一种中药组合物在制备抑制颈动脉内‑中膜增厚药物中的应用 【技术领域】
本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，本发明涉及一种中药组合物在制备抑制颈动脉内‑中膜增厚药物中的应用，属中药应用领域。
背景技术
颈动脉内‑中膜(以下简称IMT)的增厚是很重要的心血管疾病危险性的表现，其不仅仅是动脉粥样硬化的早期表现，它与动脉血压的脉压差有关，也与遗传有关。颈动脉IMT随着年龄增加而增厚，也有可能随着心血管疾病危险因素(如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟等)的增加而增厚。
颈动脉内‑中膜增厚是血管内皮细胞损伤炎症反应的结果，在这一炎性反应过程中，巨噬细胞、单核细胞和T淋巴细胞相互作用，在受损伤的内皮细胞表面形成许多特殊的分子，如选择素、细胞间黏附分子和血管细胞黏附因子，粘附分子是与动脉粥样硬化发生发展密切相关的一类炎症因子，它们充当某些细胞表面物质的受体，促进单核细胞和T淋巴细胞的黏附、迁移和聚集，激活的单核细胞在氧化酶作用下可产生大量超氧阴离子，后者在单核细胞介导的LDL氧化中是必需的，并可改变细胞功能，粘附分子还可通过与纤维蛋白原和透明质酸结合诱导，参与细胞的增生和迁移，最终导致动脉粥样硬化斑块的形成。
高血压患者随着血压的升高，导致动脉纤维性硬化，包括管壁增厚，胶原增生和管径增大，血管壁张力及切应力发生改变，动脉顺应性随之下降，血压升高可引起血管内皮细胞损伤增厚，当高血压病进一步发展，其动脉硬化病变程度更为严重。已有应用高频超声探头对一组高血压患者颈动脉进行检测，结果发现高血压患者的颈动脉内‑中膜增厚、斑块形成者为55.6％，而非高血压组检出率仅为18.8％。进一步证实了血压升高是动脉粥样硬化的危险因素。
本发明是在第01131203.3号和第200410048292.2号专利的基础上进行的改进发明，在此全文引用该两专利文件记载的内容。上述两项专利未公开该中药组合物在抑制颈动脉内‑中膜增厚中的应用。
【发明内容】
本发明目的是提供一种中药组合物在制备抑制颈动脉内‑中膜增厚药物中的应用；
优选地，本发明应用还提供了该中药组合物在制备抑制高血压患者颈动脉内‑中膜增厚的药物中的应用。
所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：
人参3‑10水蛭3‑11土鳖虫5‑10乳香(制)1‑5赤芍3‑9降香1‑5
檀香1‑5全蝎3‑9蝉蜕3‑12蜈蚣1‑3冰片1‑7酸枣仁(炒)3‑10；
优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：
人参 6 水蛭 10 土鳖虫 7 乳香(制) 2 赤芍 5 降香 2
檀香 2 全蝎 7 蝉蜕 7 蜈蚣 1 冰片 5 酸枣仁(炒) 5；
或：
人参 10 水蛭 8 土鳖虫 7 乳香(制) 2 赤芍 5 降香 2
檀香 2 全蝎 9 蝉蜕 7 蜈蚣 1 冰片 5 酸枣仁(炒) 5；
或：
人参 6 水蛭 11 土鳖虫 7 乳香(制) 2 赤芍 5 降香 2
檀香 2 全蝎 3 蝉蜕 7 蜈蚣 1 冰片 5 酸枣仁(炒) 5；
上述中药组合物的活性成分由下列成分组成：
a平均粒径小于100μm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉；
b冰片药粉；
c由降香和檀香提取的挥发油；
d人参用乙醇提取后的醇提液经浓缩后的醇提浸膏；
e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓缩成的水提浸膏。
本发明应用所述中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005年版，化学工业出版社)。
本发明应用还公开了上述中药组合物的制剂制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。
为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。
本发明应用所述中药组合物的胶囊剂优选通过以下制备方法制成：将上述配比的水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味药洗净，低温烘干，备用；檀香、降香提取挥发油，药渣及水溶液备用；人参用70％乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味；人参药渣与檀香、降香的药渣以水溶液合并，加入赤芍、酸枣仁(炒)，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20‑1.25(60℃)的清膏，加入上述人参醇提液，混匀，低温干燥，粉碎成细粉；乳香(制)与水蛭等五味共粉碎成细粉；冰片研细，分别与上述细粉配研，混匀，喷入挥发油，混匀，装入胶囊，即得。
或者，本发明应用所述胶囊剂优选通过以下制备方法制成：
a)原料药的重量比为：人参3‑10份、水蛭3‑11份、土鳖虫5‑10份、制乳香1‑5份、赤芍3‑9份、降香1‑5份、檀香1‑5份、全蝎3‑9份、蝉蜕3‑12份、蜈蚣1‑3份、冰片1‑7份、炒酸枣仁3‑10份；
b)药材粉碎工艺：
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100
μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c)提取浓缩和干燥工艺：
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏；
d)制剂工艺：
在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。
或者，本发明应用所述胶囊剂优选通过以下制备方法制成：
a)原料药的重量比为：人参3‑10份、水蛭3‑11份、土鳖虫5‑10份、乳香(制)1‑5份、赤芍3‑9份、降香1‑5份、檀香1‑5份、全蝎3‑9份、蝉蜕3‑12份、蜈蚣1‑3份、冰片1‑7份、炒酸枣仁3‑10份；
b)药材粉碎工艺：
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c)提取浓缩和干燥工艺：
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉；
d)制剂工艺：
将超微粉碎粉与步骤c)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。
