芳族有机锌化合物的制备及其组合物 本发明的主题是合成芳基有机锌衍生物的新方法。它更具体地涉及在元素钴的催化作用下由化学途径合成芳基有机锌衍生物的方法。
有机锌化合物、尤其芳基有机锌化合物的反应活性具有许多特定的特征，这使得它们特别可用于许多有机合成操作中。然而，它们难以获得，并且常常从使用负电性更强的(即更具还原性的)金属生产的有机金属化合物制备。
此外，大多数的技术需要使用高度质子惰性的，并且尤其非常干燥的介质。
最近由与本申请的那些发明人相同的发明人取得了重要的进展，这些进展成为了由专利合作条约以WO 01/02625 Al出版的专利申请的主题。在该专利中描述的技术提出了在锌盐存在下和在钴盐存在下的电解合成方法。该体系的阴极还原实现了以良好coulumbic产率的有机锌化合物的合成。这一技术也是非常多方面的。在这一技术中，可能存在于阳极上的金属锌仅仅用作锌盐地源物质，反应在阴极上发生。
然而，这一技术具有与任何电解有关的缺点。
因此，实施该技术是相对昂贵的，而且电解技术仅仅能够适用于昂贵的产物。
另一个问题在于难以通过电解技术在少量体积中生产大量的产品。
本发明的多个目标中的一个因此是提供以良好产率(反应率和转化率)获得有机锌衍生物的方法，而且在这样做时无需使用电解技术。这些目标，和后面将出现的其它目标，是通过使用钴作为在金属锌和芳基卤之间反应的催化剂来实现的，在这样做时无需使用电解设备。
因此锌的颗粒或以其整体采取的碎片形式，没有连接到任何外部电解系统，即电源位于该反应混合物之外的系统，它因此没有资格被称作“电解浴”，并且不用作阳极。有机锌化合物的形成可以称作化学形成，因为没有检测到明显的电流。
假定有一天电化学机理分配给这一反应，那么同一包(parcel)的金属会同时用作阴极和阳极。
反应的化学性质是由分散形式的金属引入来说明-锌以分散形式例如粉末、机加工碎片、切粒等被引入，并不与电源接通。在锌和在介质以外的电源之间没有电连接，它因此不是“电解”介质而只是反应混合物。
在获得本发明的研究的过程中，已经表明，优选的是避免良好钴配位剂，尤其双齿配位剂如双吡啶(bipyridyls)的使用。吡啶本身大大减慢该反应，促进了副反应。
另一方面，光配位剂，如腈和可能的二腈官能团，似乎有利于该反应。
因此，根据本发明，优选的是，吡啶型的配位剂是以钴盐摩尔数表示的量的不足两倍，优选不足一倍。
希望该同一规则适用于强的钴配位剂，如最佳地，双齿型胺和膦。
这一规则可以下列方式表达：钴与选自吡啶类、膦类和胺类中的向心配位体(coordinating ligand)的高摩尔比是大于0.5，有利地等于1和优选2。
当配位剂是多齿型时，上述规则将使用配位官能团(complexingfunction)的当量(equivalents)而不是配位产品官能团的摩尔数来运用。
也已经表明，芳基卤的存在能够使该反应实现潜能强化，尤其当携带该ArX的X的环至少与苯基一样富含电子时。这一潜能强化最特别地通过不如ArX那样富含电子的环的芳基卤来进行，它的锌化合物是希望生产的。
为了评价环的电子富含度，可参考Hammett常数，将Hammett常数σp取作参考值。锌被钴的这一催化是迄今为止令人吃惊的，通常，锌能够通过有时称作胶接(cementation)的技术以金属形式还原，元素钴，它不如锌那么容易还原。
根据本发明的另一个方面，也揭示了酸(理想地，有机可溶性酸)的存在显著地提高该产率。
这些酸尤其可以是羧酸类，脂肪酸或卤化的，甚至是全卤化的酸。全氟化的酸是特别理想的，因为它们在有机相中的溶解度和它们较高的酸性。
在这一解释不受限制的情况下，似乎有理的是这些酸的作用是使所使用的锌去钝化(depassivate)。所使用的溶剂优选是极性非质子传递型的溶剂，尤其是这样的溶剂，它们的给体数是至少等于10，优选至多等于30，理想地在20和30之间，该限制范围是包括端值的。
