取代的磺酰胺、其制备方法、包含其的药物组合物及其应用 【技术领域】
本发明涉及可用作药物的取代的磺酰胺(sulphonamide)。
背景技术
磺酰胺是一类重要的药物，其不同的化学结构表现出抗菌、利尿、抑制癌症(cancerostatic)性质，它们是有效的碳酸酐酶(carboanhydrase)抑制剂、降血糖药、蛋白酶抑制剂和环加氧酶抑制剂(C.T.Supuran，A.Casini，A.Scozzafava，Med.Res.Reviews 23(2003)535-558。
本发明的主题涉及具有特别是适于制备药物组合物的有价值的性质的新型化合物。由事实可知，有效的磺酰胺类碳酸酐酶抑制剂必需具有适宜的能够基于互补性而完全充满活性酶位置的空间(3D)结构(M.Remko，J.Phys.Chem.A 107(2003)720-725)。对于磺酰胺的高抑制活性而言，除3D结构外，在它们的水溶解性和亲脂性之间还需要某种平衡。这些物理化学性质和其他物理化学性质符合Lipinsky规则的条件的磺酰胺是高度有效的药物活性成分(M.Remko，C-W.von der Lieth，Bioorg.Med.Chem.12(2004)5395-5403)。在对芳族磺酰胺的结构与活性之间的关系的研究的基础上，开发了一类化合物，其是有效的碳酸酐酶抑制剂并显示可以有效地作为抗青光眼药。已确定这些化合物可有效地降低眼内压力。
【发明内容】
本发明的主题涉及迄今为止仍不为人所知的新型的具有通式(I)的取代的磺酰胺，
其中
R1是CO或SO2，
R2是NH或O，
R包括叔二C1-4烷基胺基，其中烷基部分相同或不同，或氨基，其烷基部分一起形成5、6或7-元的饱和环，或烷基部分的末端通过杂原子O连接，或者
R是4-(N，N-二乙基氨基乙氧基)苄基，则R1是SO2且R2是NH；或
R是4-[N-(吗啉代(morpholino)丙基)氨磺酰基]苯基，则R1是CO且R2是NH。
n是直链或支链的用于连接的脂肪链的碳的数目，其中n是0、2或3。
根据具体的实施方式，本发明的主题提供了具有通式(I)的化合物，其中：
R1是SO2且R2是NH，且
R和n如下表所示：
根据另一个实施方式，本发明的主题提供了具有通式(I)的化合物，其中：
R1是CO，R、R2和n如下表所示：
特别地，本发明的主题提供了这些化合物：
N-(N，N-二乙基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-1)
N-(N，N-二乙基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-2)
N-(吡咯烷基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-3)
N-(吡咯烷基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-4)
N-(吗啉代乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-5)
N-(吗啉代丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-6)
N-(4-二乙基氨基乙氧基苄基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-7)
N-(二甲基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-8)
N-(二甲基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-9)
N-(N，N-二丙基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-10)
N-(N，N-二丙基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-11)
N-(N，N-二丁基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-12)
N-(N，N-二丁基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-13)
N-(N-甲基-N-乙基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-14)
N-(N-甲基-N-乙基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-15)
N-(N-乙基-N-丙基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-16)
N-(N-乙基-N-丙基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-17)
N-(N-乙基-N-丁基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-18)
N-(N-乙基-N-丁基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-19)
N-(N-丙基-N-丁基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-20)
N-(N-丙基-N-丁基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-21)
N-(哌啶子基(piperidino)乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-22)
N-(哌啶子基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-23)
N-(N-乙基-N-苯基乙基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-24)
N-(N-乙基-N-苯基乙基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-25)
N-(N-乙基-N-异丁基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-26)
N-(N-乙基-N-异丁基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-27)
4-氨磺酰基-N-(N，N-二甲基氨基乙基)苯甲酰胺；(II-1)
4-氨磺酰基-N-(N，N-二甲基氨基丙基)苯甲酰胺；(II-2)
4-氨磺酰基-N-(N，N-二乙基氨基乙基)苯甲酰胺；(II-3)
4-氨磺酰基-N-(N，N-二乙基氨基丙基)苯甲酰胺；(II-4)
4-氨磺酰基-N-(吗啉代乙基)苯甲酰胺；(II-5)
4-氨磺酰基-N-(吗啉代丙基)苯甲酰胺；(II-6)
4-[N-(吗啉代丙基)氨磺酰基]苯基氨磺酰基苯甲酰胺；(II-7)
(N，N-二乙基氨基乙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-8)
