一种治疗血友病的药物组合物 【技术领域】
本发明涉及医药技术领域， 特别是涉及一种治疗血友病的药物组合物。背景技术 血友病 (hemophilia) 为一组较常见的遗传性出血性疾病， 具有 X 性联隐性遗传 的特点。根据缺乏的凝血因子不同， 可分为血友病 A( 血友病甲， FVIII 缺乏症 ) 和血友病 B( 血友病乙， FIX 缺乏症 )。血友病 A 或血友病 B 由于 FVIII 或 FIX 促凝活性减少导致凝 血活酶生成障碍， 凝血时间延长， 终身具有轻微创伤后异常出血倾向。我国的发病率较低， 其中约有 80％为血友病 A， 以幼年发病、 自发或轻度外伤后出血不止、 血肿形成及关节出血 为特征。由于患者血浆中缺乏某种凝血因子， 患者的血管破裂后， 血液较正常人不易凝结， 因而会流去更多的血。体表的伤口所引起的出血通常并不严重， 而内出血则严重得多。内 出血一般发生在关节、 组织和肌肉内部。当内脏出血或颅内出血发生时， 常常危及生命。
关节出血在血友病患者中是很常见的， 最常出血的是膝关节、 肘关节和踝关节。 血 液淤积到患者的关节腔后， 会使关节活动受限， 使其功能暂时丧失， 例如膝关节出血后患者 常常不能正常站立行走。淤积到关节腔中的血液常常需要数周时间才能逐渐被吸收， 从而 逐渐恢复功能， 但如果关节反复出血则可导致滑膜炎和关节炎， 造成关节畸形， 使关节的功 能很难恢复正常， 因此很多血友病患者有不同程度的残疾。
由于每个凝血因子的基因都是一串复杂的序列， 即使是同一种类型的血友病患 者， 相应基因也有所不同， 因而其凝血因子的活性水平也不同， 据此可将血友病患者分为重 型、 中型和轻型。
重度血友病患者的血浆中所缺乏的凝血因子的活性程度达不到正常人的 3％， 一 个月内可数次出血， 出血常常在没有明显原因的情况下发生， 称为自发出血。 关节出血很普 遍。
中度血友病患者的因子活性程度为正常人的 3％至 6％， 他们的出血常常由小创 伤导致， 例如运动损伤。关节出血一般在外伤后发生。轻度血友病患者的因子活性程度为 正常人的 6％至 25％， 一般只在外科手术、 拔牙或严重外伤后出血不止。关节出血较少。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗治疗血友病的药物组合物。 本发明的技术内容通 过下列方案予以实施 ：
一种治疗血友病的药物组合物， 是由以下重量配比的原料制成 ：
地黄 15-30 份， 墨旱莲 15-25 份， 菟丝子 10-15 份， 茯苓 10-15 份，
女贞子 5-8 份， 制首乌 5-8 份， 牛膝 5-10 份， 仙鹤草 10-15 份，
地黄 3-6 份。
本发明所述治疗血友病的药物组合物优选的组成如下 ：
地黄 10-20 份， 墨旱莲 20-25 份， 茯苓 12-15 份， 地黄 4-6 份女贞子 6-8 份， 制首乌 6-8 份， 牛膝 6-10 份， 仙鹤草 12-15 份，
菟丝子 12-15 份。
本发明所述治疗血友病的药物组合物， 更加优选的组成如下 ：
地黄 20 份， 墨旱莲 25 份， 菟丝子 12 份， 茯苓 12 份，
女贞子 8 份， 制首乌 6 份， 牛膝 6 份， 仙鹤草 15 份，
地黄 4 份。
本发明可以将药物组合物与药物辅料混合制成各种制剂。 各种药物制剂的制备具 体操作如下 ：
(1) 按配置总量计称取各中药成分， 加入 40-90％的填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑 剂、 矫味剂等， 充分搅拌混合制成颗粒， 在 60-70℃干燥 2-4 小时压制成片， 或将制成的湿颗 粒直接在 60-70℃干燥 2-4 小时， 然后充填入空胶壳中。
