含有单硝酸异山梨酯的药用制剂 【技术领域】
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含有单硝酸异山梨酯和氨氯地平或左旋氨氯地平的药用制剂及其制备方法。
背景技术
在高血压患者的人群中，舒张压(DBP)控制较易(≤90mmHg)，收缩压(SBP)控制较难(≤140mmHg)。在传统的高血压治疗方法中，将舒张压作为一项重要的血压控制目标，现在看来是不正确的，对收缩压和脉压的控制是高血压治疗的新目标，是对高血压治疗理念的新突破。然而在现在的临床治疗中，尚没有理想的对收缩压和脉压具有很好效果的药物。对很多的高血压患者而言，往往是舒张压易于控制，而收缩压不能够得到很好的控制。对于这些高血压患者，传统抗高血压治疗的结果是舒张压得到了有效的控制，收缩压仍然维持在较高的水平，脉压增大，相对增加了患者的死亡风险。
因此，传统的高血压和心血管疾病的治疗受到了挑战，国内外正在积极进行针对可改善动脉弹性及顺应性药物的临床研究。寻找一种符合现在高血压治疗理念的理想药物，既能够降低有效的降低血压，防止长期血压增高可能引起的各种并发症，又能够有效预防心肌梗死等心血管事件的发生，有效降低死亡率，符合我国近一亿高血压患者的利益。
CN1813707公开了一种治疗高血压的含有单硝酸异山梨酯的药物组合物，其将单硝酸异山梨酯与钙离子拮抗剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂、血管扩张剂、肾上腺素受体阻滞剂等抗高血压药物联合应用，能协同性的降低收缩压。然而，该专利仅公开了所述药物组合物的普通片、缓释片、胶囊、缓释胶囊四种制剂，并没有渗透泵控释制剂的任何报道，也没有公开单硝酸异山梨酯与氨氯地平或左旋氨氯地平的缓释制剂的技术方案。
单硝酸异山梨酯为有机酸类药物，在用药的过程中容易产生多剂量耐药性，即患者多次服药后须增加剂量才能维持药效。主要原因是前一天给药到第二天给药前，残留药物会引起再次给药的药效降低，导致多次给药后须增加剂量维持药效。单硝酸异山梨酯的体内消除半衰期约为5个小时。普通片每天给药两次，采用非对称给药方式，即第一次给药后7小时进行第二次给药，与第二天的第一次给药之间间隔17小时。骨架缓释片每天一次给药，缓释时间约为20％＜1h＜40％，45％＜4h＜75％，8h＞80％。骨架缓释片是典型的Higuchi(假一级)释放，其释药特点是前期较快而后期较慢。由于其缓释机理为凝胶骨架型缓释片，通过溶蚀和扩散机制释放药物，其释药速率受进食、胃肠道蠕动等环境因素影响非常大，导致药物释放体内外相关性差，患者服药后个体差异较大，难以保证患者的用药安全。
钱渝(中国药业，2007年第16卷第5期)报道了的其对单硝酸异山梨酯渗透泵控释片的研究情况，剂量为50mg，使用醋酸纤维素为半透膜材料，2、4、6、8、10、12h的体外释放度测定结果分别为16.2％、40.6％、57.0％、70.5％、79.2％、91.5％，但是没有给出详细的处方，无法得知其制剂组合物的辅料种类和用量。此设计的缺点在于剂量较大释放较慢，增加了机体代谢的负担，造成再次给药时机体仍然残留部分药物，易于产生耐药性，而单硝酸异山梨酯应用最大的问题就在于药物残留导致的耐药性迫使患者不得不中断服药，消除体内残留药量，而中断服药期间其发病的风险大大增加。EP1088554公开了5-单硝酸异山梨酯和阿司匹林药物组合物的控释片，其将5-单硝酸异山梨酯的控释颗粒与阿司匹林颗粒或控释颗粒通过与几种药用辅料的组合并包衣，制备出了该复方的控释片。然而，利用该发明提供的制备方法所制备的复方控释片并不是零级释放，即并非渗透泵片。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种新的治疗高血压的药物组合物的缓控释片，其中治疗高血压的药物组合物含有单硝酸异山梨酯、左旋氨氯地平或氨氯地平。
为达到上述目的，本发明人具体采用了如下四种技术方案：。
(1)含有单硝酸异山梨酯、左旋氨氯地平或氨氯地平、缓释材料、填充剂、粘合剂、润滑剂的单层片；