(N，N-二乙基氨基丙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-9)
(N，N-二丙基氨基乙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-10)
(N，N-二丙基氨基丙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-11)
4-氨磺酰基-N-(N，N-二丙基氨基乙基)苯甲酰胺；(II-12)
4-氨磺酰基-N-(N，N-二丙基氨基丙基)苯甲酰胺；(II-13)
(N，N-二丁基氨基乙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-14)
(N，N-二丁基氨基丙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-15)
4-氨磺酰基-N-(N，N-二丁基氨基乙基)苯甲酰胺；(II-16)
4-氨磺酰基-N-(N，N-二丁基氨基丙基)苯甲酰胺；(II-17)
(N-甲基-N-乙基氨基乙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-18)
(N-甲基-N-乙基氨基丙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-19)
4-氨磺酰基-N-(N-甲基-N-乙基氨基乙基)苯甲酰胺；(II-20)
4-氨磺酰基-N-(N-甲基-N-乙基氨基丙基)苯甲酰胺；(II-21)
(N-乙基-N-丙基氨基乙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-22)
(N-乙基-N-丙基氨基丙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-23)
4-氨磺酰基-N-(N-乙基-N-丙基氨基乙基)苯甲酰胺；(II-24)
4-氨磺酰基-N-(N-乙基-N-丙基氨基丙基)苯甲酰胺；(II-25)
(N-丙基-N-丁基氨基乙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-26)
(N-丙基-N-丁基氨基丙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-27)
4-氨磺酰基-N-(N-丙基-N-丁基氨基乙基)苯甲酰胺；(II-28)
4-氨磺酰基-N-(N-丙基-N-丁基氨基丙基)苯甲酰胺；(II-29)
(N-乙基-N-丁基氨基乙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-30)
(N-乙基-N-丁基氨基丙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-31)
4-氨磺酰基-N-(N-乙基-N-丁基氨基乙基)苯甲酰胺；(II-32)
4-氨磺酰基-N-(N-乙基-N-丁基氨基丙基)苯甲酰胺；(II-33)
(吡咯烷基乙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-34)
(吡咯烷基丙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-35)
4-氨磺酰基-N-(吡咯烷基乙基)苯甲酰胺；(II-36)
4-氨磺酰基-N-(吡咯烷基丙基)苯甲酰胺；(II-37)
(哌啶子基乙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-38)
(哌啶子基丙基)4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-39)
4-氨磺酰基-N-(哌啶子基乙基)苯甲酰胺；(II-40)
4-氨磺酰基-N-(哌啶子基丙基)苯甲酰胺；(II-41)
(N-乙基-N-异丙基氨基乙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-42)
(N-乙基-N-异丙基氨基丙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-43)
4-氨磺酰基-N-(N-乙基-N-异丙基氨基乙基)苯甲酰胺；(II-44)
4-氨磺酰基-N-(N-乙基-N-异丙基氨基丙基)苯甲酰胺；(II-45)
[(N-乙基-N-苯基乙基)氨基乙基]-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-46)
[(N-乙基-N-苯基乙基)氨基丙基)]-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-47)
4-氨磺酰基-N-[(N-乙基-N-苯基乙基)氨基乙基]苯甲酰胺；(II-48)
4-氨磺酰基-N-[(N-乙基-N-苯基乙基)氨基丙基]苯甲酰胺；(II-49)。
可以在0-20℃的温度下，在过量的三乙胺的存在下，在四氢呋喃或醚中通过胺(IV)与4-氨磺酰基苯磺酰氯(V)进行亲核反应12小时来制备取代的苯1，4-双(磺酰胺)。在化合物(I-1)-(I-4)的制备中，在反应中使用脂肪胺IV，其中一个氨基是伯氨基而另一个是叔氨基。氮原子之间的碳连接链包含2或3个碳原子。叔氨基包含两个烷基(I-1和I-2)，或该叔氨基的氮原子是环的一部分(I-3、I-4、I-5和I-6)。在取代的1，4-双(磺酰胺)I-7的情况下，使用4-二乙基氨基乙氧基苄基胺(XI)作为胺。
可以在0-20℃的温度下，在过量的三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺的存在下，在四氢呋喃或醚中通过通式(IV)的胺与4-氨磺酰基苯甲酰氯(VI)进行亲核反应12小时来制备取代的4-氨磺酰基苯甲酰胺。在化合物(II-1)-(II-6)的制备中，在反应中使用脂肪二胺，其中一个氨基是伯氨基而另一个是叔氨基。叔氨基包含两个烷基或该叔胺基的氮原子是环的一部分。在取代的4-氨磺酰基苯甲酰胺(II-7)的情况下，使用4-氨基-N-(3-吗啉代丙基)苯磺酰胺(XIII)作为胺。对于制备取代的苯甲酸酯II-8，使用2-二乙基氨基乙醇作为具有伯氨基的化合物。
用于制备取代地苯-1，4-双(磺酰胺)的方案：
R＝二乙基氨基、1-吡咯烷基、4-吗啉代、4-(二乙基氨基乙氧基)苄基，n＝0、2、3
用于制备取代的苯甲酰胺II的方案：
X＝NH、O
R＝二甲基氨基、二乙基氨基、1-吡咯烷基、4-吗啉代、4-[N-(3-吗啉代丙基)氨基磺酰基]苯基，n＝0、2、3
用于制备在实施方式的实施例中具体列举的某些起始化合物的方案：
在所有情况下，所有的铵盐都通过化合物I-7和II-8的氨基与氯化氢的甲醇溶液之间的酸碱(acidobasic)反应制备。
以与氯化氢的盐的形式对通式(I)的化合物进行实验。这些盐的水溶液的pH接近pH＝7值。采用Mercury Plus 300MHz分光光度计在DMSO溶液中测定1H-NMR。
