使用饱感因子治疗肥胖的方法.pdf

本发明提供了通过向有此需要的个体施用有效量的饱感因子激动剂或拮抗剂，治疗或预防与饱感因子不良水平相关的紊乱或病症的方法。本发明还提供了选择用饱感因子激动剂或拮抗剂进行治疗的个体的方法。与饱感因子不良水平相关的示范性的紊乱或病症包括超重、肥胖、代谢紊乱、高血压、脂质相关的紊乱、厌食和II型糖尿病。

1.  治疗或预防个体中与饱感因子的不良水平相关的紊乱或病症的方法，该方法包括向该个体施用治疗或预防该紊乱或病症有效量的所述饱感因子的激动剂或拮抗剂，其中所述个体具有所述的该饱感因子的不良水平。

2.  如权利要求1所述的方法，其中所述紊乱或病症选自超重、肥胖、代谢紊乱、高血压、脂质相关的紊乱、厌食和II型糖尿病。

3.  如权利要求2所述的方法，其中所述紊乱或病症为超重。

4.  如权利要求2所述的方法，其中所述紊乱或病症为肥胖。

5.  如权利要求2所述的方法，其中所述紊乱或病症为II型糖尿病。

6.  如权利要求1所述的方法，其中所述个体为人。

7.  如权利要求6所述的方法，其中所述个体具有25kg/m²以上的体重指数(“BMI”)。

8.  如权利要求6所述的方法，其中所述个体具有30kg/m²以上的体重指数(“BMI”)。

9.  如权利要求6所述的方法，其中所述个体具有35kg/m²以上的体重指数(“BMI”)。

10.  如权利要求6所述的方法，其中所述个体具有25kg/m²以下的体重指数(“BMI”)。

11.  如权利要求6所述的方法，其中所述个体具有22kg/m²以下的体重指数(“BMI”)。

12.  如权利要求6所述的方法，其中所述个体具有20kg/m²以下的体重指数(“BMI”)。

13.  如权利要求1所述的方法，其中所述的饱感因子为肽。

14.  如权利要求1所述的方法，其中所述的饱感因子选自：脂联素、刺鼠相关蛋白(AGRP)、糊精、载脂蛋白A-IV、信标、蛙皮素或蛙皮素样肽、脑源性神经因子(BDNF)、降钙素基因相关肽(CGRP)、β酪啡肽、缩胆囊素(CCK)、睫状神经营养因子(CNTF)、可卡因和安非他明调节转录产物(CART)、促肾上腺皮质素释放激素(CRH)、cyclo-his-pro、强啡肽、β-内啡肽、肠抑素、甘丙肽、甘丙肽样肽(GALP)、ghrelin、生长激素释放激素(GHRH)、食欲肽/食欲素、胰岛素、类胰岛素生长因子I和II(IGF-I和IGF-II)、瘦素、黑色素浓缩激素(MCH)、促黑激素细胞激素(α-MSH)、促胃动素、nesfatin、神经调节肽B和神经调节肽U、神经肽B(NPB)和(NPW)、神经肽K(NPK)、神经肽Y(NPY)、神经降压素(NT)、肥胖抑制素、催产素、胰腺肽、肽YY、胰高血糖素原衍生肽、泌乳素释放肽、阿黑皮素原(POMC)、原卟啉、QRFP43(RF酰胺肽，26Rfa)、生长激素抑制素、促甲状腺激素释放激素(TRH)、尿皮质素以及后叶加压素。

15.  如权利要求14所述的方法，其中所述的胰高血糖素原衍生肽为胰高血糖素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、胰高血糖素样肽2(GLP-2)、胃泌酸调节素、肠高糖素、肠高糖素相关胰腺肽或主要的胰高血糖素原片段。

16.  如权利要求1所述的方法，其中所述的饱感因子为非肠肽。

17.  如权利要求1所述的方法，其中所述的饱感因子为肠肽。

18.  如权利要求17所述的方法，其中所述的饱感因子选自：糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、ghrelin、胰高血糖素样肽1、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽和肽YY。

19.  如权利要求1所述的方法，其中当来自所述个体的样本中的所述饱感因子的量低于正常值时，该个体具有所述饱感因子的不良水平。

20.  如权利要求19所述的方法，其中所述饱感因子选自：糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、胰高血糖素样肽1、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽和肽YY。

21.  如权利要求19所述的方法，其中向所述个体施用治疗或预防该紊乱或病症有效量的所述饱感因子的激动剂。

22.  如权利要求1所述的方法，其中当来自所述个体的样本中的所述饱感因子的量高于正常值时，该个体具有所述饱感因子的不良水平。

23.  如权利要求22所述的方法，其中向所述个体施用治疗或预防该紊乱或病症有效量的所述饱感因子的拮抗剂。

24.  如权利要求1所述的方法，其中所述施用为口服、鼻内、肺内、静脉内、皮下、透皮、胃内、腹膜内、脑室内或直肠施用。

25.  如权利要求1所述的方法，其中所述饱感因子的所述激动剂或拮抗剂在餐前施用。

26.  如权利要求1所述的方法，其中所述饱感因子的所述激动剂或拮抗剂在进餐时间前后施用。

27.  如权利要求1所述的方法，其中所述饱感因子的所述激动剂或拮抗剂被连续施用。

28.  如权利要求1所述的方法，其中将肠肽饱感因子的激动剂或拮抗剂与非肠肽饱感因子的激动剂或拮抗剂一起施用。

29.  选择用饱感因子激动剂或拮抗剂进行治疗的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样本中的所述饱感因子的量的步骤，其中当该个体的样本中所述饱感因子的量高于或低于正常值时，选择该个体进行治疗。

30.  如权利要求29所述的方法，其中所述个体为人。

31.  如权利要求29所述的方法，其中所述样本选自血液样本、血浆样本、唾液样本、血清样本、痰样本、尿液样本、细胞样本、细胞萃取物样本和组织切片样本。

32.  如权利要求29所述的方法，其中来自所述个体的样本中的所述饱感因子的量可通过光谱法、色谱法、免疫测定法或电泳法确定。

33.  如权利要求29所述的方法，其中所述饱感因子的量在所述个体被禁食时确定。

34.  如权利要求29所述的方法，其中所述饱感因子的量在所述个体进食时确定。

35.  如权利要求29所述的方法，其中所述的饱感因子为肽。

36.  如权利要求29所述的方法，其中所述的饱感因子选自：脂联素、刺鼠相关蛋白(AGRP)、糊精、载脂蛋白A-IV、信标、蛙皮素或蛙皮素样肽、脑源性神经因子(BDNF)、降钙素基因相关肽(CGRP)、β酪啡肽、缩胆囊素(CCK)、睫状神经营养因子(CNTF)、可卡因和安非他明调节转录产物(CART)、促肾上腺皮质素释放激素(CRH)、cyclo-his-pro、强啡肽、β-内啡肽、肠抑素、甘丙肽、甘丙肽样肽(GALP)、ghrelin、生长激素释放激素(GHRH)、食欲肽/食欲素、胰岛素、类胰岛素生长因子I和II(IGF-I和IGF-II)、瘦素、黑色素浓缩激素(MCH)、α促黑激素细胞激素(MSH)、促胃动素、nesfatin、神经调节肽B和神经调节肽U、神经肽B(NPB)和(NPW)、神经肽K(NPK)、神经肽Y(NPY)、神经降压素(NT)、肥胖抑制素、催产素、胰腺肽、肽YY、胰高血糖素原衍生肽、泌乳素释放肽、阿黑皮素原(POMC)、原卟啉、QRFP43(RF酰胺肽，26Rfa)、生长激素抑制素、促甲状腺激素释放激素(TRH)、尿皮质素和后叶加压素。

37.  如权利要求36所述的方法，其中所述的胰高血糖素原衍生肽为胰高血糖素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、胰高血糖素样肽2(GLP-2)、胃泌酸调节素、肠高糖素、肠高糖素相关胰腺肽或主要的胰高血糖素原片段。

38.  如权利要求29所述的方法，其中所述的饱感因子为非肠肽。

39.  如权利要求29所述的方法，其中所述的饱感因子为肠肽。

40.  如权利要求39所述的方法，其中所述饱感因子选自：糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、ghrelin、胰高血糖素样肽1、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽和肽YY。

41.  如权利要求29所述的方法，其中当所述个体的样本中的所述饱感因子的量低于正常值时，该个体被选择进行治疗。

42.  如权利要求41所述的方法，其中所述饱感因子选自：糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、胰高血糖素样肽1、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽和肽YY。

43.  如权利要求29所述的方法，其中当所述个体的样本中的所述饱感因子的量高于正常值时，该个体被选择进行治疗。

44.  治疗或预防个体中与饱感因子的不良水平相关的紊乱或病症的方法，该方法包括(a)选择进行治疗的具有不良饱感因子水平的个体；(b)向该个体施用治疗或预防该紊乱或病症有效量的所述饱感因子的激动剂或拮抗剂。

45.  如权利要求44所述的方法，其中所述紊乱或病症选自超重、肥胖、代谢紊乱、高血压、脂质相关的紊乱、厌食和II型糖尿病。

46.  如权利要求45所述的方法，其中所述紊乱或病症为超重。

47.  如权利要求45所述的方法，其中所述紊乱或病症为肥胖。

48.  如权利要求45所述的方法，其中所述紊乱或病症为II型糖尿病。

49.  如权利要求44所述的方法，其中所述个体为人。

50.  如权利要求49所述的方法，其中所述个体具有25kg/m²以上的体重指数。

51.  如权利要求49所述的方法，其中所述个体具有30kg/m²以上的体重指数。

52.  如权利要求49所述的方法，其中所述个体具有35kg/m²以上的体重指数。

53.  如权利要求49所述的方法，其中所述个体具有25kg/m²以下的体重指数。

54.  如权利要求49所述的方法，其中所述个体具有22kg/m²以下的体重指数。

55.  如权利要求49所述的方法，其中所述个体具有20kg/m²以下的体重指数。

56.  如权利要求49所述的方法，其中所述的饱感因子为肽。

57.  如权利要求56所述的方法，其中所述的饱感因子选自：脂联素、刺鼠相关蛋白(AGRP)、糊精、载脂蛋白A-IV、信标、蛙皮素或蛙皮素样肽、脑源性神经因子(BDNF)、降钙素基因相关肽(CGRP)、β酪啡肽、缩胆囊素(CCK)、睫状神经营养因子(CNTF)、可卡因和安非他明调节转录产物(CART)、促肾上腺皮质素释放激素(CRH)、cyclo-his-pro、强啡肽、β-内啡肽、肠抑素、甘丙肽、甘丙肽样肽(GALP)、ghrelin、生长激素释放激素(GHRH)、食欲肽/食欲素、胰岛素、类胰岛素生长因子I和II(IGF-I和IGF-II)、瘦素、黑色素浓缩激素(MCH)、促黑激素细胞激素(α-MSH)、促胃动素、nesfatin、神经调节肽B和神经调节肽U、神经肽B(NPB)和(NPW)、神经肽K(NPK)、神经肽Y(NPY)、神经降压素(NT)、肥胖抑制素、催产素、胰腺肽、肽YY、胰高血糖素原衍生肽、泌乳素释放肽、阿黑皮素原(POMC)、原卟啉、QRPP43(RF酰胺肽，26Rfa)、生长激素抑制素、促甲状腺激素释放激素(TRH)、尿皮质素和后叶加压素。

58.  如权利要求57所述的方法，其中所述的胰高血糖素原衍生肽为胰高血糖素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、胰高血糖素样肽2(GLP-2)、胃泌酸调节素、肠高糖素、肠高糖素相关胰腺肽或主要的胰高血糖素原片段。

59.  如权利要求56所述的方法，其中所述的饱感因子为非肠肽。

60.  如权利要求56所述的方法，其中所述的饱感因子为肠肽。

61.  如权利要求60所述的方法，其中所述饱感因子选自：糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、ghrelin、胰高血糖素样肽1、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽和肽YY。

62.  如权利要求44所述的方法，其中所述方法进一步包括确定来自所述个体的样本中的所述饱感因子的量。

63.  如权利要求44所述的方法，其中所述样本选自血液样本、血浆样本、唾液样本、血清样本、痰样本、尿液样本、细胞样本、细胞萃取物样本和组织切片样本。

64.  如权利要求44所述的方法，其中来自所述个体的样本中所述饱感因子的量可通过光谱法、色谱法、免疫测定法或电泳法确定。

65.  如权利要求44所述的方法，其中所述饱感因子的量在所述个体被禁食时确定。

66.  如权利要求44所述的方法，其中所述饱感因子的数量在所述个体进食时测定。

67.  如权利要求44所述的方法，其中当所述个体的样本中所述饱感因子的量低于正常值时，该个体被选择进行治疗。

68.  如权利要求67所述的方法，其中所述饱感因子选自：糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、ghrelin、胰高血糖素样肽1、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽和肽YY。

69.  如权利要求67所述的方法，其中施用治疗或预防该紊乱或病症有效量的所述饱感因子的激动剂。

70.  如权利要求44所述的方法，其中当所述个体的样本中的所述饱感因子的量高于正常值时，该个体被选择进行治疗。

71.  如权利要求44所述的方法，其中将肠肽饱感因子的激动剂或拮抗剂与非肠肽饱感因子的激动剂或拮抗剂一起施用。

72.  减少个体食物摄入的方法，该方法包括(a)选择具有饱感因子不良水平的个体；以及(b)向该个体施用减少食物摄入有效量的所述饱感因子的激动剂或拮抗剂。

73.  如权利要求72所述的方法，其中所述食物包含脂肪。

74.  如权利要求72所述的方法，其中所述食物为脂肪。

75.  如权利要求72所述的方法，其中所述食物包含碳水化合物。

76.  如权利要求72所述的方法，其中所述食物为碳水化合物。

77.  如权利要求72所述的方法，其中所述食物包含蛋白。

78.  如权利要求72所述的方法，其中所述食物为蛋白。

79.  选择用一种或多种饱感因子激动剂或拮抗剂进行治疗的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样本中的饱感因子的量的步骤，其中当该个体的样本中的一种或多种饱感因子的量独立地高于或低于正常值时，选择该个体进行治疗。

80.  如权利要求79所述的方法，其中确定来自所述个体的样本中的一组饱感因子的量。

81.  如权利要求80所述的方法，其中所述组包含了来自以下的两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或十种饱感因子：糊精、蛙皮素和蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、ghrelin、胰高血糖素样肽1、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽和肽YY。

