制取高纯度的二甲啡烷及磷酸盐的方法.pdf

制取高纯度的二甲啡烷及磷酸盐的方法，本发明涉及一种镇咳药原料药二甲啡烷以及相关中间体的制取与提纯的新方法。本发明目的在于避免US3786054第五步中间体(2-(对甲基苄基)-八氢异喹琳d-(+)酒石酸盐)制取时的高真空度蒸馏操作，避免了柱分离个别杂质无法除去的缺点。以丙酮等未溶剂，对成环后的反应混合物重结晶的方法获得高纯度、高收率的第五步中间体。

1.  本发明以四氢异喹啉为原料制取二甲啡烷时，第五步中间体(2-(对甲基苄基)-八氢异喹琳d-(+)酒石酸盐)的反应控制温度120-135℃，反应时间68-100小时，反应混合物二甲啡烷含量在75-95％之间。

2.  权利要求1中第五步中间体采用重结晶的方法直接获得。

3.  权利要求1中二甲啡烷制取磷酸盐时，通过重结晶的方法，获取高纯度的磷酸二甲啡烷。

4.  权利要求1中反应温度优选135℃，反应时间在60-90小时。

5.  权利要求2中提纯二甲啡烷中间体5时，通过重结晶的方法，结晶溶剂优选丙酮、以及其它极性在5.4左右的混合溶剂如丙醇甲醇等。

6.  权利要求3中采用重结晶的方法直接获得高纯度的二甲啡烷，溶剂优选乙醇、甲醇等。

制取高纯度的二甲啡烷及磷酸盐的方法
技术领域
本发明涉及一种制取非成瘾性中枢镇咳药——二甲啡烷原料药及中间体的制备。
背景技术
咳嗽是一种多发病和常见病，除季节性爆发性和流行性感冒以外，气管炎，老慢支等疾病都以咳嗽为主要临床症状。我国50岁以上中老年人老慢支发病率为15％-30％左右。由于环境污染，每年有40万新增慢性支气管炎病人。无论是国内还是国外，咳嗽病人都占有庞大的基数，对效果突出的镇咳药永远有着极大的市场需求。全球非处方药(OTC)中感冒咳嗽药所占市场销售额最大，达21.3％。
咳嗽的发生机理是当呼吸道粘膜受到刺激后产生的一种神经保护性反射。呼吸道粘膜将受到刺激的信号经迷走神经、舌咽神经和三叉神经的感觉纤维传入延髓咳嗽中枢，又经喉下神经、膈神经及脊神经分别将反射冲动传送到咽肌、声门、膈肌及其他呼吸肌引起咳嗽动作。生理性咳嗽对呼吸道局部有保护和防御作用，可将呼吸道内的异物借反射性咳嗽而排除。当咳嗽频繁反复的发生而影响到正常的工作与休息时，咳嗽就变成病理性症状。由于咳嗽是一种神经性反射，因此目前最有效的咳嗽药就是中枢神经抑制剂或称中枢神经阻断剂，包括阿片、可待因、吗啡等，其效果非常显著。
二甲啡烷是一种非成瘾性中枢镇咳药，可直接抑制延髓咳嗽中枢而产生镇咳作用。镇咳效果约为可待因的两倍，其结构和作用类似右美沙芬，镇咳效果略优于右美沙芬。优点是毒性低，安全性大，治疗剂量不抑制呼吸，没有便秘副作用。治疗量不引起呼吸抑制和便秘，适用于各种原因引起的咳嗽。制剂有片剂喷剂等。
本发明在US3786054基础上改进，以四氢异喹啉为原料制取二甲啡烷，控制第五步中间体反应温度和反应时间，反应混合物二甲啡烷含量在75-95％之间。以丙酮为溶剂重结晶，获得高纯度的第五步中间体。加入磷酸成盐后采用重结晶方法获得符合药典的合格产品。
通过检索，未见有关以重结晶的方法制取高纯度的二甲啡烷中间体5及磷酸盐的相关文献和专利报道。
发明内容
制取高纯度的二甲啡烷及磷酸盐的方法，本发明涉及到一种镇咳药原料药二甲啡烷以及相关中间体的制取与提纯的新方法。本发明目的在于避免US3786054第五步中间体(2-(对甲基苄基)-八氢异喹琳d-(+)酒石酸盐)制取时的高真空度蒸馏操作，避免了柱分离个别杂质无法除去的缺点。以丙酮等未溶剂，对成环后的反应混合物重结晶，的方法获得高纯度、高收率的第五步中间体。
