制备溶液。接着，冷却溶液，使固形物析出。再冷却至05，通过过滤获取析出的固形物，干燥，得到白色固体2，2双24S叔丁基噁唑啉基丙烷190G收率950。化学纯度为97。0057比较例10058将依据制造例。
29、5得到的化学纯度89的2，2双24S叔丁基噁唑啉基丙烷100G纯品质量89G与正己烷60ML混合，加热混合物，制备溶液。然后，冷却溶液，使固形物析出。再将混合物冷却至05，通过过滤获取析出的固形物，干燥，得到白色固体2，2双24S叔丁基噁唑啉基丙烷89G收率890。化学纯度为953。0059比较例20060将依据制造例5得到的化学纯度85的2，2双24S叔丁基噁唑啉基丙烷20G纯品质量17G与95乙醇4ML混合，加热混合物，制备溶液。然后，冷却溶液，使固形物析出。通过过滤获取析出的固形物，干燥，得到白色固体2，2双24S叔丁基噁唑啉基丙烷07G收率350。化学纯度为96。0061产业上的可利用性0062式1表示的双噁唑啉基烷烃化合物作为用于不对称合成的催化剂的配位体被人们所知，尤其在制造具有环丙烷环的光学活性化合物中有用。本发明作为精制该化合物的方法有用。说明书CN102002010A。