甲磺酸培氟沙星注射液、 其制备方法及用途 技术领域 本发明涉及一种抗生素注射液及其制备方法， 特别是涉及一种甲磺酸培氟沙星注 射液及其制备方法。
背景技术 甲 磺 酸 培 氟 沙 星 为 喹 诺 酮 类 抗 菌 药， 其化学名称是 ： 1- 乙 基 -6- 氟 -1， 4- 二 氢 -7-(N-4- 甲基 - 哌嗪基 )-4- 氧 -3- 喹啉羧酸甲磺酸盐。分子式为 C17H20FN3O3· CH3SO3H， 分子量为 429.47。
其化学结构式为 ：
式I
甲磺酸培氟沙星为白色结晶性粉末， 熔点 300℃。该品在水中极易溶解， 在水中呈 酸性。在酒精、 氯仿或乙醚中几乎不溶。不易燃， 无闪点， 无挥发刺激性气味。一般情况下， 化学性质比较稳定。但在强光照射下易发生氧化反应， 溶液颜色变深。
培氟沙星为喹诺酮类杀菌药， 其抗菌效能主要发生在细菌的核酸制造过程中， 作 用点是 DNA 回旋酶， 此酶可完成细菌的双股 DNA 相曲， 还贯穿于整个 DNA 的复制、 转录、 重组 等各阶段。培氟沙星通过与 DNA 回旋酶的亚单位的相互作用， 干扰了细菌染色体中 DNA 的 合成， 从而导致细菌死亡。
甲磺酸培氟沙星为喹诺酮类抗菌药， 具有广谱抗菌作用， 对肠杆菌属细菌如大肠 杆菌、 克雷白菌属、 变形杆菌属、 志贺菌属、 伤寒沙门菌属等以及流感杆菌、 奈瑟菌属等具有 强大抗菌活性 ； 对金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌亦具有一定抗菌作用。 本品对肺炎球菌、 各组 链球菌和肠球菌等具有轻度作用。
本品主要适用于敏感菌所致的成人各种感染， 如急慢性支气管炎、 肺炎等呼吸系 统感染 ； 急慢性肾盂肾炎、 膀胱炎、 尿道炎、 前列腺炎及淋病等泌尿系统感染 ； 细菌性痢疾、 肠炎、 伤寒及其它沙门菌感染， 胆囊炎等消化道感染 ； 毛囊炎， 疖、 痈、 脓疱疮、 丹毒、 蜂窝组 织炎等皮肤、 软组织感染及败血症、 心内膜炎、 脑膜炎和创伤、 烧伤等的继发感染。
本品具有良好的药代动力学性质， 半衰期长 ； 组织渗透力强， 脑脊液、 骨组织及眼 房水中均可达有效浓度 ； 不良反应少。
但目前市场上的甲磺酸培氟沙星注射液普遍存在加热或放置稳定性不佳， 溶液颜 色变深， 有关物质因放置或加速实验明显增加， 因而导致过敏现象增多的问题。 另外市售制
剂对血管的刺激性偏大。 因此需选择特定的合适用量的抗氧剂与络合剂， 改良灭菌过程， 以 提高注射液的稳定性， 并严格控制其 pH 值范围， 尽量减少注射液对血管的刺激性。 发明内容 本发明的目的在于， 提供一种甲磺酸培氟沙星注射剂， 该注射剂稳定性高， 对血管 的刺激性小。
本发明的又一目的在于， 提供一种制备上述甲磺酸培氟沙星注射剂的方法。
本发明的目的是采用以下技术方案来实现的。一方面， 本发明提供一种甲磺酸培 氟沙星注射液， 所述注射液包括 8％～ 10％重量的培氟沙星、 0.05 ～ 0.5％重量的抗氧化 剂、 0.02 ～ 0.1％重量的络合剂以及其他可药用辅料。
优选地， 所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠、 亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 维生素 C 或 L- 半胱 氨酸， 更优选地， 所述抗氧剂为焦亚硫酸钠。
优选地， 所述络合剂为依地酸二钠。
优选地， 所述可药用辅料为丙二醇、 醋酸钠和注射用水。
优选地， 所述丙二醇的含量为 5 ～ 10％体积 ； 所述醋酸钠的含量为 0.05 ～ 0.25％ 重量 ； 其余为注射用水， 例如， 注射用水的含量可以为 85 ～ 90％体积。
优选地， 所述注射液的 pH 值为 4.5 ～ 4.8。
另一方面， 本发明提供一种制备上述的甲磺酸培氟沙星注射液的方法， 所述方法 包括如下步骤 ：