本发明以四氢异喹啉为原料制取二甲啡烷时，第五步中间体(2-(对甲基苄基)-八氢异喹琳d-(+)酒石酸盐)的反应控制温度120-135℃，反应时间68-100小时，反应混合物二甲啡烷含量在75-95％之间。反应温度优选135℃，反应时间在60-90小时。
本发明以二甲啡烷制取磷酸盐时，通过重结晶的方法，获取高纯度的磷酸二甲啡烷。通过重结晶的方法，结晶溶剂优选丙酮、以及其它极性在5.4左右的混合溶剂如丙醇甲醇等。
采用重结晶的方法直接获得高纯度的二甲啡烷，溶剂优选乙醇、甲醇等
具体实施方式
通过以下实例来对本发明制取高纯度的二甲啡烷及磷酸盐的方法
做进一步具体说明，但并不仅限于以下实施例。
实施例1
拆分后的酒石酸盐51.8g，加入28％的氨水至PH＝9，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗三次，旋蒸除溶剂，得白色含水油状物，加入无水乙醇30mL，70℃蒸至无水流出，的液体30.51g。加入85％的磷酸130Ml，电磁搅拌加热135-140℃，反应70h，将反应混合液转入冰水，加入氨水至碱性，用乙醚萃取三次合并水洗减压脱除溶剂，得黄色到棕黄色油状物，29.28g，加入丙酮10ml，振荡得均一液体，放入冰箱结晶(过夜)得淡黄色晶体，取上述晶体做液相色谱，峰面面积百分比99.5％，对固体用丙酮重结晶，得色普峰面积百分比99.98％。
实施例2
拆分后的酒石酸盐134.52g，加入28％的氨水至PH＝9，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗三次，旋蒸除溶剂，得白色含水油状物，加入无水乙醇80mL，70℃蒸至无水流出，的液体78.51g。加入85％的磷酸380Ml，电磁搅拌加热135-140℃，反应70h，将反应混合液转入冰水，加入氨水至碱性，用乙醚萃取三次合并水洗减压脱除溶剂，得黄色到棕黄色油状物，76.28g，加入丙酮30ml，振荡得均一液体，放入冰箱结晶(过夜)得淡黄色晶体，取上述晶体做液相色谱，峰面面积百分比99.46％，对固体用丙酮重结晶，得色普峰面积百分比99.98％。
实施例3
拆分后的酒石酸盐48.8g，加入28％的氨水至PH＝9，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗三次，旋蒸除溶剂，得白色含水油状物，加入无水乙醇30mL，70℃蒸至无水流出，的液体28.51g。加入85％的磷酸130Ml，电磁搅拌加热135-140℃，反应70h，将反应混合液转入冰水，加入氨水至碱性，用乙醚萃取三次合并水洗减压脱除溶剂，得黄色到棕黄色油状物，29.28g，加入丙酮10ml，振荡得均一液体，放入冰箱结晶(过夜)得淡黄色晶体，取上述晶体做液相色谱，峰面面积百分比99.58％，对固体用丙酮重结晶，得色普峰面积百分比99.96％。
实施例4
取上步重结晶得黄色晶体14.57g溶解于150ml丙酮，加入85％得磷酸8.08g，搅拌过滤洗涤烘干得19.94g固体。液相含量99.2％，滴定分析含量93％，元素分析N：3.67％，C：56.18％，H：7.62％，取上述固体5g加入无水甲醇40ml，加热回流20min，趁热过滤，滤液放置结晶，得白色固体，烘干得固体4.2g，含量99.98％，滴定分析含量99％、101％。