本发明还涉及通式(I)的化合物及其生理学上和药学上可接受的盐、其水合物或溶剂化物在制备药物组合物中的应用。为此目的，可以将它们与辅料一起，或者与一种或多种其他活性剂一起，特别是与用于治疗青光眼的活性剂一起加工成适合的剂型。
本发明所述的这些组合物可用作人类药物和兽药。特别地，根据药物制剂和所需的给药方式选择辅料。
在本发明所述的用于口服给药、舌下给药、皮下给药、肌肉内给药、静脉内给药、局部给药、气管内给药、鼻内给药、透皮给药、直肠给药或眼内给药的药物组合物中，所述通式(I)的活性成分或其可接受的盐、溶剂化物或水合物可以以单位剂量的形式以及与常规药物运载体的混合物的形式给药至动物和人类以预防或治疗与碳酸酐酶相关的失调或疾病。适合的剂量单位包括用于口服给药的制剂如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂和口服溶液剂或混悬剂，用于舌下给药、口腔给药、气管内给药或鼻内给药、皮下给药的制剂，用于肌肉内或静脉内给药的制剂和用于直肠给药制剂。对于局部应用，本发明的化合物可用于乳膏剂、软膏剂、溶液剂、乳剂、微乳剂、混悬剂或洗眼液(eyewash)中。如果以溶液剂形式特别是滴眼剂的形式制备局部组合物，可将主要药物成分与辅料混合在一起，即：
0.001-2重量％，保持pH条件的辅料(例如：硼酸、硼酸钠、磷酸钠、磷酸钾和其他)
0.001-2重量％，调节环境等渗性的辅料(例如：氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇和其他)
0.001-2重量％，防腐剂(例如：苯扎氯铵(benzalconium chloride)、氯己定(chlorohexidine)和其他)
0.001-2重量％，调节环境粘性的辅料(例如：羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚维酮，聚乙烯醇和其他)
0.001-2重量％，抗氧化剂(例如：柠檬酸、甘露醇、EDTA和其他)。
这些辅料以实施例的方式给出，另外还可使用许多其他试剂。
通式(I)的化合物及其生理学上可接受的盐、水合物或溶剂化物可用于预防和治疗疾病，特别是用于治疗眼内压力增加、青光眼。
在上述试验和下述试验结果的基础上，可以预期所述化合物与选自以下组的其他抗青光眼药具有协同作用：拟交感神经药(可乐定、溴莫尼定、肾上腺素)；拟副交感神经药(匹鲁卡品、卡巴可)；betablocators(噻吗洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔)；前列腺素类似物(拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素)；和其他抗青光眼药(胍乙啶、达哌唑)。
通过本发明实施方式的以下实施例对本发明进行说明，但不以任何形式对其进行限制。
实施例
起始化合物的制备
实施例1
4-氨磺酰基苯磺酰氯(V)的制备[Cross，P.E.，Gatsby，B.，J.Med.Chem.21，845(1978)；Holland，G.F.，Funderburk，W.H.，J.Med.Chem.6，307(1963)]。
在700ml Erlenmeyer烧瓶中加入54ml蒸馏水和72ml浓盐酸。将溶液冷却至0℃并在搅拌下分批连续地加入24g(0.139mol)磺胺III。在此温度下将混合物再搅拌1小时。在30分钟内在搅拌下向混合物中逐滴加入9.6g(0.139mol)亚硝酸钠在16ml水中的溶液并冷却，以使混合物的温度不超过0℃。然后将混合物在0℃下再搅拌30分钟。同时，制备36g(0.56mol)二氧化硫(sulphur dioxid)在120ml 99％乙酸中的溶液。通过在250ml 40％硫酸中连续加入100g焦亚硫酸钠制备二氧化硫。在5℃下，在冷却下将制备的二氧化硫加入120ml 99％乙酸中直至重量增加达到36g。在该溶液中加入1.4g二氯化铜二水合物并搅拌混合物。然后在5分钟内分三次向该混合物中加入制备的重氮盐(diazonium salt)的溶液，温和搅拌10分钟，以使混合物的温度不超过5℃。约15分钟后氮气开始生成。将混合物再搅拌15分钟，加入200ml水和碎冰的混合物并将混合物再搅拌20分钟。分离获得的固体，用冰水洗涤3次并干燥。自乙酸乙酯结晶。无色固体m.p.156-157℃。获得14.9g(42％)4-氨磺酰基苯磺酰氯V。
实施例2
4-氨磺酰基苯甲酸钠(VIII)的制备[Gubert，S.，Farmaco 45，59(1990)；Rodionov，V.H.，Javorskaja，E.V.，Zh.Obsc.Chim.18，110(1948)]。
在500ml Erlenmeyer烧瓶中制备20.1g(0.2mol)碳酸氢钾在180ml蒸馏水中的溶液。在该溶液中，在30分钟内分批加入40.2g(0.2mol)4-氨磺酰基苯甲酸VII，并于45℃下搅拌，每次直至溶解。通过通入(leak)CO2使混合物气泡(fizzy)。然后在真空旋转蒸发器(浴温不超过60℃)中蒸馏溶液中的水直至干燥。在真空蒸发器中通过与甲苯多重(severalfold)共沸蒸馏去除剩余的水分。将固体残留物与二氯甲烷一起摇动，将其倾析并在红外灯下干燥固体产物。无色固体。产率43g(98％)的4-氨磺酰基苯甲酸钾VIII。
实施例3
4-氨磺酰基苯甲酰氯(VI)的制备[Gubert，S.，Farmaco 45，59(1990)；Rodionov，V.H.，Javorskaja，E.V.，Zh.Obsc.Chim.18，110(1948)]。
在配有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中加入55ml新鲜的亚硫酰氯并加入3滴二甲基甲酰胺。在油浴中将混合物加热至40℃并在此温度下在搅拌下在30分钟内分批加入35.8g(0.149mol)4-氨磺酰基苯甲酸钾VIII。然后将混合物加热至55℃，再持续40分钟。在真空旋转蒸发器中，蒸馏除去过量的亚硫酰氯并将产物提取3次进入100ml热(60℃)的无水二噁烷。通过加入500ml石油醚稀释溶液。分离获得的固体，用石油醚或己烷洗涤并通过自氯仿结晶纯化。几乎无色的固体m.p 151-153℃。获得20g(61％)4-氨磺酰基苯甲酰氯VI。
实施例4
4-二乙基氨基乙氧基苯甲醛X的制备[Rodionov，V.H.，Javorskaja，E.V.，Zh.Obsc.Chim.18，110(1948)]。
在室温下，在搅拌下向18.4g(0.15mol)4-羟基苯甲醛在100ml丙酮中的溶液中加入27.5g(0.16mol)N，N-二乙基-N-(2-氯乙基)-胺IX和22.1g(0.16mol)碳酸钾。然后在沸点温度下将混合物剧烈搅拌12小时。冷却混合物，分离氯化钾，用丙酮洗涤。在真空旋转蒸发器中从溶液中蒸馏除去溶剂。获得20g(60.6％)4-二乙基氨基乙氧基苯甲醛X。无色流体沸点120-123℃/0.5托，n20D＝1.536.Lit.[5]报道的沸点123-125℃/0.8托，n20D＝1.530。
实施例5
4-二乙基氨基乙氧基苯甲胺XI的制备[Cossey，H.D.，Sharpe，C.J.，J.Chem.Soc.4322(1963).Goldberg，M.W.，Moutclair，U.，Schw.Pat.365387(1962)].
