一种奥昔布宁的透皮吸收制剂及其制备方法与药物应用.pdf

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1、10申请公布号CN102048678A43申请公布日20110511CN102048678ACN102048678A21申请号200910210333622申请日20091030A61K9/00200601A61K9/06200601A61K31/216200601A61K47/12200601A61K47/20200601A61K47/32200601A61K47/34200601A61K47/36200601A61K47/38200601A61K47/44200601A61P13/1020060171申请人北京隆旗生物科技有限公司地址100176北京市北京经济技术开发区荣华南路16号A座1。

2、90972发明人郝心宇王梅王大璋54发明名称一种奥昔布宁的透皮吸收制剂及其制备方法与药物应用57摘要本发明涉及提供一种含有奥昔布宁的透皮吸收制剂，包括凝胶剂、软膏剂、乳膏剂，以降低奥昔布宁不良反应率，减轻严重不良反应程度。其中奥昔布宁在透皮吸收剂中的质量百分比含量为0130时，优选奥昔布宁在透皮吸收剂中的质量百分比含量为812，并且公开了透皮吸收剂在配方配伍与配比方面的要求，以及该透皮吸收剂的制备方法与药物方面的应用。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书10页附图2页CN102048682A1/3页21一种含有奥昔布宁的透皮吸收制剂，包括凝胶剂、软。

3、膏剂、乳膏剂，其中奥昔布宁为奥昔布宁在药学上可接受的盐或其混合物，其在透皮吸收制剂中的质量百分比含量为0130。2权利要求1所述的透皮吸收剂，其中奥昔布宁在透皮吸收剂中的质量百分比含量为0520。优选奥昔布宁在透皮吸收剂中的质量百分比含量为118优选奥昔布宁在透皮吸收剂中的质量百分比含量为315优选奥昔布宁在透皮吸收剂中的质量百分比含量为513优选奥昔布宁在透皮吸收剂中的质量百分比含量为8123一种含有奥昔布宁的透皮吸收制凝胶剂，由凝胶基质，透皮促进剂、保湿剂、PH调节剂，增溶剂，防腐剂、抗氧剂与稳定剂等组成。其中奥昔布宁的透皮吸收制凝胶中的质量百分比含量为0520。所述凝胶基质选自壳聚糖、硫。

4、糖铝、丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种以任何比例混合的混合物。透皮促进剂为乙醇、丙二醇、异丙醇、薄荷醇、薄荷油、桉叶油，冰片、尿素、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物。保湿剂为水、甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、麦芽糖醇中一种或多种以任何比例混合的混合物；PH调节剂为碳酸氢钠、氢氧化钠、或氢氧化钾、盐酸、磷酸盐、枸橼酸及其盐中的一种或多种以任何比例混合析混合物。增溶剂为吐温系列、司盘系列、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油、二甲亚砜中的一种或多种以任何比例混合的混合物；防腐剂与抗氧剂为乙。

5、醇、氯甲酚、山梨酸钾、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、二叔丁基甲苯中一种或多种以任何比例混合的混合物；稳定剂为金属螯合剂乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙盐或二乙酸胺五乙酸中的一种或多种以任何混合物。4权利要求3所述的透皮凝胶，PH调节剂在凝胶中的用量以PH调节凝胶的PH值为310的用量为宜；防腐剂与抗氧剂在凝胶中的质量百分比含量为030，优选00120；稳定剂在凝胶剂中的质量百分比含量为005，优选00101。5一种含有奥昔布宁的凝胶剂，以质量百分比计含有奥昔布宁0130，优选812凝胶基质0335，优选0520透皮促进剂0190，优。

6、选0575纯水余量所述凝胶基质选自壳聚糖、硫糖铝、丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种以任何比例混合的混合物。权利要求书CN102048678ACN102048682A2/3页3透皮促进剂为乙醇、丙二醇、异丙醇、薄荷醇、薄荷油、桉叶油，冰片、尿素、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物。6制备权利要求3至5所述的任何一项奥昔布宁凝胶剂的方法，它包括1将水、乙醇、甘油、甘油单油酸酯制成混浊液，作为溶剂；2将奥昔布宁溶入到1溶剂中，浓度0130，3将凝胶基质加入适量水中，使基质完全溶解或溶胀，搅拌、。