(2) 组合物原料加入 70-99.5％的溶剂、 防腐剂， 充分混合， 加活性炭脱色， 过滤， 用小于 0.45μm 微空滤膜过滤， 经超滤后灌封， 100 ℃灭菌 30-60 分钟， 使每 ml 含组合物 5-300mg ； 或将所得滤液按标准分装后， 在真空条件下冷冻干燥制成冻干粉针剂。
(3) 组合物原料加入 40 ％ -90 ％的填充剂、 崩解剂、 矫味剂等， 充分搅拌混合用 12-14 目筛制成颗粒。在 60-70℃干燥 2-4 小时， 使每克颗粒剂含组合物 100-600mg。 本发明的制备方法中可以采用水、 乙醇 30-90％为溶媒提取各中药成分， 提取液再 进行分离、 有机溶剂萃取、 富集， 得有效成分。
本发明可以将制成的组合物与药物辅料混合制成各种制剂。 本发明所述的药用辅 料包括以下赋型剂 ： 填充剂 ： 乳糖、 蔗糖、 淀粉、 微晶纤维素、 山梨醇、 纤维素。粘合剂 ： 明胶、 羟丙基甲基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮、 淀粉、 糊精。 崩解剂 ： 微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠、 羧甲 基纤维素钠、 聚乙烯吡咯烷酮。润滑剂 ： 硬脂酸镁 ； 高分子骨架材料， 例如羟丙基甲基纤维 素、 羟丙基纤维素、 乙基纤维素、 巴西棕榈蜡、 氢化植物油、 丙烯酸树脂。药物组合物制备如 下： 使用标准和常规的技术， 使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合， 以 及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。 固体剂型包括 片剂、 分散颗粒、 胶囊、 缓释片、 缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质， 其可以充当 稀释剂、 香味剂、 增溶剂、 润滑剂、 悬浮剂、 粘合剂、 崩解剂以及包裹剂。 惰性固体载体包括磷 酸镁、 硬脂酸镁、 滑粉糖、 乳糖、 果胶、 丙二醇、 聚山梨酯 80、 糊精、 淀粉、 明胶、 纤维素类物质 例如甲基纤维素、 微晶纤维素、 低熔点石蜡、 聚乙二醇、 甘露醇、 可可脂等。液体剂型包括溶 剂、 悬浮液例如注射剂、 粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份 ( 本发明化合物 ) 的量可以根据患 者的病情、 医生诊断的情况特定的加以应用， 所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围 内调节， 通常， 活性化合物的量范围为组合物的 0.5％～ 90％ ( 重量 )， 另一优选的范围为 0.5％ -70％。
下面结合实例两个典型病例 ：
小谢， 男， 2 岁， 出生 8 个月后， 碰撞后皮肤反复出现青紫、 斑块、 鼻出血、 口腔黏膜 出血不止， 在当地医院检查部分凝血活酶时间 (KPTT) 延长 (68.5 秒 )， 能被正常血清纠正， 但不能被吸附血浆纠正， 提示血友病 B， 反复应用凝血酶原复合物才能止血， 全家人为之发 愁。入院检查 ： 皮肤多处大片淤斑， 鼻出血， VIII 因子活性 40％、 IX 因子活性 1.2％、 XI 因
子活性 102％， 诊断 ： 血友病 B， 皮肤软组织及鼻出血。住院后采用口服血友病的药物组合 物， 血友合剂、 止血合剂等非血液制品中西医结合治疗。 鼻出血当天停止， 1 周后皮肤淤斑消 退， 巩固治疗两周出院， 随访四个月无反复， 宝宝体质明显好转。使患者的自身凝血因子活 性得以提高， 从而减少患者的发病率， 或者不发病， 从根本上解决问题。
