一种含群多普利掩味组合物的药用组合物.pdf

本发明涉及含群多普利掩味组合物的药用组合物及其制备工艺。其特征为，群多普利掩味组合物中的矫味剂选自明胶、甘露醇、阿司帕坦，该药物组合物以粉术或颗粒的形式存在，可以使制剂稳定性好而且掩盖了苦味，口感较好，崩解快，吸收快，携带方便。

1.  一种含群多普利掩味组合物的药用组合物，其特征在于：含有群多普利掩味组合物、填充剂、崩解剂和润滑剂，所述的群多普利掩味组合物选自甘露醇、明胶、阿司帕坦与群多普利经过特殊工艺制备使分散均匀，掩蔽群多普利的刺激性口感，所述的填充剂选自微晶纤维素，所述崩解剂选自交联聚乙烯比咯烷酮，所述的润滑剂选自硬脂酸镁，所述的群多普利与甘露醇、明胶、阿司帕坦的重量配比为：1∶20∶30∶0.1或1∶20∶20∶0.1。所述的特殊工艺为：将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入群多普利、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，即得。

2.  根据权利要求1所述的含群多普利掩味组合物的药用组合物，其特征在于此组合物为片剂。

3.  根据权利要求1所述的含群多普利掩味组合物的药用组合物，其特征在于各组分为：
成分                            重量比(％)
群多普利掩味组合物              80％
微晶纤维素                      12％
交联聚乙烯比咯烷酮              7％
硬脂酸镁                        1％

4.  根据权利要求1所述的含群多普利掩味组合物的药用组合物的制备方法，其特征在于包括以下配制步骤：
1)将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入群多普利、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，备用；
2)将微晶纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、硬脂酸镁分别过筛，备用；
3)将1)中制得的群多普利掩味组合物与2)中辅料混合均匀，压片，即得。