所述缓释材料选自聚氧乙烯、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶中的一种或几种；所述填充剂选自乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇中的一种或几种；所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素中地一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、富马酸钠的一种或几种。
(2)含有单硝酸异山梨酯药物层、含氨氯地平或左旋氨氯地平药物层和/或隔离层的多层片，单硝酸异山梨酯药物层、氨氯地平或左旋氨氯地平药物层中同时还包括缓释材料、填充剂、粘合剂、润滑剂；
所述隔离层部分由聚乙烯醇、乙基纤维素组成；所述缓释材料选自聚氧乙烯、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶中的一种或几种；所述填充剂选自乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇中的一种或几种；所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、富马酸钠的一种或几种。
(3)含有单硝酸异山梨酯、左旋氨氯地平或氨氯地平、渗透促进剂、填充剂、粘合剂、润滑剂制成的片芯，及一层含有高分子成膜材料、增塑剂和致孔剂的半渗透性质的薄膜包衣；半渗透性质的薄膜包衣一侧或两侧开有释药小孔，或通过半透包衣膜中的致孔剂遇水溶解形成微孔，药物从小孔或微孔中释放。
所述渗透促进剂选自蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖、氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钾中的一种或多种；所述填充剂选自乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇中的一种或几种；所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、富马酸钠的一种或几种；起控释作用的高分子成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯、聚乙二醇类、邻苯二甲酸酯类、柠檬酸酯、癸二酸二乙酯中的一种或多种；所述的致孔剂包括蔗糖、甘露醇、聚乙二醇(聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000)等；增塑剂包括邻苯二甲酸甲酯和/或柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、聚乙二醇；
(4)含单硝酸异山梨酯药物层、含氨氯地平或左旋氨氯地平药物层和/或隔离层组成的多层片芯，单硝酸异山梨酯药物层、氨氯地平或左旋氨氯地平药物层中同时还包括渗透促进剂，填充剂，粘合剂、润滑剂；多层片芯外层是一层含有高分子成膜材料、增塑剂和致孔剂的半渗透性质的薄膜包衣，最外层是隔离薄膜衣；半渗透性质的薄膜包衣一侧或两侧开有释药小孔，或通过半透包衣膜中的致孔剂遇水溶解形成微孔，药物从小孔或微孔中释放。
所述隔离层部分由聚乙烯醇、乙基纤维素组成；所述渗透促进剂选自蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖、氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钾中的一种或多种；所述填充剂选自乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇中的一种或几种；所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种；起控释作用的膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯、聚乙二醇类、邻苯二甲酸酯类、柠檬酸酯、癸二酸二乙酯中的一种或多种；所述的致孔剂包括蔗糖、甘露醇、聚乙二醇(聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000)等；增塑剂包括邻苯二甲酸甲酯和/或柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、聚乙二醇；隔离衣膜包括羟丙甲基纤维素、聚维酮酯、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅。