82.  如权利要求79所述的方法，该方法进一步包括向所述个体施用具有高于或低于正常值的饱感因子的一种或多种激动剂或拮抗剂。

83.  如权利要求82所述的方法，其中向所述个体施用多种激动剂或拮抗剂。

84.  如权利要求82所述的方法，其中将肠肽的激动剂或拮抗剂与非肠肽的激动剂或拮抗剂一起施用。

85.  治疗个体肥胖的方法，该方法包括(a)选择具有饱感因子不良水平的个体；以及(b)向该个体施用治疗肥胖有效量的所述饱感因子的激动剂或拮抗剂。

86.  用于选择用饱感因子激动剂或拮抗剂进行肥胖治疗的个体的试剂盒，其包括能够从该个体获取体液的设备以及能够在该体液中检测所述饱感因子的试剂。

87.  用于治疗或预防个体肥胖的试剂盒，其包括能够检测该个体体液中的饱感因子的试剂以及有效量的该饱感因子的激动剂或拮抗剂。

使用饱感因子治疗肥胖的方法
1.相关申请的交叉引用
本申请依据35 U.S.C.§119(e)主张2006年7月11日提交的美国临时申请60/830,410以及2007年2月2日提交的美国临时申请60/899,223的优先权。
2.技术领域
本发明提供了通过向有此需要的个体施用有效量的饱感因子(satietyfactors)的激动剂或拮抗剂，治疗或预防与饱感因子(例如，肠肽)的不良水平相关的紊乱或病症的方法。本发明还提供了选择使用饱感因子激动剂或拮抗剂进行的治疗的个体的方法。本发明进一步提供了通过向患者施用有效量的饱感因子的激动剂或拮抗剂治疗患者群(例如，具有饱感因子不良水平的患者)的方法。与饱感因子不良水平相关的示范性的紊乱或病症包括超重、肥胖、代谢紊乱、高血压、脂质相关的紊乱、厌食和II型糖尿病。
3.背景技术
肥胖是日益影响全世界人口的复杂病症。根据世界卫生组织数据，1995年全世界估计有2亿成年肥胖者，另有1千8百万的五岁以下儿童被认为超重。到2000年，成年肥胖者的数量以上升至超过3亿。参见Formiguera等人，2004，Best Practice & Research Clinical Gastroenterology，18：6，1125-1146。
据显示超重或肥胖增加多种疾病和身体病症的风险，包括高血压、血脂障碍(高总胆固醇或高甘油三酯水平)、II型糖尿病、冠心病、中风、胆囊疾病、骨关节炎、睡眠呼吸暂停和呼吸问题以及一些癌症(例如，子宫内膜癌、乳腺癌和结肠癌)。例如，参见美国国家慢性病预防与健康促进中心(U.S.NationalCenter for Chronic Disease Prevention and Health Promotion)。它在健康方面的后果范围从增高的过早死亡的风险到降低生活总体质量的严重慢性疾病。
人们已经提出或检验了多种用于调节可能导致例如超重或肥胖等病症的生理过程的疗法。参见Orzano等人，2004，J.Am.Board Fam.Pract.17(5)：359-69。据显示多种饱感因子(例如由人胃肠道合成和分泌的肠肽)可以调节食物摄入和饱感信号。因此，某些内源性肠肽已被作为肥胖治疗潜在候选物进行了研究。示范性的肠肽包括，例如，ghrelin、缩胆囊素(CCK)、胰腺肽(PP)、肽-YY(PYY)、胰高血糖素样肽1(GLP-1)等。
然而，对多数饱感因子的研究(包括临床试验)得到了模糊的、常常互相矛盾的结果。因此，本领域中对治疗肥胖和相关疾病的有效方法存在着需求。本发明解决了该种需求并提供了治疗该种疾病的方法。
4.发明综述
本发明部分基于如下发现：通过评价饱感因子(例如，肠肽)的水平，有可能鉴定从统计上相对其它人群对饱感因子治疗具有更大响应性或会产生更大响应性的人群。
一方面，本发明提供了治疗或预防具有饱感因子不良水平的个体中的紊乱或病症的方法。取决于个体、所述肽和紊乱或病症，该不良水平可以是太低或太高。该方法包括以有效治疗或预防紊乱或病症的量向个体施用饱感因子的激动剂或拮抗剂。如本领域技术人员所知，激动剂或拮抗剂采用药学可接受的剂型通过药学可接受的施用途径进行施用。
不希望受限于任何特定的操作理论，相信治疗如超重或肥胖等病症的最有效方法是将特定的疗法应用于特定的患者人群。有利地，在某些实施方式中，本发明提供了选择适于根据本文所述的方法使用有效量的饱感因子激动剂或拮抗剂进行治疗的个体群体(例如，亚群体)的方法。在某些实施方式中，本发明的方法增强或甚至形成饱感因子激动剂或拮抗剂的治疗或预防活性。在某些实施方式中，本发明的方法通过鉴定不适于施用该饱感因子激动剂或拮抗剂的个体来减少或避免饱感因子激动剂或拮抗剂的潜在副作用。
与饱感因子不良水平相关的示范性紊乱或病症包括，但不限于：超重、肥胖、代谢紊乱、高血压、脂质相关的紊乱、厌食和II型糖尿病。
另一方面，本发明提供了在有此需要的个体中治疗饱感因子不良水平的方法。该方法包括向该个体施用治疗有效量的所述饱感因子的激动剂或拮抗剂。
另一方面，本发明提供了选择使用饱感因子激动剂或拮抗剂来进行的治疗的个体的方法。在某些实施方式中，该方法包括测定来自个体样本中的饱感因子的量。当该个体样本中的所述饱感因子的数量低于正常值时，选择该个体进行治疗。下文具体描述了正常的饱感因子值。
另一方面，本发明提供了治疗或预防与饱感因子不良水平相关的紊乱或病症的方法。该方法包括选择具有饱感因子不良水平的要治疗的个体，和以治疗或预防该紊乱或病症的有效量向该个体施用所述饱感因子的激动剂和拮抗剂。本文描述了选择具有饱感因子不良水平的个体并施用饱感因子激动剂和拮抗剂的方法。在某些实施方式中，施用所述饱感因子的一种激动剂或拮抗剂。在某些实施方式中，施用所述饱感因子的多种激动剂或拮抗剂。在某些实施方式中，施用一种或多种饱感因子的多种激动剂或拮抗剂。在某些实施方式中，饱感因子的激动剂或拮抗剂与可用于治疗或预防该紊乱或病症的第二试剂联合施用。
本发明的饱感因子可以是由个体内源性生成或应当内源性生成，且能够调节食欲、食物摄入、能量摄入或消耗或饱感信号的任何分子。本发明的饱感因子包括肽和非肽饱感因子。肽饱感因子可以是肠肽，即由胃肠道(例如，胃、胰腺、肠或结肠)内源性生成或应当内源性生成，且能够调节食欲、食物摄入、能量摄入或消耗或饱感信号的肽。在一些实施方式中，肠肽还可由另一器官(例如，脑)生成。在一些实施方式中，肠肽选自糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、ghrelin、胰岛素、胰高血糖素原衍生肽(如胰高血糖素、胰高血糖素样肽1或胃泌酸调节素)、肥胖抑制素、胰多肽和肽YY。在一些实施方式中，肠肽为肠抑素。在一些实施方式中，肠肽不是肠抑素。
肽饱感因子可以是非肠肽，即由胃肠道以外的器官或组织(例如，脑、肝或脂肪组织)内源性生成或应当内源性生成，且能够调节食欲、食物摄入、能量摄入或消耗或饱感信号的肽。
本发明的饱感因子包括，但不限于：脂联素、刺鼠相关蛋白(AGRP)、糊精、载脂蛋白A-IV、信标、蛙皮素或蛙皮素样肽、脑源性神经因子(BDNF)、降钙素基因相关肽(CGRP)、β酪啡肽、缩胆囊素(CCK)、睫状神经营养因子(CNTF)、可卡因和安非他明调节转录产物(CART)、促肾上腺皮质素释放激素(CRH)、cyclo-his-pro、强啡肽、β-内啡肽、肠抑素、甘丙肽、甘丙肽样肽(GALP)、ghrelin、生长激素释放激素(GHRH)、食欲肽/食欲素、胰岛素、类胰岛素生长因子I和II(IGF-I和IGF-II)、瘦素、黑色素浓缩激素(MCH)、促黑激素细胞激素(MSH)、促胃动素、nesfatin、神经调节肽B和神经调节肽U、神经肽B(NPB)和(NPW)、神经肽K(NPK)、神经肽Y(NPY)、神经降压素(NT)、肥胖抑制素、催产素、胰腺肽、肽YY、胰高血糖素原衍生肽(包括例如胰高血糖素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、胰高血糖素样肽2(GLP-2)和胃泌酸调节素、肠高糖素、肠高糖素相关胰腺肽和主要的胰高血糖素原片段)、泌乳素释放肽、阿黑皮素原(POMC)、原卟啉、QRFP 43(RF酰胺肽、26Rfa)、生长激素抑制素、促甲状腺激素释放激素(TRH)、尿皮质素和后叶加压素。
饱感因子的激动剂可以是模拟该饱感因子生物活性、诱导该饱感因子的类似生理作用、增加该饱感因子的作用时间、增强该饱感因子的生物活性或增强该饱感因子的选择性的任意试剂。在一些实施方式中，饱感因子的激动剂为该饱感因子本身。在其它实施方式中，饱感因子的激动剂为该饱感因子的活性片段、类似物或衍生物。
饱感因子的拮抗剂可以是抑制饱感因子的生物活性或生理作用的任意试剂。在一些实施方式中，饱感因子的拮抗剂为该饱感因子的抗体。在一些实施方式中，饱感因子的拮抗剂为该饱感因子的抑制剂。在一些实施方式中，饱感因子的拮抗剂为该饱感因子的受体抑制剂。
所述饱感因子的激动剂或拮抗剂可通过本领域技术人员已知的任意途径施用，包括但不限于口服、鼻内、肺内、静脉内、皮下、透皮、胃内、腹膜内、脑室内或直肠施用。
个体是否具有饱感因子不良水平可通过本领技术人员已知的任意方法进行测定。本文描述了示范性的方法。在某些实施方式中，当个体比对照个体表达或分泌更少量的饱感因子时，该个体具有饱感因子不良水平。在某些实施方式中，当个体比对照个体表达或分泌更大量的饱感因子时，该个体具有饱感因子不良水平。当该个体比对照个体表达或分泌更少量的饱感因子时，饱感因子激动剂是有用的。当个体比对照个体表达或分泌更大量的饱感因子时，饱感因子拮抗剂是有用的。
有利的是，实施本发明的方法的人无需测定正常饱感因子值。取而代之，该正常饱感因子值可通过参考本领域技术人员可获取的知识或数据确定。这些数据可从本领域技术人员可利用的任何来源获取，包括例如医疗记录、临床试验数据等。在某些实施方式中，可使用由本领域技术人员根据本文所述方法采集的饱感因子量来发展来源。
在某些实施方式中，正常饱感因子量来自于未显示任何与一种或多种饱感因子不良水平相关的紊乱或病症的症状的对照个体。在一些实施方式中，该对照个体为具有正常体重的健康个体。在一些实施方式中，该对照个体为具有正常体重的偏瘦个体。
个体中的饱感因子的量可不受限制地参照本领域技术人员所知的任意技术进行测定。在某些实施方式中，测定饱感因子的技术对本发明而言并不重要，实施本文方法的人员甚至无需实施该技术。在某些实施方式中，个体的样本中的饱感因子量可通过本文所述技术测定，然后将该量与正常饱感因子值进行比较，以确定是否选择该个体用饱感因子的激动剂或拮抗剂进行治疗。在某些实施方式中，个体样本中的饱感因子量可通过下文具体描述的光谱测定法、色谱法、免疫测定或电泳法进行测定。在一些优选的实施方式中，饱感因子的量通过免疫测定进行检测。在一优选实施方式中，免疫测定为ELISA。
该饱感因子的量可如本文提供的在个体的任何样本中测定。样本可以是本文所述的体液或组织样本。本文描述了制备体液或组织的工艺，例如，提取或纯化饱感因子的工艺。饱感因子的量可在本领域从业技术人员认为有用的时间进行测定。在某些实施方式中，在食物摄入后测定该量。在某些实施方式中，在食物摄入前测定该量。在某些实施方式中，测定个体被禁食时的量与个体进食后的量的比例。下文提供了具体的检测方法。
在某些实施方式中，可测定个体的多种饱感因子的量。当个体具有不良数量的饱感因子之一时，可根据本文所述的方法向该个体施用该饱感因子的激动剂或拮抗剂。当个体具有不良数量的多种饱感因子时，可根据本文所述的方法向该个体施用多种饱感因子的激动剂或拮抗剂。在有利的实施方式中，可测定个体的一组饱感因子的量。通过这些数量，可根据本文所述的方法向该个体施用所选饱感因子的激动剂和拮抗剂的组合。在具体实施方式中，可根据该组饱感因子的量为该个体选择激动剂和拮抗剂的个性化混合物。
另一方面，本发明提供了用于选择使用饱感因子激动剂或拮抗剂来进行治疗肥胖的个体的试剂盒。在一些实施方式中，试剂盒包括了能够包含该个体体液的装置，以及能够检测该体液中饱感因子的试剂。在某些实施方式中，试剂盒包括了能够检测饱感因子的试剂以及有效量的饱感因子的激动剂或拮抗剂。试剂盒可进一步包括对试剂盒使用进行指导的标签或标识。在某些实施方式中，该试剂盒包含具有正常饱感因子值的标签或标识。
5.发明详述
5.1.定义
本文所用的如下术语具有如下含义：
术语“个体”指动物，如哺乳动物，其包括但不限于：灵长动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方式中，该个体为人。
术语“饱感因子”指由个体内源性生成或应当内源性生成，且能够调节食欲、食物摄入、能量摄入或消耗或饱感信号的任何分子。本发明的饱感因子可以是肽或非肽饱感因子。本发明的肽饱感因子可以是下文具体描述的肠肽或非肠肽。
本发明的饱感因子包括但不限于：脂联素、刺鼠相关蛋白(AGRP)、糊精、载脂蛋白A-IV、信标、蛙皮素或蛙皮素样肽、脑源性神经因子(BDNF)、降钙素基因相关肽(CGRP)、β酪啡肽、缩胆囊素(CCK)、睫状神经营养因子(CNTF)、可卡因和安非他明调节转录产物(CART)、促肾上腺皮质素释放激素(CRH)、cyclo-his-pro、强啡肽、β-内啡肽、肠抑素、甘丙肽、甘丙肽样肽(GALP)、ghrelin、生长激素释放激素(GHRH)、食欲肽/食欲素、胰岛素、类胰岛素生长因子I和II(IGF-I和IGF-II)、瘦素、黑色素浓缩激素(MCH)、促黑激素细胞激素(MSH)、促胃动素、nesfatin、神经调节肽B和神经调节肽U、神经肽B(NPB)和(NPW)、神经肽K(NPK)、神经肽Y(NPY)、神经降压素(NT)、肥胖抑制素、催产素、胰腺肽、肽YY、胰高血糖素原衍生肽(包括例如胰高血糖素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、胰高血糖素样肽2(GLP-2)和胃泌酸调节素、肠高糖素、肠高糖素相关胰腺肽和主要的胰高血糖素原片段)、泌乳素释放肽、阿黑皮素原(POMC)、原卟啉、QRFP43(RF酰胺肽、26Rfa)、生长激素抑制素、促甲状腺激素释放激素(TRH)、尿皮质素和后叶加压素。
术语“肠肽”指任何本领域已知的由胃肠道(例如，胃、胰腺、肠或结肠)内源性生成或应当内源性生成的，且能够调节食欲、食物摄入、能量摄入、能量消耗或饱感的肽。在某些实施方式中，肠肽还可在另一器官(例如脑)中生成。本发明的肠肽包括但不限于：糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、ghrelin、胰高血糖素原衍生肽(包括例如胰高血糖素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、胰高血糖素样肽2(GLP-2)、胃泌酸调节素、肠高糖素、肠高糖素相关胰腺肽和主要的胰高血糖素原片段)、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽以及肽YY。
在一些实施方式中，该肠肽选自：糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、ghrelin、胰高血糖素原衍生肽(包括例如胰高血糖素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、胰高血糖素样肽2(GLP-2)、胃泌酸调节素、肠高糖素、肠高糖素相关胰腺肽和主要的胰高血糖素原片段)、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽以及肽YY。在一些实施方式中，该肠肽为肠抑素。在一些实施方式中，该肠肽不是肠抑素。
在一些实施方式中，该肠肽选自：糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、ghrelin、胰高血糖素样肽1、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽和肽YY。在一些实施方式中，该肠肽为糊精。在一些实施方式中，该肠肽为蛙皮素或蛙皮素样肽。在一些实施方式中，该肠肽为缩胆囊素。在一些实施方式中，该肠肽为ghrelin。在一些实施方式中，该肠肽为胰高血糖素原衍生肽，其包括例如，胰高血糖素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、胰高血糖素样肽2(GLP-2)、胃泌酸调节素、肠高糖素、肠高糖素相关胰腺肽和主要的胰高血糖素原片段。在一些实施方式中，该肠肽为GLP-1。在一些实施方式中，该肠肽为胃泌酸调节素。在一些实施方式中，该肠肽为肥胖抑制素。在一些实施方式中，该肠肽为肽YY。在一些实施方式中，该肠肽为胰腺肽。
术语“非肠肽”指任何本领域已知的由胃肠道以外的器官或组织(例如，脑、肝或脂肪组织)内源性生成或应当内源性生成的，且能够调节食欲、食物摄入、能量摄入、能量消耗或饱感的肽。
在一些实施方式中，该非肠肽选自：脂联素、刺鼠相关蛋白(AGRP)、载脂蛋白A-IV、信标、脑源性神经因子(BDNF)、降钙素基因相关肽(CGRP)、β酪啡肽、睫状神经营养因子(CNTF)、可卡因和安非他明调节转录产物(CART)、促肾上腺皮质素释放激素(CRH)、cyclo-his-pro、强啡肽、β-内啡肽、甘丙肽、甘丙肽样肽(GALP)、生长激素释放激素(GHRH)、食欲肽/食欲素、胰岛素、类胰岛素生长因子I和II(IGF-I和IGF-II)、瘦素、黑色素浓缩激素(MCH)、促黑激素细胞激素(MSH)、促胃动素、nesfatin、神经调节肽B和神经调节肽U、神经肽B(NPB)和(NPW)、神经肽K(NPK)、神经肽Y(NPY)、神经降压素(NT)、催产素、胰高血糖素原衍生肽(包括例如胰高血糖素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、胰高血糖素样肽2(GLP-2)、胃泌酸调节素、肠高糖素、肠高糖素相关胰腺肽和主要的胰高血糖素原片段、肠高糖素、肠高糖素相关胰腺肽、主要的胰高血糖素原片段)、泌乳素释放肽、阿黑皮素原(POMC)、原卟啉、QRFP43(RF酰胺肽、26Rfa)、生长激素抑制素、促甲状腺激素释放激素(TRH)、尿皮质素以及后叶加压素。
术语“饱感因子的激动剂”可以是模拟饱感因子生物活性、诱导饱感因子的类似生理作用、或增加该饱感因子的作用时间、生物活性或选择性的任意试剂。在一些实施方式中，饱感因子的激动剂为该饱感因子本身。在其它实施方式中，饱感因子的激动剂为该饱感因子的活性片段、类似物或衍生物。饱感因子的激动剂还可通过间接方式产生作用。例如，胰高血糖素样肽1(GLP-1)的激动剂可以是灭活GLP-1的二肽基肽酶IV(DPP IV)的抑制剂。
术语“饱感因子的拮抗剂”可以是抑制饱感因子的生物活性或生理作用的任何试剂。在一些实施方式中，饱感因子的拮抗剂完全抑制饱感因子的生物活性或生理作用。在其它实施方式中，饱感因子的拮抗剂部分抑制饱感因子的生物活性或生理作用。