给体数对应于ΔH(焓的变化)，后者以千卡/摩尔的该极性非质子传递溶剂与五氯化锑的组合表示。这更确切地描述在ChristianReichardt的著作中：“Solvents and solvent effects in organicchemistry”，VCH，19页，1988。在这一页中发现给体数的定义。
除了腈的特例以外，给体属性优选既不归因于氮也不归因于磷，而是归因于氧。
对于有酰胺官能团的溶剂，可以假定该给体方面应归因于被双键连接于酰胺官能团的碳上的氧。因此，酰胺构成了能够在根据本发明的反应的情况下得到良好结果的那些溶剂的一部分。
溶剂必须有足够极性以便溶解金属(或更准确地说，所用金属的盐)，并且必须有足够亲脂性以便至少部分地溶解希望形成有机锌化合物的底物。优选的是使用一些溶剂，它们是充分地几乎没有酸性(希望它们的pKa至少等于16，理想地至少等于20，优选至少等于25)，从而对于与氢气的反应尽可能不显著。因此，伯醇太显酸性而无法获得良好结果。
如果需要酸性，则有必要通过使用上述酸类和尤其诸如三氟乙酸和乙酸本身之类的羧酸类来控制它的量。脂肪酸也可使用，不管它们是否在携带羧基官能团的碳上全卤化(通常全氟化)。
回到溶剂，更具体地说优选使用被称作极性非质子传递溶剂的例如下列这些溶剂(它们本身或作为混合物形式)：
-纯粹地氧型溶剂，尤其醚，优选多醚类如1，2-二甲氧基乙烷，或环醚如THF或二噁烷；
-酰胺或脲(DMF，N-甲基-2-吡咯烷酮，咪唑啉酮，四甲基脲，二甲氧基丙烯，等等)；
-砜(例如环丁砜)或亚砜(如二甲亚砜)。然而，有必要，在这些情况下同样检查锌在反应条件下不能还原这些溶剂；
-具有腈官能团的化合物(对于优选的那些，参见下面)；和
-腈；为了能够被使用，这些必须在反应温度下优选是液体(不用说)，但多腈也可使用，尤其双腈。这些双腈是尤其理想的，因为它们几乎不是配合性的。它们可以用作溶剂，助溶剂或光配位剂，但不会降低产率。
为了避免该介质变得太显酸性，对于双腈则希望，构成该溶剂，溶剂或配位剂(coordinate)的一部分，应该使得两个腈官能团经由最直接的路径被至少两个碳，理想地被三个碳分开。
其亚烷基含有2到8个碳原子的二腈基亚烷基类得到良好结果。尤其可以提及戊二腈，甲基戊二腈，己二腈，庚二腈和辛二腈。
钴能够以各种方法和尤其以各种形式被引入到反应混合物中，但优选的是以盐形式，优选二价钴盐形式被引入。钴盐也可使用，但它们将引起锌的附加消耗。
为了有效性，希望钴以最低浓度(至少等于10-3M)存在。为了经济性，优选的是钴不致于太浓缩-因此钴含量至多等于0.2M。在本研究中已经显示，该锌盐在反应的开始时是有用的。因此优选将锌盐添加到初始反应混合物中。这些锌盐可以是任何类型的盐，但常常更实际的是将它们以卤化物形式，尤其与底物(它被希望形成有机锌化合物)的卤化物对应的卤化物形式引入。
上述情况也适用于钴。然而，有必要避免在混合物中存在多种阴离子，为的是能够更容易地处理该反应溶液。
对于所使用的锌盐没有明确的最高量，但是优选的是加以安排，使得在反应结束之后，锌盐不超过该锌盐在介质中的溶解度。
有可能省去锌盐，但是该反应，在所有情况下在它开始时，将变成自动催化的，该锌盐在反应过程中形成。因此优选的是具有至少10-3M，优选至少10-3M的锌盐浓度。
芳基卤，有潜力用于该反应或用作该反应的辅助剂，尤其在实施例中以Ar’X’表示，其中X’表示所述的卤素。辅助卤化物(Ar’X’)的量可以是极低的，但是它们优选至少等于10-3M。它的浓度也优选至多等于，甚至低于以mol/L表示的钴的浓度。这是因为，如果它大于钴的浓度，则辅助的有机锌化合物将会存在，它可能构成了对于所需有机锌化合物而言的杂质。X’可以取作与X(尤其氯，溴，碘)相同的值，但通常X’被选择等于X。