上述(1)和(2)的缓释片的技术方案中，单硝酸异山梨酯与氨氯地平或左旋氨氯地平(氨氯地平或左旋氨氯地平以游离碱计)的重量比为1～16∶1。
上述(3)和(4)的控释片的技术方案中，单硝酸异山梨酯与氨氯地平或左旋氨氯地平(氨氯地平或左旋氨氯地平以游离碱计)的重量比为1～16∶1，可以在包衣片的一面或两面的释药孔为激光打孔、机械打孔或压制孔包衣技术，孔径为0.2～1.2mm。
上述(1)～(4)的技术方案中，氨氯地平或左旋氨氯地平可以是马来酸盐或苯磺酸盐。
在半透膜所用的高分子成膜材料上，主要研究了醋酸纤维素和乙基纤维素两种膜材。由于目前国内没有药用级别的醋酸纤维素，我们对乙基纤维素进行了广泛的研究，得到了与醋酸纤维素相当的体外释放曲线和体内药时曲线。乙基纤维素性质较醋酸纤维素稳定，且国内已有药用辅料级别的乙基纤维素，对于本发明更具有实用价值，且乙基纤维素溶于乙醇，在进行缓释包衣过程中不必使用醋酸纤维素使用的丙酮-乙醇-水体系，丙酮属于限制性溶剂，对于药品生产工艺中使用的丙酮要严格控制残留量。此外，由于丙酮沸点低、易挥发，在包衣过程中易发生爆炸，增加了使用时潜在的危险。因此本发明中采用的乙基纤维素制备渗透泵的方法，在工业化大生产中明显优于醋酸纤维素，具有现实的应用价值。
本发明的优点还体现在，与普通片剂相比，本发明的缓控释片只需一天给药一次、作用持久、疗效稳定、毒副作用小；能够更有效的控制药物释放，体内外差异小，药物在体内受胃肠道pH值、蠕动等环境因素影响小，药效更加稳定。与普通制剂相比，缓控释片能维持有效血药浓度，药效持久。另外，由于初始释放30％的药物，即刻参与代谢，使服药后期(16～24h)机体代谢药物量大大降低，次日给药时药物的残留量明显减小，有效的避免和延缓多剂量耐药性的产生，可以有效的降低药物的使用剂量，进而减轻机体代谢药物的负担。最重要的是，通过实施例11、12可以看出，本发明的缓控释制剂相比于普通片，在最终降低血压的同时还有降压平稳优势，从而在发挥最大药效的同时带来很小的副作用。
【附图说明】
图1实施例1制备的复方缓释单层片的释放曲线图
图2实施例2制备的复方缓释单层片的释放曲线图
图3实施例3制备的复方缓释单层片的释放曲线图
图4实施例4制备的复方缓释双层片的释放曲线图
图5实施例5制备的复方缓释双层片的释放曲线图
图6实施例6制备的复方渗透泵单层片的释放曲线图
图7实施例7制备的复方渗透泵单层片的释放曲线图
图8实施例8制备的复方渗透泵单层片的释放曲线图
图9实施例9制备的复方渗透泵双层片的释放曲线图
图10实施例10制备的复方渗透泵双层片的释放曲线图
具体实施方式：
实施例1
片剂按重量百分比含如下成分：
片芯组成：
单硝酸异山梨酯 40g
苯磺酸左旋氨氯地平 2.5g
羟丙甲基纤维素 60g
乳糖 160g
8％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 3g
制备成 1000片
包衣液组成：
羟丙甲基纤维素6cp 4g
PEG-4000 1g
滑石粉 1.5g
二氧化钛 1.5g
乙醇/水(60/40) 100ml
包衣增重 3％
采用常规技术，将单硝酸异山梨酯和苯磺酸左旋氨氯地平制成单层缓释片，然后薄膜包衣。
实施例2
片剂按重量百分比含如下成分：
片芯组成：
单硝酸异山梨酯 40g
苯磺酸氨氯地平 5g
羟丙甲基纤维素 72g
乳糖 80g
甘露醇 80g
8％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 3g
制备成 1000片
包衣液组成：
羟丙甲基纤维素6cp 4g
PEG-4000 1g
滑石粉 1.8g
二氧化钛 1.8g
乙醇/水(70/30) 100ml
包衣增重 3％
采用常规技术，将单硝酸异山梨酯和苯磺酸氨氯地平制成单层缓释片，然后薄膜包衣。
实施例3
片剂按重量百分比含如下成分：
片芯组成：
单硝酸异山梨酯 40g
马来酸氨氯地平 10g
羟丙甲基纤维素 80g
微晶纤维素 130g
5％乙基纤维素无水乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 3g
制备成 1000片
包衣液组成：
羟丙甲基纤维素6cp 4g