向4-二乙基氨基乙氧基苯甲醛X在180ml 10％氨的无水乙醇溶液的溶液中加入4.5g RaNi，并于高压釜中在68atm的压力下将混合物加热至80℃，同时在搅拌下将氢气输入反应混合物中，持续12小时。冷却混合物，滤除催化剂，用乙醇洗涤。从溶液中蒸馏除去溶剂并在减压下通过蒸馏纯化蒸馏残留物。获得13g(65％)4-二乙基氨基乙氧基苯甲胺XI。无色流体138-140℃/0.5托，n20D＝1.520.Lit.[6，7]报道130℃/0.3托，n20D＝1.5220。
实施例6
4-乙酰氨基-N-(3-吗啉代丙基)苯磺酰胺XIII的制备[Goldberg，M.W.，Moutclair，U.，US.Pat.2.879.293(1959)].
在搅拌下向2.8g(0.020mol)3-吗啉代丙胺在15ml丙酮中的溶液中加入3.3g(0.024mol)碳酸钾在3ml水中的溶液。在室温下在15分钟内向该混合物中分批加入5g(0.021mol)4-乙酰氨基苯磺酰氯XII。然后在室温下将混合物再搅拌2小时。从混合物中蒸馏除去一半体积的溶剂，将混合物冷却至0℃，分离获得的固体，用5ml冰水洗涤3次并干燥。获得4.2g(62％)4-乙酰氨基-N-(3-吗啉代丙基)苯磺酰胺XIII，无色固体，m.p.97-98℃。
实施例7
4-氨基-N-(3-吗啉代丙基)苯磺酰胺XIV的制备[Goldberg，M.W.，Moutclair，U.，US.Pat.2.879.293(1959)]
在搅拌下将3.4g(0.001mol)4-乙酰氨基-N-(3-吗啉代丙基)苯磺酰胺XIII和4ml17％的酸的混合物加热3.5小时直至轻微沸腾。将混合物冷却至室温并用氯仿中和。从溶液中蒸馏除去溶剂并用醚浸渍蒸馏残留物——油。获得2.1g(71％)4-氨基-N-(3-吗啉代丙基)苯磺酰胺XIV。无色固体m.p.96-97℃。Lit.[8]报道95℃。
实施例8
N-(N，N-二乙基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)(I-1)的制备
在配有温度计、加液漏斗、磁力搅拌器的250ml三颈烧瓶中加入50ml无水四氢呋喃(0.0485mol)、N，N-二乙基氨基乙胺IV和24g(33ml)(0.238mol)三乙胺。将溶液冷却至0-5℃，并在0-15℃冷却和搅拌下在30分钟内加入12g(0.0469mol)4-氨磺酰基苯磺酰氯V在50ml无水四氢呋喃或醚中的溶液。分离固体。然后在室温下将混合物搅拌12小时。将100ml石油醚加入溶液，搅拌混合物。滤出半固体产物。用15ml氯化钠饱和水溶液将其研磨。分离固体产物，用10ml冰水洗涤2次并干燥。从水∶乙醇混合物(2∶1)中结晶纯化。获得7.4g(47％)N-(N，N-二乙基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)I-1。无色固体m.p.128-130℃。通过在pH＝4下用10-20％氯化氢的甲醇溶液将5g(0.015mol)该碱在50ml甲醇中的溶液酸化来制备铵盐。将50ml醚加入混合物中。滤出获得的固体，用醚洗涤并从水∶乙醇混合物(3∶1)中结晶纯化。获得4.6g(82％)物质I-1的铵盐。无色固体物质m.p.185-187℃。
化合物I-1.HCl的H-NMR
I-1(盐)δCH31.166，1.177，1.190，t(6H)，CH23.992，3.112，3.123，m(6H)CH23.163，3.169，3.172m(2H)SO2-NH27.653，s(H)Har.8.036，(4H)SO2-NH8.383，8.395，8.405，t(1H)NH+10.173，s(1H).
可使用醚(5.6g)代替四氢呋喃并使用N，N’-二异丙基乙胺(DIPEA)代替三乙胺。
实施例9
N-(N，N-二乙基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)(I-2)的制备
方法如实施例8(化合物I-1)所示。使用6.3g(0.0485mol)N，N-二乙基氨基丙胺。获得7.4g(47％)N-(N，N-二乙基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)。无色固体m.p.133-135℃。对于铵盐的制备，使用5.3g(0.015mol)碱I-2。获得5.0g(90.3％)化合物I-2的铵盐。无色固体m.p.198-200℃。
H-NMR：
I-2(盐)δCH31.156，1.180，1.205，t(6H)CH21.780-1.800m(2H)CH22.864-2.884m(2(2H)CH22.997，-3.053m(6H)SO2-NH21.648，s(2H)Har 7.982，8.011，8.027，8.057dd(4H)SO2-NH 8.068，8.090，8.094t(1H)NH+10.254，s(1H).