术语“饱感因子的不良水平”指表达或分泌的饱感因子的量低于或高于根据本领域技术人员的判断对该个体的预期量的个体。在某些实施方式中，当处于禁食状态的个体比对照个体表达或分泌更少或更多量的饱感因子时，该个体具有饱感因子的不良水平。在某些实施方式中，当就餐后个体比对照个体表达或分泌更少或更多量的饱感因子时，该个体具有饱感因子的不良水平。
在某些实施方式中，当个体表达或分泌的饱感因子的量低于根据本领域技术人员的判断对该个体的预期量时，该个体具有“饱感因子的不良水平”。在一些实施方式中，当个体未表达或分泌出可通过本领域现有技术检测到的饱感因子量时，该个体具有饱感因子的不良水平。在一些实施方式中，当个体不表达或分泌任何所述饱感因子时，该个体具有饱感因子的不良水平。
在某些实施方式中，当个体表达或分泌的饱感因子的量高于根据本领域技术人员的判断对该个体的预期量时，该个体具有“饱感因子的不良水平”。
个体是否具有饱感因子的不良水平可通过本领域技术人员已知的技术确定。在某些实施方式中，可通过测定来自个体的样本中的饱感因子的量并将该量与正常饱感因子值比较后得到确定。在一些实施方式中，当来自个体样本的饱感因子量小于根据本领域从业技术人员的判断的正常饱感因子量的95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、2％或1％时，该个体具有饱感因子的不良水平。在其它实施方式中，当来自个体样本的饱感因子量约为根据本领域从业技术人员的判断的正常饱感因子量的110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、250％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％或1500％时，该个体具有饱感因子的不良水平。正常饱感因子量将在以下章节进行描述。
术语“对照个体”是根据本领域技术人员认可的标准，未显示与饱感因子不良水平相关的一种或多种紊乱或病症的症状的个体。在一些实施方式中，对照个体具有与将被选择接受饱感因子激动剂或拮抗剂的治疗的个体类似的年龄、身高、种族和性别。在一些实施方式中，该对照个体为偏瘦个体或具有正常体重的个体。当该个体为人时，该对照个体可以是体重指数(“BMI”)在20-25kg/m²范围内的个体。BMI可通过将体重(公斤)除以身高(米)的平方后得到。对照个体可用于建立正常饱感因子值，该值可用于评估个体是否具有饱感因子的不良水平。
“预防”指降低获得疾病或紊乱的风险(即，使得疾病的至少一种临床症状不会在可能暴露于该疾病或易感染该疾病但仍未经历或显示该疾病症状的个体中发展)。优选地，预防指在尚未被疾病或紊乱影响或尚未显示疾病或紊乱的症状的个体(例如尚未被感染或尚未显示感染的症状的个体)中使用化合物或组合物。
在一个实施方式中，对任意疾病或紊乱的“治疗”指减轻个体中存在的疾病或紊乱(即，遏止或减缓该疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一实施方式中，“治疗”指改善该个体可能难以察觉的至少一种身体参数。在另一实施方式中，“治疗”指从身体(例如，可识别症状的稳定)或生理(例如，身体参数的稳定)或从两者调节疾病或紊乱。在另一实施方式中，“治疗”指减缓疾病或紊乱的发作。
术语“有效量”指在向个体施用以治疗疾病时，足以使得该疾病的治疗有效的饱感因子激动剂或拮抗剂或者包含它们的组合物的量。有效量可随着所用的饱感因子、待治疗个体的疾病及其严重性以及年龄、体重等以及其它因素而变化。
术语“肥胖”指体重尤其是脂肪组织的质量高于当前可接受标准的个体。在一些实施方式中，该个体在具有当前可接受标准以上的BMI时为肥胖。当个体为人时，当前对男性和女性均可接受为“正常”的标准是20-24.9kg/m²的BMI。在这些实施方式中，肥胖的个体具有30kg/m²或更高的BMI。在一些实施方式中，肥胖的个体具有40kg/m²或更高的BMI。在其它实施方式中，当个体比相对其年龄和身高的正常体重的120％更重时，该个体肥胖。正常体重根据身高、体格、骨结构和性别在种族和个体间有所不同。
术语“超重”指个体中的脂肪适度过量。在一些实施方式中，当个体为人时，该超重个体具有25kg/m²或更高的BMI。
本文对二十个遗传编码的L-氨基酸使用的氨基酸符号是常规的。在优选的实施方式中，除非另行指明，本发明的任何肽或氨基酸均为L型。
5.2. 治疗或预防的方法
尽管不希望受限于任何特定的操作理论，本发明部分基于如下发现：肥胖或超重个体的某些群体具有一种或多种饱感因子的不良水平，且具有一种或多种饱感因子不良水平的肥胖或超重个体的亚群体对治疗肥胖或超重的治疗方法产生阳性应答，该治疗方法包括施用一种或多种饱感因子的激动剂或拮抗剂。进一步发现：患有代谢紊乱或脂质相关的紊乱且具有一种或多种饱感因子不良水平的个体的亚群体同样对治疗方法产生阳性应答，该方法包括施用一种或多种饱感因子的激动剂或拮抗剂。
相应地，本发明提供了在有此需要的个体中治疗饱感因子不良水平的方法。在某些实施方式中，该方法包括向该个体施用治疗饱感因子的不良水平有效量的所述饱感因子的激动剂或拮抗剂。个体是否具有饱感因子不良水平可通过本领技术人员已知的任意方法进行测定。本文描述了示范性的方法。
本发明进一步提供了治疗或预防个体中与饱感因子不良水平相关的紊乱或病症的方法。该方法包括向个体施用治疗或预防该紊乱或病症有效量的所述饱感因子的激动剂或拮抗剂。
与饱感因子不良水平相关的示范性的紊乱或病症包括但不限于：超重、肥胖、代谢紊乱、高血压、脂质相关的紊乱、厌食和II型糖尿病。
在某些实施方式中，与饱感因子不良水平相关的紊乱或病症为超重。在另一实施方式中，与饱感因子不良水平相关的紊乱或病症为肥胖。在某些实施方式中，与饱感因子不良水平相关的紊乱或病症为代谢紊乱。在某些实施方式中，与饱感因子不良水平相关的紊乱或病症为脂质相关紊乱。在某些实施方式中，与饱感因子不良水平相关的紊乱或病症为II型糖尿病。在某些实施方式中，与饱感因子不良水平相关的紊乱或病症为高血压。在某些实施方式中，与饱感因子不良水平相关的紊乱或病症为厌食。
一方面，本发明提供了在具有饱感因子不良水平的有此需要的个体中降低食欲的方法。该方法包括向所述个体施用其量能有效降低食欲的所述饱感因子的激动剂或拮抗剂。
另一方面，本发明提供了在具有饱感因子不良水平的有此需要的个体中降低食物摄入的方法。该方法包括向所述个体施用其量能有效降低食物摄入的所述饱感因子的激动剂或拮抗剂。
另一方面，本发明提供了在具有饱感因子不良水平的有此需要的个体中降低脂肪摄入的方法。该方法包括向所述个体施用其量能有效降低脂肪摄入的所述饱感因子的激动剂或拮抗剂。
另一方面，本发明提供了在具有饱感因子不良水平的有此需要的个体中降低碳水化合物摄入的方法。该方法包括向所述个体施用其量能有效降低碳水化合物摄入的所述饱感因子的激动剂或拮抗剂。
另一方面，本发明提供了在具有饱感因子不良水平的有此需要的个体中降低蛋白摄入的方法。该方法包括向所述个体施用其量能有效降低蛋白摄入的所述饱感因子的激动剂或拮抗剂。
另一方面，本发明提供了对具有饱感因子不良水平的个体减轻体重或刺激体重下降的方法。该方法包括向所述个体施用其量能有效减轻体重或刺激体重下降的所述饱感因子的激动剂或拮抗剂。术语“体重下降”指个体的体重相对其在过去某一时间的体重具有可测的减少。
另一方面，本发明提供了在具有饱感因子不良水平的有此需要的个体中减少身体脂肪的方法。该方法包括向所述个体施用其量能有效减少身体脂肪的所述饱感因子的激动剂或拮抗剂。
应当认识到，本发明的方法涵盖了对肥胖的治疗、降低食欲的方法、减少食物摄入的方法、减少脂肪摄入的方法、减少蛋白摄入的方法以及减少碳水化合物摄入的方法，这些方法通过选择对治疗更有可能产生应答的患者并向其施用治疗来实现。更有可能产生应答的患者可通过检测或以其它方式知晓他们的一种或多种内源性饱感因子水平来确定或选择。
5.2.1 个体
在本发明某些实施方式中，个体为动物，优选哺乳动物，更优选非人灵长动物。在最优选的实施方式中，个体为人。个体可以是雄性或雌性个体。
本发明的方法可用于选择用任何个体中的饱感因子的激动剂或拮抗剂进行治疗的个体。特别有用的个体包括具有饱感因子不良水平的个体。个体是否具有饱感因子不良水平可通过本领技术人员可获得的任何方法进行测定。下文描述了示范性的方法。
在某些实施方式中，个体存在患与饱感因子不良水平相关的紊乱或病症的风险，该紊乱或病症包括，但不限于：超重、肥胖、代谢紊乱、高血压、脂质相关紊乱、厌食和II型糖尿病。在一些实施方式中，个体具有超重或肥胖的风险。在一些实施方式中，个体具有代谢紊乱的风险。在一些实施方式中，个体具有高血压的风险。在一些实施方式中，个体具有脂质相关紊乱的风险。在一些实施方式中，个体具有厌食的风险。在一些实施方式中，个体具有II型糖尿病的风险。
在某些实施方式中，个体是不健康的。在一些实施方式中，个体患有糖尿病、胃肠疾病和/或心血管疾病。在一些实施方式中，个体患有或遭受与饱感因子不良水平相关的紊乱或病症，该紊乱或病症包括，但不限于：超重、肥胖、代谢紊乱、高血压、脂质相关紊乱、厌食和II型糖尿病。在一些实施方式中，个体患有代谢紊乱。在一些实施方式中，个体患有高血压。在一些实施方式中，个体患有脂质相关紊乱。在一些实施方式中，个体患有II型糖尿病。在一些实施方式中，个体具有异常葡萄糖水平。在一些实施方式中，个体患有厌食症。
在一些实施方式中，个体是超重的。在具体实施方式中，个体为人并具有25kg/m²或更高的BMI。在一些实施方式中，个体为人且具有介于25kg/m²和30kg/m²的BMI。在一些实施方式中，个体是肥胖的。在一些实施方式中，个体为人且具有30kg/m²或更高的BMI。在一些实施方式中，个体为人且具有介于30kg/m²和35kg/m²的BMI。在一些实施方式中，个体为人且具有35kg/m²或更高的BMI。在一些实施方式中，个体为人且具有40kg/m²或更高的BMI。在一些实施方式中，个体较相对其年龄和身高的正常体重的120％更重。在一些实施方式中，个体为人且体重超过96kg。
在一些实施方式中，个体为人且具有大于1.02m的腰围。在一些实施方式中，个体为人且具有大于1.06m的臀围。在一些实施方式中，个体为人且具有大于0.98的腰：臀比例。在一些实施方式中，个体为人且身体脂肪超过40.9％。
在一些实施方式中，个体在正常体重范围内。在本发明的背景下，具有正常体重的个体包括：由于根据本领域从业人员的判断的任何理由需要以饱感因子的激动剂或拮抗剂进行治疗的个体。在一些实施方式中，个体为人且具有25kg/m²或更低的BMI。在一些实施方式中，个体为人且具有22kg/m²或更低的BMI。在一些实施方式中，个体为人且具有介于约20kg/m²和约25kg/m²的BMI。在一些实施方式中，个体为人且具有20kg/m²或更低的BMI。这样的个体可具有饱感因子的不良水平而他或她的体重由于例如贪食症等病症而维持。
在一些实施方式中，个体之前未接受任何针对与饱感因子不良水平相关的紊乱或病症的治疗。在其它实施方式中，该个体之前曾接受或现在正接受针对与饱感因子不良水平相关的紊乱或病症的治疗。在某些实施方式中，该个体之前曾接受或现在正接受通过相应的饱感因子的激动剂或拮抗剂进行的治疗。在某些实施方式中，该个体之前曾接受或现在正接受除饱感因子的激动剂或拮抗剂以外的治疗。
在一些实施方式中，个体具有异常葡萄糖水平。在具体实施方式中，个体具有高血糖水平。在一些实施方式中，个体患有糖尿病。在某些实施方式中，个体患有II型糖尿病。在其它实施方式中，个体未患糖尿病。
在一些实施方式中，个体在21岁以下。在一些实施方式中，个体在15岁以下。在其它实施方式中，个体在49岁以上。在一些实施方式中，个体在15、25、35、40、45、50、55或65岁以上。
在一些实施方式中，个体有规律地锻炼。在其它实施方式中，该个体未进行有规律的锻炼。
5.2.2本发明的饱感因子
本发明的饱感因子可以是由个体内源性生成或应当内源性生成，且能够调节食欲、食物摄入、能量摄入或消耗或饱感信号的任何分子。在一些实施方式中，饱感因子为肽。在这些实施方式中，肽饱感因子可以是肠肽或非肠肽。在其它实施方式中，饱感因子不是肽。
本发明的饱感因子包括但不限于：脂联素、刺鼠相关蛋白(AGRP)、糊精、载脂蛋白A-IV、信标、蛙皮素或蛙皮素样肽、脑源性神经因子(BDNF)、降钙素基因相关肽(CGRP)、β酪啡肽、缩胆囊素(CCK)、睫状神经营养因子(CNTF)、可卡因和安非他明调节转录产物(CART)、促肾上腺皮质素释放激素(CRH)、cyclo-his-pro、强啡肽、β-内啡肽、肠抑素、甘丙肽、甘丙肽样肽(GALP)、ghrelin、生长激素释放激素(GHRH)、食欲肽/食欲素、胰岛素、类胰岛素生长因子I和II(IGF-I和IGF-II)、瘦素、黑色素浓缩激素(MCH)、促黑激素细胞激素(MSH)、促胃动素、nesfatin、神经调节肽B和神经调节肽U、神经肽B(NPB)和(NPW)、神经肽K(NPK)、神经肽Y(NPY)、神经降压素(NT)、肥胖抑制素、催产素、胰腺肽、肽YY、胰高血糖素原衍生肽(包括例如胰高血糖素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、胰高血糖素样肽2(GLP-2)和胃泌酸调节素、肠高糖素、肠高糖素相关胰腺肽和主要的胰高血糖素原片段)、泌乳素释放肽、阿黑皮素原(POMC)、原卟啉、QRFP 43(RF酰胺肽，26Rfa)、生长激素抑制素、促甲状腺激素释放激素(TRH)、尿皮质素和后叶加压素，具体描述可参见Bray GA，1995，Obesity Research 3(附录4)：569S-572S；Bays HE，2004，Obesity Research12(8)：1197-1211，Sahu A，2004，Endocrinology 145(6)；2613-20，其内容在此全部引用作为参考。
在某些实施方式中，饱感因子为肽。在一些实施方式中，饱感因子为肠肽，即本领域已知的由胃肠道(例如，胃、胰腺、肠或结肠)内源性生成或应当内源性生成的，且能够调节食欲、食物摄入、能量摄入、能量消耗或饱感的肽。适用的肠肽包括但不限于：糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、ghrelin、胰高血糖素原衍生肽(包括例如胰高血糖素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、胰高血糖素样肽2(GLP-2)、胃泌酸调节素、肠高糖素、肠高糖素相关胰腺肽和主要的胰高血糖素原片段)、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽以及肽YY。在一些实施方式中，肠肽为肠抑素。在一些实施方式中，肠肽不是肠抑素。
在一些实施方式中，饱感因子为糊精。糊精，也称作胰岛淀粉样多肽，由37个氨基酸组成并由胰腺的β细胞释放。据报道，糊精和普兰林肽(pramlintide，合成的人糊精类似物)的施用导致减少的食物摄入和持续的体重下降。参见Reda等人，2002，Obesity Res.10：1087-91，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为蛙皮素或蛙皮素样肽。蛙皮素或蛙皮素样肽(例如，胃泌素释放肽和神经调节肽B)广泛分布于胃肠道和中枢神经系统。已报道了蛙皮素或蛙皮素样肽对各种物种(包括人)的进食抑制。参见Yamamda等人，2002，Euro.J.Pharm.440：281-290，其内容在此全文引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为缩胆囊素。缩胆囊素(CCK)在胆囊、胰腺和胃中生成，并在小肠中浓缩。它主要响应膳食脂肪而被释放，并用于增加饱感和降低食欲。研究显示在对很多物种(包括正常体重和肥胖人类个体)外周施用CCK后对食物摄入会有剂量依赖性抑制。参见，Kissileff等人，1981，Am.J.Clin.Nutr.34：154-60，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为肠抑素。在一些实施方式中，饱感因子不是肠抑素。肠抑素是5个氨基酸的肽，它由肠或胃中的原辅脂酶(procolipase)的胰蛋白酶活化生成，以生成脂肪酶。例如，参见，Erlanson-Albertsson等人，1991，Physiol.Behav.49：1191-1194，其内容在此全文引用作为参考。如啮齿动物研究所证实的，据认为前肽肠抑素减少哺乳动物中的膳食脂肪优先性。例如，参见Erlanson-Albertsson等人，1991，Physiol.Behav.49：1191-1194；Okada等人，1991，Physiol.Behav.49：1185-1189；Shargill等人，1991，Brain Res.544：137-140，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为ghrelin。Ghrelin是28个氨基酸的酰化肽，它主要由胃和生长促分泌素受体(GHS-R)的内源性配体生成。参见Kojima等人，1999，Nature，402(6762)：656660，其内容在此全部引用作为参考。ghrelin的循环水平在禁食期间和进食后会上升。参见Cummings等人，2001，Diabetes50：1714-19，其内容在此全部引用作为参考。在啮齿动物和人体中已显示ghrelin可通过刺激食物摄入和减少脂肪氧化来增加体重。参见，Druce等人，2006，Intl.J.Obesity30：293-96；Druce等人，2005，Intl.J.Obesity29：1130-36；Wren等人，2001，Diabetes141：4325-28，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为肥胖抑制素。肥胖抑制素来源于和ghrelin相同的肽前体(preproghrelin)。参见Zhang等人，2005，Science310(5750)：985-86，其内容在此全部引用作为参考。与ghrelin的食欲刺激作用相反，以肥胖抑制素治疗大鼠可抑制食物摄入、抑制空肠收缩并减少体重增加。参见上文。
在一些实施方式中，饱感因子选自胰高血糖素原衍生肽，包括例如，胰高血糖素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、胰高血糖素样肽2(GLP-2)、胃泌酸调节素、肠高糖素、肠高糖素相关胰腺肽和主要的胰高血糖素原片段。