1) 取 8％重量的培氟沙星、 0.05％～ 0.5％重量的抗氧化剂、 0.02 ～ 0.1％重量的 络合剂以及其他可药用辅料混合、 溶解 ；
2) 调节步骤 1) 获得的溶液的 pH 值 ；
3) 采用滤膜进行两次除菌过滤。
优选地， 所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠、 亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 维生素 C 或 L- 半胱 氨酸， 更优选地， 所述抗氧剂为焦亚硫酸钠。
优选地， 所述络合剂为依地酸二钠。
优选地， 所述可药用辅料为丙二醇、 醋酸钠和注射用水。
优选地， 所述丙二醇的含量为 5 ～ 10％体积 ； 所述醋酸钠的含量为 0.05 ～ 0.25％ 重量 ； 其余为注射用水， 例如， 注射用水的含量可以为 85 ～ 90％体积。
优选地， 在所述步骤 2) 中， 所述 pH 值为 4.5 ～ 4.8。
优选地， 在所述步骤 3) 中， 所述滤膜的孔径为 0.1-0.22μm， 优选地为 0.22μm。
在本发明的一个实施方案中， 甲磺酸培氟沙星注射液的配方如下 ：
制备上述配方的甲磺酸培氟沙星注射液的方法如下 ： 在配制容器中加入适量注射 用水， 取一定量的抗氧剂和络合剂加入到容器中溶解， 另取处方量的甲磺酸培氟沙星原料 加入药液中， 搅拌至完全溶解， 加入处方量的丙二醇和醋酸钠， 用醋酸调节 pH 值， 用活性炭 脱色， 滤液经微孔滤膜过滤， 罐装， 熔封， 检漏。
在上述注射液中， 抗氧剂可以采用焦亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 亚硫酸钠、 维生素 C、 L- 半胱氨酸等， 然而优选的抗氧剂是焦亚硫酸钠。络合剂可以采用依地酸二钠。
上述抗氧剂的比例可以是 0.05 ～ 0.5％重量， 络合剂的比例可以是 0.02 ～ 0.1％ 重量。
上述用醋酸调节溶液的 pH 值为 4.5 ～ 4.8。
上述过滤可经过 0.22μm 的微孔滤膜两次过滤。此过滤步骤可以重复多次。
再一方面， 本发明提供所述甲磺酸培氟沙星注射液用于制备治疗敏感菌所致的各 种感染性疾病的药物中的用途。
优选地， 所述感染性疾病包括急慢性支气管炎、 肺炎等呼吸系统感染疾病 ； 急慢性 肾盂肾炎、 膀胱炎、 尿道炎、 前列腺炎及淋病等泌尿系统感染疾病 ； 细菌性痢疾、 肠炎、 伤寒 及其它沙门菌感染， 胆囊炎等消化道感染疾病 ； 毛囊炎， 疖、 痈、 脓疱疮、 丹毒、 蜂窝组织炎等 皮肤、 软组织感染疾病及败血症、 心内膜炎、 脑膜炎和创伤、 烧伤等的继发感染疾病。
本发明的甲磺酸培氟沙星注射液稳定性高， 对血管的刺激性小， 可以很好地解决 目前甲磺酸培氟沙星注射液的稳定性、 有关物质及临床用药的血管刺激性问题， 提高临床 用药安全性和适用性。本发明的制备甲磺酸培氟沙星注射液的方法具有以下优势 ：
(1) 选用了特定的合适用量的抗氧剂和络合剂， 有效提高了成品的稳定性。
(2) 采用了合适地 pH 值， 改善了注射液对血管的刺激性， 增加患者的耐受。
(3) 对 于 本 品 本 领 域 常 规 技 术 为 热 压 灭 菌， 而现在我们改变工艺过程为 0.1-0.22μm 无菌过滤， 即采用了微孔滤膜过滤除菌， 避免高热灭菌过程， 可提高稳定性， 减 少生产过程中产生的有关物质， 并且由于避免了注射液中主药在高热过程中受破坏， 并能 够显著降低生产中的能耗。
具体实施方式
下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不 用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法， 通常按照常规条 件， 或按照厂商所建议的条件。
实施例 1