PEG-2000 1g
滑石粉 1.5g
二氧化钛 1.5g
乙醇/水(60/40) 100ml
包衣增重 3％
采用常规技术，将单硝酸异山梨酯和马来酸氨氯地平制成单层缓释片，然后薄膜包衣。
实施例4
片剂按重量百分比含如下成分：
片芯组成：
单硝酸异山梨酯药物层
单硝酸异山梨酯 20g
羟丙甲基纤维素 40g
微晶纤维素 100g
5％乙基纤维素无水乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 2g
马来酸左旋氨氯地平药物层
马来酸左旋氨氯地平 10g
硬脂酸 40g
乙基纤维素 20g
乳糖 30g
5％乙基纤维素无水乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备成 1000片
包衣液组成：
羟丙甲基纤维素 5g
聚乙二醇400 1g
滑石粉 1g
二氧化钛 1g
乙醇/水(60/40) 100ml
包衣增重 2％
采用常规技术，制备双层片，达到缓释的目的，然后包衣。
实施例5
片剂按重量百分比含如下成分：
片芯组成：
单硝酸异山梨酯药物层
单硝酸异山梨酯 10g
羟丙甲基纤维素 25g
微晶纤维素 100g
5％乙基纤维素无水乙醇溶液适量
硬脂酸镁 2g
苯磺酸左旋氨氯地平药物层
苯磺酸左旋氨氯地平 10g
羟丙甲基纤维素 70g
乳糖 30g
5％乙基纤维素无水乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备成 1000片
隔离层组成：
聚乙烯醇 15g
乙基纤维素 18g
包衣液组成：
羟丙甲基纤维素 5g
聚乙二醇400 1g
滑石粉 1g
二氧化钛 1g
乙醇/水(60/40) 100ml
包衣增重 2％
采用常规技术，制备双层片，达到缓释的目的，然后包衣。
实施例6
片剂按重量百分比含如下成分：
片芯组成：
单硝酸异山梨酯 40g
苯磺酸左旋氨氯地平 2.5g
甘露醇 160g
海藻酸钠 50g
硬脂酸富马酸钠 2g
3％聚维酮K30乙醇溶液 适量
制备成 1000片
半透膜包衣液组成：
醋酸纤维素 10g
聚乙醇4000 4g
邻苯二甲酸二乙酯 3ml
丙酮/乙醇/水(14/5/1) 250ml
包衣增重 7％
包衣液组成：
羟丙甲基纤维素6cp 4g
聚乙二醇1500 1g
滑石粉 1.5g
二氧化钛 1.5g
乙醇/水(60/40) 100ml
包衣增重 2％
采用薄膜包衣技术，将药物组合物制成单层渗透泵控释片，对其一面进行激光或机械打孔，孔径0.8mm，以达到控释的目的。
实施例7
片剂按重量百分比含如下成分：
片芯组成：
单硝酸异山梨酯 40g
苯磺酸左旋氨氯地平 10g
乳糖 150g
聚氧乙烯(分子量30万) 30g
硬脂酸镁 2g
3％甲基纤维素80％乙醇溶液 适量
制备成 1000片
半透膜包衣液组成：
乙基纤维素 12g
聚乙二醇4000 2g
羟丙甲基纤维素 2.5g
乙醇/水(80/20) 400ml
包衣增重 6％
包衣液组成：
羟丙甲基纤维素6cp 5g
聚乙二醇 1g
滑石粉 1g
二氧化钛 1g
乙醇/水(60/40) 100ml
包衣增重 2％
采用薄膜包衣技术，制成药物组合物单层渗透泵控释片，对其一面进行激光或机械打孔，孔径0.7mm，以达到控释的目的。
实施例8
片剂按重量百分比含如下成分：
片芯组成：
单硝酸异山梨酯 20g
苯磺酸氨氯地平 10g
甘露醇 100g
硬脂酸镁 2g
3％甲基纤维素80％乙醇溶液 适量
制备成 1000片
半透膜包衣液组成：
乙基纤维素 12g
聚乙二醇2000 2g
羟丙甲基纤维素 2.5g
乙醇/水(70/30) 400ml
包衣增重 6％
包衣液组成：
羟丙甲基纤维素6cp 5g
聚乙二醇 1g
滑石粉 1g
二氧化钛 1g
乙醇/水(60/40) 100ml
包衣增重 2％
采用薄膜包衣技术，制成药物组合物单层渗透泵控释片，对其两面进行激光或机械打孔，孔径0.2mm，以达到控释的目的。
实施例9
片剂按重量百分比含如下成分：
片芯组成：
含药层：
单硝酸异山梨酯 20g
甘露醇 100g
硬脂酸镁 2g
3％聚维酮K30乙醇溶液 适量
助推层：
聚氧乙烯(分子量500万) 40
微晶纤维素 20
90％乙醇水溶液 适量
含药层
苯磺酸左旋氨氯地平 2.5g
乳糖 150g