在一些实施方式中，饱感因子为胃泌酸调节素。胃泌酸调节素，一种37个氨基酸的肽，是与卡路里摄入成比例的小肠L-细胞在餐后释放的胰高血糖素原基因产物。据显示它在施用至啮齿动物和人时，可以调节饱感信号并减少能量摄入。参见Cohen等人，2003，J.Clin.Endocrinol Metab.88：4696-4701；Wynne等人，2006(4月19日发行)，Int.J.Obesity，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为胰高血糖素样肽1(GLP-1)。胰高血糖素样肽-1(7-36)-酰胺(GLP-1)在肠L-细胞中通过胰高血糖素前体前胰高血糖素原的组织特异性翻译后加工而合成并响应进餐而释放进入循环。参见Varndell等人，1985，J.Histochem Cytochem，33：1080-6，其内容在此全部引用作为参考。GLP-1在健康和肥胖个体中的外周施用可以抑制饥饿并减少食物摄入。参见，Flint等人，2001，Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.25(6)：781-92；Gutzwiller等人，1999，Gut 44(1)：81-86，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为肽YY。肽YY(PYY)是神经肽Y蛋白(NPY)家族的成员，它小肠和结肠壁上的内分泌腺细胞生成并分泌，与饮食中的卡路里含量成比例。参见，Pedersen-Bjergarrd等人，1996，Scand.J.Clin.Lab.Invest.56：497-503；Adrian等人，1985，Gastroenterology 89：1070-77；Grandt等人，1994，Regul.Pept.51：151-59，其内容在此全部引用作为参考。PYY在储存和循环中的主要形式是PYY_3-36，其为全长肽的N末端截短形式。PYY_3-36主要在脑部作用，它被认为可以抑制食欲刺激激素NPY的释放并刺激食欲抑制剂α-促黑激素细胞激素的释放。PYY_3-36似乎通过Y2受体(同样被NPY识别的G-蛋白偶合受体)直接作用于下丘脑的弓状核从而抑制食欲。参见Batterham等人，2002，Nature 418(698)：650-4，其内容在此全部引用作为参考。
已报道肥胖个体不仅具有下降的PYY内源性水平，还具有受损的进餐诱导的PYY增加。参见Batterham等人，2003，N Eng.J.Med.349(10)：941-48，其内容在此全部引用作为参考。在大鼠和小鼠中采用PYY_3-36的外周注射抑制食物摄入并减少体重增加。参见Batterham等人，2002，Nature418(698)：650-4，其内容在此全部引用作为参考。此外，在静脉内将PYY_3-36输入人体可导致明显的食物摄入下降，且血浆水平与正常个体就餐后的水平相近。参见Batterham等人，2003，N Eng.J.Med.349(10)：941-48，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为胰腺肽(PP)。类似于PYY，胰腺肽是属于NPY家族的36个氨基酸的肽。它在胰岛中生成并响应食物摄入而释放。参见Adrian等人，1976，Gut 17：940-44，其内容在此全部引用作为参考。在啮齿动物中，长期施用PP可降低遗传性肥胖小鼠的食物摄入和体重增加。参见Ueno等人，1999，Gastroenterology 117：1427-32，其内容在此全部引用作为参考。在人体内，PP的静脉内施用可引起食欲和食物摄入的持续性下降。参见Batterham等人，2003，J.Clin.Endocrinol Metab.88：3989-92，其内容在此全部引用作为参考。
在某些实施方式中，饱感因子为非肠肽，即本领域已知的由胃肠道以外的器官或组织(例如，脑、肝或脂肪组织)内源性生成或应当内源性生成的，且能够调节食欲、食物摄入、能量摄入、能量消耗或饱感的肽。
在一些实施方式中，饱感因子为脂联素，它可提高肝细胞对胰岛素的敏感性，例如其描述可见Saltiel AR 2001，Nat Med.(8)：887-8，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为刺鼠相关蛋白(AGRP)，它存在于下丘脑，其水平在肥胖的雄性个体中上升，例如其描述可见Sahu A，2004，Endocrinology 145(6)；2613-20，Katsuki等人，2001，J.Clin.Endocr.Metab.86：1921-1924，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为载脂蛋白A-IV，它可在动物体内形成食物摄入的剂量依赖性减少，例如其描述可见Bray GA，1995，Obesity Research3(附录4)：569S-572S，Fujimoto等人，1993，J.Clin.Invest.91(附录4)：1830-33，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为信标，它在下丘脑表达并能在动物体内以剂量依赖的方式刺激食物摄入和体重增加，例如其描述可参见Collier GR等人，2000，Diabetes49：1766-1771，Brailoiu GC等人，2002，Neurosci Lett317(3)：166-8，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为脑源性神经因子(BDNF)，例如其描述可见Sahu A，2004，Endocrinology 145(6)；2613-20，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为降钙素基因相关肽(CGRP)，据显示它可以减少肥胖和非肥胖动物的食物摄入，例如其描述可见Bray GA，1995，ObesityResearch 3(附录4)：569S-572S，Morley等人1982，Peptides 3：17-20，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为β酪啡肽，它是肠道中在酪蛋白的胰蛋白酶消化过程中生成的七个氨基酸的肽，且能提高具有高脂肪饮食的动物的食物摄入，降低具有低脂肪饮食的动物的食物摄入，例如其描述可见Bray GA，1995，Obesity Research 3(附录4)：569S-572S，Lin等人，1994，Peptides 15(附录5)：849-54，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为睫状神经营养因子(CNTF)，它可引起体重下降，例如其描述可见Lambert等人，2001，PNAS 98(8)：4652-57，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为可卡因和安非他明调节转录产物(CART)，例如其描述可见Sahu A，2004，Endocrinology 145(6)；2613-20，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为促肾上腺皮质素释放激素(CRH)，它可减少动物的食物摄入，例如其描述可见Kristensen P等人1998，Nature393(6680)：72-6，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为cyclo-his-pro，它是二酮哌嗪(diketopiperzaine)，并能在中枢或外周施用时减少食物摄入，例如其描述可见Bray GA，1995，Obesity Research3(附录4)：569S-572S，Bray GA，1992，Am.J.Clin.Nutr.55：265S-271S，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为强啡肽，它由脑部生成并能刺激动物的食物摄入，例如其描述可见Olszewski等人，2004，Endocrinology146(6)：2627-2632，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为β-内啡肽，其已被显示为能量稳态的调节剂，例如其描述可见Appleyard等人2003，Endocrinology 144：1753-1760，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为甘丙肽或甘丙肽样肽(GALP)，它们刺激大鼠的食物摄入，例如其描述可见Sahu A，2004，Endocrinology145(6)；2613-20，Patterson等人，2006.J.Neuroendocrinal18(10)：742-747，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为生长激素释放激素(GHRH)，它刺激食物摄入和体重增加，例如其描述可见Bays HE，2004，Obesity Research12(8)：1197-1211，Sahu A，2004，Endocrinology 145(6)；2613-20，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为食欲肽/食欲素(食欲素-A和B)，它被鉴定为两种孤儿G-蛋白偶合食欲素受体-1和-2的配体，其在进食和睡眠-觉醒调节中产生作用，且能刺激大鼠的食欲和食物摄入，例如其描述可见SahuA，2004，Endocrinology 145(6)；2613-20，Adam等人，2002，Int.J.Obes.26(2)：274-276，Sakurai等人，1998，Cell92：573-585，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为胰岛素、或类胰岛素生长因子I和II(IGF-I和IGF-II)，它是食物摄入的调节剂，例如其描述可见Bray GA，1995，ObesityResearch3(附录4)：569S-572S，SahuA，2004，Endocrinology145(6)；2613-20，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为瘦素，它可以减少食物摄入和体重，例如其描述可见Sahu A，2004，Endocrinology 145(6)；2613-20，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为黑色素浓缩激素(MCH)，它是环状神经肽，并在哺乳动物的进食行为的刺激中产生作用，例如其描述可见Shimada等人，1998，Nature 396：670-673，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为促黑激素细胞激素(MSH)，它在脑垂体中生成，是黑皮质素受体的配体，并在能量稳态的调节中产生作用，例如其描述可见MacNeil DJ等人，2002，Eur J Pharmacol.440(2-3)：141-57，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为促胃动素，它是由小肠Mo细胞分泌的多肽激素，并能提供胃肠运动性，例如其描述可见Davidson等人，1999，Phiol.Behav.66(2)：309-315，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为nesfatin，它由脑部生成并能以剂量依赖的方式减少动物的食物摄入，例如其描述可见Shinsuke等人，2006，443：709-712，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为神经调节肽B和神经调节肽U，它是广泛分布于肠和中枢神经系统中的神经肽，并参与进食的中枢控制，例如其描述可见Howard等人2000，Nature406，70-75，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为神经肽B(NPB)和(NPW)，它被鉴定为孤儿G-蛋白偶合受体的配体，并能刺激动物的食物摄入，例如其描述可见Shimomura等人2002，J.Biol.Chem.，277(39)：35826-32，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为神经肽K(NPK)，它能抑制动物的食物摄入，例如其描述可见Achapu等人1992，Brain Res.Bull28(2)：299-303，Sahu A，2004，Endocrinology 145(6)；2613-20，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为神经肽Y(NPY)，它可在注射后刺激动物的食物摄入，例如其描述可见Myers等人1993，Regul Pept 47，239-245，其内容在此全部引用作为参考。
在其它实施方式中，饱感因子为神经降压素(NT)，它是13个氨基酸的神经肽，并能在中枢施用后减少食物摄入，例如其描述可见Ohinaka等人，2004，Peptide 25(12)：2135-2138，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为催产素，它能增加动物的食物摄入，例如其描述可见Billings等人2006，Behav.Brain Res.171(1)-134-141，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为泌乳素释放肽，它能增加动物的食物摄入，例如其描述可见Bray GA，1995，Obesity Research3(附录4)：569S-572S，Gerardo-Gettens等人，1989，256(2pt2)：R701-706，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为阿黑皮素原(POMC)，它是调节进食行为、胰岛素水平和体重的中介物，例如其描述可见Boston BA.2001，J.PediatrEndocrinol Metab.14附录6：1409-16，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为原卟啉，它在血红素代谢中生成，并能在注射时减少食物摄入和体重，例如其描述可见Bray GA，1995，ObesityResearch3(附录4)：569S-572S，Galbraith等人，1991，Am.J.Physiol261：R1395-41，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为QRFP 43(RF酰胺肽，26Rfa)，它是食欲和能量消耗的调节剂，例如其描述可见Moriya R，等人2006，Endocrinology.147(6)2916-22，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为生长激素抑制素，据显示它能减少动物的食物摄入，例如其描述可见Bays HE，2004，Obesity Research 12(8)：1197-1211，Levine等人，1982，Pharmacol Biochem Bahav.16：897-902，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为促甲状腺激素释放激素(TRH)，它是食物摄入和能量消耗的调节剂，例如其描述可见Al-Arabi等人，2005，Biomedsci.Instrum.41：62-67，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为尿皮质素，它是2型促肾上腺皮质激素释放因子的高亲和配体，并可在输注后减少大鼠的进食和进水，例如其描述可见Inoue等人2003，J Pharmacol Exp Ther305(1)：385-393，其内容在此全部引用作为参考。
在一些实施方式中，饱感因子为后叶加压素，据显示它能减少动物模型的食物摄入，例如其描述可见Bray GA，1995，Obesity Research3(附录4)：569S-572S，Langhans等人，1991，Phiol.Behav.49；169-176，其内容在此全部引用作为参考。
5.2.3 饱感因子激动剂和拮抗剂
饱感因子的激动剂可以是模拟饱感因子生物活性、诱导饱感因子的类似生理作用、增加饱感因子的作用时间、生物活性或选择性的任何试剂。在一些实施方式中，饱感因子的激动剂为该饱感因子本身。在其它实施方式中，饱感因子的激动剂为饱感因子的活性类似物或衍生物、片段。饱感因子的活性类似物或衍生物、片段可以是天然存在的或是非天然存在的，例如，非天然存在的GLP-1类似物艾塞那肽(exenatide)。
饱感因子的拮抗剂可以是抑制饱感因子的生物活性或生理作用的任何试剂。饱感因子的拮抗剂可以完全地或部分地抑制饱感因子的生物活性或生理作用。
在某些实施方式中，该饱感因子为糊精，且向有此需要的个体施用了有效量的糊精激动剂。在一些实施方式中，糊精激动剂为糊精。在一些实施方式中，糊精激动剂为普兰林肽(pramlintide)，其描述可见美国专利5,175,145、5,686,411、5,814,600、5,998,367或6,114,2304，其内容在此全部引用作为参考。
在某些实施方式中，饱感因子为蛙皮素或蛙皮素样肽，且向有此需要的个体施用了有效量的蛙皮素或蛙皮素样肽。在一些实施方式中，该蛙皮素或蛙皮素样肽的激动剂为蛙皮素或蛙皮素样肽。
在某些实施方式中，饱感因子为缩胆囊素，且向有此需要的个体施用了有效量的缩胆囊素激动剂。在一些实施方式中，缩胆囊素激动剂为缩胆囊素。
在某些实施方式中，饱感因子为肠抑素，且向有此需要的个体施用了有效量的肠抑素。在一些实施方式中，肠抑素激动剂为肠抑素。
在某些实施方式中，饱感因子为ghrelin，且向有此需要的个体施用了有效量的ghrelin拮抗剂。在一些实施方式中，ghrelin拮抗剂是描述于美国专利公开20050201938、20050080007、20040186181或20020187938中的拮抗剂，其内容在此全部引用作为参考。
在某些实施方式中，饱感因子为GLP-1，且向有此需要的个体施用了有效量的GLP-1激动剂。在一些实施方式中，GLP-1激动剂为GLP-1。在一些实施方式中，GLP-1激动剂为艾塞那肽(exendin)或其类似物，其描述可见美国专利6,872,700或6,989,366，其内容在此全部引用作为参考。在一些实施方式中，GLP-1激动剂为在一些实施方式中，GLP-1激动剂是灭活GLP-1的二肽基肽酶IV(DPP IV)的抑制剂。
在某些实施方式中，该饱感因子为肥胖抑制素，且向有此需要的个体施用有效量的肥胖抑制素激动剂。在一些实施方式中，肥胖抑制素激动剂为肥胖抑制素。