实施例10
N-(吡咯烷基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)(I-4)的制备
方法如实施例8所述。使用6.2g(0.0485mol)吡咯烷基丙胺。获得6.7g(41.0％)N-(吡咯烷基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)。无色固体m.p.120-122℃。对于铵盐的制备，使用5.5g(0.0158mol)碱I-4。按照实施例8的方法获得5.2g(85.8％)化合物I-4的铵盐。无色固体m.p.180-183℃。
H-NMR：
I-4(盐)δCH21.835，1.852，1.875，1.904，1.943，1.969m(6H)CH22.856-2.898m(4H)CH23.044-3.113m(2H)Har 7.987，8.015，8.026，8.054dd(4H)SO2-NH 8.079，8.098，8.118t(1H)NH+10.868s(1H).
实施例11
N-(吗啉代丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)(I-6)的制备
方法如实施例8所述。使用7g(0.0485mol)吗啉代丙胺。获得8.2g(48.0％)N-(吗啉代丙基)-1，4-双(磺酰胺)I-6。无色固体m.p.121-123℃。
H-NMR：
I-6(碱)δCH2-中1.533，1.564，1.574t(3H)CH2 2.377，m(4H)CH2-N2.806，2.818，2.829t(2H)CH2 3.557m(6H)SO2-NH27.607s(2H)SO2-NH7.865，s(1H)Har 7.962，7.975，8.010，8.023dd(4H).
对于铵盐的制备，使用6.0g(0.0173mol)碱I-6。方法如实施例8所述。获得4.9g(86.0％)化合物I-6的铵盐。无色固体m.p.232-234℃。
I-6(盐)δCH2 1.813-1.912m(2H)CH2 2.823-2.881m(2H)CH2 2.953-3.102m(4H)CH2 3.322-3.363m(2H)CH23.731-3.964m(4H)SO2-NH27.642s(2H)Har 8.002，8.011，8.022，8.032dd(4H)SO2-NH 8.053，8.076，8.096t(1H)NH+10.893s(1H).
实施例12
N-(4-二乙基氨基乙氧基苄基)苯-1，4-双(磺酰胺)(I-7)的制备
方法如实施例8所述。使用10.8g(0.0485mol)4-二乙基氨基乙氧基苯甲胺XI。获得8.6g(37.7％)N-(4-二乙基氨基乙氧基苄基)苯-1，4-双(磺酰胺)I-7。无色固体m.p.72-74℃。
对于铵盐的制备，使用如实施例8所述方法。对于铵盐的制备，使用7.8g(0.0176mol)碱I-7。获得6.4g(76.2％)化合物I-7的铵盐。无色固体m.p.92-94℃。
H-NMR：
I-7(盐)δCH3 1.217，1.242，1.265t(6H)CH2 3.166-3.217m(4H)CH2-N 3.960，3.981d(2H)CH2-O 4.315，4.318，4.321t(2H)Har(O-苯基)6.87，380，7，6.906，7.159，7.188dd(4H)SO2-NH27.635s(2H)Har(S-苯基)7.961-7.971dd(4H)SO2-NH 8.380，8.384，8.387t(1H)NH+10.230s(1H).
实施例13
4-氨磺酰基-N-(N，N-二甲基氨基乙基)苯甲酰胺(II-1)的制备
在配有温度计、加液漏斗和搅拌器的250ml三颈烧瓶中加入40ml四氢呋喃或醚、4.3g(0.0485mol)N，N-二甲基氨基乙胺和24g(33ml)(0.238mol)三乙胺或DIPEA(二异丙基乙胺)。将溶液冷却至0℃并在30分钟内滴加入10.3g(0.0470mol)氨磺酰基苯甲酰氯IX在60ml四氢呋喃或醚中的溶液，同时冷却和搅拌，以使温度不超过0-15℃。然后将混合物在室温下搅拌12小时。将100ml石油醚或己烷加入混合物中。滤出半固体产物并用20ml冰冷的饱和氯化钠水溶液浸渍。分离固体产物，用10ml饱和氯化钠水溶液洗涤1次，用冰水洗涤2次并从水∶乙醇(2∶1)中结晶纯化。获得6.1g(48.0％)4-氨磺酰基-N-(2-二甲基氨基乙基)苯甲酰胺II-1。无色固体m.p.150-151℃。
H-NMR：
II-1(碱)δCH32.182t(6H)CH2-N+ 2.389，2.412，2.435t(2H)CH2-NCO3.356-3.376m(2H)SO2-NH27.472s(2H)SO2-NH27.472s(2H)Har 7.871，7.899，7.962，7.991dd(4H)，CO-NH 8.590，8.594，8.958t(1H).
通过用10-20％氯化氢的甲醇溶液将5g(0.015mol)该化合物II-1在40ml甲醇中的溶液酸化至pH＝5来制备铵盐。将80ml醚加入混合物中，滤出固体，并从水∶乙醇(1∶2)中结晶纯化。获得4.5g(80.4％)化合物II-1的铵盐。无色固体m.p.208-210℃。
H-NMR：
II-1(盐)δCH32.821s(6H)CH2-N+ 3.270，3.270，3.278，3.297t(2H)CH2-NCO 3.630，3.649，3.668t(2H)SO2-NH2 7.524s(2H)Har 7.896，7.924，8.084，8.113dd(4H)CO-NH 9.087，9.104，9.123t(1H)NH+ 10.365s(1H).
实施例14
4-氨磺酰基-N-(N，N-二乙基氨基乙基)苯甲酰胺(II-3)的制备
方法如实施例13所述。使用5.6g(0.0485mol)N，N-二乙基氨基乙胺。获得6.2g(44.0％)4-氨磺酰基-N-(2-二乙基氨基乙基)苯甲酰胺。无色固体m.p.174-176℃。
H-NMR：
II-3(碱)δCH3 0.945，0.969，0.993t(6H)CH22.501-2.584m(8H)SO2-NH2 7.466s(2H)Har 7.873，7.900，7.957，7.985dd(4H)CO-NH 8.568，8.571，8.574t(1H).