当Ar’X’保持低于所存在钴的量(以mol/L)时，可能的中间体有机锌化合物基本上被转化成与助剂芳基卤对应的氢化衍生物。
当该辅助的芳基卤使得卤素靠近(在邻位或等效的位置)于配位(甚至微弱地)钴的官能团时，则可能形成了对应于Ar’X的有机锌化合物，它在合成过程中可能是有问题的。因此，它们通常不用作辅助的芳族卤化物。
另一方面，此类化合物可以不使用辅助的芳族而容易地转变为有机锌化合物。
该酸浓度有利地至少等于10-3M，有利地5×10-3M。该上限值主要受到在介质中金属锌的量限制。酸的量必须低于为了溶解全部的金属锌所需要的量，并且留下足够的金属锌以便用于该反应。
根据本发明，有可能以等当量(以mol表示)被碘(I2)代替。
通常，不论是碘还是酸，它优选是在较低的含量水平，以避免干扰的反应，尤其烃类的形成而不是所需有机锌化合物的形成。因此通常，对于构成有机锌化合物的前体底物的芳族物质，使用低于10％，有利地至多等于5％的酸或碘的量(以mol表示)。
被转化成锌化合物的ArX的浓度不是关键的，其中X表示该芳基(拟)卤化物的卤素或拟卤素根，Ar表示芳族残基。然而，它优选在10-2M和2M之间，优选在2×10-2M和1.5M之间的浓度范围内。
压力在反应中几乎没有重要性。
另一方面，温度可以是减少产率的因素；尤其，它优选具有尽可能低的温度，一般在反应混合物的熔点和100℃之间，有利地在至多80℃和甚至至多50℃的温度下。
当反应速率是足够高时，该温度有利地接近室温，甚至0℃。
能够由本发明转化成有机锌化合物的底物(ArX)代表了宽范围的化合物。通常，该卤化物是对应于较重卤素类，即比氟重的卤素类的卤化物。
也可以指出，当卤素(X)连接于缺电子的芳族环上时，优选的是使用溴或氯作为卤素，氯专供特别缺电子的环之用。如果该条件被六员杂环所满足，则对于碳环的芳基化合物，为了使用氯，优选的是取代基的Hammett常数σp的总和(不考虑离去卤素)是至少等于0.40，优选至少等于0.50。相反，特别富含电子的环可以将碘用作卤化物。
对于有关Hammett常数的更多细节，读者可以参考Jerry March教授撰写的的由John Wiley and Sons出版的“Advanced OrganicChemistry”(242到250页)手册的第三版。
具有作为携带X的芳族环的五员杂环(它包括硫属元素(如呋喃和噻吩)作为杂原子)的底物(ArX)显示了转化成锌化合物的高可能性，显示非凡的反应性和总是容易地转变为锌化合物。
环的电子缺乏可以归因于作为取代基的吸电子基的存在，或对于六员环的情况，归因于碳被杂原子的取代。换句话说，该电子缺乏的环可以是六员杂环，尤其具有氮列的原子的杂环，更特别具有氮原子的杂环。
在得到良好结果的吸电子基之中，应该提及酰基，腈基，砜基，羧酸基团，三氟甲基或，更一般地说，全氟化烷基和具有比转化成有机锌化合物的卤化物更低等级(rank)的卤素。当该取代基是同样等级的卤素时，一般形成二有机基锌化合物。
在给电子基团之中，也就是说对于氯获得平凡的结果但对于溴获得良好结果的那些基团，可以提及烷基氧基，烷基和胺以及二烷基胺基团。
该芳族衍生物，即本发明方法的底物，有利地满足下式：
其中：
-Z表示三价-C(R1)＝连接基，V列的原子，有利地是氮原子；
-X表示离去卤素；和
-A表示连接基，它选自ZH基团或硫属元素，理想地具有至少等于硫的等级的等级，或选自两员二价不饱和基团CR2＝CR3，N＝CR2或CR2＝N。
如果它们被相邻原子携带，则基团R，R1，R2和R3中的两个可以连接成环。
因此该芳基基团尤其可以选自下式：
其中Z1是选自与对于Z给出的那些意义相同的含义。
该基团R1，R2，R3选自上述的取代基，尤其是：