在某些实施方式中，饱感因子为胃泌酸调节素，且向有此需要的个体施用有效量的胃泌酸调节素激动剂。在一些实施方式中，胃泌酸调节素激动剂为胃泌酸调节素。
在某些实施方式中，饱感因子为肽YY，且向有此需要的个体施用有效量的肽YY激动剂。在一些实施方式中，肽YY激动剂为肽YY_3-36。
在某些实施方式中，饱感因子为胰腺肽，且向有此需要的个体施用有效量的胰腺肽激动剂。在一些实施方式中，胰腺肽激动剂为胰腺肽。
饱感因子的激动剂还可通过间接方式产生作用。例如，胰高血糖素样肽1(GLP-1)的激动剂可以是灭活GLP-1的二肽基肽酶IV(DPP IV)的抑制剂。
在某些实施方式中，施用以下物质的激动剂：脂联素、糊精、载脂蛋白A-IV、蛙皮素或蛙皮素样肽、脑源性神经因子(BDNF)、降钙素基因相关肽(CGRP)、缩胆囊素(CCK)、睫状神经营养因子(CNTF)、可卡因和安非他明调节转录产物(CART)、促肾上腺皮质素释放激素(CRH)、cyclo-his-pro、肠抑素、胰岛素、类胰岛素生长因子I和II(IGF-I和IGF-II)、瘦素、α促黑激素细胞激素(α-MSH)、促胃动素、nesfatin、神经调节肽B和神经调节肽U、神经肽b(NPB)和(NPW)、神经肽K(NPK)、神经降压素(NT)、肥胖抑制素、催产素、胰腺肽、肽YY、胰高血糖素原衍生肽(包括例如胰高血糖素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、胰高血糖素样肽2(GLP-2)、胃泌酸调节素、肠高糖素、肠高糖素相关胰腺肽和主要的胰高血糖素原片段)、阿黑皮素原(POMC)、原卟啉、QRFP43(RF酰胺肽，26Rfa)、生长激素抑制素、促甲状腺激素释放激素(TRH)、尿皮质素或后叶加压素。
在某些实施方式中，施用以下物质的拮抗剂：刺鼠相关蛋白(AGRP)、信标、β酪啡肽、强啡肽、β-内啡肽、甘丙肽、甘丙肽样肽(GALP)、ghrelin、生长激素释放激素(GHRH)、食欲肽/食欲素、黑色素浓缩激素(MCH)、神经肽Y(NPY)、泌乳素释放肽或QRFP43(RF酰胺肽，26Rfa)。
所述饱感因子的激动剂或拮抗剂可通过本领域技术人员已知的任何途径施用，包括但不限于口服、鼻内、肺内、静脉内、皮下、透皮、胃内、腹膜内、脑室内或直肠施用。
饱感因子激动剂和拮抗剂可如下文所述通过本领域技术人员显而易见的任何方法制备、配制并施用至个体。当然，优选药学可接受的制备物、制剂和施用法。
5.2.4 联合治疗
在某些实施方式中，本发明的方法可与第二疗法联合使用。第二疗法可以是本领域技术人员已知的用于任何病症和紊乱的任何疗法。在某些实施方式中，该病症或紊乱选自：超重、肥胖、代谢紊乱、高血压、脂质相关紊乱、厌食和II型糖尿病。
在某些实施方式中，第二疗法可根据本领域从业人员视为合适的技术进行施用。
在某些实施方式中，第二疗法为饱感因子的施用。饱感因子可以是本领域技术人员已知的任意饱感因子，包括本文所述的饱感因子。在某些实施方式中，第二疗法饱感因子可根据本领域从业人员视为合适的技术进行施用。在某些实施方式中，第二疗法可根据本文所述的方法施用，即，选择进行治疗的具有饱感因子不良水平的个体，并向该个体施用能有效治疗或预防该紊乱或病症的量的所述饱感因子的激动剂或拮抗剂的方法。
在某些实施方式中，第二疗法为非肠肽饱感因子的激动剂或拮抗剂。在某些实施方式中，第二疗法为非肠肽饱感因子。例子包括脂联素、刺鼠相关蛋白(AGRP)、载脂蛋白A-IV、信标、脑源性神经因子(BDNF)、降钙素基因相关肽(CGRP)、β酪啡肽、睫状神经营养因子(CNTF)、可卡因和安非他明调节转录产物(CART)、促肾上腺皮质素释放激素(CRH)、cyclo-his-pro、强啡肽、β-内啡肽、甘丙肽、甘丙肽样肽(GALP)、生长激素释放激素(GHRH)、食欲肽/食欲素、胰岛素、类胰岛素生长因子I和II(IGF-I和IGF-II)、瘦素、黑色素浓缩激素(MCH)、促黑激素细胞激素(MSH)、促胃动素、nesfatin、神经调节肽B和神经调节肽U、神经肽b(NPB)和(NPW)、神经肽K(NPK)、神经肽Y(NPY)、神经降压素(NT)、催产素、胰高血糖素原衍生肽(包括例如胰高血糖素、胰高血糖素样肽1(GLP-1))、泌乳素释放肽、阿黑皮素原(PMOC)、原卟啉、QRFP43(RF酰胺肽，26Rfa)、生长激素抑制素、促甲状腺激素释放激素(TRH)、尿皮质素和后叶加压素。
在某些实施方式中，第二疗法为肠肽饱感因子。例子包括糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、ghrelin、胰高血糖素原衍生肽(包括例如胰高血糖素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、胰高血糖素样肽2(GLP-2)、胃泌酸调节素、肠高糖素、肠高糖素相关的胰腺肽和主要的胰高血糖素原片段)、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽以及肽YY。
联合治疗的使用并不限制在所提供的方法中向个体施用试剂或治疗的顺序。例如，联合治疗的试剂可同时、以任何顺序依次或循环施用至个体。在一些实施方式中，联合治疗的两种成分被同时施用至个体。
联合治疗的成分可在相同的药物组合物中被施用至个体。或者，联合治疗的成分可在单独的药物组合物中被施用至个体，且这些单独的组合物可通过相同或不同的施用途径(包括例如，口服、肠胃外或局部)进行施用。在优选的实施方式中，其它疗法可参照它们各自的标准或本领域认可的剂量和给药方案被施用至个体。
在一些实施方式中，其它疗法因其与饱感因子激动剂或拮抗剂在与饱感因子不良水平相关的紊乱或病症的治疗或预防中具有加成作用而被选择。
在一些实施方式中，其它疗法因其与饱感因子激动剂或拮抗剂在与饱感因子不良水平相关的紊乱或病症的治疗或预防中具有协同作用而被选择。
可用于本文提供的方法的疗法的例子包括但不限于：节食、运动、生活方式和行为的调整、拟交感神经药如安非他明(右旋安非他明)、苯丁胺、苄非他明、苯甲曲嗪、氯苯咪吲哚、二乙胺苯丙酮、苯丙醇胺、5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂如西布曲明、胃肠道脂肪酶如奥利司他(orlistat)。参见ObesityResearch12(8)：1197-1211，其内容在此全部引用作为参考。
5.3.确定用饱感因子激动剂或拮抗剂进行治疗的个体的方法
本发明部分基于如下发现：用饱感因子的激动剂或拮抗剂对肥胖和相关疾病的治疗在对饱感因子治疗有响应的个体中有效，且对饱感因子治疗有响应的个体包括具有饱感因子不良内源水平的个体。
5.3.1 确定饱感因子水平
个体中的饱感因子内源性水平可通过本领域技术人员可获得的任意方法确定。它可被直接或间接确定。在一些实施方式中，通过测量来自个体的样本中的饱感因子的量来确定。在其它实施方式中，通过测量来自个体的样本中饱感因子前体的活性进行测定。例如，可通过测量来自个体的样本中原辅脂肪酶(procolipase)的活性测定肠抑素的水平。除了饱感因子的总内源性水平外，可确定个体中饱感因子活性形式的内源性水平。例如，在某些实施方式中可确定ghrelin的总体水平以及酰化ghrelin的水平。
在本发明的某些实施方式中，测定饱感因子的量的方法并非关键。相应地，本发明提供了选择用饱感因子激动剂或拮抗剂进行的治疗的个体的方法，该方法包括根据来自个体的样本中的饱感因子的量确定个体是否适于治疗的单个步骤。
饱感因子的量可由实施本发明的方法的人以任何方式确定。本文描述了示范性的技术。
饱感因子的量可从来自个体的任何样本中确定，该样本可以是，例如但不限于：血液样本、血浆样本、唾液样本、血清样本、痰样本、尿液样本、粪便样本、细胞样本、细胞萃取物样本和组织切片样本或是可通过本领域技术人员公知的技术从个体获取的任意样本。从个体获取的确切样本多种多样，但取样优选具有最小的侵入性且能够通过常规技术简便地实施。
根据本领域技术人员基于例如所用样本的类型和检测技术进行的判断，可对样本进行处理或纯化。特别有用的处理步骤为沉淀、离心、过滤和/或色谱法。
5.3.2 测量饱感因子的量
来自个体的样本中的饱感因子量可不受限制地通过本领域技术人员已知的任何方法进行确定。例如，可通过光谱法、色谱法、免疫测定法或电泳法进行确定。在一些实施方式中，饱感因子的量通过免疫测定法进行确定。在一些优选的实施方式中，饱感因子的量通过ELISA进行确定。
在优选的实施方式中，糊精的量如Ludvik等人，1991，Diabetes40(12)：1615-19(其内容在此全部引用作为参考)中所述进行确定。
在优选的实施方式中，肠抑素的量可参照Imamura等人，1998，Peptides，19：8，1385-1391；Bowyer等人，1991，Clinica.Chimica.Acta..200：137-152；Mizuma等人，1995，Biochemical & Biophysical Research Communications1995，215(1)：227-234或Zhao等人，2001，Fresenius J.Anal.Chem.269：220-224(其内容在此全部引用作为参考)所述进行确定。
在优选的实施方式中，GLP-1的量可参照Kreymann等人，1987，Gut2(8571)：1300-04；Verdich等人，2001，Int.J.Obesity 25：1206-14或Feinle等人，2002，Peptides 23：1491-95(其内容在此全部引用作为参考)所述进行确定。
在优选的实施方式中，ghrelin的量可参照Druce等人，2005，Intl.J.Obesity29：1130-36；Akamizu等人，2005，J.Clin.Endodrinol.Metab.90(1)：6-9(针对酰化和脱酰ghrelin)或等人，2001，Diabetes，50：707-09(其内容在此全部引用作为参考)所述进行确定。
在优选的实施方式中，PYY的量可参照Batterham等人，2003，N.Eng.J.Med.349(10)：941-8；Adrian TE等人，1987，Surgery 101(6)：715-19；Savage等人，1987，Gut 28(2)：166-70或Fuessl等人，1988，Klin Wochenschr 66(19)：985-89(其内容在此全部引用作为参考)所述进行确定。
在优选的实施方式中，胰多肽的量可参照Berntson等人，1993，Peptides.14(3)：497-503；Polak等人，1976，Lancet.1(7955)：328-30或Adrian等人，1976，Gut17(5)：393-94(其内容在此全部引用作为参考)所述进行确定。
可利用用于确定样本中存在的肽或感兴趣的肽的量的标准技术来确定样本中饱感因子的量。例如，可采用例如免疫测定法的标准技术来确定样本中存在的感兴趣的蛋白的量，所述免疫测定法例如Western印迹，免疫沉淀随后进行十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，免疫细胞化学等。一种用于检测感兴趣的蛋白的示范性试剂是能够特异性结合感兴趣的肽的抗体，优选是被直接或间接地可检测标记后的抗体。
对于这些检测方法，如果需要，来自样本的饱感因子可通过本领域技术人员已知的技术简单地分离。这类方法可以是例如Harlow和Lane，1988，Antibodies：A Laboratory Manual.Cold Spring Harbor Laboratory Press(ColdSpring Harbor，New York)(其内容在此全部引用作为参考)所述的方法。
在某些实施方式中，检测样本中饱感因子的量的方法包括通过与能够特异性结合饱感因子的抗体的相互作用进行的检测。抗体可从商业来源获取，或者本领域技术人员已知的标准技术生成。在特定的实施方式中，抗体可以是多克隆抗体，或更优选地为单克隆抗体。例如，可使用完整的抗体或抗体片段(例如，scFv、Fab或F(ab′)₂)。下文描述了示范性的免疫测定。
在一些实施方式中，使用蛋白芯片实验(例如，参见Zhu & Snyder，2003，Curr.Opin.Chem.Biol.7：55-63；Mitchell，2002，Nature Biotechnology20：225-229)测量生物标记谱(profile)中生物标记的量。例如，还可参见Lin，2004，Modern Pathology，1-9；Li，2004，Journal of Urology 171，1782-1787；Wadsworth，2004，Clinical Cancer Research，10，1625-1632；Prieto，2003，Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies26，2315-2328；Coombes，2003，Clinical Chemistry 49，1615-1623；Mian，2003，Proteomics 3，1725-1737；Lehre等人，2003，BJU International 92，223-225以及Diamond，2003，Journal of the American Society for Mass Spectrometry 14，760-765，其内容在此全部引用作为参考。在本发明的某些实施方式中特别有用的是便于通过MALDI或SELDI检测的抗体芯片(例如，参见Wang，等人，2001，Int′l.J.of Cancer 92：871-876；Figeys，2002，Proteomics 2：373-382；Sonksen等人，1998，Anal.Chem.70：2731-6；，& Angenendt，2003，J.ChromatographyB，797：229 240，其内容在此全部引用作为参考)。
在某些实施方式中，饱感因子的特异性抗体或抗体片段可被用于检测样本中饱感因子的量。这可通过例如免疫荧光技术实现。此外，抗体(或其片段)可通过免疫荧光或免疫电镜学等组织学方法原位测定饱感因子。
免疫测定法通常包括将样本与能够识别饱感因子的可检测标记的抗体一起孵育，并通过本领域公知的若干技术中的任意技术检测结合的抗体。示范性的免疫测定法为Western印迹法，免疫沉淀后进行十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，免疫细胞化学等从而确定样本中肽的量。
可对饱感因子的特异性抗体进行可测标记的方法之一是将其与酶连接并用于酶免疫测定法(EIA)(Voller，1978，“The Enzyme Linked ImmunosorbentAssay(ELISA)”，Diagnostic Horizons 2：1-7，Microbiological Associates QuarterlyPublication，Walkersville，MD；Voller等人，1978，J.Clin.Pathol.31：507-520；Butler，J.E.，1981，Meth.Enzymol.73：482-523；Maggio，E.(编)，1980，EnzymeImmunoassay，CRC Press，Boca Raton，FL；lshikawa，E.等人(编)，1981，EnzymeImmunoassay，其内容在此全部引用作为参考)。与抗体结合的酶将以一定的方式与适当的底物(优选发色底物)反应从而生成可通过分光光度计、荧光计或视觉方法检测的化学部分。可用于对抗体进行可检测标记的酶包括但不限于苹果酸脱氢酶、葡萄球菌核酸酶、δ-5-类固醇异构酶、酵母醇脱氢酶、α-甘油磷酸酯、脱氢酶、丙糖磷酸盐异构酶、辣根过氧化酶、碱性磷酸酶、天冬酰胺酶、葡萄糖氧化酶、β-半乳糖苷酶、核糖核酸酶、脲酶、过氧化氢酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、葡萄糖淀粉酶和乙酰胆碱酯酶。可通过比色法完成检测，该方法使用针对酶的发色底物。还可通过将底物的酶反应程度与类似建立的标准进行视觉比较来实现该检测。
还可通过任意各种其它免疫测定法实现测量。例如，通过对抗体或抗体片段进行放射性标记，可能通过使用放射性免疫测定法(RIA)检测生物标记(例如，参见Weintraub，B.，Principles of Radioimmunoassays，Seventh TrainingCourse on Radioligand Assay Techniques，The Endocrine Society，1986年3月，其在此引用作为参考)。放射性同位素(例如，¹²⁵I、¹³¹I、³⁵S或³H)可通过使用如γ计数器或闪烁计数器或通过放射自显影等手段进行检测。
也可能用荧光化合物标记抗体。当荧光标记的抗体暴露至适当波长的光下时，凭借荧光可检测到它的存在。最常用的荧光标记化合物为异硫氰酸荧光素、若丹明、藻红蛋白、藻蓝蛋白、别藻蓝蛋白、对酞二醛和荧光胺。
抗体还可采用荧光发射金属如¹⁵²Eu，或其它镧系元素进行可检测标记。这些金属可通过诸如二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或乙二胺四乙酸(EDTA)等金属鳌合基团与抗体连接。
还可通过将抗体与化学发光化合物偶合来对抗体进行可检测标记。然后可通过检测化学反应过程中产生的发光的存在来测定化学发光标记抗体的存在。特别有用的化学发光标记化合物的例子为鲁米诺、异鲁米诺、theromatic吖啶酯、咪唑、吖啶盐和草酸酯。
类似地，可用生物发光化合物标记本发明的抗体。生物发光是发现于生物系统中的一类化学发光，在该生物系统中催化蛋白提高了化学发光反应的效率。生物发光蛋白的存在可通过检测发光的存在进行确定。可用于标记的重要生物发光化合物为萤光素、荧光素酶和发光蛋白质。
饱感因子的量也可通过例如，如下所述的方法中的一种或多种进行确定。例如，方法可包括核磁共振(NMR)光谱，质谱法例如电喷雾离子化质谱法(ESI-MS)、ESI-MS/MS、ESI-MS/(MS)n(n为大于零的整数)、基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱法(MALDI-TOF-MS)、表面增强激光解析电离飞行时间质谱法(SELDI-TOF-MS)、硅上解吸/离子化(DIOS)、次级离子质谱法(SIMS)、四极飞行时间法(Q-TOF)、大气压化学离子化质谱法(APCI-MS)、APCI-MS/MS、APCI-(MS)ⁿ、大气压光离子化质谱法(APPI-MS)、APPI-MS/MS以及APPI-(MS)ⁿ。其它质谱法包括：四极法、傅里叶变换质谱法(FTMS)和离子阱及其它。其它适用的方法可包括化学萃取分配、柱层析、离子交换层析、疏水(反相)液相色谱法、等电聚焦、一维聚丙酰胺凝胶电泳(PAGE)、二维聚丙酰胺凝胶电泳(2D-PAGE)或其它色谱法，例如薄层色谱、气相色谱或液相色谱，或其任意组合。在一个实施方式中，生物样本在应用分离方法前可进行分馏。