小冯， 男， 8岁； 安徽籍。
刚步入小学不久， 双踝关节反复肿痛难忍已 2 年， 影响学习。一病未愈， 又现血尿， 全家人很是着急， 四处问医求药。入院查体 ： 双踝关节肿胀， 压痛阳性。肉眼血尿。FVIII ： C2.2％， B 超检查 ： 左肾盂结石。诊断 ： 血友病 A、 双踝关节炎、 左肾盂结石尿血。
住院采用口服血友病的药物组合物、 益血宁、 抗炎灵关节腔注射等非血液制品中 西医结合治疗 3 天， 关节肿痛消失， 尿血停止， 3 周出院， 随访 4 个月病情平稳， 无反复。 全家 人从内心感激新疗法拯救了小孩。 具体实施方式 ：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。实施例仅是对本发明的说明， 并不能 以此用来限制本发明。
实施例 1
地黄 20 份， 墨旱莲 25 份， 菟丝子 12 份， 茯苓 12 份，
女贞子 8 份， 制首乌 6 份， 牛膝 6 份， 仙鹤草 15 份，
地黄 4 份。
将上述各中药材混合， 加热或渗漉 2 次， 合并 2 次提取液， 减压回收乙醇， 得粗提 物， 药渣弃去。粗提取物用 5％ NaOH 液进行调节 pH 至 7-8， 得碱性药液， 用三氯甲烷 ( 或石 油醚 ) 萃取。分出溶媒层， 弃去， 水层再用 5％硫酸调 pH 至 2-4， 放置， 离心， 酸性沉淀备用， 干燥后得 30g(C)， 溶液用三氯甲烷 ( 或石油醚 ) 萃取， 分层， 水层， 浓缩得 86g， 溶媒层浓缩 得萃取物， 干燥后得 40g 与酸性沉淀混合均匀， 得混合物 70g。将提取物加入 5％氯化钠盐 水 250ml 中静脉滴注。
实施例 2
地黄 10 份， 墨旱莲 20- 份， 茯苓 12 份， 地黄 -6 份
女贞子 6 份， 制首乌 6 份， 牛膝 10 份， 仙鹤草 12 份， 菟丝子 15 份。
将上述各中药材混合， 加热或渗漉 2 次， 合并 2 次提取液， 减压回收乙醇， 得粗提 物， 药渣弃去。粗提取物用 5％ NaOH 液进行调节 pH 至 7-8， 得碱性药液， 滤过， 弃去沉淀物， 上清液用 5％硫酸调 pH 至 2-4， 放置， 离心， 酸性沉淀备用， 干燥后得 34g， 溶液用乙酸乙酯 ( 或正丁醇 ) 萃取， 分层， 水层弃去， 溶媒层浓缩得萃取物， 干燥后得 45g， 与酸性沉淀混合均 匀， 得混合物 79g， 加入淀粉 20 份， 硬脂酸镁 5 份混合压片。
实施例 3
地黄 30 份， 墨旱莲 25 份， 菟丝子 15 份， 茯苓 15 份， 牛膝 5 份
女贞子 8 份， 制首乌 5 份， 仙鹤草 10 份， 地黄 6 份。
将上述各中药材混合， 用 18 倍量 1％氢氧化钠 ( 或碳酸钠 ) 溶液提取 2 次， 合并 2 次提取液， 减压浓缩， 得粗提物， 药渣弃去。粗提物上硅胶柱， 用三氯甲烷 ( 或乙酸乙酯、 甲醇 ) 洗脱， 收集各部分， 用镁粉 - 盐酸进行定性鉴别， 合并阳性部分， 减压浓缩， 得混合物30g， 加入 2 号胶囊， 制成胶囊剂。
实施例 4
地黄 18 份， 墨旱莲 20 份， 菟丝子 13 份， 茯苓 12 份，
女贞子 5 份， 制首乌 7 份， 牛膝 9 份， 仙鹤草 15 份，
地黄 5 份。
将上述各中药材混合， 用 18 倍量 30％乙醇 ( 加热或渗漉 ) 提取， 得粗提物， 加水溶 解， 溶液用有机溶剂石油醚萃取， 石油醚层弃去， 水层加乙醇， 使含醇量达 75％乙醇醇沉， 滤 过， 弃去沉淀物， 上清液， 浓缩收醇， 得浸膏， 加水溶解， 用逆流分配法连续萃取 6 小时， 溶剂 水 - 正丁醇， 萃取物浓缩得混合物 55g， 将提取物蒸干， 加入 5％葡萄糖盐水 100 份制成注射 液。6