在配制容器中加入适量的注射用水， 根据表 1 所示的配方取抗氧剂、 络合剂和甲磺酸培氟沙星原料加入到容器中， 搅拌至完全溶解， 加入丙二醇和醋酸钠， 用醋酸调节 pH 值， 用活性炭脱色， 滤液经微孔滤膜滤过， 罐装， 熔封， 检漏， 获得甲磺酸培氟沙星注射液。
对所获得的产品进行光照试验， 比较采用不同的抗氧化剂和不同用量制得的注射 液经光照之后的结果 ( 见表 1， 表中数值为 100ml 注射液中的质量 (g))。
表1
上述试验结果表明， 甲磺酸培氟沙星注射液受强光照射后， 易发生氧化变色， 因此 需加入合适的抗氧剂， 防止成品氧化变色。添加一定量的亚硫酸氢钠、 L- 半胱氨酸、 焦亚硫 酸钠、 维生素 C 抗氧化剂之后， 所制样品经强光照射后仍符合标准， 但是根据配方 3 所制得 的样品含量较高， 且所消耗的抗氧化剂用量少， 因此选择焦亚硫酸钠为最优抗氧剂， 与络合 剂依地酸二钠合用。
实施例 2
甲磺酸培氟沙星注射液配方 ：
上述配方的甲磺酸培氟沙星注射液制备方法如下 ：
在配制容器中加入 3000ml 的注射用水、 称取 5g 焦亚硫酸钠、 1g 依地酸二钠， 溶解。
另取甲磺酸培氟沙星原料 400g， 加入至药液中， 搅拌至完全溶解， 加入丙二醇 500ml， 醋酸钠 7.5g， 加入醋酸调节 pH 值为 4.5， 加入 0.1％活性炭， 保持 15min。
加入注射用水至 5000ml， 溶液经 0.22μm 粗滤， 再经 0.22μm 除菌过滤。
罐装， 熔封， 检漏， 即得甲磺酸培氟沙星注射液。
为了评价上述样品的稳定性， 进行加速试验， 试验过程如下 ：
取上述样品， 在 40℃ ±2℃ /RH75±5％条件下放置 6 个月， 于第 1、 2、 3、 6 个月末各 取样一次， 按 《中国药典》 二部收载甲磺酸培氟沙星注射液标准为依据进行考察， 对性状、 酸 度、 颜色、 澄明度、 有关物质 ( 如未知杂质 )、 含量等进行检测， 结果与 0 月比较。 结果参见表 2。
表2
注： 上表中 YG2、 YG3 和 YG4 是颜色级别， 其中， YG2 表示黄绿 2 号标准比色液 ； YG3 表示黄绿 3 号标准比色液 ； YG4 表示黄绿 4 号标准比色液， 其它表中与此含义一致， 上述比 色液均按照 《中国药典》 二部附录标准比色液配制方法制备。
从上表可以看出 ： 加入 0.02％的依地酸二钠， 0.1％的焦亚硫酸钠为抗氧剂， 10％ 的丙二醇和 0.15％的醋酸钠为辅料的处方， 在 6 个月加速实验中， 性状、 pH 值、 颜色、 澄明 度、 有关物质 ( 如未知杂质 ) 和含量等各项指标稳定， 均符合 《中国药典》 甲磺酸培氟沙星 质量标准的要求， 说明本发明所制备的样品是稳定的。
实施例 3
甲磺酸培氟沙星注射液配方 ：
上述配方的甲磺酸培氟沙星注射液制备方法如下 ：在配制容器中加入 3000ml 的注射用水、 称取 10g 焦亚硫酸钠、 2g 依地酸二钠， 溶解。 另取甲磺酸培氟沙星原料 400g， 加入至药液中， 搅拌至完全溶解， 加入丙二醇 500ml， 醋酸钠 7.5g， 加入醋酸调节 pH 值为 4.5 ～ 4.8， 加入 0.1％活性炭， 保持 15min。
加入注射用水至 5000ml， 溶液经 0.22μm 粗滤， 再经 0.22μm 除菌过滤。
灌装， 熔封， 检漏， 即得。
为了评价上述样品的稳定性， 进行加速试验， 试验过程如下 ：
取试制样品， 置 40℃ ±2℃ /RH75±5％条件下放置 6 个月， 于第 1、 2、 3、 6 个月末各 取样一次， 按 《中国药典》 二部收载甲磺酸培氟沙星注射液标准为依据进行考察， 对性状、 酸 度、 颜色、 澄明度、 有关物质 ( 如未知杂质 )、 含量等进行检测， 结果与 0 月比较。 结果参见表 3。
表3