·吸电子基，尤其酰基，腈基，砜基，羧酸基团，三氟甲基或，一般地说，全氟化烷基和具有比转化成有机锌化合物的卤化物更低等级(rank)的卤素；
·给电子基团，尤其芳基氧基和烷基氧基，烃基，如芳基和烷基(后一词取它的语源学的含义)和胺基，包括被烷基胺烃基单取代和二取代的那些。
希望该底物具有至多50个碳原子，有利地至多30个碳原子和优选至多20个碳原子。
特别有用的底物是芳基卤，优选芳基氯，或更特别地芳基溴，尤其在间位上携带脂肪族(即sp3)碳(它携带至少两个氟)的那些，例如三氟甲基芳基卤化物，优选三氟甲基芳基氯化物。
合成有机锌化合物的这一方法可以，一方面，延伸到有机锌基团连接到sp2-杂化碳原子上的所有方法，尤其延伸到从乙烯基卤合成有机锌化合物的方法，最特别地是在当这些与芳族环共轭时。通常，底物最后添加到反应混合物中。
本发明的另一个目的是形成反应物的组合物，该反应物能够用于进行有机锌化合物的合成，其特征在于它包括钴盐，锌盐，极性非质子传递溶剂和分散形式的元素锌，该元素锌是处于固态，其它元素呈现在溶剂中溶解的形式。这一组合物此外包括酸或分子碘。
反应物的成分可以按照各种添加顺序来添加。
根据标准但非强制性的实施方法，所使用的盐(钴盐，如果被提供，锌盐和可有可无的其它盐)，用于活化金属锌的辅助剂(如碘或酸)和任选的Ar’X’(或ArX，或一部分的ArX，当没有Ar’X’时)被引入到溶剂中，其次是锌，最后是ArX(当有Ar’X’时，或当全部的ArX还没有引入时)。
正如所教导的，通过该实施例(范例)，读者可以查阅一般实验条件，其给出了反应物的各组分的引入顺序。这些一般操作条件用于实施例中。
一般实验条件：
最初制备下列混合物：
1)20ml乙腈溶剂，或20ml乙腈+0.5ml己二腈(相对于CoBr2的1.5当量)，或20ml乙腈+MVK(相对于CoBr2的1.5当量)-甲基乙烯基甲酮(MVK)在操作条件下是稳定的。
粉末Zn：50mmol(3.3eq/ArX)
CF3COOH：0.0125至0.025M
PhBr(Ar’X’)：0.10eq/ArX
CoBr2：0.10eq/ArX
ZnBr2：0.10eq/ArX。
一旦Ar’H的释放已结束，一般在上述混合物生产之后的1/4小时，底物ArX是以等于15mmol的量添加。
2)ArBr：15mmol
反应：
FG-Ar-X→FG-Ar-Zn-X
其中FG表示在芳族的考察之下的取代基。
下列非限制性实施例用于说明本发明。
实施例1-溶剂的性质
在溶剂：20ml CH3CN中 FG X ％ArH ％ArAr ％ArX剩余 ％ArZnX p-OCH3 Br 10 4 9 78 p-C2H5OCO Br 10 17 0 73 m-CF3 Br 6 10 0 84
在溶剂：20ml CH3CN+1.5eq/CoBr2己二腈中 FG X ％ArH ％ArAr ％ArX剩余 ％ArZnX p-OCH3 Br 16 13 0 71 p-C2H5OCO Br 11 12 0 76 m-CF3 Br 12 3 0 80 p-CN Br 3 2 0 95
在溶剂：20ml CH3CN+1.5eq/CoBr2 MVK中 FG X ％ArH ％ArAr ％ArX剩余 ％ArZnX p-OCH3 Br 14 34 0 52 p-C2H5OCO Br 7 8 0 85 p-CN Br 5 0 0 95
从这些不同溶剂获得的结果从一种物质到另一种都有变化；因此选择在20ml CH3CN+1.5eq/CoBr2己二腈混合物中操作。
实施例2-连接到锌上的卤化物的性质
对于ZnBr2： FG X ％ArH％ArAr％ArX剩余 ％ArZnX p-OCN Br 0 0 0 100 p-CH3 Br 9 20 71