一种含群多普利掩味组合物的药用组合物
技术领域
本发明涉及一种含群多普利掩味组合物的药物组合物及其制备方法。将群多普利制备成掩味组合物，掩盖了群多普利的口服刺激性。
背景技术
高血压是目前我国患病人数最多的疾病之一，目前国内患病人数已经超过1.5亿，占总人口的11％，高血压病患者要终身服药，而且每天坚持服用。随着人口老龄化趋势的发展，日益加剧的社会竞争压力对人体健康状况的影响，肥胖高血脂人群的激增，高血压病人将达到一个前所未有的数量。我国抗高血压药物市场在过去几年里也呈上升态势，据有关部门统计，2003年，我国抗高血压药物国内总销售额为53亿元人民币，2004年为100亿元，2006年更激增至145亿元，2007年为160亿元以上，2008年达到200亿元以上。从上述数字可以看出，我国抗高血压药物市场的增长势头十分惊人。二十一世纪我国面临社会老龄化，对抗高血压药的需求将会越来越大。因此，尽快研究开发群多普利对提高我国人民健康水平和促进国民经济建设，都将产生极其重要的社会效益和经济效益。
我国抗高血压药物市场基本上由地平、沙坦和普利这三大类药品组成，在西方国家，地平类药物早已退居三线，普利类药物逐渐表现出良好的上升趋势。ACEI类药物能安全有效地降低血压，且对心脏、肾脏具有保护作用，临床应用广泛。常用的药物为卡托普利、贝那普利、雷米普利等。
卡托普利：1980年瑞士上市。为人工合成的非肽类血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。药物具有轻至中等强度的降压作用，可降低外周血管阻力，增加肾血流量，不伴反射性心率加快。用药后患者易出现可见皮疹、瘙痒、疲乏、眩晕、恶心、剧烈咳嗽、味觉异常等不良反应。
贝那普利：1990年，瑞士(Ciba-Geigy)开发出的贝那普利在丹麦上市。通过原发性抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统来发挥作用.对低肾素高血压患者贝那普利可以起到平稳降压的效果。
雷米普利：1989年，德国的Hoechst公司开发出雷米普利在法国上市。雷米普利是一个前体药物，从胃肠道吸收后在肝脏水解生成有活性的血管紧张素转化酶抑制剂-雷米普利拉，是强效和长时间作用的ACE抑制剂。服用雷米普利会导致血浆肾素活性的升高，和血管紧张素II及醛固酮血浆浓度的下降。
群多普利通过抑制血管紧张素转化酶(ACE)而维持长效的抗高血压作用，并能抑制血管紧张素诱导的血压升高反应，减退心脏肥大，降低左心室重量和右心室的血管紧张素II(AGT II)浓度，但对血浆的AGT II E浓度并无影响。
群多普利是一个不含巯基的竞争性血管紧张素转化酶抑制剂，同时也是一个前体药物和手性药物。口服吸收后在体内经水解生成活性的二元羧酸群多普利拉。群多普利和群多普利拉都能够与血管紧张素转化酶竞争性结合，从而降低ACE活性，阻断ACE将血管紧张素I转化为血管紧张素II，降低血管阻力，降低血压。
本发明口服吸收迅速，且不受饮食因素的影响，连服4d即达血浆稳态浓度。几乎全部药物在7d内被排泄到体外。具有高度亲脂性，易穿透到机体各组织尤其是心肌和血管壁，和其他ACEI药物如雷米普利、培哚普利、依那普利、卡托普利相比较，群多普利是其中最具亲脂性。经实验证明，本品反复给药无蓄积作用，因此老年高血压病人使用本品无需改变剂量。经证明，群多普利是一个疗效确切，长效，安全的血管紧张素转化酶抑制剂。
目前我国高血压患病人数已经超过1.5亿，占总人口的11％，高血压病患者要终身服药，而且每天坚持服用，随着人口老龄化趋势的发展，日益加剧的社会竞争压力对人体健康状况的影响，肥胖高血脂人群的激增，高血压病人将达到一个前所未有的数量。我国抗高血压药物市场在过去几年里也呈上升态势，据有关部门统计，2003年，我国抗高血压药物国内总销售额为53亿元人民币，2004年为100亿元，2006年更激增至145亿元，2007年为160亿元以上，2008年达到200亿元以上。我国抗高血压药物市场基本上由地平、沙坦和普利这三大类药品主宰，在两方国家，地平类药物早已退居三线，普利类药物逐渐表现出良好的上升趋势。ACEI类药物能安全有效地降低血压，且对心脏、肾脏具有保护作用，临床应用广泛。
本发明制备的群多普利掩味组合物的药用组合物，群多普利掩味组合物中的矫味剂选自明胶、甘露醇、阿司帕坦，该药物组合物以粉末或颗粒的形式存在，可以使制剂稳定性好而且掩盖了苦味，口感较好，崩解快，吸收快，携带方便。
因此，本发明人解决了群多普利口服刺激性问题，采用特殊制备工艺掩盖了其苦涩的口感，采用适宜辅料制备成口腔崩解片，克服了群多普利吸收慢代谢慢的缺点
。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的群多普利口服药物组合物，其特征在于：含有群多普利掩味组合物、填充剂、崩解剂和润滑剂，群多普利掩味组合物在口感上掩盖了群多普利口服引起的苦涩口感。
本发明的另一个目的是提供一种利用所述组合物制备群多普利药物组合物的方法。
根据本发明的一个方面，所述的填充剂选自微晶纤维素，所述崩解剂选自交联聚乙烯比咯烷酮，所述的润滑剂选自硬脂酸镁
根据本发明的一个方面，提供群多普利掩味组合物，所述的群多普利掩味组合物选自甘露醇、明胶、阿司帕坦与群多普利经过特殊工艺制备使分散均匀，掩蔽群多普利的刺激性口感，，所述的群多普利与甘露醇、明胶、阿司帕坦的重量配比为：1∶20∶30∶0.1或1∶20∶20∶0.1。
根据本发明的另一个方面，群多普利掩味组合物所述的特殊工艺为：将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入群多普利、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，即得。
根据本发明的另一个方面，提供一种制备含群多普利掩味组合物的药物组合物的方法，包括以下步骤：
1)将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入群多普利、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，备用；
2)将微晶纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、硬脂酸镁分别过筛，备用；
3)将1)中制得的群多普利掩味组合物与2)中辅料混合均匀，压片，即得。
本发明的优势在于工艺成熟，操作简单，适合产业化规模生产。
本发明的优势在于采用特殊工艺制备群多普利掩味组合物，克服了群多普利口服带来的刺激性口感。
本发明的优势在于采用群多普利掩味组合物制备口腔崩解片，使其崩解迅速，克服了吸收慢代谢慢的缺点。
以下通过试验数据说明本发明的有益成果。
实施例1-6为采用本发明方法制备的实施例，实施例7为现有技术制备的样品：
各实施例的口感及口崩时限

【注】+++：极好++：好+：一般-：较差--：差---：极差
以下为处方设计及优化试验用于说明本发明：
遵循制剂一般制备原则，设计预处方：
群多普利                        4g
甘露醇                          80g
阿司帕坦                        0.5g
微晶纤维素                      30g
交联聚乙烯比咯烷酮              15g
硬脂酸镁                        2g
                                                   
制成                            1000片
制备工艺：将原辅料分别粉碎过100目筛网，按上述原辅料量经双人复核称量，然后除将硬脂酸镁外混合均匀，水制粒，压片，硬度在3-5kg，即得。

