肝素的直肠离子电渗给药系统 技术领域 本发明涉及一种肝素的直肠离子电渗给药系统， 特别是采用离子电渗技术结合给 药装置帮助药物通过直肠黏膜吸收。
背景技术 肝素是一类糖胺聚糖， 分子量约为 4000-20000Da 左右， 低分子肝素由肝素经降解 或解聚获得， 分子量约为 3000-8000Da 左右。 2-O- 硫酸 -α-L 艾杜糖醛酸及 6-O- 硫酸 -N- 硫 酸 -α-D 葡萄糖胺是二者的主要单糖， 由它们组成的三硫酸二糖的重复单位是肝素和低分 子肝素的主要部分。肝素和低分子肝素作为一种有效的抗凝药物， 临床上常用于预防和治 疗多种血栓栓塞、 缺血性疾病如深层静脉血栓、 肺栓塞、 脑血窦静脉血栓、 心肌梗死等。 由于 二者分子量大， 口服给药生物利用度低， 临床上通常只采用注射给药。 病人一般需要先静脉 注射负荷剂量的药物， 然后调整剂量肝素每 4-8 小时、 低分子肝素每 12 小时皮下注射一次 或持续静脉滴注给药， 住院疗程一般为 7-10 天， 出院后仍需口服法华林至少 3-6 个月。如
此频繁的注射给药及冗长的治疗周期给病人， 尤其是中老年患者造成极大不便。 因此， 找到 一种给药方便、 对病人损伤小、 安全性高的用于治疗以上疾病的治疗方法具有重要意义。
使用电流帮助药物透过机体转运 ( 最早是透过皮肤 ) 的理念是在 18 世纪中期提 出的， 到了 19 世纪， 国外的许多研究者使得这项技术进一步发展。在 20 世纪以前， 该技术 被称为 “电透法” ， 在 1908 年由 Frankenhauser 将其定义为离子电渗技术。该技术是建立在 电学理论基础上的， 带电电极会排斥带有同样电荷的离子， 同时另一侧带有相反电荷的电 极会吸引带有相反电荷的离子， 在电场作用下， 药物离子产生定向运动穿过机体屏障吸收 进入体循环。如今， 已有应有离子电渗技术的皮肤及眼部给药产品问世。
直肠黏膜给药起效快， 可以避免首过效应， 与注射给药相比对机体损伤小， 给药方 便， 可以作为某些药物， 特别是全身作用性药物吸收的有效途径。人体与外界较易接触、 易 于给药的黏膜部位有鼻腔、 口腔、 眼部、 阴道和直肠等。其中直肠是公认的人体吸收大分子 物质的有效部位。药物在直肠主要经两条途径吸收， 一条由上直肠静脉、 门静脉进入肝脏， 经肝代谢后进入体循环 ； 另一条经下直肠静脉、 肛门静脉和髂内静脉直接进入体循环， 避免 肝脏首过作用， 此给药部位距肛门口约 2 ～ 5cm 左右。
如何将电渗技术应用于大分子的肝素， 通过直肠黏膜给药， 以克服现有的存在的 缺陷， 满足临床应用的需要， 是本领域技术人员的一个重要研究课题。 发明内容
本发明的目的是提供一种肝素的直肠离子电渗给药系统， 以满足临床应用的需要。 本发明的肝素的直肠离子电渗给药系统， 包括胶囊、 药物、 电源、 第一电极、 第二电 极和控制装置 ；
所述胶囊的表面设有释药小孔， 药物灌装在胶囊中 ；
所述控制装置的一端与电源的一端相连接， 另一端与第一电极相连接， 电源的另 一端通过或不通第二电极与药物相连接 ；
所述电源为直流电源或者交流电源， 如电池、 充电电池或其它供电装置 ；
所述控制装置为电阻、 变压器、 整流器或脉冲发生器等 ；
所述第一电极和第二电极为反应性电极和非反应性电极， 所述反应性电极为金属 盐制成的电极， 如氯化银或美国专利 US.4,752,285 中所披露的材料 ； 所述非反应性电极为 金属， 如金、 铂或镍铬等材料。
胶囊囊壁的材料为塑料， 成分为聚乙烯、 聚丙烯或聚氯乙烯等 ；
所述药物的组分包括肝素、 黏膜吸收促进剂、 载体和分散介质 ；