对于铵盐的制备，使用5.2g(0.0184mol)碱II-3。按照实施例13的方法，使用5.1g(85.4％)化合物II-3的铵盐。无色固体m.p.201-202℃。
H-NMR：
II-3(盐)δCH3 1.203，1.233，1.254t(6H)CH2 3.161-3.203m(6H)CH2-N+ 3.66m(2H)SO2-NH2 7.51s(2H)Har 7.903，7.932，8.084，8.101dd(4H)CO-NH 9.142，9.173，9.212t(1H)NH+ 10.383s(1H).
实施例15
4-氨磺酰基-N-(N，N-二乙基氨基丙基)苯甲酰胺(II-4)的制备
方法如实施例13所述。使用6.2g(0.0485mol)N，N-二乙基氨基丙胺。获得6.2g(44.0％)4-氨磺酰基-N-(N，N-二乙基氨基丙基)苯甲酰胺II-4。无色固体m.p.122-123℃。对于铵盐的制备，使用5.2g(0.0184mol)碱。按照实施例13的方法，获得5.2g(85.4％)化合物II-4的铵盐。无色固体，m.p.165-167℃。
H-NMR：
II-4(.盐)δCH3 1.173，1.197，1.221t(6H)CH2中1.900-1.958m(2H)CH2(3.350-3.358)m(2H)SO2-NH2 7.513s(2H)Har 7.887，7.914，8.018，8.045dd(4H)CO-NH 8.936，8.940，8.944t(1H)NH+10.250s(1H).
实施例16
4-氨磺酰基-N-(吗啉代丙基)苯甲酰胺(II-6)的制备
方法如实施例13所述。使用7.0g(0.0485mol)吗啉代丙胺并获得7.3g(47.7％)4-氨磺酰基-N-(吗啉代丙基)苯甲酰胺II-6。无色固体m.p.196-198℃。
H-NMR：
II-6(碱)δCH2(中)1.643，1.666，1.689，1.712，1.736五重峰(2H)CH22.306-2.353m(6H)CH2 3.272-3.294m(2H)(CH2)2O 3.548，3.564，3.580t(4H)SO2-NH2 7.477s(2H)Har 7.874，7.880，7.897，7.903，7.971，7.987，7.994m(4H)CO-NH 8.644，8.662，8.680t(1H).
对于铵盐的制备，使用6.0g(0.0183mol)碱II-6。按照实施例13的方法，使用5.9g(88.0％)化合物II-6的铵盐。无色固体m.p.196-198℃。
H-NMR：
II-6(盐)δCH2 1.963-2.040m(2H)CH2 2.991-3.152m(4H)SO2-NH27.510s(2H)Har 7.892，7.923，8.021 8.053dd(4H)CO-NH 8.912，8.933，8.952t(1H)NH+10.992S(1H).
实施例17
4-[N-(吗啉代丙基)氨磺酰基]苯基氨磺酰基苯甲酰胺；(II-7)的制备
方法如实施例13所述。使用14.6g(0.0485mol)4-氨基-N-(吗啉代丙基)-苯-磺酰胺XIII并获得10.1g(44.5％)4-氨磺酰基-N-[4-(吗啉代丙基)氨基磺酰基苯基]苯甲酰胺II-7。浅黄色油。
H-NMR：
II-7(碱)δCH2 1.493，1.522，1.543t(2H)CH2 3.510-3.542m(6H)SO2-NH 7.502，7.523，7.541t(1H)SO2-NH2 7.562s(1H)Har(CO-苯基)7.776，1.805，8.109，8.137dd(4H)Har(N-苯基)7.961，7.973，7.990，8.003dd(4H)CO-NH 10.763s(1H).
对于铵盐的制备，使用8.0g(0.0166mol)碱II-7。按照实施例13的方法，获得7.0g(81.4％)化合物II-7的铵盐。无色固体m.p.201-202℃。
H-NMR：
II-7(盐)CH2(中)1.815，1.840，1.865t(2H)CH22.780，2.802，2.823，2.844m(2H)CH2 3.921，3.960d(2H)SO2-NH27.500s(2H)，SO2-NH 7.706，7.746t(1H)Har(CO-苯基)7.796，7.825，8.126，8.154dd(4H)Har(N-苯基)7.962，7.990，8.005，8.035dd(4H)NH+ 10.568s(1H)CO-NH 10.842s(1H).
实施例18
N，N-二乙基氨基乙基-(4-氨磺酰基苯甲酸酯)II-8的制备
方法如实施例13所述。使用5.7g(0.0485mol)N，N-二乙基氨基乙醇。获得6.1g(43.3％)N，N-二乙基氨基乙基-(4-氨磺酰基苯甲酸酯)II-8。无色固体m.p.159-160℃。对于铵盐的制备，使用5.1g(0.017mol)碱II-8。按照实施例13的方法，获得4.4g(77.2％)化合物II-8的铵盐。无色固体m.p.185-186℃。
H-NMR：
II-8(盐)δCH3 1.242，1.273，1.291t(3H)CH23.203-3.242m(4H)CH23.522-3.541m(2H)CH2 4.653-4.702m(2H)SO2-NH2 7.621s(1H)Har7.962，7.993，8.210，8.243dd(4H)NH+10.633s(1H).