在一个实施方式中，激光解吸/离子化飞行时间质谱法可用于检测生物标记的量，其中生物标记是已被离子化并由入射激光辐射从固定支持物上气化的分子。本领域已知多种激光解吸/离子化技术(例如，参见，Guttman等人，2001，Anal.Chem.73：1252-62和Wei等人，1999，Nature399：243-246，其内容在此引用作为参考)。
激光解吸/离子化飞行时间质谱法允许在相对短的时间内生成大量的信息。将生物样本加在能够结合该样本中所有生物标记或其子集的多种支持物中的一种上。经过或未经过纯化或分离的细胞裂解产物或样本以小至0.5μL的体积被直接加到这些表面上。裂解产物或样本可在加到支持物表面上之前进行浓缩或稀释。然后使用激光解吸/离子化在短至三小时的时间内生成样本的质谱。
通过液相色谱-质谱法进行的分析生成质量强度谱，其中的峰代表了样本中的各种组分，每个组分具有特征性的质荷比(m/z)和保留时间(r.t.)。具有生物标记的m/z和保留时间的峰的存在显示了该标记的存在。代表标记的峰可与来自另一质谱(例如，来自于对照样本)的相应的峰进行比较以获得相对测量值。当需要定量测量时，可采用本领域中的任何归一化技术(例如，内标)。此外，可使用去卷积软件分离重叠峰。保留时间一定程度取决于进行液相色谱分离时所采用的条件。
在MALDI质谱法(MALDI-MS)中，可采用各种质量分析仪，例如，单级或三级四极模式的扇形磁场/磁偏转仪器(MS/MS)、傅里叶变换和飞行时间(TOF)包括正交飞行时间(O-TOF)，按质谱法领域已知的配置进行配置。对于解吸/离子化过程，可使用多种基质/激光组合。也可采用离子阱和反射器配置。
电喷雾离子化质谱法(ESI-MS)被广泛应用于大分子(包括蛋白、核酸和碳水化合物)的分析(Fenn等人，1989，Science 246：64-71；Crain等人，1998，Curr.Opin.Biotechnol.9：25-34；Smith等人，1990，Anal Chem.62：882-99；Han &Gross，1994，Proc Natl Acad Sci USA91：10635 10639)。电喷雾技术已被用于分离和检量如式I和式Ia的生物标记(参见Petkovic等人，2001，Anal Biochem.289(2)：202-16；Pulfer & Murphy，2003，Mass Spec Rev 22：332-364；Han &Gross，1995，J.Amer.Soc.Mass Spec.6：1202-1210，其内容在此全部引用作为参考)。
对于蛋白或肽，例如，Vorm，O.等人，Anal.Chem.66：3281-3287(1994)以及Vorm和Mann，J.Am.Soc.Mass.Spectrom.5：955-958(1994)提供了对这些分子的质谱分析的额外指导且它们的内容在此全部引用作为参考。这些出版物的内容在此全部引用作为参考。
5.3.3 选择用饱感因子进行治疗的个体
个体是否具有饱感因子不良水平可通过本领技术人员已知的任意方法进行测定。此处描述了示范性的方法。
在某些实施方式中，选择具有低水平饱感因子的个体或饱感因子缺乏的个体进行治疗。当该个体的样本中的饱感因子的量低于正常饱感因子值时，选择该个体进行治疗。在一些实施方式中，选择不表达或不分泌可通过本领域现有技术测得的量的饱感因子的个体。在另一实施方式中，选择不表达或不分泌任何饱感因子的个体。在优选的实施方式中，当个体在餐后表达或分泌的饱感因子量低于对照个体时，选择该个体。个体中饱感因子的低水平可由于任何本领域已知的原因。例如，它可能是由于饱感因子的低水平表达或分泌，或者由于肠或胃中饱感因子的不充分激活。它也可能是蛋白水解活性过量(例如可水解饱感因子的蛋白酶活性过量)的结果。
在某些实施方式中，选择具有高水平饱感因子的个体或过量生成饱感因子的个体进行治疗。当个体的样本中的饱感因子的量高于正常饱感因子值时，选择该个体进行治疗。在优选的实施方式中，当个体在禁食状态表达或分泌的饱感因子的量高于对照个体时，选择该个体。个体中饱感因子的高水平可能由于本领域已知的任何原因。例如，可能由于饱感因子的高水平表达或分泌。
在某些实施方式中，选择可基于个体的样本中饱感因子的量和正常饱感因子值。下文章节中具体描述了正常的饱感因子值。在一些实施方式中，如果测试个体中的饱感因子量低于或基本低于正常饱感因子值，则选择该测试个体接受使用饱感因子的治疗。在一些实施方式中，当该个体的样本中的饱感因子的量低于正常饱感因子值时，选择该个体。在其它实施方式中，当来自个体的样本中的饱感因子量小于正常饱感因子值的95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、2％或1％时，选择该个体。
在其它实施方式中，如果测试个体中的饱感因子量高于或基本高于正常饱感因子值，则选择该测试个体用饱感因子进行治疗。在一些实施方式中，当个体的样本中的饱感因子的数量高于正常饱感因子值时，选择该个体。在其它实施方式中，当来自个体的样本中的饱感因子量约为正常饱感因子值的110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、250％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％或1500％时，选择该个体。
在某些实施方式中，使用在单个时间点从个体中获取的一个或多个样本进行选择。在一些实施方式中，仅获取单个时间点的单个样本。在其它实施方式中，在不同的时间点从该个体获取多个样本。多个样本可以是相同或不同的样本类型。在具体实施方式中，使用从个体获取的血液样本和尿液样本进行选择。当使用同一类型的多个样本时，评估可基于本领域技术人员已知的任意统计技术，例如ANOVA或卡方测验(Chi squared test)。
当使用单个时间点的单个样本时，可当个体被禁食过夜时，当个体进食时，或在个体进食后约0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5或4.0小时从该个体获取样本。在一些实施方式中，个体使用常规膳食、高脂肪膳食或高碳水化合物膳食。
在某些实施方式中，膳食包含碳水化合物。在某些实施方式中，膳食包含蛋白。在某些实施方式中，膳食包含脂肪。在某些实施方式中，膳食为特定营养物的刺激(challenge)。在某些实施方式中，膳食为碳水化合物的刺激。在某些实施方式中，膳食为蛋白的刺激。在某些实施方式中，膳食为脂肪的刺激。
在某些实施方式中，使用在不同时间点从个体中获取的多个样本进行选择。该时间可根据本领域技术人员的判断进行分隔。在一些实施方式中，可每天从个体获取样本，或者替代性地，可以更频繁地，例如每4、6、8或12小时从个体获取这些样本。
在一些实施方式中，在不同时间获取多个样本的目的在于重复检测。在这些实施方式中，评估可基于本领域技术人员已知的任意统计技术，例如ANOVA或卡方测验。优选地，当根据本领域从业人员的判断，该个体处于相同或类似进食条件时，从该个体获取样本。在一些实施方式中，样本在个体被禁食过夜时获取。在一些实施方式中，样本在个体进食时获取。在一些实施方式中，样本在个体进食后特定时间获取。在具体的实施方式中，所有的样本在该个体进餐后约0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5或4.0小时获取。
在其它实施方式中，在不同时间点从个体获取多个样本，并评估饱感因子量的变化或不变化以进行选择。据报道肥胖个体不仅具有改变的饱感因子内源性水平，还具有受损的饱感因子水平的膳食诱导应答。例如，参见Verdich等人，2001，Int.J.Obesity 25：1206-14(GLP-1)；le Roux等人，2005，J.Clin.End.& Metab.90(2)：1068-71(ghrelin)。相应地，可确定饱感因子量的进食：禁食比例，并将其用于选择个体接受使用饱感因子激动剂或拮抗剂进行的治疗。
在某些实施方式中，在个体被禁食过夜，以及在个体进食或个体进食后1、2或3小时后均获取样本，计算个体饱感因子量的进食：禁食比例。在某些实施方式中，饱感因子量在就餐后连续测量1、2或3个小时。在一些实施方式中，当个体的禁食：进食比例相对于正常饱感因子禁食：进食比例有所下降时，选择该个体。在另一实施方式中，当个体的禁食：进食比例小于正常饱感因子的禁食：进食比例的95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、2％或1％时，选择该个体。在一些实施方式中，当个体的禁食：进食比例相对于正常饱感因子禁食：进食比例有所上升时，选择该个体。在另一实施方式中，当禁食：进食比例约为正常饱感因子的禁食：进食比例的110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、250％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％或1500％时，选择该个体。下文描述了饱感因子的正常进食：禁食比例。
在某些实施方式中，确定多个饱感因子的内源性水平，并将其用于选择用饱感因子激动剂或拮抗剂进行治疗的个体。例如，测定饱感因子谱(profile)(包括但不限于糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、ghrelin、胰高血糖素样肽1、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽和肽YY)，并将其用于选择用饱感因子激动剂或拮抗剂进行治疗的个体。
除了饱感因子水平，也可将其它参数或变量与饱感因子水平组合使用来选择用饱感因子激动剂或拮抗剂进行治疗的个体。在一些实施方式中，使用个体的血糖水平。在其它实施方式中，使用个体的体重或BMI以进行选择。此外，是否选择个体来用饱感因子激动剂或拮抗剂进行治疗可根据本领域技术人员的判断，例如基于个体的血检、心电图、禁食化学组(fasting chemistrypanel)、CBC、血压、脉搏率、尿检、不良事件，结合饱感因子水平来决定。
在某些实施方式中，可确定个体的多种饱感因子的量。如上所述，如果一个或多个量是不良的，则选择该个体。如上文的方法中所述，如果一个量是不良的，可向该个体施用相应饱感因子的激动剂或拮抗剂。如果多于一个的量是不良的，可向该个体施用相应饱感因子的激动剂或拮抗剂的组合。该组合可以是本领域技术人员视为安全和有效的激动剂或拮抗剂的任意组合。该激动剂和拮抗剂可以在混合物中同时施用，或者同时但在单独的剂量中施用，或者在循环剂量中施用，或根据本领域技术人员确定的其它方案施用。
在某些实施方式中，可确定个体的一组饱感因子的量。如上所述，如果一个或多个量是不良的，则选择该个体。有利的是，该组可被用于向该个体个性化施用激动剂或拮抗剂。每一种激动剂或拮抗剂均可参照本领域技术人员已知的方法(例如本文所述的方法)进行施用。激动剂和拮抗剂可以以混合物施用，或者以同时剂量施用，或者以循环剂量施用，或根据本领域技术人员确定的其它方案施用。在具体实施方式中，可根据在组中测量的量为个体选择激动剂或拮抗剂的混合物。例如，如果根据本发明的方法测得该个体具有低水平的肠抑素和高水平的ghrelin，则可联合施用肠抑素的激动剂和ghrelin的拮抗剂。
在某些实施方式中，该组包括两种或更多种选自以下的饱感因子：糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、ghrelin、胰高血糖素样肽1、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽和肽YY。在某些实施方式中，该组包括三种或更多种选自以下的肠肽：糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、ghrelin、胰高血糖素样肽1、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽和肽YY。在某些实施方式中，该组包括四种或更多种选自以下的饱感因子：糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、ghrelin、胰高血糖素样肽1、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽和肽YY。在某些实施方式中，该组包括五种或更多种选自以下的饱感因子：糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、ghrelin、胰高血糖素样肽1、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽和肽YY。在某些实施方式中，该组包括六种或更多种选自以下的饱感因子：糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、ghrelin、胰高血糖素样肽1、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽和肽YY。在某些实施方式中，该组包括七种或更多种选自以下的饱感因子：糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、ghrelin、胰高血糖素样肽1、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽和肽YY。在某些实施方式中，该组包括八种或更多种选自以下的饱感因子：糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、ghrelin、胰高血糖素样肽1、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽和肽YY。在某些实施方式中，该组包括九种或更多种选自以下的饱感因子：糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、ghrelin、胰高血糖素样肽1、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽和肽YY。在某些实施方式中，该组包括选自以下的饱感因子：糊精、蛙皮素或蛙皮素样肽、缩胆囊素、肠抑素、ghrelin、胰高血糖素样肽1、肥胖抑制素、胃泌酸调节素、胰多肽和肽YY。
5.3.4 正常饱感因子值和正常饱感因子进食：禁食比例
正常饱感因子值可以是，例如，来自一个对照个体或多个对照个体的样本的饱感因子量。对照个体中饱感因子的量可参照本领域技术人员已知的技术(包括本文所述的技术)进行测定。有利地，在某些实施方式中，对照个体中饱感因子的量和测试个体中饱感因子的量通过相同的技术获取。本领域技术人员可以理解：对于每个具体的测定、每种样本类型和每种无细胞萃取物类型，正常饱感因子值均可能变化。本领域技术人员能理解：正常饱感因子值可能根据待选个体的不同物种或性别而变化。例如，相同物种中雄性个体的正常饱感因子值可能高于雌性个体。相应地，在优选的实施方式中，将雌性个体的饱感因子水平与雌性个体的预期水平进行比较；将雄性个体的饱感因子水平与雄性个体的预期水平进行比较。
正常饱感因子值可参照本文所述的方法确定或从本领域技术人员可用的其它来源获取。在某些实施方式中，正常饱感因子值可通过测量正常个体中的值来确定。个体应当被本领域从业人员认为是正常的，例如不肥胖或不超重。优选的正常个体在可能的情况下与治疗个体具有可比性(例如对于性别、年龄、身高等)。在这些个体中的饱感因子值可根据本文所述的方法或是本领域技术人员显而易见的其它方法进行确定。正常饱感因子值还可从本领域技术人员可用的来源(包括例如文献、临床试验、可用数据库等)中确定。提供了饱感因子值的示范性但非限定性参考文献包括Alevizake等人，2001，Eur.J.Endocrinol.145：585-9；Schou等人，2005，J.Clin.Endocrinl.Metabol.90：4912-4919；Peracci等人，1999，Scand.J.Gastroenterol.34：25-28；Teitelbaum等人，1989，J.Pediatr.Surg.24：629-633；Zhou等人，2006，Obesity14：683-689；Batterham & Bloom，2003，Ann.KY.Acad.Sci.994：162-168；Kim.等人，2005，J.Clin.Endocrinl.Metabol.90：6665-6671；Teff等人，2004，J.Clin.Endocrinl.Metabol.89：2963-2972；Espelund等人，2005，J.Clin.Endocrinl.Metabol.90：2741-2746；le Roux等人，2006，Ann.Surgery 243：108-114，其内容在此全部引用作为参考。
对照个体可以是偏瘦的个体或是具有正常体重的个体。当个体为人时，对照个体可以是BMI在20-25kg/m²正常范围内的个体。在某些实施方式中，正常饱感因子量来自于未显示与饱感因子不良水平相关的紊乱或病症的症状的多个对照个体。正常饱感因子量可根据本领域技术人员已知的任何适用统计方法进行计算。例如，正常饱感因子量可基于来自对照个体的样本的饱感因子量的统计平均值，所述对照个体未显示与饱感因子不良水平相关的紊乱或病症的症状。
有利地，无需由实施本发明方法的人获取或测定该正常饱感因子值。取而代之地，正常饱感因子值的量可通过参考本领域技术人员可用的任意资源确定，该资源包括科技文献、公共或私有数据库或参考本文提供的数据等。
如本领域技术人员所确定的，正常饱感因子值可以是绝对值、具有误差限度的绝对值或数值范围。在某些实施方式中，基于饱感因子量的正常值范围进行选择。正常值的范围可如本文所述得到，并可被本发明方法的实施者获取。
在某些实施方式中，正常饱感因子值为临界参考量。临界参考量是正常饱感因子量的绝对值。临界参考量可通过使用本领域技术人员已知的统计技术在从对照个体获得的对照量的基础上确定。例如，它可基于来自对照个体的样本中饱感因子量的统计平均值。
可通过本领域技术人员已知的任意适用的统计方法将来自个体的样本中的饱感因子量与正常饱感因子值进行比较。在优选的实施方式中，使用双因素或三因素方差分析(ANOVA)或卡方测验与重复测定进行比较。