从上表可以看出 ： 加入 0.04％的依地酸二钠， 0.2％的焦亚硫酸钠为抗氧剂， 10％ 的丙二醇和 0.15％的醋酸钠为辅料的处方， 在加速 6 个月稳定性实验中， 性状、 pH 值、 颜色、 澄明度、 有关物质 ( 如未知杂质 ) 和含量等各项指标均符合 《中国药典》 二部收载甲磺酸培 氟沙星注射液标准的要求， 说明本发明所制备的样品是稳定的。
实施例 4
甲磺酸培氟沙星注射液配方 ：
上述配方的甲磺酸培氟沙星注射液制备方法如下 ： 在配制容器中加入 3000ml 的注射用水、 称取 5g 焦亚硫酸钠、 1g 依地酸二钠， 溶解。另取甲磺酸培氟沙星原料含培氟沙星 400g， 加入至药液中， 搅拌至完全溶解， 加入 丙二醇 500ml， 醋酸钠 7.5g， 加入醋酸调节 pH 值为 4.8， 加入 0.1％活性炭， 保持 15min。
加入注射用水至 5000ml， 溶液经 0.22μm 粗滤， 再经 0.22μm 过滤。
灌装， 熔封， 检漏， 即得。
为了评价上述样品的稳定性， 进行加速试验， 试验过程如下 ：
取试制样品， 置 40℃ ±2℃ /RH75±5％条件下放置 6 个月， 于第 1、 2、 3、 6 个月末各 取样一次， 按 《中国药典》 二部收载甲磺酸培氟沙星注射液标准对性状、 酸度、 颜色、 澄明度、 有关物质 ( 如未知杂质 )、 含量等进行检测， 结果与 0 月比较。结果参见表 4。
表4
从上表可以看出 ： 加入 0.02％的依地酸钠， 0.1％的焦亚硫酸钠为抗氧剂， 10％的 丙二醇和 0.15％的醋酸钠为辅料的处方， 在加速 6 个月稳定性实验中， 性状、 pH 值、 颜色、 澄 明度、 有关物质 ( 如未知杂质 ) 和含量等各项指标均符合 《中国药典》 二部收载甲磺酸培氟 沙星注射液标准要求， 说明本发明所制备的样品是稳定的。
实施例 5
甲磺酸培氟沙星注射液配方 ：
上述配方的甲磺酸培氟沙星注射液制备方法如下 ： 在配制容器中加入 3000ml 的注射用水、 称取 25g 焦亚硫酸钠、 1g 依地酸二钠， 溶解。另取甲磺酸培氟沙星原料含培氟沙星 400g， 加入至药液中， 搅拌至完全溶解， 加 入丙二醇 500ml， 醋酸钠 7.5g， 加入醋酸调节 pH 值为 4.5 ～ 4.8， 加入 0.1 ％活性炭， 保持 15min。
溶液经 0.22μm 粗滤， 加入注射用水至 5000ml， 再经 0.22μm 过滤。
罐装， 熔封， 检漏， 即得。
为了评价上述样品的稳定性， 进行加速试验， 试验过程如下 ：
取试制样品， 置 40℃ ±2℃ /RH75±5％条件下放置 6 个月， 于第 1、 2、 3、 6 个月末各 取样一次， 按照 《中国药典》 二部收载甲磺酸培氟沙星注射液标准考察， 对性状、 酸度、 颜色、 澄明度、 有关物质 ( 如未知杂质 )、 含量等进行检测， 结果与 0 月比较。结果参见表 5。
表5
从上表可以看出 ： 加入 0.02％的依地酸钠， 0.5％的焦亚硫酸钠为抗氧剂， 10％的 丙二醇和 0.15％的醋酸钠为辅料的处方， 在 6 个月加速实验中， 性状、 pH 值、 颜色、 澄明度、 有关物质 ( 如未知杂质 ) 和含量等各项指标均符合 《中国药典》 二部收载甲磺酸培氟沙星 注射液标准， 说明本发明所制备的样品是稳定的。
实施例 6
甲磺酸培氟沙星注射液配方 ：
上述配方的甲磺酸培氟沙星注射液制备方法如下 ：
在配制容器中加入 3000ml 的注射用水、 称取 5g 焦亚硫酸钠、 1g 依地酸二钠， 溶解。
另取甲磺酸培氟沙星原料含培氟沙星 400g， 加入至药液中， 搅拌至完全溶解， 加 入丙二醇 250ml， 醋酸钠 125g， 加入醋酸调节 pH 值为 4.5 ～ 4.8， 加入 0.1 ％活性炭， 保持 15min。
加入注射用水至 5000ml， 溶液经 0.22μm 粗滤， 再经 0.22μm 除菌过滤。
灌装， 熔封， 检漏， 即得。
为了评价上述样品的稳定性， 进行加速试验， 试验过程如下 ：