7、得到空白凝胶基质，视需要，加入PH调节剂调PH、加入防腐剂与抗氧剂、加入稳定剂；4将上述3得到的奥昔布宁溶液或混浊液加入2所得的空白凝胶基质中，分装。7一种含有奥昔布宁的软膏剂，含有活性成分奥昔布宁和软膏基质，其中奥昔布宁的质量百分比含量为0130，软膏基质的质量百分比含量为1090。所述的软膏基质包括脂性基质和水溶性基质，其中油脂性基质优选为硬脂酸，单硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯单硬脂酸酯，石蜡、液体石蜡、凡士林、羊毛脂、十六醇、十八醇、司盘系列、蜂蜡、植物油脂中的一种或多种以任何比例混合的混合物。其中水溶性基质甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇系列、吐温系列、十二烷基硫酸钠、尿素、平平加、乙醇、二甲。

8、亚砜中的一种或多种以任何比例混合的混合物。并且，视需要还可以作防腐剂与抗氧剂的下列物质乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、二叔丁基甲苯中一种或多种以任何比例混合的混合物；视需要不可以含有作为透皮促进剂的下列物质月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、薄荷醇、薄荷油、桉叶油，冰片、异丙醇、尿素、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物。8一种含有奥昔布宁的软膏剂，以质量百分比计含有奥昔布宁120，胆固醇05，硬脂酸或十六醇或十八醇010，液体石蜡70100，甘油520，纯水适量，质量百分比。

9、之和为1009制备权利要求8所述的任何一种奥昔布宁软膏剂的方法，它包括1将油脂性基质于室温到85的温度下，熔融并搅拌均匀，得到空白油性基质；2将水溶性基质于室温到85的温度下，搅拌使溶解，并搅拌均匀，视需要加入透皮促进剂，防腐剂与抗氧剂，得到空白水性基质；3将奥昔布宁加入2中，搅拌使溶解或溶散，并混合均匀；4将1与3混合，搅拌均匀，自然冷却，包装，即得。10一种含有奥昔布宁的乳膏剂，含有活性成分奥昔布宁和乳膏基质，其中奥昔布宁的含量百分比为0130。所述的乳膏基质包括油相和水相，其中油相优选为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯单硬脂酸酯，石蜡、液体石蜡、凡士林、羊毛脂、十六醇、十八醇、司盘系列、。

10、蜂蜡、植物油脂中的一种或多种以任何比例混合的混合物。权利要求书CN102048678ACN102048682A3/3页4其中水相优选为甘油、丙二醇、三乙醇胺、吐温系列、十二烷硫酸钠、平平加、OP乳化剂、乙醇、聚乙二醇系列、尿素、二甲亚砜中的一种或多种以任何比例混合的混合物。并且，视需要还可以含有作为透皮促进剂的下列物质月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、薄荷醇、薄荷油、桉叶油，冰片、异丙醇、尿素、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物。视需要还可以作为PH调节剂是三乙醇胺，二乙醇胺、碳酸胍、氨基丁三醇、乙二胺、二乙胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氢钠、氢氧化钠、或氢氧化钾、盐酸、磷酸盐、枸橼酸、及其盐中的一。

11、种或多种以任何比例混合析混合物。视需要还可以作防腐剂与抗氧剂的下列物质乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、二叔丁基甲苯中一种或多种以任何比例混合的混合物；11一种含有奥昔布宁的乳膏剂，以质量百分比计含有活性成分奥昔布宁0215，油相硬脂酸或十六醇或十八醇220，甘油单油酸酯010，聚羧乙烯015，油酸010，对羟基苯甲酸丙酯005，凡士林210，水相甘油或丙二醇515，硬脂酸钠15，二甲硅油0052，纯水适量加至100。并且，视需要还可以含有作为透皮促进剂的下列物质月桂氮卓。

12、酮、丙二醇、乙醇、薄荷醇、薄荷油、桉叶油，冰片、异丙醇、尿素、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物。12制备权利要求11奥昔布宁乳膏剂的方法，它包括1将油相成分中的固体物质于室温至90的温度下，熔融、搅拌并与液体物质混合均匀，得到油相新备用；2将水相成分于室温至90的温度下，搅拌使溶解，并搅拌均匀，得到水相备用；3将奥昔布宁加入2中，搅拌使混合均匀；4将1与3混合，搅拌均匀，视需要加入透皮促进剂，防腐剂与抗氧剂，自然冷却至室温，包装，即得。13权利要求1、2、3、4、5、7、8、10、11所述的任何一项含有奥昔布宁的透皮吸收剂，在以下方面的应用1在制备治疗尿急、失禁和尿频为症状的膀胱过度活。