由于群多普利药物的独特的口感，我们加大辅料量，进一步设计处方以改善其口感。
群多普利                        4g
甘露醇                          200g
阿司帕坦                        0.5g
微晶纤维素                      100g
交联聚乙烯比咯烷酮              20g
硬脂酸镁                        4g
                                                 
制成                            1000片
制备工艺：将原辅料分别粉碎过100目筛网，按上述原辅料量经双人复核称量，然后除将硬脂酸镁外混合均匀，水制粒，压片，硬度在3-5kg，即得。

以上试验结果可知，加大处方中辅料量，对其口感没有明显作用，使其崩解时间延长。故我们考虑改变工艺，采用特殊工艺制备。
同时设计处方3-8
处方3
(1)群多普利掩味组合物的制备
群多普利                            1g
甘露醇                              20g
明胶                                20g
阿司帕坦                            0.1g
                                               
制成                                1000片
制备工艺：将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入群多普利、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，备用；
(2)群多普利口腔崩解片的制备
群多普利掩蔽组合物                  41.1g
微晶纤维素                          6.2g
交联聚乙烯比咯烷酮                  3.6g
硬脂酸镁                            0.5g
                                                    
制成                                1000片
制备工艺：按上述原辅料量经双人复核称量，混合均匀，压片，硬度在3-5kg，即得。
处方4
(1)群多普利掩味组合物的制备
群多普利                            2g
甘露醇                              40g
明胶                                40g
阿司帕坦                            0.2g
                                                
制成                                1000片
制备工艺：将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入群多普利、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，备用；
(2)群多普利口腔崩解片的制备
群多普利掩蔽组合物                82.2g
微晶纤维素                        12.3g
交联聚乙烯比咯烷酮                7.2g
硬脂酸镁                          1.0g
                                                    
制成                              1000片
制备工艺：按上述原辅料量经双人复核称量，混合均匀，压片，硬度在3-5kg，即得。
处方5
(1)群多普利掩味组合物的制备
群多普利                          4g
甘露醇                            80g
明胶                              80g
阿司帕坦                          0.4g
                                                       
制成                              1000片
制备工艺：将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入群多普利、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，备用；
(2)群多普利口腔崩解片的制备
群多普利掩蔽组合物                164.4g
微晶纤维素                        24.7g
交联聚乙烯比咯烷酮                14.4g
硬脂酸镁                          2.0g
                                             
制成                              1000片
制备工艺：按上述原辅料量经双人复核称量，混合均匀，压片，硬度在3-5kg，即得。
处方6
(1)群多普利掩味组合物的制备
群多普利                    1g
甘露醇                      20g
明胶                        30g
阿司帕坦                    0.1g
                                               
制成                        1000片
制备工艺：将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入群多普利、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，备用；
(2)群多普利口腔崩解片的制备
群多普利掩蔽组合物          51.1g
微晶纤维素                  7.7g
交联聚乙烯比咯烷酮          4.5g
硬脂酸镁                    0.6g
                                                      
制成                        1000片
制备工艺：按上述原辅料量经双人复核称量，混合均匀，压片，硬度在3-5kg，即得。
处方7
(1)群多普利掩味组合物的制备
群多普利                    2g
甘露醇                      40g
明胶                        60g
阿司帕坦                    0.2g
                                                 
制成                        1000片
制备工艺：将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入群多普利、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，备用；
(2)群多普利口腔崩解片的制备
群多普利掩蔽组合物                102.2g
微晶纤维素                        15.3g
交联聚乙烯比咯烷酮                8.9g
硬脂酸镁                          1.3g
                                                       
制成                              1000片
制备工艺：按上述原辅料量经双人复核称量，混合均匀，压片，硬度在3-5kg，即得。
处方8
(1)群多普利掩味组合物的制备
群多普利                          4g
甘露醇                            80g
明胶                              120g
阿司帕坦                          0.4g
                                                         
制成                              1000片
制备工艺：将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入群多普利、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，备用；
(2)群多普利口腔崩解片的制备
群多普利掩蔽组合物                204.4g
微晶纤维素                        30.7g
交联聚乙烯比咯烷酮                17.9g
硬脂酸镁                          2.6g
                                                    
制成                              1000片
制备工艺：按上述原辅料量经双人复核称量，混合均匀，压片，硬度在3-5kg，即得。

具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1
(1)群多普利掩味组合物的制备
群多普利                    1g
甘露醇                      20g
明胶                        20g
阿司帕坦                    0.1g
                                               