优选的， 在 100ml 分散介质中， 含有如下含量组分 ：
肝素 10,000 ～ 1,000,000IU
黏膜吸收促进剂 0.5 ～ 50g
载体 1 ～ 50g
进一步优选的， 在 100ml 分散介质中， 含有如下含量组分 ：
肝素 100,000 ～ 500,000IU
黏膜吸收促进剂 1 ～ 15g
载体 2 ～ 20g
进一步优选的， 在 100ml 分散介质中， 含有如下含量组分 ：
肝素 100,000 ～ 200,000IU
黏膜吸收促进剂 3 ～ 6g
载体 2 ～ 20g
进一步优选的， 在 100ml 分散介质中， 含有如下含量组分 ：
肝素 200,000 ～ 300,000IU
黏膜吸收促进剂 3 ～ 6g
载体 2 ～ 20g
优选的， 所述肝素选自分子量为 4000 ～ 20000 的肝素、 分子量为 3000 ～ 8000 的 低分子肝素或硫酸类肝素 ；
所述黏膜吸收促进剂选自 C2-C4 的醇类、 表面活性剂、 8-22 个碳原子的脂肪族一元 醇类、 8-22 个碳原子的脂肪族一元醇脂类、 水杨酸及其衍生物、 烷基甲基亚砜类、 1- 取代的 氮杂环烷 -2- 酮类或酰胺类，
所述 C2-C4 的醇类选自乙醇或异丙醇 ；
表面活性剂为阴离子表面活性剂、 阳离子表面活性剂或非离子表面活性剂中的一 种；
所述阴离子表面活性剂选自 5 到 30 个碳原子的脂肪酸盐， 如十二烷基硫酸钠或其 它脂肪酸的硫酸酯盐 ；
所述阳离子表面活性剂选自 8-22 个碳原子的烷基胺类， 如油胺 ；
所述非离子表面活性剂选自聚山梨醇酯或泊洛沙姆类 ；
所述 8-22 个碳原子的脂肪族一元醇类选自癸醇、 月桂醇、 肉豆蔻醇、 棕榈醇、 亚麻 仁醇或油醇、 5-30 个碳原子的脂肪酸， 如油酸、 硬脂酸、 亚油酸、 棕榈酸、 肉豆蔻酸、 月桂酸或癸酸 ； 所述 8-22 个碳原子的脂肪族一元醇类选自辛酸乙酯、 肉豆蔻酸异丙酯、 月桂酸甲 酯、 棕榈酸亚己酯、 甘油单月桂酸酯、 聚丙二醇单月桂酸酯或聚乙二醇单月桂酸酯 ；
水杨酸及其衍生物、 烷基甲基亚砜类选自癸基甲基亚砜和二甲亚砜 ；
1- 取代的氮杂环烷 -2- 酮类选自 1- 十二烷基氮杂环 - 庚 -2- 酮 (Azone) ；
酰胺类选自新酰胺、 油酰胺、 环己月桂酰胺、 月桂酸二乙醇酰胺、 聚乙二醇 3- 月桂 酰胺、 N， N- 二甲基 - 间 - 甲苯甲酰胺或克罗他米通 ；
优选的是脱氧胆酸钠、 聚乙二醇辛酸 / 癸酸甘油酯、 N- 甲基吡咯烷酮、 氮酮或卡必 醇等 ；
所述分散介质为水系溶剂， 例如水、 甘油、 聚乙二醇、 乙醇或丙二醇等 ；
所述载体选自聚乙烯醇、 胶原蛋白、 丝胶、 聚环氧乙烷、 壳多糖、 壳聚糖、 蔗糖、 明 胶、 透明质酸、 藻酸、 蚕丝蛋白、 聚乳酸、 阿拉伯树胶、 琼脂、 藻酸钠、 PVP、 卡波普、 HPC、 聚氧乙 烯 (PEO)、 羟丙甲基纤维素 (HPMC)、 CMC、 羧甲基纤维素钠 (CMC-Na)、 CMC-Ca 或羟磷灰石中的 一种以上 ；
本发明的肝素的直肠离子电渗给药系统的制备方法， 包括如下步骤 ：
将肝素、 黏膜吸收促进剂、 分散介质和载体混合， 搅拌， 真空脱泡， 获得药物混合 物， 然后灌装在胶囊中， 在胶囊上打孔， 然后插入第二电极， 并将第二电极与电源的一端相 连接， 或者直接将所述药物混合物与电源的一端相接触， 再将第一电极的一端与电源的另 一端通过控制装置相连接， 即可。
动物试验证明， 本发明的肝素的直肠离子电渗给药系统， 可用于预防和治疗多种 血栓栓塞、 缺血性疾病如深层静脉血栓、 肺栓塞、 脑血窦静脉血栓、 心肌梗死等疾病 ； 可通过 直肠给药的方式， 施加于需要治疗的患者， 剂量一般为 2500IU ～ 5000IU/ 天、 体重， 具体可 根据病人的病情、 年龄等， 由医师决定。