13、动症方面的应用；2在制备治疗膀胱逼尿肌张力迟缓，功能紊乱等方面的应用。权利要求书CN102048678ACN102048682A1/10页5一种奥昔布宁的透皮吸收制剂及其制备方法与药物应用技术领域0001本发明涉及药物制剂领域，涉及一种含有奥昔布宁的透皮吸收剂，及其制备方法与其在药物中的应用。背景技术0002奥昔布宁OXYBUTYNIN，4DIETHYLAMINOBUT2YN1YLCYCLOHEXYLHYDROXYPHENYLACETATE，化学名称4二乙基氨基丁2炔1基环己基羟基苯乙酸酯，分子式C22H31NO3，分子量35749，CAS登录号5633205，分子结构如下00030004奥昔。

14、布宁可选择性作用于膀胱逼尿肌，降低膀胱内压，增加容量，减少不自主性的膀胱收缩，具有较强的平滑肌解痉作用和抗胆碱能作用，也有镇痛作用，能缓解尿急、尿频和尿失禁等，用于无抑制性和返流性神经源性膀胱功能障碍患者与排尿有关的症状缓解，如尿急、尿频、尿失禁、夜尿和遗尿等。奥昔布宁口服后吸收迅速完全，起效时间为3060分钟，作用高峰在36小时，解痉作用可持续610小时。本品主要分布于脑、肺、肾和肝脏，并在肝脏代谢后，主要经尿排泄。奥昔布宁的抗胆碱能活性促进了其临床应用，但也造成了如下副作用，包括口干、少汗、视力模糊、心悸、嗜睡、头晕、恶心、呕吐、便秘、阳痿、抑制泌乳等抗胆碱能药物所产生的类似症状。0005。

15、奥昔布宁以口服制剂给药时，不仅会产生首过效应，使生物利用度降低，而且患者往往会有胃肠道反应，限制了药物的广泛应用，有时严重的副作用限制了患者的继续使用。0006综上及相关检索文献，发明了奥昔布宁外用透皮吸收方面的给药组合配方及相关剂型，用来降低奥昔布宁副反应的发生率和降低严重不良反应的严重程度。0007附图简述0008图1口服给药血浆药物浓度曲线，为口服常规剂量5MG奥昔布宁后药物代谢后血浆总奥昔布宁浓度变化曲线图。0009图2使用本发明透皮吸收剂后，血浆药物总浓度时间曲线变化图。0010图3，本发明所述的透皮给药剂型不良反应与口服不良反应对比研究，不良反应发生率与不同程度不良反应程度的对比研。

16、究。发明内容0011奥昔布宁可选择性作用于膀胱逼尿肌，降低膀胱内压，增加容量，减少不自主性说明书CN102048678ACN102048682A2/10页6的膀胱收缩，具有较强的平滑肌解痉作用和抗胆碱能作用，也有镇痛作用，能缓解尿急、尿频和尿失禁等，用于无抑制性和返流性神经源性膀胱功能障碍患者与排尿有关的症状缓解，如尿急、尿频、尿失禁、夜尿和遗尿等。奥昔布宁口服制剂给药时存在不足之处，不仅会产生首过效应，使生物利用度降低，而且患者往往会有胃肠道反应，限制了药物的广泛应用，有时严重的副作用限制了患者的继续使用。0012本发明的目的是提供一种含有奥昔布宁的透皮吸收剂，利用透皮吸收技术，使药物经皮肤。

17、吸收进入体内，而且可以直达膀胱逼尿肌之处，克服口服给药途的不足，本发明还提供了含有奥昔布宁透皮吸收剂的制备方法和它的药物应用。0013本发明含有奥昔布宁透皮吸收剂包括凝胶剂、软膏剂、乳膏剂。本发明所述的奥昔布宁，还包括奥昔布宁的盐、衍生物、修饰化合物等。本发明的上述透皮吸收剂，其重点在于奥昔布宁能够良好达到透皮吸收的目的，而影响其透皮吸收效果的因素很多，例如奥昔布宁的浓度、基质的选择、透皮性促进剂的选择等因素。0014本发明人通过研究和实践发现，奥昔布宁在透皮吸收剂中的浓度是影响其吸收的主要因素，当浓度进小时，透过皮肤的效能大大减弱，几乎不能达到其药理作用，当浓度过大时，会妨碍透皮吸收剂的涂抹。