在某些实施方式中，可基于个体样本中饱感因子的进食：禁食比例和正常饱感因子进食：禁食比例选择个体接受使用饱感因子激动剂或拮抗剂进行的治疗。饱感因子的进食：禁食比例可通过将禁食过夜的个体的样本中饱感因子的量除以进食或进食后约0.5、1、1.5、2、2.5或3小时的个体的样本中饱感因子的量后得到。上述有关正常饱感因子值的描述同样适用于正常饱感因子进食：禁食比例。例如，正常饱感因子进食：禁食比例可以是，例如，来自对照个体或多个对照个体的正常饱感因子进食：禁食比例，且不需要由本发明方法的实施者获取或测量。它对于每个具体的测定、每种样本类型和每种无细胞萃取物类型均可能变化。它可以是绝对值、具有误差限度的绝对值、数值范围或是临界参考量。
饱感因子激动剂或拮抗剂的剂型和施用途径
用于治疗的饱感因子激动剂或拮抗剂可以以药物组合物的形式、以共复合物(co-complex)的形式或以包含共复合物的药物组合物的形式被施用至个体本身。
饱感因子的激动剂或拮抗剂可根据本领域技术人员的判断通过任何途径施用，包括但不限于口服、鼻内、肺内、静脉内、皮下、透皮、胃内、腹膜内、脑室内和直肠施用。
在优选的实施方式中，用于施用的组合物为药物组合物或单一单位剂型。药物组合物和单一单位剂型可包含预防或治疗有效量的一种或多种预防剂或治疗剂，以及典型地一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。在具体实施方式和上下文中，术语“药物可接受的”指被联邦或州政府的管理机构批准或者被美国药典或其它被普遍认可的药典中收录用于动物、更具体地用于人的。术语“载体”指随治疗剂施用的稀释剂、佐剂(例如，弗氏试剂(完全或不完全))、赋形剂或运载体。这些药物载体可以是无菌液体，例如水和油，包括来自石油、动物、蔬菜或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当该药物组合物通过静脉内施用时，水是优选的载体。盐水溶液和右旋糖水溶液以及甘油溶液也可用作液体载体，特别适用于注射用溶液。E.W.Martin的“Remington′s Pharmaceutical Sciences”中描述了合适药物载体的例子。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。适用的赋形剂已为药物领域的技术人员公知，适用赋形剂的非限制性范例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、白明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。具体赋形剂是否适合用于药物组合物或剂型取决于本领域公知的多种因素，其包括但不限于，剂型向患者施用的途径以及剂型中具体的活性成分。如果需要，组合物或单一单位剂型还可包含少量的润湿剂或乳化剂，或是pH缓冲剂。
本发明的无乳糖组合物可包含本领域公知的以及如在美国药典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中列举的赋形剂。一般而言，无乳糖组合物包含药学相容且药学可接受量的活性成分、粘合剂/填充剂以及润滑剂。示范性的无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉以及硬脂酸镁。
本发明进一步包括施用包含饱感因子激动剂或拮抗剂的无水药物组合物和剂型。例如，水的添加(例如，5％)是制药领域广泛接受的一种模拟长期贮存以测定如保质期或制剂随时间的稳定性等特性的方法。例如，参见JensT.Carstensen，Drug Stability：Principles & Practice，第2版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。在效果上，水和热可加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的作用可能是非常重要的，因为在制剂的生产、处理、包装、贮存、运输以及使用中常遇到水分和/或湿气。
本发明的无水药物组合物和剂型可采用无水或低含水量的成分并在低水分或低湿度条件下制备。如果预期在生产、包装和/或贮存过程中与水分和/或湿气有实质性接触，包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物的制备和贮存应当保持其无水性质。因此，无水组合物优选使用本领域已知的防水材料进行包装从而可包含在适当的制剂试剂盒中。适当包装的例子包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如，小药瓶)、泡罩包装以及条状包装。
本发明进一步包括施用包含一种或多种能降低活性成分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。这些在此被称为“稳定剂”的化合物包括，但不限于，如抗坏血酸等抗氧化剂、pH缓冲液或盐缓冲液。
药物组合物和单一单位剂型可呈溶液、悬浮剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、粉末、缓释剂型等形式。口服剂型可包括标准载体，例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些组合物和剂型将包含预防或治疗有效量的优选呈纯化形式的预防剂或治疗剂，同时包含适量的载体以提供向患者正确施用的形式。剂型应当适合施用的模式。在优选的实施方式中，药物组合物或单一单位剂型是无菌的，并处于适合向个体(优选为动物个体，更优选哺乳动物个体，最优选人类个体)施用的适当形式。
配制包含饱感因子激动剂或拮抗剂的药物组合物以与其目标施用途径相配合。施用途径的例子包括但不限于肠胃外，例如静脉内、皮肤内、皮下、肌肉内、皮下、口服、口腔、舌下、吸入、鼻内、透皮、局部、穿粘膜、瘤内、滑膜内以及直肠施用。在具体实施方式中，可根据常规方法将组合物配制成适于静脉内、皮下、肌肉内、口服、鼻内或局部施用至人类的药物组合物。在实施方式中，可根据常规方法制备药物组合物从而皮下施用至人类。典型地，静脉内施用的组合物为无菌等张水性缓冲液中的溶液。当必要时，组合物还可包含增溶剂和局部麻醉剂(例如lignocamne)以缓解注射位点的疼痛。
剂型的例子包括但不限于：片剂；囊片；胶囊(如软弹性明胶胶囊)；扁囊剂；锭剂；糖锭；分散剂；栓剂；软膏；糊剂(糊药)；膏剂；粉末；敷料；霜剂；膏药；溶液；贴剂；气溶胶(例如，鼻喷雾剂或吸入器)；凝胶；适于患者进行口服或黏膜施用的液体剂型，包括悬浮剂(例如，水或非水液体悬浮剂、水包油型乳剂、或油包水型液体乳剂)、溶液和酏剂；适于肠胃外施用至患者的液体剂型；以及可以被重配以提供适于通过肠胃外施用至患者的液体剂型的无菌固体(例如，晶体或无定形固体)。
饱感因子的激动剂和拮抗剂的剂型的组成、形状和类型通常随其用途而变化。例如，用于紊乱的急性治疗的剂型可比用于慢性治疗同种疾病的剂型包含更大量的一种或多种饱感因子激动剂或拮抗剂。同样地，治疗有效剂量可在癌症的不同类型之间而变化。类似地，肠胃外剂型可比用于治疗相同疾病或紊乱的口服剂型包含更少量的一种或多种其所包含的活性成分。本发明涵盖特定剂型各种方式将彼此不同，这一点对本领域的技术人员而言是显而易见的。例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing，Easton PA(1990)。
一般而言，包含饱感因子的激动剂或拮抗剂的组合物的成分在单一单位剂型中独立地或混合在一起提供，例如，在密封容器(如表明了活性药剂数量的安瓿或sachette)作为冻干粉或无水浓缩物。当组合物将通过输注被施用时，其可被分装入含有无菌药物级水或盐水的输液瓶。当组合物将通过注射被施用时，可提供安瓿注射用无菌水或盐水，从而可在施用前混合这些成分。
用于在本发明方法中施用的典型剂型包含饱感因子的激动剂或拮抗剂或包含饱感因子激动剂或拮抗剂或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物的共复合物，其范围在每天约0.001mg至约1000mg或约0.1pmol/l至约100pmol/l，在每天早晨进行每天一次的给药，但优选在全天随食物分次给药。
5.3.5 口服剂型
可进行口服施用的用于本发明方法的药物组合物可作为分散剂型提供，例如但不限于片剂(例如，咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如，风味糖浆)。这些剂型包含预定量的活性成分，并可通过本领域技术人员公知的制药方法制备。一般可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
在优选的实施方式中，如上文章节所具体描述，口服剂型为固体，并用无水成分在无水条件下制备。然而，本发明的范围不限于无水、固体口服剂型。因此，本文描述了其它剂型。
典型的口服剂型可通过将活性成分与至少一种赋形剂根据传统药物配制技术充分混合进行制备。赋形剂根据希望施用的制剂形式采取多种形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、醇、增味剂、防腐剂以及着色剂。适用于固体口服剂型的赋形剂(例如，粉末、片剂、胶囊和囊片)的例子包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂以及崩解剂。
片剂和胶囊由于其便于施用成为最有利的口服单位剂型，其中采用了固体赋形剂。如果需要，可通过标准水或非水技术对片剂进行包衣。这些剂型可通过任何制药方法进行制备。一般而言，药物组合物和剂型可通过将活性成分与液体载体、精细颗粒固体载体或两者均匀充分混合后根据需要将产物定形为所需的形式来进行制备。
例如，片剂可通过压制或模制进行制备。压制片可通过将自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分(任选地与赋形剂混合)在合适的机器中压制进行制备。模制片可通过将惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物混合物在合适的机器机器中模制进行制备。
可用于本发明口服剂型的赋形剂的例子包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、凝胶、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉状黄芪胶、瓜儿胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如编号2208、2906、2910)，微晶纤维素及其混合物。
适用于本文公开的药物组合物和剂型的填充剂的例子包括但不限于，滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡聚糖、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。本发明药物组合物中的粘合剂或填充剂通常以药物组合物或剂型的约50至约99重量百分比存在。
合适的微晶纤维素形式包括但不限于，作为AVICEL-PH101、AVICEL-PH103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(可从FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA购得)出售的材料及其混合物。特定粘合剂是作为AVICEL RC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。适用的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103和淀粉1500LM。
本发明的组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂可能在贮存时崩解，而包含过少崩解剂的片剂可能无法以希望的速率或无法在希望的条件下崩解。因此，应使用既不过多也不过少以至有害地改变活性成分释放的足量崩解剂形成本发明的固体口服剂型。使用的崩解剂的量取决于制剂的类型且本领域的普通技术人员可简单确定。典型的药物组合物包含约0.5至约15重量百分比的崩解剂，特别是约1至约5重量百分比的崩解剂。
可用于本发明药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它褐藻胶、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它乙二醇、硬脂酸、十二烷基磺酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉花籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它润滑剂包括，例如，syloid硅胶(AEROSIL200，由Baltimore，MD的W.R.Grace Co.生产)、合成二氧化硅的凝结气雾剂(由Piano，TX的Degussa Co.销售)、CAB-O-SIL(由Boston，MA的Cabot Co.销售的一种焦化二氧化硅产品)及其混合物。在使用时，润滑剂在包含其的药物组合物或剂型中的用量少于约1重量百分比。
5.3.6 透皮、局部及粘膜剂型
尽管优选固体、无水口服剂型，但本发明还提供了透皮、局部或粘膜剂型的饱感因子激动剂或拮抗剂的施用。本发明的透皮、局部和粘膜剂型包括但不限于眼科溶液、喷雾剂、气雾剂、霜剂、洗剂、软膏、凝胶、溶液、乳剂、悬浮剂，或本领域技术人员已知的其它形式。例如，参见Remington’sPharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980&1990)；以及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea &Febiger，Philadelphia(1985)。适用于在口腔内治疗粘膜组织的剂型可制成漱剂或口服凝胶剂。此外，透皮剂型包括“贮库型”或“基质型”贴剂，其可应用于皮肤并附着一定的时间以允许所需要量的活性成分穿透。
可用于提供本发明涵盖的透皮、局部和粘膜剂型的适用赋形剂(例如，载体和稀释剂)以及其它原料是制药领域技术人员公知的，并且取决于将被施用给定药物组合物或剂型的特定组织。鉴于此，典型赋形剂包括但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物，从而形成无毒和药学可接受的洗剂、酊剂、霜剂、乳剂、凝胶或软膏。如果需要，也可以向药物组合物和剂型中添加保湿剂或润湿剂。这些附加成分的例子为本领域公知。例如，参见，Remington’sPharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 &1990)。
根据待治疗的特定组织，在以本发明的活性成分进行治疗之前、同时或之后可使用额外的成分。例如，穿透促进剂可用于协助将活性成分传递至组织。适用的穿透促进剂包括但不限于：丙酮；各种醇，如乙醇、油醇、四氢呋喃等；烷基亚砜，如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮，如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon级(聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮)；尿素；以及以及各种水溶性或水不溶糖脂，如Tween 80(聚山梨醇酯80)和Span 60(失水山梨醇单硬脂酸酯)。
也可对药物组合物或剂型的pH，或是对药物组合物或剂型所施用的组织的pH进行调节以提高一种或多种活性成分的传递。类似地，可调整溶剂载体的极性、其离子强度或张性以改善递送。也可向药物组合物或剂型添加如硬脂酸盐等化合物以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性从而改善递送。就此而言，硬脂酸盐可用作制剂的脂质运载体、用作乳化剂或表面活性剂以及用作递送增强剂或穿透增强剂。活性成分的不同的盐、水合物或溶剂化物也可用于进一步调整生成的组合物的性质。
5.3.7 施用剂量及频率
有效预防、治疗、控制或改善紊乱或其一种或多种症状的本发明方法中的饱感因子的激动剂或拮抗剂的量将随着该疾病或病症的性质和严重性、以及活性成分的施用途径而变化。频率和剂量还将根据每位患者的特定因素，根据给予的特定疗法(例如，治疗或预防剂)，紊乱、疾病或病症的严重性，施用的途径以及患者的年龄、体重、应答以及过往的医疗史而变化。有效剂量可从来自体外或动物模型测试系统获得的剂量-应答曲线外推得到。
饱感因子激动剂或拮抗剂的示范性剂量包括每千克个体或样本重量使用毫克或微克级的激动剂或拮抗剂(例如，约1微克/千克至约500毫克/千克，约100微克/千克至约5毫克/千克，或约1微克/千克至约50微克/千克)。
饱感因子激动剂或拮抗剂可作为单一的每天一次的剂量施用，或者优选地在一天中分次施用。在一些实施方式中，日剂量被分成等分剂量每日分两次施用。在其它实施方式中，日剂量每日分三次施用。在具体的实施方式中，日剂量被分成等分剂量每日分三次施用。在一些实施方式中，日剂量分成三个剂量每日分三次施用，且每个分次剂量包含约0.0001-100mg、约0.001-10mg、约0.01-1mg或约0.001-1000pmol/1、0.01-100pmol/1或0.1-10pmol/1的饱感因子激动剂或拮抗剂。优选地，饱感因子的激动剂或拮抗剂的三个分次剂量在每日三餐前后施用。在某些实施方式中，激动剂或拮抗剂可如上文所述通过，例如，透皮或渗透或泵递送系统连续施用。
饱感因子激动剂或拮抗剂可在不同的时间施用。在一些实施方式中，其可在个体被禁食时施用至具有饱感因子不良水平的个体。在一些实施方式中，其可在餐前施用。在一些实施方式中，其可在就餐过程中施用。在一些实施方式中，其可在餐后施用。
如本领域普通技术人员所了解，不同的治疗有效量可适用于不同的疾病和病症。类似地，上述剂量和给药频率方案还包括了足以预防、控制、治疗或改善这些紊乱，但不足以引起、或足以减少与本发明的饱感因子激动剂或拮抗剂施用相关的副作用的量。此外，当向患者施用多剂量的本发明的饱感因子激动剂或拮抗剂时，并非所有剂量需要相同。例如，可提高施用至患者的剂量以提高共复合物的预防或治疗效果，或者也可降低剂量以减少特定患者遇到的一种或多种副作用。
在某些实施方式中，可重复本发明的饱感因子激动剂或拮抗剂的施用，且这些施用可相隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。在其它实施方式中，可重复该相同的预防或治疗剂的施用，且这些施用可相隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。