对于ZnCl2： FG X ％ArH％ArAr％ArX剩余％ArZnX p-OCN Br 0 0 0 100
对于Zn(CH2SO3)2： FG X ％ArH ％ArAr ％ArX剩余 ％ArZnX p-CH3 Br 50 3 47
实施例3-锌盐(在这里是ZnBr2)的引入时刻
在溶剂：20ml CH3CN+1.5eq/CoBr2己二腈中
在第一步骤中ZnBr2 FG X ％ArH％ArAr％ArX剩余％ArZnX p-OCH3 Br 16 13 0 71 m-CF3 Br 12 3 0 80 p-COCH3 Br 15 34 0 52 p-C2H5OCO Br 11 12 0 76
在溶剂：20ml CH3CN+1.5eq/CoBr2己二腈中
在第二步骤中ZnBr2 FG X ％ArH ％ArAr ％ArX剩余 ％ArZnX p-OCH3 Br 11 0 0 89 p-C2H5OCO Br 13 9 0 76 p-COCH3 Br 15 34 0 52
所获得的结果基本上与根据通常的步骤所获得的那些结果相同。
实施例4-连接到锌上的卤化物的性质
使用ZnBr2或ZnCl2，结果是相同的：
对于p-BrPhCN，在两种情况下获得100％p-BrZnPhCN。
实施例5-粉末锌的活化剂的性质
在溶剂：20ml CH3CN+1.5eq/CoBr2己二腈中
活化剂：CF3COOH FG X％ArH％ArAr％ArX剩余％ArZnX p-OCH3 Br 16 13 0 71 p-C2H5OCO Br 11 12 0 76
在溶剂：20ml CH3CN+1.5eq/CoBr2己二腈中
活化剂：I2 FG X％ArH％ArAr％ArX剩余％ArZnX p-OCH3 Br 12 0 0 88 p-C2H5OCO Br 7 19 0 75
在溶剂：20ml CH3CN+1.5eq/CoBr2己二腈中
活化剂：乙酸 FG X％ArH％ArAr％ArX剩余％ArZnX p-OCH3 Br 22 0 0 77 p-C2H5OCO Br 16 14 0 70
如果活化剂是I2，则锌衍生物产率得到提高。
实施例6-在反应的第一阶段中PhBr被其它芳族卤化物替代
不论使用Ar’X’，p-BrPhCOOEt，p-BrPhCN，m-BrPhCF3，o-BrPhCN，或3-溴吡啶，都获得了与用PhBr获得的结果相同的结果。所有这些卤化物转化成PhH，但对于o-BrPhCN的情况除外，它部分地转化成o-BrZnPhCN。
1)芳族卤化物(Ar’Br)的选择
条件：CH3CN(20ml)，己二腈(0.5ml)，CoBr2(0.1eq)，ZnBr2(0.1eq)，CF3COOH(0.0125至0.025M)，粉末锌(3.3eq)，Ar’Br(0.1eq)，当全部Ar’Br消耗时添加15mmol的ArBr(1eq)。ArBr是p-BrPhOCH3。下列Ar’X化合物是一个接一个地进行试验：p-BrPhCO2Et，p-BrPhCN，m-BrPhCF3，o-BrPhCN，3-Br吡啶。
所获得的结果(p-BrZnPhOCH3产率为65-72％)类似于用PhBr获得的结果。全部Ar’Br化合物转化成ArH，但对于o-BrPhCN的情况除外，它部分地转化成o-BrZnPhCN。
2)Ar’Br/CoBr2比率的影响
该操作条件与1)的那些条件相同，只是ArBr是p-BrPhOCH3和Ar’X’是PhBr。在试验中考察三种Ar’X’/CoBr2比率。
1/2[(0.05eq)/(0.1eq)]的Ar’Br/CoBr2比率得到了与1[Ar’X＝CoBr2＝0.1eq]的比率相同的结果，即p-BrZnPhOCH3产率为68-70％。
2[(0.2eq)/0.1eq)]的比率得到相同的结果。然而，在这种情况下，已经确认大约50％的PhBr转化成PhZnBr。