取试制样品， 置 40℃ ±2℃ /RH75±5％条件下放置 6 个月， 于第 1、 2、 3、 6 个月末各 取样一次， 按照 《中国药典》 二部收载甲磺酸培氟沙星注射液标准考察， 对性状、 酸度、 颜色、 澄明度、 有关物质 ( 如未知杂质 )、 含量等进行检测， 结果与 0 月比较。结果参见表 6。
表6
从上表可以看出 ： 加入 0.02 ％的依地酸钠， 0.1 ％的焦亚硫酸钠为抗氧剂， 5 ％的 丙二醇和 0.15％的醋酸钠为辅料的处方， 在 6 个月加速实验中性状、 pH 值、 颜色、 澄明度、 有 关物质 ( 如未知杂质 ) 和含量等各项指标均符合 《中国药典》 二部收载甲磺酸培氟沙星注 射液标准要求， 说明本发明所制备的样品是稳定的。
实施例 7
甲磺酸培氟沙星注射液配方 ：
上述配方的甲磺酸培氟沙星注射液制备方法如下 ：
在配制容器中加入 3000ml 的注射用水、 称取 5g 焦亚硫酸钠、 1g 依地酸二钠， 溶解。
另取甲磺酸培氟沙星原料含培氟沙星 400g， 加入至药液中， 搅拌至完全溶解， 加入 丙二醇 400ml， 醋酸钠 7.5g， 加入醋酸调节 pH 值为 4.8， 加入 0.1％活性炭， 保持 15min。
加入注射用水至 5000ml， 溶液经 0.22μm 粗滤， 再经 0.22μm 除菌过滤。
灌装， 熔封， 检漏， 即得。
为了评价上述样品的稳定性， 进行加速试验， 试验过程如下 ：
取试制样品， 置 40℃ ±2℃ /RH75±5％条件下放置 6 个月， 于第 1、 2、 3、 6 个月末各
取样一次， 按照 《中国药典》 二部收载甲磺酸培氟沙星注射液标准考察， 对性状， 酸度， 颜色， 澄明度， 有关物质， 含量等进行检测， 结果与 0 月比较。结果参见表 7。
表7
从上表可以看出 ： 加入 0.02 ％的依地酸钠， 0.1 ％的焦亚硫酸钠为抗氧剂， 8 ％的 丙二醇和 0.15％的醋酸钠为辅料的处方， 在 6 个月加速实验中， 性状、 pH 值、 颜色、 澄明度、 有关物质 ( 如未知杂质 ) 和含量等各项指标均符合 《中国药典》 二部收载甲磺酸培氟沙星 注射液标准要求， 说明本发明所制备的样品是稳定的。实施例 8 高温灭菌及无菌过滤样品稳定性的对比
按照本发明所提供的甲磺酸培氟沙星注射液处方生产一批样品， 其中一部分采用 无菌过滤除菌， 另一部分按照灭菌条件 115℃， 30 分钟下灭菌后， 在室温 (25℃ ) 下进行长期 留样考察， 测定样品的性状、 pH 值、 溶液颜色、 含量及有关物质的变化。结果见表 8。
表 8 高温灭菌及无菌过滤长期放置稳定性试验考察对比结果
说明甲磺酸培氟沙星注射液经 115℃， 30 分钟热压灭菌后， 有关物质明显增加， 含 量在灭菌后有明显下降， 放置 6 个月间含量下降超过 5％， pH 明显下降， 说明经热压灭菌的 样品放置过程中不稳定。而无菌过滤样品稳定性较好， 能符合质量标准的要求。
实施例 9 本发明的甲磺酸培氟沙星注射液与上市药品稳定性的对比
为了比较本发明的甲磺酸培氟沙星注射液与目前上市样品之间的稳定性， 作了以 下稳定性对比实验， 实验结果见表 9， 其中上市样品购自白求恩医科大学制药厂。
表 9 本发明的甲磺酸培氟沙星注射液与上市药品稳定性的对比结果
由上表可知， 本品采用无菌过滤方式生产， 可以降低生产过程耗能， 简化生产工 艺， 避免高温对药品质量的破坏， 通过与现有上市产品的稳定性比较试验， 说明本品处方工 艺方法更具优越的技术效果， 与上市同类样品比较含量更稳定， 有关物质的量变化更小。
以上参照具体实施方式详细地描述了本发明， 对本领域技术人员而言， 应当理解 的是， 上述具体实施方式不应该被理解为限定本发明的范围。 因此， 在不脱离本发明精神和 范围的情况下可以对本发明的实施方案作出各种改变和改进。
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