给药时， 可以施加直流、 脉冲或交流电流， 电压为 0.1V ～ 50V， 优选的为 1V ～ 10V ； 2 2
直流、 脉冲或交流电流的电流密度为 0.005mA/cm ～ 5mA/cm ， 优选的为 0.025mA/ 2 2 cm ～ 1mA/cm ；
所述脉冲或交流电可以使用任何类型的波形， 例如正弦形、 正方形、 三角形、 锯齿 形、 矩形电流等 ；
脉冲或交流电流的频率为 1HZ ～ 200kHZ， 优选的为 5kHZ ～ 80kHZ ；
本发明的肝素的直肠离子电渗给药系统， 给药方式与口服给药相比起效速度快， 可避免首过效应 ； 与注射给药相比对机体损伤小， 方便医生根据病人的治疗情况随时调整 或中断给药进程。 动物给药的药动学数据表明， 采用该系统经动物直肠给药， 药物的体内吸 收与口服和非离子电渗直肠给药相比有显著增加， 可代替皮下注射给药。
附图说明
图 1 为肝素的直肠离子电渗给药系统结构示意图。 图 2 为大鼠肝素血药浓度 - 时间曲线。 图 3 为大鼠低分子肝素血药浓度 - 时间曲线。具体实施方式
参见图 1， 本发明的肝素的直肠离子电渗给药系统， 包括胶囊 1、 药物 2、 电源 3、 第 一电极 4、 第二电极 5 和控制装置 6 ；
所述胶囊 1 的表面设有释药小孔 101， 药物 2 灌装在胶囊 1 中 ；
所述控制装置 6 的一端与电源 3 的一端相连接， 另一端与第一电极 4 相连接， 电源 3 的另一端通过或不通第二电极 5 与药物 2 相连接 ；
优选的， 参见图 1， 所述电源 3 为电池组， 固定在胶囊 1 的一端， 所述的控制装置 6 为电阻， 电池的正极与电阻的一端相连接， 电阻的另一端与第一电极 4 相连接， 电池的负极 与第二电极 5 相连接， 第二电极 5 插在胶囊 1 中内的药物 2 中。
使用时， 将第一电极 4 的一端与人或动物的机体相连接。
实施例 1
处方 ：
肝素 200,000IU
载体明胶 20g
脱氧胆酸钠 3g 水 100ml
肝素的平均分子量为 14,000Da ；
制备方法 ：
将肝素、 黏膜吸收促进剂、 分散介质和载体混合， 搅拌， 真空脱泡， 获得药物混合 物， 然后灌装在胶囊中， 在胶囊上打孔， 然后插入第二电极， 并将第二电极与电池的负极相 连接， 并将所述电池固定在胶囊的一端， 再将第一电极的一端与电池的正极通过电阻相连 接， 即可， 结构如图 1。
实施例 2
低分子量肝素 200,000IU
聚氧乙烯 5g
聚乙二醇辛酸 / 癸酸甘油酯 5g
水 100ml
低分子量肝素的平均分子量为 5000Da ； 聚氧乙烯型号为 WSR303， 制备方法同实施 例 1。
实施例 3
肝素 500,000IU
载体羟丙甲基纤维素 5g
N- 甲基吡咯烷酮 6g
水 100ml。
肝素的平均分子量为 15,000Da。实例中使用的羟丙甲基纤维素型号为 K100M。
制备方法同实施例 1。
实施例 4
低分子量肝素 100,000IU
载体羧甲基纤维素钠 6g
氮酮 1g
水 100ml
低分子量肝素的平均分子量为 5000Da ； 羧甲基纤维素钠型号为 2000CP。 制备方法 同实施例 1。
实施例 5
肝素 300,000IU
载体卡波普 2g
卡必醇 15g
水 100ml
肝素为硫酸类肝素。卡波普型号为 971P， 制备方法同实施例 1。
实施例 6
动物体内试验方法 ：
口服给药 ：