18、效果和分散皮肤的面积减小，利用率大大降低，发现当奥昔布宁在透皮吸收剂中的质量百分比含量为0130时，吸收峰值较大。优选奥昔布宁在透皮吸收剂中的质量百分比含量为118；优选奥昔布宁在透皮吸收剂中的质量百分比含量为315；优选奥昔布宁在透皮吸收剂中的质量百分比含量为513；优选奥昔布宁在透皮吸收剂中的质量百分比含量为812。本发明分别提供含有奥昔布宁的凝胶剂，软膏剂、乳膏剂、叙述如下0015含有奥昔布宁的凝胶剂及制备方法0016本发明凝胶剂是指奥昔布宁与能形成凝胶的辅料制成均一，混悬或乳状液型制剂。0017本发明含有的奥昔布宁的透皮吸收制凝胶剂，由凝胶基质，透皮促进剂、保湿剂、PH调节剂，增溶剂，。

19、防腐剂、抗氧剂与稳定剂等组成。其中0018奥昔布宁的透皮吸收制凝胶中的质量百分比含量为0520。0019所述凝胶基质选自壳聚糖、硫糖铝、丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种以任何比例混合的混合物。0020透皮促进剂为乙醇、丙二醇、异丙醇、薄荷醇、薄荷油、桉叶油，冰片、尿素、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物。0021保湿剂为水、甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、麦芽糖醇中一种或多种以任何比例混合的混合物；0022PH调节剂为碳酸氢钠、氢氧化钠、或氢氧化钾、盐酸、磷酸盐、枸橼酸及其盐中的一种或多。

20、种以任何比例混合析混合物。0023增溶剂为吐温系列、司盘系列、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油、二甲亚砜中的一种或多种以任何比例混合的混合物；0024防腐剂与抗氧剂为乙醇、氯甲酚、山梨酸钾、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、二叔丁基甲苯中一种或多种以任说明书CN102048678ACN102048682A3/10页7何比例混合的混合物；0025稳定剂为金属螯合剂乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙盐或二乙酸胺五乙酸中的一种或多种以任何混合物；0026本发明的透皮凝胶，PH调节剂在凝胶中的用量以PH调节凝胶的PH值为310的用量为宜；002。

21、7防腐剂与抗氧剂在凝胶中的质量百分比含量为030，优选00120；0028稳定剂在凝胶剂中的质量百分比含量为005，优选00101。0029本发明的透皮凝胶，以质量百分比计含有0030奥昔布宁0130，优选812；0031凝胶基质0335，优选0520；0032透皮促进剂0190，优选5075；0033纯水余量；0034上述凝胶基质选自壳聚糖、硫糖铝、丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种以任何比例混合的混合物。0035透皮促进剂为乙醇、丙二醇、异丙醇、薄荷醇、薄荷油、桉叶油，冰片、尿素、油酸中的一。

22、种或多种以任何比例混合的混合物。0036视需要可含有作为增溶剂的下列物质为吐温系列、司盘系列、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油、二甲亚砜中的一种或多种以任何比例混合的混合物；0037视需要可含有作为PH调节剂的下列物质碳酸氢钠、氢氧化钠、或氢氧化钾、盐酸、磷酸盐、枸橼酸及其盐中的一种或多种以任何比例混合析混合物。0038视需要可含有作为防腐剂与抗氧剂的下列物质乙醇、氯甲酚、山梨酸钾、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、二叔丁基甲苯中一种或多种以任何比例混合的混合物。0039本发明奥昔布宁凝胶剂可采用以下方法制备00401将水、乙醇、甘油、甘。