实施例19
有效性试验的结果
本发明所述化合物的有效性由药理学试验的结果支持。
在体内条件下评价了通式(I)的化合物的基本药理学特性，其集中于测定眼内压力的变化。除主要的潜在的治疗作用之外，还监测了相关的副反应。在实验中使用了南美栗鼠作为实验室动物，因为该动物种类的压力正常眼可以提供最佳的反应性。以在标准条件下生长的经兽医检查无疾病症状的2000-3500g的成年雄性南美栗鼠(1-1.5岁)作为动物模型。通式(I)的试验化合物的溶液都是新制备的。使用蒸馏水作为对照。使用获自MedtronicXOMED的测量仪器测量眼内压力。眼内压力值以mmHg表示。在实验的第一天，一天两次，特别是在8.00a.m.和2.00p.m.时施用通式(I)的试验化合物的溶液。在实验的第二天，仍在第30小时(即在第二天的2.00p.m.)施用。
每种化合物溶液都以2滴的量施用至右结膜囊中。左眼作为对照。向该眼(左)的结膜囊中施用相同滴数(2滴)的蒸馏水。蒸馏水作为安慰剂。
在测量化合物溶液或蒸馏水的眼内活性之前，向双眼的结膜囊中给药一滴局部麻醉剂(奥布卡因)并通过小心的圆周运动(1-2)进行按摩。
在所有测量中都保持标准要求。在早上7.00a.m.开始测量。使用装置，通过探针与兔的角膜连续5次的轻柔垂直接触完成测量。在给药样品之前完成对两边角膜(右眼和左眼)的测量。从而获得右眼和左眼的眼内压力的正常值。然后在8.00a.m.在右眼中施用2滴试验化合物且在左眼中施用2滴蒸馏水。
在向右眼中施用之后半小时(8.30a.m.)、1小时(9.00a.m.)、4小时(12.00)、7小时(3.00p.m.)、25小时(第二天的9.00a.m.)和31小时(第二天的3.00p.m.)进行进一步测量。在相同的时间间隔监测施用安慰剂即2滴蒸馏水之后的兔的左眼的眼内压力变化。此外，在第一天的2.00p.m(即施用第一剂量化合物之后6小时)和实验第二天的2.00p.m.(即实验的第30小时)向同一组兔的右眼再施加2滴试验化合物并向左眼再施加2滴蒸馏水。从而可以监测由重复给药化合物引起的变化。对于每种化合物和每个浓度进行10次独立试验。
在实验中未观察到阴性副作用。
下表显示了在确定的时间间隔中通过监测浓度为2％和2.5％的化合物I-4和浓度为1％的化合物II-4而获得的绝对值。
工业应用
通式I的取代的磺酰胺可在人类和兽医的药物组合物、药物的制备中用作活性化合物，特别是用作抗青光眼药。它们是有效的碳酸酐酶抑制剂，因此它们可广泛应用于其中需要抑制这种酶的所有疾病的治疗。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.具有通式(I)的取代的磺酰胺和/或其生理学可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗青光眼的药物中的应用
其中
R1是CO或SO2，
R2是NH或O，
R包括叔二C1-4烷基氨基，其中烷基部分相同或不同，或氨基，其烷基部分一起形成5、6和7-元的饱和环，或它们的末端通过杂原子O连接，或
当R1是SO2且R2是NH时，R是4-(N，N-二乙基氨基乙氧基)苄基；或者
当R1是CO且R2是NH时，R是4-[N-(吗啉代丙基)氨磺酰基]苯基，
n是直链或支链的用于连接的脂肪链的碳数目，其中n是0、2或3。
2、如权利要求1所述的具有通式(I)的取代的磺酰胺和/或其生理学可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗青光眼的药物中的应用，
其中
当R1为CO时，
R2、R和n如下表所示：
3.如权利要求1所述的具有通式(I)的取代的磺酰胺和/或其生理学可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗青光眼的药物中的应用
其中
R1为SO2，
R2为NH，且
R和n如下表所示
4.如前述权利要求之一所述的具有如权利要求1所述的通式(I)的取代的磺酰胺的应用，所述取代的磺酰胺选自：
N-(N，N-二乙基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-1)
N-(N，N-二乙基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-2)
N-(吡咯烷基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-3)
N-(吡咯烷基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-4)
N-(吗啉代乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-5)
N-(吗啉代丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-6)
N-(4-二乙基氨基乙氧基苄基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-7)
N-(二甲基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-8)
N-(二甲基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-9)
N-(N，N-二丙基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-10)
N-(N，N-二丙基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-11)
N-(N，N-二丁基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-12)
N-(N，N-二丁基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-13)
N-(N-甲基-N-乙基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-14)
N-(N-甲基-N-乙基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-15)
N-(N-乙基-N-丙基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-16)
N-(N-乙基-N-丙基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-17)
N-(N-乙基-N-丁基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-18)
N-(N-乙基-N-丁基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-19)
N-(N-丙基-N-丁基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-20)
N-(N-丙基-N-丁基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-21)
N-(哌啶子基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-22)
N-(哌啶子基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-23)
N-(N-乙基-N-苯基乙基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-24)
N-(N-乙基-N-苯基乙基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-25)
N-(N-乙基-N-异丁基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-26)
N-(N-乙基-N-异丁基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-27)
4-氨磺酰基-N-(N，N-二甲基氨基乙基)苯甲酰胺；(II-1)
4-氨磺酰基-N-(N，N-二甲基氨基丙基)苯甲酰胺；(II-2)
4-氨磺酰基-N-(N，N-二乙基氨基乙基)苯甲酰胺；(II-3)
4-氨磺酰基-N-(N，N-二乙基氨基丙基)苯甲酰胺；(II-4)
4-氨磺酰基-N-(吗啉代乙基)苯甲酰胺；(II-5)
4-氨磺酰基-N-(吗啉代丙基)苯甲酰胺；(II-6)
4-[N-(吗啉代丙基)氨磺酰基]苯基氨磺酰基苯甲酰胺；(II-7)
(N，N-二乙基氨基乙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-8)
(N，N-二乙基氨基丙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-9)
(N，N-二丙基氨基乙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-10)
(N，N-二丙基氨基丙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-11)
4-氨磺酰基-N-(N，N-二丙基氨基乙基)苯甲酰胺；(II-12)
4-氨磺酰基-N-(N，N-二丙基氨基丙基)苯甲酰胺；(II-13)
(N，N-二丁基氨基乙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-14)
(N，N-二丁基氨基丙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-15)
4-氨磺酰基-N-(N，N-二丁基氨基乙基)苯甲酰胺；(II-16)
4-氨磺酰基-N-(N，N-二丁基氨基丙基)苯甲酰胺；(II-17)