甘露醇 30g
3％甲基纤维素80％乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 2g
制备成 1000片
半透膜包衣液组成：
乙基纤维素 12g
聚乙二醇4000 2.5g
HPMC 2.5g
邻苯二甲酸二乙酯 1.5ml
乙醇/水(80/20) 400ml
包衣增重 5.5％
包衣液组成：
羟丙甲基纤维素6cp 4g
聚乙二醇1500 1g
滑石粉 1.5g
二氧化钛 1.5g
乙醇/水(60/40) 100ml
包衣增重 2％
采用薄膜包衣技术，将药物组合物制成双层渗透泵控释片，对其两面进行激光或机械打孔，单硝酸异山梨酯层孔径0.8mm，苯磺酸左旋氨氯地平层孔径1.2mm，以达到控释的目的。
实施例10
片剂按重量百分比含如下成分：
片芯组成：
含药层：
单硝酸异山梨酯 10g
乳糖 100g
40％乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 2g
含药层：
苯磺酸左旋氨氯地平 10g
微晶纤维素 120g
山梨醇 30g
3％甲基纤维素80％乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 2g
制备成 1000片
半透膜包衣液组成：
乙基纤维素 12g
聚乙二醇4000 2.5g
HPMC 2.5g
邻苯二甲酸二乙酯 1.5ml
乙醇/水(80/20) 400ml
包衣增重 5.5％
包衣液组成：
羟丙甲基纤维素6cp 4g
聚乙二醇1500 1g
滑石粉 1.5g
二氧化钛 1.5g
乙醇/水(60/40) 100ml
包衣增重 2％
采用薄膜包衣技术，将药物组合物制成双层渗透泵控释片，对其两面进行激光或机械打孔，孔径单硝酸异山梨酯层0.5mm，苯磺酸左旋氨氯地平层0.7mm，以达到控释的目的。
实施例11单硝酸异山梨酯左旋氨氯地平缓控释片对beagle犬血压的影响
健康雄性Beagle犬12只，年龄7个月左右，体重无统计学差异，实验前正常饲养2周且未服任何药物。随后分为缓释片组、控释片组、普通片组，每组4只。
缓释片组使用本发明实施例4制备的复方缓释片，1片/日；
控释片组使用本发明实施例8制备的复方渗透泵片，1片/日；
普通片组使用本发明人按照常规技术制备的片剂，其中每片含单硝酸异山梨酯20mg，苯磺酸左旋氨氯地平5mg，1片/日。
给药前、给药2周后24h动态监测血压，计算谷峰比值。
谷峰比值的计算方法：以服药后第2～6h内每小时平均降压效应的最大值为峰效应(P)，取24h中最后3h的血压下降均值为谷效应(T)，将每只犬的T值和P值均数后的比值即为谷峰比值。
表1单硝酸异山梨酯左旋氨氯地平缓控释片对beagle犬血压的影响(血压单位：kPa)
与给药前相比，*P＜0.05
由表1显示，治疗前后24h动态血压监测结果表明24h收缩压和24h舒张压的比较有统计学意义(P＜0.01)，这表明复方缓释片、控释片、普通片均能有效地降低犬的血压。另外，根据给药2周后各组收缩压与舒张压的谷峰比值可以看出，缓控释片的谷峰比大于普通片谷峰比，这说明本发明提供的缓控释片降压更平稳。
实施例12复方缓控释片对自发性高血压大鼠的治疗效果
1.动物及实验方法
7周龄自发性高血压大鼠(300±5g)，常规饲料饲养一周，随机分为3组(n＝8)，即模型组、对照组、试验组，第9周开始具体给药如下：
模型组：同体积1％盐水灌胃；
对照组：2mg/(kg.d)单硝酸异山梨酯+0.6mg/(kg.d)氨氯地平，1次/日，在7:00给药；
试验组：0.7mg/(kg.次)单硝酸异山梨酯+0.2mg/(kg.次)氨氯地平，3次/日，分别在7:00、15:00、22:00给药，这种给药方法目的在于模拟缓控释给药的效果；
各组均为灌胃给药。
2.实验结果
结果表明，给药两周后，试验组与模型组比较均有极显著性差异，这说明本试验模拟的复方缓控释给药能很好的降低原发性高血压大鼠的血压。在给药4周后，试验组与对照组比较有显著性差异或极显著性差异，这说明将复方的给药剂量分三次灌胃来模拟的缓控释给药方式优于普通的给药方式。由此也可以表明，本发明的缓控释制剂优于普通制剂。
表2高血压复方对自发性高血压大鼠血压的影响(n＝8)(kPa)
●与模型组比较p＜0.05，●●与模型组比较p＜0.01；
与对照组比较p＜0.05，