23、油单油酸酯制成混浊液，作为溶剂；00412将奥昔布宁溶入到1溶剂中，浓度0130，00423将凝胶基质加入适量水中，使基质完全溶解或溶胀，搅拌、得到空白凝胶基质，视需要，加PH调节剂调PH、加入防腐剂与抗氧剂、加入稳定剂；00434将上述3得到的奥昔布宁溶液或混浊液加入2所得的空白凝胶基质中，分装。0044含有奥昔布宁的软膏剂及其制备方法0045本发明软膏剂是指奥昔布宁与油脂性或水溶性基质混合制成的均匀的半固体外用制剂。0046本发明含有奥昔布宁的软膏剂，包括以下技术方案0047本发明的奥昔布宁软膏剂，含有活性成分奥昔布宁和软膏基质，其中奥昔布宁的质量百分比含量为0130。0048优选奥昔布宁。

24、在软膏剂中的质量百分比含量为1180049优选奥昔布宁在软膏剂中中的质量百分比含量为315说明书CN102048678ACN102048682A4/10页80050优选奥昔布宁在软膏剂中中的质量百分比含量为5130051优选奥昔布宁在软膏剂中中的质量百分比含量为8120052软膏基质在软膏剂中的质量百分比含量为1090。0053本发明所述的软膏基质包括油脂性基质和水溶性基质，其中油脂性基质优选为硬脂酸，单硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯单硬脂酸酯，石蜡、液体石蜡、凡士林、羊毛脂、十六醇、十八醇、司盘系列、蜂蜡、植物油脂中的一种或多种以任何比例混合的混合物。0054其中水溶性基质甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙。

25、二醇系列、吐温系列、十二烷基硫酸钠、尿素、平平加、乙醇、二甲亚砜中的一种或多种以任何比例混合的混合物。0055并且，视需要还可以作防腐剂与抗氧剂的下列物质乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、二叔丁基甲苯中一种或多种以任何比例混合的混合物；0056视需要不可以含有作为透皮促进剂的下列物质月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、薄荷醇、薄荷油、桉叶油，冰片、异丙醇、尿素、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物。0057优选如下含有奥昔布宁的软膏剂，以质量百分比计含有0058奥昔布宁120，。

26、0059胆固醇05，0060硬脂酸或十六醇或十八醇010，0061液体石蜡70100，0062甘油520，0063纯水适量，质量百分比之和为1000064进一步提供如下奥昔布宁软膏剂制备技术与方法00651将油脂性基质于室温到82的温度下，熔融并搅拌均匀，得到空白油性基质；00662将水溶性基质于室温到82的温度下，搅拌使溶解，并搅拌均匀，视需要加入透皮促进剂，防腐剂与抗氧剂，得到空白水性基质；00673将奥昔布宁加入2中，搅拌使溶解或溶散，并混合均匀；00684将1与3混合，搅拌均匀，自然冷却，包装，即得。0069含有奥昔布宁的乳膏剂及其制备方法0070本发明奥昔布宁的乳膏剂是指奥昔布宁溶解。

27、或分散乳状液型基质中形成的均匀的半固体外用制剂。0071本发明的奥昔布宁乳膏剂，含有活性成分奥昔布宁和乳膏基质，其中奥昔布宁质量百分比含量为0130。0072优选奥昔布宁在软膏剂中的质量百分比含量为1180073优选奥昔布宁在软膏剂中中的质量百分比含量为3150074优选奥昔布宁在软膏剂中中的质量百分比含量为5130075优选奥昔布宁在软膏剂中中的质量百分比含量为8120076所述的乳膏基质包括油相和水相，其中油相优选为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯单硬脂酸酯，石蜡、液体石蜡、凡士林、羊毛脂、十六醇、十八醇、司盘系列、蜂蜡、植物油脂中的一种或多种以任何比例混合的混合物。说明书CN102048。

28、678ACN102048682A5/10页90077其中水相优选为甘油、丙二醇、三乙醇胺、吐温系列、十二烷硫酸钠、平平加、OP乳化剂、乙醇、聚乙二醇系列、尿素、二甲亚砜中的一种或多种以任何比例混合的混合物。0078并且，视需要还可以含有作为透皮促进剂的下列物质月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、薄荷醇、薄荷油、桉叶油，冰片、异丙醇、尿素、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物。0079视需要还可以作为PH调节剂是三乙醇胺，二乙醇胺、碳酸胍、氨基丁三醇、乙二胺、二乙胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氢钠、氢氧化钠、或氢氧化钾、盐酸、磷酸盐、枸橼酸、及其盐中的一种或多种以任何比例混合析混合物。0080视需要还可以。