制成                        1000片
制备工艺：将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入群多普利、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，备用；
(2)群多普利口腔崩解片的制备
群多普利掩蔽组合物          41.1g
微晶纤维素                  6.2g
交联聚乙烯比咯烷酮          3.6g
硬脂酸镁                    0.5g
                                             
制成                        1000片
制备工艺：按上述的辅料量经双人复核称量，混合均匀，压片，硬度在3-5kg，即得。
实施例2
(1)群多普利掩味组合物的制备
群多普利                    2g
甘露醇                      40g
明胶                        40g
阿司帕坦                    0.2g
                                            
制成                        1000片
制备工艺：将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入群多普利、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，备用；
(2)群多普利口腔崩解片的制备
群多普利掩蔽组合物                82.2g
微晶纤维素                        12.3g
交联聚乙烯比咯烷酮                7.2g
硬脂酸镁                          1.0g
                                                   
制成                              1000片
制备工艺：按上述原辅料量经双人复核称量，混合均匀，压片，硬度在3-5kg，即得。
实施例3
(1)群多普利掩味组合物的制备
群多普利                          4g
甘露醇                            80g
明胶                              80g
阿司帕坦                          0.4g
                                                 
制成                              1000片
制备工艺：将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入群多普利、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，备用；
(2)群多普利口腔崩解片的制备
群多普利掩蔽组合物                164.4g
微晶纤维素                        24.7g
交联聚乙烯比咯烷酮                14.4g
硬脂酸镁                          2.0g
                                                    
制成                              1000片
制备工艺：按上述原辅料量经双人复核称量，混合均匀，压片，硬度在3-5kg，即得。
实施例4
(1)群多普利掩味组合物的制备
群多普利                1g
甘露醇                  20g
明胶                    30g
阿司帕坦                0.1g
                                             
制成                    1000片
制备工艺：将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入群多普利、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，备用；
(2)群多普利口腔崩解片的制备
群多普利掩蔽组合物     51.1g
微晶纤维素             7.7g
交联聚乙烯比咯烷酮     4.5g
硬脂酸镁               0.6g
                                            
制成                   1000片
制备工艺：按上述原辅料量经双人复核称量，混合均匀，压片，硬度在3-5kg，即得。
实施例5
(1)群多普利掩味组合物的制备
群多普利               2g
甘露醇                 40g
明胶                   60g
阿司帕坦               0.2g
                                                 
制成                   1000片
制备工艺：将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入群多普利、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，备用；
(2)群多普利口腔崩解片的制备
群多普利掩蔽组合物            102.2g
微晶纤维素                    15.3g
交联聚乙烯比咯烷酮            8.9g
硬脂酸镁                      1.3g
                                              
制成                          1000片
制备工艺：按上述原辅料量经双人复核称量，混合均匀，压片，硬度在3-5kg，即得。
实施例6
(1)群多普利掩味组合物的制备
群多普利                      4g
甘露醇                        80g
明胶                          120g
阿司帕坦                      0.4g
                                                   
制成                          1000片
制备工艺：将明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，在明胶中加入适量蒸馏水，使明胶溶解，在搅拌下分别加入群多普利、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸干，粉碎，过50目筛，备用；
(2)群多普利口腔崩解片的制备
群多普利掩蔽组合物            204.4g
微晶纤维素                    30.7g
交联聚乙烯比咯烷酮            17.9g
硬脂酸镁                      2.6g
                                                  
制成                          1000片
制备工艺：按上述原辅料量经双人复核称量，混合均匀，压片，硬度在3-5kg，即得。
实施例7(对比实施例)
群多普利                    4g
甘露醇                      80g
阿司帕坦                    0.4g
微晶纤维素                  30.7g
交联聚乙烯比咯烷酮          17.9g
硬脂酸镁                    2.6g
                                               
制成                        1000片
制备工艺：按上述原辅料量经双人复核称量，混合均匀，水制粒，压片，硬度在3-5kg，即得。
选择志愿者对上述实施例的样品进行口感和口腔崩解时间检测，综合其结构，取平均值，口感及口腔崩解时间检测结果见表1。
口腔崩解时间的检测方法为：选择不同的受试者，将口腔崩解片放入舌上并开始计时，上腭与舌上片轻微摩擦，带走片表面已被唾液溶解的部分，直到口中无固体或沙烁感时停止计时。
表1 各实施例的口感及口崩时限

【注】+++：极好++：好+：一般-：较差--：差---：极差
结论：将群多普利与甘露醇、明胶、阿司帕坦通过特殊工艺制备成掩味组合物后，有效地掩盖了药物的刺激性，并且对使用该组合物制备成口腔崩解片的崩解时限无影响，同时其制备方法简便易行，成本低，证明了该掩味组合物具有优良的特性。