本发明应用所述药物组合物的用量，折算成原料药材的重量，为每次0.8‑3克，每日服用2‑4次，优选为每次1.11‑2.22克，每日服用三次。
【具体实施方式】
实施例1：
a)原料药配方为：
人参 39.6g 水蛭 72.6g 土鳖虫 46.2g 乳香(制) 13.2g
赤芍 33g 降香 13.2g 檀香 13.2g 全蝎 19.8g
蝉蜕 46.2g 蜈蚣 6.6g 冰片 33g 酸枣仁(炒) 33g；
b)药材粉碎工艺：
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30‑40μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c)提取浓缩和干燥工艺：
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60℃测定相对密度为0.9～1.1醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为0.9～1.1的清膏，备用；d)制剂工艺：
在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。
本发明药物的用量，为每次2‑4粒，每日服用三次。
实施例2
a)原料药配方为：
人参 66g 水蛭 52.8g 土鳖虫 46.2g 乳香(制) 13.2g
赤芍 33g 降香 13.2g 檀香 13.2g 全蝎 59.4g
蝉蜕 46.2g 蜈蚣 6.6g 冰片 33g 酸枣仁(炒) 33g
b)药材粉碎工艺：
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于70‑90μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c)提取浓缩和干燥工艺：
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成相对密度在60℃测定为1.0～1.05醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为1.0～1.1的清膏，备用；d)制剂工艺：
在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，按常规制剂工艺压制成1000片。
本发明药物的用量，为每次2‑4片，每日服用三次。
实施例3：丸剂的制备
a)原料药配方为：
人参 39.6g 水蛭 66g 土鳖虫 46.2g 乳香(制) 13.2g
赤芍 33g 降香 13.2g 檀香 13.2g 全蝎 46.2g
蝉蜕 46.2g 蜈蚣 6.6g 冰片 33g 酸枣仁(炒) 33g
b)药材粉碎工艺：
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径10‑20μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c)提取浓缩和干燥工艺：
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60℃测定相对密度为0.9～1.0醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为1.0～1.1的清膏，备用；
d)制剂工艺：
按常规制剂工艺，制成1000粒丸剂。
本发明药物的用量，为每次2‑4粒，每日服用三次。
实验例：
为阐明本发明中药组合物抑制颈动脉内‑中膜增厚的疗效，用按上述实施例1方法制得的胶囊剂(以下称本发明药物)进行了下列试验以证明其疗效，但其不能对本发明的范围构成任何限制。
1资料与方法
1.1研究对象
入选对象为2006年11月～2007年10月在河北以岭医院就诊的轻、中度高血压患者，共入选患者93例，随机分为对照组50例，其中男21例，女29例，平均年龄56.1±8.5岁；治疗组43例，其中男18例，女25例，平均年龄55.6±8.3岁，两组在年龄、性别、体重指数、血压水平、饮酒、吸烟史等构成上无统计学意义，一般资料比较见表1。
表1两组一般资料的比较(
x±s)
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注：BMI：体重指数；SBP：收缩压；DBP：舒张压
1.2病例入选标准
高血压患者符合2004年《中国高血压防治指南》的高血压诊断标准。高血压患者，行颈动脉彩色多普勒检查，颈动脉IMT≥0.85mm为伴有IMT增厚。
入选标准中因考虑到他汀类药物、胰岛素增敏剂及双胍类降糖药物对颈动脉IMT的影响，故排除以下疾病：(1)高脂血症。(2)冠心病。(3)糖尿病。(4)严重的瓣膜性心脏病、心肌病患者。(5)严重肾病和肝功能障碍。
6)免疫系统疾病或恶性肿瘤。(7)妊娠和哺乳期。
1.3血压测量
采用校正的水银柱式血压计，停用降压药1周以上。患者测压前15min不吸烟，休息5min以上，测坐位血压，非同日测量3次。取其均值作为血压测量值。
1.4颈动脉IMT测定
采用尖端影象彩色超声系统(美国惠普公司)，选择频率7.5MHz探头扫描患者双侧颈动脉。患者仰卧，肩部垫高，颈后仰，头稍转向对侧，从锁骨上窝起逐渐上移，在颅外颈动脉系体表位置纵断面及横断面扫描，扫描时间平均30min，分别显示左右侧颅外颈总动脉、颈内动脉。颈总动脉主干段为距颈动脉分叉前1cm内处测量；颈内段为分叉后1cm处测量。因后壁结构显示最清晰，故以后壁IMT为标准，后壁IMT为内膜内表面到中层外表面间距离(mm)，双侧颈动脉共测6个点，取其平均值。
1.5治疗方法
对照组和治疗组均采用常规治疗方法，常规降压根据个体化按世界卫生组织/国际高血压联盟列出的六大类降压药物进行处方优选，直至血压达标，治疗6个月。治疗组在常规治疗的基础上加服本发明药物，4粒/次，每日3次，口服。
1.6统计学处理
所有数据均用SPSS11.0统计软件包，计量资料以x±s表示，计数资料以百分数表示。以P<0.05判为差异有显著性。
2结果
2.1治疗结果
治疗前后颈动脉IMT变化情况：两组治疗前后颈动脉IMT变化情况见表2。结果显示治疗前两组的颈动脉IMT无明显差异，但治疗后治疗组为(0.79±0.22)mm，而对照组为(0.86±0.20)mm，两组比较具有显著性差异(P<0.01)。
表2两组治疗前后颈动脉IMT水平(mm)
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2.2随访结果
随访期间无患者退出研究或失访，治疗结束后肝肾功能检查均未发现明显异常。
3结论
以上研究结果显示，本发明药物治疗组并与常规降压组比较，其差异具有明显的显著性。证明明本发明药物能够有效地降低高血压患者的颈动脉内‑中膜增厚。