29、作防腐剂与抗氧剂的下列物质乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、二叔丁基甲苯中一种或多种以任何比例混合的混合物。0081本发明优选含有奥昔布宁的乳膏剂，以质量百分比计含有0082奥昔布宁025，0083油相硬脂酸或十六醇或十八醇220，0084甘油单油酸酯010，0085聚羧乙烯015，0086油酸010，0087对羟基苯甲酸丙酯005，0088凡士林210，0089水相甘油或丙二醇515，0090硬脂酸钠15，0091二甲硅油0052，0092纯水适量加至100。0093本。

30、发明进一步提供了制备奥昔布宁乳膏剂的方法，包括00941将油相成分中的固体物质于室温至88的温度下，熔融、搅拌并与液体物质混合均匀，得到油相新备用；00952将水相成分于室温至88的温度下，搅拌使溶解，并搅拌均匀，得到水相备用；00963将奥昔布宁加入2中，搅拌使混合均匀；00974将1与3混合，搅拌均匀，视需要加入透皮促进剂，防腐剂与抗氧剂，自然冷却至室温，包装，即得。0098本发明从以上三上方面分别提供了含有奥昔布宁的凝胶剂、软膏剂、乳膏剂，以及它们的制备方法。更进一步的，本发明还提供了上述凝胶剂、软膏剂、乳膏剂在制备在制备治疗尿急、失禁和尿频为症状的膀胱过度活动症方面的应用；在制备治疗膀。

31、胱逼尿肌张力迟缓，功能紊乱等方面的应用。0099本发明含有奥昔布宁的透皮吸收剂，在治疗疾病方面的应用，具有以下优点01001奥昔布宁经过皮肤涂抹而被吸收，药物不经过胃肠道吸收，避免了肝脏的首过反应，避免或减轻了奥昔布宁的不良反应。说明书CN102048678ACN102048682A6/10页1001012其有效成分奥昔布宁可通过皮肤直达病变区域，使用方便，起效快。01023对机体无损伤，特别适合口服给药有困难的病人；携带应用方便。0103实施例0104奥昔布宁口服制剂给药时会产生首过效应，使生物利用度降低，副反应多，且有时因严重的副反应而停药。本发明提供了以下透皮吸收制剂的实施例，所述的奥昔。

32、布宁透皮吸收剂为给药组合配方及相关剂型、药物应用等，本发明利用透皮吸收技术，使药物经皮肤吸收进入体内，避免口服引起的首过效应，可以直达膀胱逼尿肌之处，克服口服给药途的不足。扩大药物的应用范围，降低奥昔布宁副反应的发生率和降低严重不良反应的严重程度。0105实施例1奥昔布宁德凝胶剂及其制备0106配方奥昔布宁10G0107甘油5G0108乙醇75ML0109羟乙基纤维素1G0110纯水余量；0111制备将水、乙醇、甘油制成混浊液，作为溶剂；将奥昔布宁溶入到溶剂中，浓度0130；将凝胶基质加入适量水中，使基质完全溶解或溶胀，搅拌、得到空白凝胶基质，视需要，加入PH调节剂调PH至57、加入防腐剂与抗。

33、氧剂、加入稳定剂；将上述得到的奥昔布宁溶液或混浊液加入所得的空白凝胶基质中，使终浓度达到10，分装。0112实施例2奥昔布宁德凝胶剂及其制备0113配方奥昔布宁10G0114单油酸甘油酯1G0115甘油5G0116乙醇35ML0117丙二醇1G0118羟乙基纤维素1G0119纯水加至100G0120制备将水、乙醇、甘油、甘油单油酸酯制成混浊液，作为溶剂；将奥昔布宁溶入到溶剂中，浓度0130；将凝胶基质加入适量水中，使基质完全溶解或溶胀，搅拌、得到空白凝胶基质，视需要，加入PH调节剂调PH至57、加入防腐剂与抗氧剂、加入稳定剂；将上述得到的奥昔布宁溶液或混浊液加入所得的空白凝胶基质中，使终浓度达。