以下试验中， 低分子肝素的平均分子量为 5000， 肝素的平均分子量为 14000 ；
分取 75mg 低分子肝素和 44mg 肝素， 分别以 5ml 的生理盐水溶解， 分别得 1500IU/ ml 的低分子肝素溶液和肝素溶液。 大鼠禁食过夜， 灌胃给于药物的生理盐水溶液， 剂量 5000IU/kg， 分别于给药 ； 0、 0.33、 0.67、 1、 1.5、 2、 3、 4、 6、 8 和 12h 取血 0.4ml， 置于含有 40μl 0.109mol/L 枸橼酸钠溶 液的离心管中， 混匀， 2500×g 离心 10min， 收集血浆， 测定药物浓度。见图 2、 3。
皮下注射给药 ：
分取 25mg 低分子肝素和 14.7mg 肝素， 以 5ml 生理盐水溶解， 得 500IU/ml 的低分 子肝素和肝素溶液。 大鼠禁食过夜， 皮下注入药物的生理盐水溶液， 剂量 1000IU/kg， 分别于 给药 ； 0、 0.33、 0.67、 1、 1.5、 2、 3、 4、 6、 8 和 12h 取血 0.4ml， 置于含有 40μl 0.109mol/L 枸橼 酸钠溶液的离心管中， 混匀， 2500×g 离心 15min， 测定药物浓度。见图 2、 3。
直肠给药 ：
大鼠禁食过夜， 以 20％乌拉坦腹腔注射麻醉 (1.0g/kg)。
配制肝素及低分子肝素制剂， 处方如下 ：
(1)
肝素 20,0000IU
载体明胶 20g
脱氧胆酸钠 3g
水 100ml
(2)
低分子量肝素 200,000IU
聚氧乙烯 5g
聚乙二醇辛酸 / 癸酸甘油酯 5g
水 100ml
按给药剂量 (5000IU/kg) 将其装填在胶囊中， 打孔。将胶囊缓慢插入大鼠直肠， 尾 部刚好没入肛门， 需特别注意该胶囊应圆润光滑， 避免使直肠黏膜破损出血。 分别于给药 0、
0.33、 0.67、 1、 1.5、 2、 3、 4、 6、 8 和 12h， 取血 0.4ml， 置于含 40μl 0.109mol/L 枸橼酸钠溶液 的试管中， 轻轻颠倒混匀， 2500×g 离心 10min， 收集血浆， 测定药物浓度。见图 2、 3。
离子电渗直肠给药 ：
试验 (1)
大鼠禁食过夜， 将大鼠腹部脱毛， 以 20％乌拉坦腹腔注射麻醉 (1.0g/kg)。采用实 施例 1 和的处方， 图 1 的给药系统， 其中， 电源为电池， 按给药剂量 (5000IU/kg) 将其装填在 胶囊中。 第一电极固定于涂有导电凝胶的大鼠腹部， 将胶囊缓慢插入大鼠直肠， 尾部刚好没 入肛门， 需特别注意该胶囊应圆润光滑， 避免使直肠黏膜破损出血。
接通电源， 给药时间 2h， 然后取出胶囊， 电压为 4.5V， 电流密度 0.45mA/cm2。分别 于给药 0、 0.33、 0.67、 1、 1.5、 2、 3、 4、 6、 8、 12h， 取血 0.4ml， 置于含 40μl 0.109mol/L 枸橼酸 钠溶液的试管中， 轻轻颠倒混匀， 2500×g 离心 10min， 收集血浆， 测定药物浓度。见图 2。
试验 (2)
采用实施例 2 的处方， 试验方法同试验 (1)， 其中， 电压为 1.5V， 电流密度 0.05mA/ 2 cm 。结果见见图 3。
本发明对比了大鼠经口服、 皮下注射、 直肠给药及直肠离子电渗给药四种给药方 式下， 肝素和低分子肝素的体内吸收情况。
从图 2 和图 3 中均可看出， 当肝素、 低分子肝素直接口服给药时， 体内吸收量很低 ； 经直肠给药时， 低分子肝素的体内吸收量有所增加， 而肝素并没有明显改变 ； 当采用相同处 方离子电渗直肠给药时， 两种药物的体内吸收量均显著增加， 药物吸收效果明显改善。