(N-甲基-N-乙基氨基乙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-18)
(N-甲基-N-乙基氨基丙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-19)
4-氨磺酰基-N-(N-甲基-N-乙基氨基乙基)苯甲酰胺；(II-20)
4-氨磺酰基-N-(N-甲基-N-乙基氨基丙基)苯甲酰胺；(II-21)
(N-乙基-N-丙基氨基乙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-22)
(N-乙基-N-丙基氨基丙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-23)
4-氨磺酰基-N-(N-乙基-N-丙基氨基乙基)苯甲酰胺；(II-24)
4-氨磺酰基-N-(N-乙基-N-丙基氨基丙基)苯甲酰胺；(II-25)
(N-丙基-N-丁基氨基乙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-26)
(N-丙基-N-丁基氨基丙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-27)
4-氨磺酰基-N-(N-丙基-N-丁基氨基乙基)苯甲酰胺；(II-28)
4-氨磺酰基-N-(N-丙基-N-丁基氨基丙基)苯甲酰胺；(II-29)
(N-乙基-N-丁基氨基乙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-30)
(N-乙基-N-丁基氨基丙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-31)
4-氨磺酰基-N-(N-乙基-N-丁基氨基乙基)苯甲酰胺；(II-32)
4-氨磺酰基-N-(N-乙基-N-丁基氨基丙基)苯甲酰胺；(II-33)
(吡咯烷基乙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-34)
(吡咯烷基丙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-35)
4-氨磺酰基-N-(吡咯烷基乙基)苯甲酰胺；(II-36)
4-氨磺酰基-N-(吡咯烷基丙基)苯甲酰胺；(II-37)
(哌啶子基乙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-38)
(哌啶子基丙基)4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-39)
4-氨磺酰基-N-(哌啶子基乙基)苯甲酰胺；(II-40)
4-氨磺酰基-N-(哌啶子基丙基)苯甲酰胺；(II-41)
(N-乙基-N-异丙基氨基乙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-42)
(N-乙基-N-异丙基氨基丙基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-43)
4-氨磺酰基-N-(N-乙基-N-异丙基氨基乙基)苯甲酰胺；(II-44)
4-氨磺酰基-N-(N-乙基-N-异丙基氨基丙基)苯甲酰胺；(II-45)
[(N-乙基-N-苯基乙基)氨基乙基]-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-46)
[(N-乙基-N-苯基乙基)氨基丙基)]-4-氨磺酰基苯甲酸酯；(II-47)
4-氨磺酰基-N-[(N-乙基-N-苯基乙基)氨基乙基]苯甲酰胺；(II-48)
4-氨磺酰基-N-[(N-乙基-N-苯基乙基)氨基丙基]苯甲酰胺；(II-49)。
5.具有通式(I)的取代的磺酰胺及其生理学上可接受的盐、水合物或溶剂化物
其中
R1为SO2，
R2为NH，且
R和n如下表所示
6.如权利要求5所述的具有通式(I)的取代的磺酰胺，其为：
N-(N，N-二乙基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-1)
N-(N，N-二乙基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-2)
N-(吡咯烷基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-3)
N-(吡咯烷基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-4)
N-(吗啉代乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-5)
N-(吗啉代丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-6)
N-(4-二乙基氨基乙氧基苄基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-7)
N-(二甲基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-8)
N-(二甲基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-9)
N-(N，N-二丙基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-10)
N-(N，N-二丙基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-11)
N-(N，N-二丁基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-12)
N-(N，N-二丁基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-13)
N-(N-甲基-N-乙基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-14)
N-(N-甲基-N-乙基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-15)
N-(N-乙基-N-丙基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-16)
N-(N-乙基-N-丙基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-17)
N-(N-乙基-N-丁基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-18)
N-(N-乙基-N-丁基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-19)
N-(N-丙基-N-丁基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-20)
N-(N-丙基-N-丁基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-21)
N-(哌啶子基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-22)
N-(哌啶子基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-23)
N-(N-乙基-N-苯基乙基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-24)
N-(N-乙基-N-苯基乙基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-25)
N-(N-乙基-N-异丁基氨基乙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-26)
N-(N-乙基-N-异丁基氨基丙基)苯-1，4-双(磺酰胺)；(I-27)。
7.如权利要求5或6所述的通式(I)的取代的磺酰胺，和/或其生理学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其用作碳酸酐酶抑制剂如抗青光眼药。
8.用于预防和治疗疾病的药物组合物，其特征在于包含如权利要求5或6所述的通式(I)的取代的磺酰胺和/或其生理学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性化合物，以及药物载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于其额外包含用于预防或治疗疾病，特别是用于治疗眼病的另外的活性成分，所述活性成分选自由以下物质组成的组中：拟交感神经药如溴莫尼定、可乐定、肾上腺素；拟副交感神经药如匹鲁卡品、卡巴可；betablocators如噻吗洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔；和前列腺素类似物如拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素；和其他抗青光眼药如胍乙啶或达哌唑。
10.制备如权利要求5所述的具有通式(I)的化合物的方法，其特征在于在0-20℃的温度下，在过量的碱的存在下，在有机溶剂中用通式(V)的4-氨磺酰基苯磺酰氯
处理通式(IV)的胺
H2N-(CH2)n-R (IV)
其中R如权利要求5中所定义，
其中亲核反应产生取代的1，4-双磺酰胺。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于使用四氢呋喃或醚作为有机溶剂并使用三乙胺作为碱。