34、到10，分装。0121实施例3奥昔布宁凝胶剂及其制备0122配方奥昔布宁10G0123卡波姆1G0124氢氧化钠1G0125丙二醇10G0126甘油5G0127乙醇35ML0128纯水加至100G0129制备取卡波姆加入35ML纯化水使其充分溶胀后，搅拌均匀，得到上学波姆溶液，说明书CN102048678ACN102048682A7/10页11用氢氧化钠调节溶液PH值至6070，搅匀，得到空白凝胶；另取奥昔布宁溶散于乙醇中，搅匀后加入丙二醇、甘油，搅拌均匀，然后将药液缓缓加入到上学波姆基质中，边加边搅拌均匀，最后加纯化水至100G，得奥昔布宁凝胶剂，包装于袋内，每支100G，即得。0130实施。

35、例4奥昔布宁凝胶剂及其制备0131配方奥昔布宁10G0132壳聚糖15G0133氢氧化钠1G0134甘油8G0135月桂氮卓酮2G0136乙醇35ML0137蒸馏水加至100G0138制备取奥昔布宁、甘油加入35ML乙醇，搅拌均匀，加入50ML蒸馏水溶解稀释，将壳聚糖撒于液体表面，使之充分溶胀后，搅匀，加入月桂氮卓酮，搅匀，再加入氢氧化钠，调节溶液PH值至6070，充分搅拌，蒸馏水加至100G，搅拌均匀，得奥昔布宁凝胶剂，包装取得。0139实施例5奥昔布宁凝胶剂及其制备0140配方；奥昔布宁10G0141羧甲基纤维素纳1G0142甘油35G0143乙醇35ML0144枸橼酸钠1G0145纯水至。

36、100G0146制备取纯化水25ML，依次加入壳聚糖、羧甲基纤维素钠，使其自然胶溶，搅匀，再加入枸橼酸钠调节溶液PH值至6070，搅拌均匀，得到空白凝胶液，另取奥昔布宁加入甘油、乙醇，搅匀，得到空白凝胶液，将空白凝胶与奥昔布宁溶液混合均匀，加水至100G，搅匀，得奥昔布宁凝胶剂，包装即得。0147实施例6奥昔布宁凝胶剂及其制备0148配方奥昔布宁10G0149甲基纤维素1G0150叔丁醇01G0151甘油35G0152加纯水至100G0153制备取甲基纤维素均匀撒于50ML纯化水表面，使其自然溶胀后，搅拌均匀，另取奥昔布宁在甘油中研磨并溶散于其中，加入甲基纤维素溶液，搅匀，再加入叔丁醇在适量水。

37、中的溶液，搅拌均匀，加水至100G，搅匀，得奥昔布宁凝胶剂，包装即得。0154实施例7奥昔布宁凝胶剂及其制备0155配方奥昔布宁10G0156羟乙基纤维素1G0157异丙醇5G说明书CN102048678ACN102048682A8/10页120158尼泊金丙酯01G0159碳酸氢钠1G0160加纯水至100G0161制备取奥昔布宁、异丙醇、羟乙基纤维素在蒸馏水中搅拌分散，在搅拌下加热至成澄清的粘稠液，待温度降至40时加入尼泊金丙酯，碳酸氢钠调节溶液PH值至6070，搅拌均匀，加水至100G，搅匀，得奥昔布宁凝胶剂，包装即得。0162实施例8奥昔布宁凝胶剂及其制备0163配方奥昔布宁10G01。

38、64乙基纤维素1G0165丙二醇35G0166甘油5G0167碳酸氢钠1G0168加蒸馏水至100G0169制备将乙基纤维素用蒸馏水适量配制成1溶液丙二醇、甘油溶液用NAOH溶液调节PH至657，将两者混合均匀，再加入奥昔布宁，搅伴均匀，得奥昔布宁凝胶剂，包装即得。0170实施例9奥昔布宁软膏剂及其制备0171配方奥昔布宁10G0172胆固醇5G0173硬脂酸或十六醇或十八醇5G0174液体石蜡60G0175甘油5G0176纯水加至100G0177制备将油脂性基质硬脂酸、液体石蜡于室温到85的温度下，熔融并搅拌均匀，得到空白油性基质；将水溶性基质甘油于85的温度下，搅拌使溶解，并搅拌均匀，得到。