在某些实施方式中，方法和组合物可作为单个一次性剂量或长期剂量施用。长期指本发明的方法或组合物可向给定的个体施用一次以上。例如，长期施用可以是以每天一次、每天两次或者更高或更低频率地向个体施用的多剂量的药物组合物，这些是本领域技术人员显而易见的。如果根据从业人员的判断是合适的，长期施用可持续数天、数周、数月或数年。
在另一实施方式中，方法和组合物为急性施用。急性指在与事件发生接近的时间段内或是与之同时施用本发明的方法和组合物。例如，急性施用可以是在就餐前后施用的单剂量或多剂量药物组合物。在一些实施方式中，膳食为高卡路里或高脂肪膳食。急性施用还可以是在渴求食物、特别是渴求脂肪食物前后施用的单剂量或多剂量药物组合物。接近事件发生或与之同时的时间段可随该事件而变化，但可以是，例如，在就餐或渴求食物的约30分钟之内。在某些实施方式中，急性施用是在就餐或渴求食物的约1小时之内施用。在某些实施方式中，急性施用是在就餐或渴求食物后约2小时、约6小时、约10小时、约15小时或约24小时施用。
在特定实施方式中，本发明提供了预防、治疗、控制或改善紊乱或其一种或多种症状的方法，所述方法包括每3天1次，优选地每4天1次、每5天1次、每6天1次、每7天1次、每8天1次、每10天1次、每两周1次、每三周1次或每月1次向有此需要的个体施用包含饱感因子的激动剂或拮抗剂的组合物。
本文所述的有效量的饱感因子激动剂或拮抗剂将提供治疗益处而不引起实质上的毒性。
饱感因子的激动剂或拮抗剂的毒性可在细胞培养或实验动物中通过标准的药物程序进行测定，例如测定LD₅₀(引起50％的群体死亡的剂量)或LD₁₀₀(引起100％的群体死亡的剂量)。毒性和治疗性效果之间的剂量比率为疗效指数。优选具有高疗效指数的化合物。从细胞培养分析和动物研究获得的数据可用于制定对人体使用无毒的剂量范围。本文所述的化合物的剂量优选处于包含有效剂量且毒性很小或没有毒性的循环浓度的范围内。剂量可根据采用的剂型和使用的给药途径在该范围内变化。确切的剂型、施用途径和剂量可由医师个人根据患者的状况进行选择。(例如，参见Fingl等人，1996，In：ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，第2章，第29页，Elliot M.Ross)。
5.4.用于选择具有饱感因子不良水平的个体的试剂盒
本发明还提供了可用于选择个体接受使用本发明的饱感因子激动剂或拮抗剂进行的治疗的试剂盒。在一些实施方式中，本发明的试剂盒包含能够检测来自个体的样本中的饱感因子或多个饱感因子的试剂。试剂可以是特异性结合一种或多种饱感因子的抗体或其功能性片段或衍生物(例如，Fab，F(ab)₂，Fv或sc Fv片段)。在一些实施方式中，抗体可以被可测地标记。试剂可以是阵列的一部分，或者试剂可以被独立和/或单独地包装。试剂盒还可包含至少一个被用于测定一种或多种饱感因子数量的内标。
在一些实施方式中，试剂盒可包含一种或多种能够检测一种或多种饱感因子的试剂以及数量和形式适于施用至有此需要的个体的一种或多种饱感因子的激动剂或拮抗剂。有用的试剂和有用的激动剂和拮抗剂已在上文章节描述。
本发明的试剂盒还可包含可被用于从个体获取样本的试剂如缓冲液。通过包含各种抗菌和抗真菌剂(例如，羟基苯甲酸、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸等)确保对微生物作用的预防。还可能希望包含等张剂，例如糖、氯化钠等。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包含带有实施本发明的方法的说明的标记或标识。例如，标记或标识可提供正常饱感因子值。此外，标记或标识可提供对这些参考量的来源的引证或链接。在一些实施方式中，试剂盒中包含了至少一个阳性对照和至少一个阴性对照。
以下提供的实施例用于阐述本发明，不应以任何方式解释为限制本发明的范围。
6.实施例
6.1.实施例1：用饱感因子激动剂或拮抗剂治疗肥胖
6.1.1 测量血液样本中饱感因子的量
从个体将血液采集进涂覆了肝素的管中，该管中含有5000激肽释放酶抑制剂单位的抑肽酶。通过在4℃下离心立即分离血浆，并储存在-70℃下直至进行分析。
从可用来源获取或通过本领域技术人员公知的标准技术生成针对饱感因子的抗体。抗体可以是多克隆或单克隆抗体。
饱感因子的血浆水平可采用放射标记的抗体通过免疫测定法测量或采用本领域已知的标准技术通过ELISA测量。
6.1.2 包含饱感因子的激动剂或拮抗剂的药物组合物
包含有效量的饱感因子激动剂或拮抗剂以及一种或多种药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物可通过本领域已知的标准方法制备。药物组合物呈溶液、悬浮剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、粉末、缓释剂型等形式。
6.1.3 用饱感因子激动剂或拮抗剂治疗肥胖
上述包含饱感因子激动剂或拮抗剂的药物组合物可用于对有此需要的个体治疗肥胖。基于个体的样本中饱感因子的量和正常饱感因子值来选择个体。在该实施例中，正常饱感因子值在多个对照个体基础上建立。
从对照个体确定正常饱感因子值
根据本领域技术人员的判断，对年龄为18-60岁，具有20kg/m²至25kg/m²的BMI的男性进行身体检查、心电图、化学组测试、完全血球计数或尿检。在这些检测和医疗史的基础上，选择十位具有正常BMI的健康男性以确定他们的正常饱感因子值。本研究排除了常规用药的个体。
这些个体禁食过夜且允许饮水但不可饮用卡路里饮料。第二日早，向这些个体提供常规膳食。膳食提供一小时后，采集5ml的血液样本。如上所述制备和处理每个血液样本。通过免疫测定法确定每个血液样本的饱感因子数量。
禁食个体的正常饱感因子值计算为从这些个体获得的样本的饱感因子量的平均值。
选择用饱感因子激动剂或拮抗剂进行肥胖治疗的个体
对年龄在18-60岁的10名肥胖(BMI由30kg/m²至40kg/m²)但除此之外均健康的男性进行筛选以进行饱感因子激动剂或拮抗剂治疗。如上文针对对照个体所描述的，通过身体检查和化学小组测试等确定这些个体的健康状况。
这些肥胖个体被禁食和进食，并如上所述采集血液样本。确定来自各血液样本的饱感因子的量，并将其与以上确定的正常饱感因子值进行比较。
如果来自个体血液样本的肠肽量小于以上确定的正常肠肽值的50％时，选择该个体进行肠肽激动剂或拮抗剂治疗。如上所述制备包含饱感因子激动剂或拮抗剂的药物组合物，并持续四周在每日三餐开始时通过静脉内或口服施用至选定的个体。
进行心电图、化学小组测试、完全血球计数或尿检以监测施用的安全性。由从业人员监测食物摄入、能量摄入或消耗、食欲、胀满感、体重、BMI、身体脂肪百分比和代谢作用(例如睡眠代谢率、静息代谢率、脂肪氧化和脂肪平衡)等，以确定该施用的有效性和安全性。
实施例2：用肠抑素治疗肥胖
6.2.1 测定血液样本中肠抑素的量
血液样本中的肠抑素量通过ELISA测定。采用抗-APGPR抗体的ELISA可参照Imamura等人，1998，Peptides，19：8，1385-1391；Bowyer等人，1991，Clinica.Chimica.Acta.200：137-152(其全文在此引用作为参考)中所述进行。
血液样本的采集
采集5ml血液样本，并立即将其与20mM醋酸锌混合，然后在室温下凝结30分钟。然后将样本以3000g离心20分钟。将分离的血清与等体积的含有50mM TRIS/HCl、0.05％(w/v)酪蛋白、3.1mM NaN₃、10mM乙二胺四乙酸(EDTA)以及0.05％(w/v)Tween 20的pH为7.2-7.4的ELISA免疫测定缓冲液相混合。将样本在沸腾浴中悬浮10分钟，然后以10,000g离心5分钟，并在-70℃下冷冻储存上清液直至进行肠抑素测定。
随后可在室温下将储存的等分血清解冻彻底混合并在10,000g下离心五分钟。为了萃取肠抑素，将上清液按1:9的体积比与甲醇混合。将混合物在冰上储存30-60分钟，然后在4℃下以11,000g离心10分钟。将澄清的上清液冻干，并悬浮于ELISA缓冲液中进行测定，或悬浮于TBS(50mM Tris.HCl，150nM NaCl，3.1mM NaN₃，pH7.4)中用于色谱分析。为了抑制肠抑素在测定中的蛋白水解降解，可在ELISA前向血清样本添加两种蛋白酶抑制剂(终浓度，1mmol/L diprotein A和0.1mmol/L卡托普利)。
酶联免疫吸附测定法(ELISA)
针对APGPR的抗体可利用本领域技术人员公知的标准技术生成。抗体可以是多克隆或单克隆抗体。
包被抗原的制备：将含有5mg双(磺基琥伯酰亚胺)辛二酸酯(BS)(Pierce，Illinois，USA)的pH7.2的1ml PBS缓慢逐滴添加至含有10g/l兔血清白蛋白(RSA)的2ml PGS中，并在室温下搅拌2小时。在2-20cm Sephadex G-50柱上于PBS中通过凝胶过滤去除过量的BS。汇集在280nm吸收下监测到的蛋白峰。将其在4℃下孵育过夜，更换两次透析缓冲液。采用Lowry法(例如，参见Markwell等人，1978，Anal.Biochem.87：206-210)测量蛋白含量为730μg/ml。将其稀释至0.5mg/ml，并添加3.1mmol/l NaN₃。在-20℃下储存直至需要时。
竞争性ELISA :通过用含有0.2μg/ml RSA-BS-CCG-APGPR和0.8μg/mlRSA的100μl，pH9.6的15mmol/l Na₂CO₃、35mmol/l NaHCO₃、3.1mmol/lNaN₃溶液在4℃下孵育过夜来包被PVC微量滴定板的微孔。此后的孵育均在室温下于振荡器上进行。然后将板洗涤三次，然后用洗涤缓冲液封闭(20mmol/l Tris/HCl，75mmol/l NaCl，3.1mmol/l NaN₃，0.05％(w/v)Tween 20，pH7.2-7.4)。然后将100μl未知的或是标准合成的APGPR肽(购自AmericanPeptide Company)溶液与50μl含有1:2000小鼠抗-APGPR单克隆抗体的ELISA缓冲液(50mM TRIS/HCl，0.05％(w/v)酪蛋白，3.1mM NaN₃，10mM乙二胺四乙酸(EDTA)和0.05％(w/v)Tween 20，pH7.2-7.4)在微孔中孵育一小时。在每次孵育之间以洗涤缓冲液洗涤平板三次。首先，将100μl含有1:1000山羊抗小鼠IgG生物素偶联物的ELISA缓冲液在各个微孔中孵育30分钟，然后将100μl含有1:500 extravidin碱性磷酸脂酶溶液的洗涤缓冲液在各个微孔中孵育30分钟。最后将100μl含有1mg/ml对硝基苯磷酸酯的底物缓冲液(10％(w/v)二乙醇胺/HCl，0.49mmol/l MgCl₂，3.1mmol/l NaN₃，pH9.8)在各个微孔中孵育直至最小标准肽浓度在Anthos 2001读板器上测量时在405nm最大吸收达到1.5。添加3mmol/l NaOH(50μl)终止反应。然后在405nm下读取平板，然后绘制标准曲线以校正读数。
在特定条件下的标准抑制曲线可通过以竞争性合成抗原(APGPR)的浓度为x轴(对数标度)，以吸收为y轴(线性标度)绘制得到。来自个体的样本中的抗原(APGPR)浓度可从该标准抗原-抑制曲线内插得到。
色谱法分析
为了确定血清APGPR免疫反应性的大小，可采用Sephadex G-25(50×1.0m；9.3ml；球蛋白的分段范围，1-5kDa)柱进行凝胶过滤色谱法。将冻干的甲醇萃取的血清在最小体积的蒸馏水中重配，上样至以缓冲液A(10mmol/lNH₄HCO₃)平衡的柱。用10mmol/l NH₄HCO₃以约5分钟/1ml片段的流速洗脱该柱。
6.2.2 肠抑素的口服剂型
制备了包含肠抑素的口服剂型或包含肠抑素的共复合物。
肠抑素由美国肽公司(American Peptide Company)根据药品生产质量管理规范(cGMP)生产。HPLC分析得到的肠抑素纯度大于95％。
肠抑素共复合物可参照美国临时申请60/750,208(其内容在此全文引用作为参考)进行制备。例如，通过将共结晶客体(guest)和肠抑素在溶剂中以1:1的摩尔比混合得到肠抑素共复合物。蒸发溶剂，并收集所得的固体共复合物。该溶剂可以是甲醇，该盐为肠抑素醋酸盐，且该客体是1-羟基-2-萘甲酸。所得的固体呈浅棕色薄片状或碎玻璃状。
肠抑素的口服剂型可包含2.5、4、5、7.5、10、15、20、30、40、50、60或70mg的肠抑素。它们可包含赋形剂或非吸湿性添加剂。适用的赋形剂可以是淀粉、糖和微晶纤维素等。适用的非吸湿性添加剂可以是无水磷酸氢钙、硫酸钙、纤维素粉末、右旋糖和乳糖醇等。肠抑素的口服剂型可以为片剂或胶囊。
包含抑素的示范性胶囊可包含具有2.5％肠抑素(％重量)、42％CremphorEL、20％聚乙二醇-8-甘油辛酸/葵酸脂(Labrasol)以及30％ labrafil M2125CS的填料，以及具有54％明胶、18％甘油、22％ anidrisorb 35/70和6％水的壳。
6.2.3 用肠抑素治疗肥胖
上述肠抑素的口服剂型可用于对有此需要的个体治疗肥胖。根据个体的样本中肠抑素的量和正常肠抑素值选择个体。在该实施例中，正常肠抑素值在多个对照个体基础上获得。
选择患者接受使用肠抑素进行的肥胖治疗
从对照个体测定正常肠抑素值
根据本领域技术人员的判断，对年龄为18-60岁，具有20kg/m²至25kg/m²的BMI的男性进行身体检查、心电图、化学小组测试、完全血球计数和尿检。在这些检测和医疗史的基础上，选择十位具有正常BMI的健康男性以确定正常肠抑素值。本研究排除正在常规用药的个体。
这些个体禁食过夜，且允许饮水，但不可饮用卡路里饮料。第二日早晨，向这些个体提供高脂肪膳食。高脂肪膳食包含约800卡路里并包含45％脂肪。提供该膳食后三个小时，通过留置导管从个体采集5ml血液样本。如上所述制备和处理每个血液样本。如上所述确定每个血液样本的肠抑素量。
禁食个体的正常肠抑素值计算为从这些个体获得的样本的肠抑素量的平均值。
选择用肠抑素进行肥胖治疗的个体
对年龄在18-60岁的10名肥胖(BMI由30kg/m²至40kg/m²)但除此之外均健康的男性进行筛选从而接受肠抑素治疗。如以上针对对照个体所描述的，通过身体检查和化学小组测试等确定这些个体的健康状况。
这些肥胖个体被禁食和进食，并如上所述采取血液样本。使用上述ELISA确定来自各血液样本的肠抑素量，并将其与以上确定的正常肠抑素值进行比较。
如果来自个体的血液样本的肠抑素量小于上述确定的正常肠抑素值的一半，则选择该个体用肠抑素进行治疗。口服施用的包含20.0mg肠抑素的胶囊如上述方法制备。持续四周将肠抑素胶囊在每日三餐开始时施用至所选个体。
进行心电图、化学小组测试、完全血球计数或尿检以监测口服肠抑素施用的安全性。由从业人员监测食物摄入、能量摄入或消耗、食欲、胀满感、体重、BMI、身体脂肪百分比和代谢作用(例如睡眠代谢率、静息代谢率、脂肪氧化和脂肪平衡)等，以确定口服肠抑素施用的有效性和安全性。
6.3. 实施例3：用肽YY_3-36(PYY_3-36)治疗肥胖
6.3.1 测量血液样本中肽YY_3-36的量
PYY_3-36的血浆水平采用放射标记的抗体通过免疫测定法进行测量。可如Batterham等人，2003，New Eng.J.Med.349(10)：941-8(其全文在此引用作为参考)所述进行采用放射标记的抗-PYY抗体的免疫测定。
从个体将血液采集放入涂覆了肝素的管中，该管中包含5000激肽释放酶抑制剂单位的抑肽酶。通过4℃下离心立即分离血浆，并将其储存在-70℃下直至进行分析。
针对PYY的抗体可利用本领域技术人员公知的标准技术生成。抗体可以是多克隆或单克隆抗体。针对PYY的抗体可在兔体内针对通过戊二醛与牛血清蛋白偶合的合成的猪PYY生成，并最终经1:50,000稀释使用。抗体可同时检测PYY和PYY_3-36。I¹²⁵-标记的PYY抗体可通过iodogen法制备，并通过高压液相色谱纯化。所有的血液样本均重复检测，并分析200μl未萃取的血浆。该测定在700μl含有0.3％的牛血清白蛋白的0.06M磷酸盐缓冲液(pH7.3)中进行。将200μl的无PYY血浆用作对照。在通过羊抗兔抗体分离游离的和抗体结合的标记前，将样本在4℃下孵育三天。该测定可检测样本中2pmol/1PYY的变化。
6.3.2包含PYY_3-36的药物组合物
PYY_3-36由Phoenix Pharmaceuticals公司根据药品生产质量管理规范(cGMP)生产。通过HPLC分析测得PYY_3-36的纯度大于95％。可参照美国专利申请20050009748的描述制备和配制包含PYY_3-36的药物组合物。
6.3.3 用PYY_3-36治疗肥胖
包含上述PYY_3-36的药物组合物可用于对有此需要的个体治疗肥胖。根据个体样本中PYY的量和正常PYY值选择个体。在该实施例中，正常PYY值在多个对照个体基础上获得。
从对照个体确定正常PYY值
根据本领域技术人员的判断，对年龄为18-60岁，具有20kg/m²至25kg/m²的BMI的男性进行身体检查、心电图、化学小组测试、完全血球计数和尿检。在这些检测和医疗史的基础上，选择十位具有正常BMI的健康男性以确定正常PYY值。本研究排除正在常规用药的个体。
这些个体禁食过夜，且允许饮水，但不可饮用卡路里饮料。第二日早晨，向这些个体提供常规膳食。膳食提供一小时后，采集5ml的血液样本。如上所述制备和处理每个血液样本。如上所述确定每个血液样本的PYY量。
禁食个体的正常PYY值计算为从这些个体获得的样本的PYY量的平均值。
选择用PYY进行肥胖治疗的个体
对年龄在18-60岁的10名肥胖(BMI由30kg/m²至40kg/m²)但除此之外均健康的男性进行筛选从而进行使用PYY_3-36的治疗。如以上针对对照个体所描述的，通过身体检查和化学小组测试等确定这些个体的健康状况。
这些肥胖个体被禁食和进食，并如上所述采集血液样本。采用上述的方法测定来自各血液样本的PYY量，并将其与以上测定的正常PYY值进行比较。
如果来自个体血液样本的PYY_3-36量小于以上确定的正常PYY_3-36值的70％，则选择该个体进行使用PYY_3-36的治疗。如上所述制备包含PYY_3-36的药物组合物，并持续四周在每日三餐开始时通过口服施用至所选的个体。进行心电图、化学小组测试、完全血球计数或尿检以监测口服PYY_3-36施用的安全性。由从业人员监测食物摄入、能量摄入或消耗、食欲、胀满感、体重、BMI、身体脂肪百分比和代谢作用(例如睡眠代谢率、静息代谢率、脂肪氧化和脂肪平衡)等，以确定该口服PYY_3-36施用的有效性和安全性。
本说明书中所引用的所有出版物和专利申请均引用作为参考，其引用程度如同每一个单独的出版物和专利申请均为特定的单独的引用作为参考一样。尽管为了清楚理解的目的，通过阐释和实施例对本发明进行了详细描述，本领域的普通技术人员根据本发明的教导应当能够轻易理解可在不脱离所附权利要求的精神或范围的情况下可对其进行一定的更改和调整。