实施例7-吡啶的存在的影响
1)与实施例6-1的那些相同的条件，作为溶剂，有CH3CN/吡啶(20ml/2.5ml)混合物，没有己二腈。
对于ArBr是p-BrPhOCH3和Ar’X’是PhBr的情况，观察到，反应大大地减慢。
2)与1)相同的条件，但没有PhBr。
从p-BrPhOCH3开始，在24小时中实际上没有获得p-BrZnPhOCH3，而在不使用吡啶的条件下，反应持续15到20分钟。
3)与2)相同的条件，其中ArBr＝p-BrPhCO2Et。
在24小时中60％ArBr转化成p-BrZnPhCO2Et。因此，吡啶的存在大大地减慢有机锌化合物的形成(它的环富含电子)。
实施例8-各种底物的研究
选择下列使用条件：
1)溶剂：20ml乙腈+0.5ml己二腈
粉末锌：50mmol(3.3eq/Arx)
CF3COOH：(0.0125～0.025M)
PhBr(Ar’X’)：0.10eq/ArX
CoBr2：0.10eq/ArX
ZnBr2：0.10eq/ArX.
2)ArBr：15mmol
该反应是在室温下进行。所获得的结果如下： FG X ％ArH ％ArAr ％ArX剩余 ％ArZnX p-OCH3 Br 16 13 0 71 m-OCH3 Br 7 23 0 70 o-OCH3 Br 6 7 0 87 p-CH3 Br 9 20 0 71 p-C2H5OCO Br 11 12 0 76 m-CF3 Br 12 3 0 80 p-Cl Br 6 5 0 89 p-F Br 9 21 0 70 p-COCH3 Br 15 34 0 52 p-CN Br 3 2 0 95 m-CN Br 4 0 0 96 FG X ％ArH ％ArAr ％ArX剩余 ％ArZnX o-CN Br 0 0 0 100 3-溴噻吩 Br 29 8 7 55 2-溴吡啶 Br 0 0 100 p-CH3OCO Cl 23 0 71 6 p-OCH3 I 8 3 0 88 p-C2H5OCO I 14 11 0 75 X-(CH2)3CO2C2H5 Br 43 0 45 12 X-(CH2)3CN Br 0 0 100 X-Ph-SO2 Cl 23 0 37 41 p-CO2CH3 Cl 23 0 71 6 p-NH2 Br 52 0 8 40
*COBr2：0.20eq/ArX；
ZnBr2：0.20eq/ArX。
实施例9-CoBr2的分批添加
条件与实施例6中相同，但没有Ar’Br，没有ArBr，CoBr2＝0.01eq。
混合物被放置30分钟，然后添加0.09eq的CoBr2和1eq的ArBr(p-BrPhCO2Et)。
获得60％的p-BrZnPhCO2Et产率(反应产率)。
实施例10-两步骤反应
条件与实施例6相同，但在两个步骤中：
第一步骤：没有ArBr和没有ZnBr2
第二步骤：在10到30分钟后，添加ZnBr2(0.1eq)和ArBr(1eq)。
结果： ArBr ％ArH ％Ar-Ar ％ArZnX p-BrPhCO2Et 13 8 76 p-BrPhCOCH3 14 12 74 p-BrPhOCH3 11 0 89 p-BrPhCH3 14 19 67
结果基本上与根据标准步骤所获得的那些相同，只是对于p-BrPhCOCH3则除外，其中产率明显增加(在10分钟中74％的ArZnX)，但在20℃下这一锌化合物分解并逐渐转化成Ar-Ar。
实施例11-温度的影响
条件与实施例6相同，但该反应是在0℃和没有己二腈的情况下进行。 ArBr％ArH％Ar-Ar％ArX剩余％ArZnX时间(分钟) p-BrPhCHO 9 44 23 23 80 p-BrPhCOCH3 8 23 10 59 25
在两情况下，当温度升高时，向着Ar-Ar发展。