39、空白水性基质；将奥昔布宁加入水溶性基质中，搅拌使溶解或溶散，并混合均匀；将空白油性基质与奥昔布宁水溶性基质混合，搅拌均匀，自然冷却，包装，即得。0178实施例10奥昔布宁软膏剂及其制备0179配方奥昔布宁10G0180单硬脂酸甘油酯20G0181白凡士林15G0182十二烷基硫酸钠15G0183甘油10G0184蒸馏水加至100G0185制备将奥昔布宁与液体石蜡研匀，加入单硬脂酸甘油酯、白凡士林，加热至80使融化，保温；另将十二烷基硫酸钠、甘油溶于水中，加热至80，搅拌下将油相倒入水相中，继续搅拌至室温，包装即得。0186实施例11奥昔布宁乳胶剂及其制备0187配方奥昔布宁10G说明书CN10。

40、2048678ACN102048682A9/10页130188单硬脂酸甘油酯10G0189卡波姆1G0190液状石蜡15G0191月桂氮旧酮25G0192乙醇15ML0193甘油10G0194纯水加至100G0195制备称取处方量卡波姆，加适量蒸馏水，放置，使其完全溶胀后，依次加入甘油、三乙醇胺、月桂氮卓酮搅拌均匀。备用。另取奥昔布宁，加乙醇及适量蒸馏水，混和均匀。将此液缓慢加入卡波姆的凝胶基质中，边加边搅拌，包装即得。0196实施例12奥昔布宁的乳膏剂及其制备0197配方奥昔布宁10G0198油相硬脂酸或十六醇或十八醇20G0199甘油单油酸酯10G0200聚羧乙烯5G0201油酸10G02。

41、02对羟基苯甲酸丙酯05G0203凡士林10G0204水相甘油或丙二醇15G0205硬脂酸钠5G0206二甲硅油2G0207纯水适量加至100G0208制备将油相成分中的固体物质于室温至90的温度下，熔融、搅拌并与液体物质混合均匀，得到油相备用；将水相成分于室温至90的温度下，搅拌使溶解，并搅拌均匀，得到水相备用；将奥昔布宁加入水相备用中，搅拌使混合均匀；奥昔布宁水相油相混合，搅拌均匀，自然冷却至室温，包装，即得。0209实施例13奥昔布宁的乳膏剂及其制备0210配方奥昔布宁10G0211硬脂酸12G0212凡士林20G0213甘油5G0214氢氧化钠1G0215尼泊金乙酯02G0216蒸馏水。

42、加至100G0217制备取硬脂酸、凡士林作为油相，另取甘油、氢氧化钠、尼泊金乙酯及适量蒸馏水作为水相，奥昔布宁加入水相关溶解，将两相分别置适宜容器中，加热至熔化或溶解，并保持温度70左右，在搅拌下将水相缓缓加入油相中，并按同一方向搅拌至凝，即得。0218实施例14奥昔布宁的乳膏剂及其制备0219配方奥昔布宁10G说明书CN102048678ACN102048682A10/10页140220单硬脂酸甘油酯3G0221硬脂酸6G0222液体石蜡25G0223吐温805G0224碳酸氢钠1G0225尼泊金乙酯01G0226甘油20G0227二甲基硅油05G0228纯化水加至100G。0229制备取单。

43、硬脂酸甘油酯、硬脂酸、液体石蜡、司盘加热至8090，保温，作为油相备用；另取吐温80和适量纯化水，加热至8090，作为水相A；将水相A加入到油相中，搅拌，制成W/O型溶液。另取适量纯化水、碳酸氢钠、甘油、尼泊金乙酯，加热至8090，作为水相B；将已制成的W/O型溶液加入水相B中，边加边搅拌，待冷至50左右时加入奥昔布宁，边加边搅拌至成稳定均匀的乳膏，包装即得。0230实施例150231实施例1至实施例14所制备的奥昔布宁凝胶剂、软膏剂、乳膏剂在制备治疗尿急、失禁和尿频为症状的膀胱过度活动症，治疗膀胱逼尿肌张力迟缓，功能紊乱等方面的应用。使用时将艾奥昔布宁胶剂、软膏剂或乳膏剂涂抹在下腹部，大腿部位或上臂部位的皮肤表面上，每日涂抹12次或以上，每次涂抹量以皮肤面积大小而定，需要时可适度揉搓以加速药物透皮吸收。说明书CN102048678ACN102048682A1/2页15图1图2说明书附图CN102048678ACN102048682A2/2页16图3说明书附图CN102048678A。