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用于治疗以及预防眼睑肿胀的组合物
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     本申请要求享有申请日为 2007 年 11 月 8 日的美国临时申请 No.61/007511 的优 先权， 上述文献中的全部内容均在本发明中被引入作为参考。
     发明领域
     本发明涉及新的眼科组合物以及用于对眼睑肿胀进行有效的预防和治疗的方法。 具体的， 本发明涉及一种眼科组合物， 所述的组合物包括一种渗透性的活性试剂， 一种收敛 剂， 一种血管收缩剂， 或者是上述试剂的组合， 其中所述的组合物能够有效的用于眼睑肿胀 的预防以及治疗。本发明除此之外还涉及向有此需要的宿主施用这样的组合物的方法。 背景技术
     眼睑肿胀以及眼睑的炎症在组织学影响、 患者的生活质量、 以及普遍的患者舒适 性方面均具有长期的意义以及短期的意义。所述的人类眼睑是由所述机体中最薄的皮肤 层、 所述组织以及肌肉中最为清晰可辨的层、 以及所述最脆弱的胶原质纤维形成的。 由于这 些精密的皮肤层， 所述的眼睑非常容易受到肿胀、 急性炎症、 以及可能发生的长期损伤的影 响。
     眼睑具有几项重要的角色， 从而允许眼睛发挥其应当具有的功能。它们对眼睛进 行保护并且通过反射性闭合对眼角膜进行防护。 正是这种机制经常阻止颗粒或者外来物体 进入眼睛之内并且阻止可能产生的损伤。 所述的眼睑同样对进入眼睛内的所述光线的量进 行控制， 就像照相机中的快门的工作方式一样。它们同样能够增加所述泪膜中的组分 ( 经 由眼线 ) 并且维持所述的润滑液体在所述眼睛四周的分布， 这种维持作用是通过它们在眨 眼过程中的散播作用来进行的。眼睑不仅仅在维持眼部健康的方面起到了非常巨大的作 用， 而且在所述的视觉系统的整体功能方面也起到了非常巨大的作用。当这种至关重要的 保护机制产生了炎症， 所述个体的所述视觉健康便受到了威胁。
     对眼睑所进行的重复性拉伸以及损伤能够引发松垂、 下垂的皮肤层的暂时性形 成， 其中所述的重复性拉伸以及损伤是由具有各种不同的病因学的肿胀而引发的， 所述的 皮肤层位于眼睛的上方以及下方。 这种眼睑的肿胀能够提供一种非常不令人期望的外观并 且甚至能够对视野产生限制。尽管这些迹象通常仅仅是暂时性的， 但由于它在每一次复发 时所进行的累积， 使得发生在所述的生理学水平以及解剖学水平上的所述的实际损伤最终 能够导致永久性的改变。
     在对视觉健康进行评价时， 这种眼睑肿胀的症状通常并不被认为是应当关心的首 要问题， 尽管它对于许多患者、 医师以及研究者而言是一项主要的问题。 清晨的眼睑肿胀非 常普遍， 并且它除了受到涉及患者健康的关注之外， 同样获得了广泛的社会关注。2002 年， 在美国， 眼睑外科手术 (229092) 以及肉毒杆菌毒素注射 (1658667) 是整形外科医生完成的 两项最为常见的操作， 这一事实清楚的表明患者对于膨胀的、 松垂的眼睑所产生的烦恼以 及完全的无法容忍程度。尽管对于减少眼睑水肿的出现具有显著的期望， 但是对于所述的症状而言一直以来都缺少注意。所述的症状通常被划分在其他的迹象以及症状之中， 但是 在临床研究中很少将其作为一个首要的变量， 因为从历史事实来看它是难以进行精确测量 的。各种不同的视觉过敏症药物， 例如奥洛他定 (olopatadine)0.1％ ( 帕坦洛 Patanol)， 已经开始减轻与过敏性结膜炎相关的眼睑肿胀， 但是没有能够直接并且有效的专门用来抗 击这种症状的药物。由于在社会上有如此多种情形的真实存在， 一种能够直接对所述的眼 睑肿胀病症产生影响的治疗方法是必要的。 发明内容 本发明提供了用于治疗以及预防眼睑肿胀的新的组合物以及方法， 其中所述的眼 睑肿胀特别是非过敏性眼睑肿胀。 在某些实施方式中， 提供了新的局部使用的眼科制剂， 所 述的眼科制剂包括一种渗透性的活性试剂和 / 或一种血管收缩剂和 / 或一种收敛剂。特别 的， 本发明提供了可接受性的局部使用的眼科制剂， 所述的眼科制剂包括一种渗透性的活 性试剂和 / 或一种血管收缩剂和 / 或一种收敛剂的组合， 它们协同性的发挥作用， 用以对眼 睑肿胀进行治疗以及预防。除了其他的方面之外， 这些制剂所具有的所述特别功效归因于 存在于它们之中的所述组分的组合所产生的协同效果。所述的渗透性的活性试剂和 / 或血 管收缩剂和 / 或收敛剂的组合协同性的发挥作用， 用以对眼睑肿胀的迹象以及症状进行治 疗， 这种协同性的作用先前从未被预期到能够在一种产品中实现， 其中所述的一种产品含 有这些单独的组分中的每一种。
     在一种实施方式中， 本发明为所述的一种有效的眼科组合物制剂提供了一种目标 容量渗透摩尔浓度的范围和 / 或重量渗透摩尔浓度的范围， 其中所述的制剂具有一种可接 受性的 ( 即， 可耐受性的 ) 舒适度曲线， 用以对眼睑肿胀进行治疗以及预防。为了具备渗透 性的活性， 一种溶液所具有的所述容量渗透摩尔浓度和 / 或重量渗透摩尔浓度必须高于其 周围环境所具有的所述容量渗透摩尔浓度和 / 或重量渗透摩尔浓度。容量渗透摩尔浓度指 的是每升溶液中存在的所述溶质的渗透摩尔的测量值， 而所述的重量渗透摩尔浓度指的是 每千克溶剂中存在的所述溶质的渗透摩尔的测量值。 摩尔浓度以及容量渗透摩尔浓度在渗 透压测量法中并不是被普遍使用的， 因为它们是依赖于温度的 ； 即， 水会随着温度的变化而 发生体积上的改变。本领域技术人员应当能够容易的意识到， 如果所述的浓度非常低 ( 例 如本发明中所述的组合物的浓度 )， 那么所述的术语容量渗透摩尔浓度与重量渗透摩尔浓 度被认为是等价的并且当将它们应用在本发明所述的组合物中时， 两者可以在本发明中进 行交替使用。
     在 通 常 的 人 眼 中， 所述的人类泪膜所具有的重量渗透摩尔浓度存在于大约 250-350 毫渗透摩尔浓度 / 千克 (mOsm/Kg) 的范围之内， 而在患有视觉病症的个体中能够具 有高达大约 450 毫渗透摩尔浓度 / 千克的平均值， 其中所述的视觉病症包括但不局限于， 干 眼疾病 ( 其最大值超过 700 毫渗透摩尔浓度 / 千克 )。因此， 为了发挥治疗功效并且减轻水 肿， 最低限度必须将一种眼科溶液所具有的重量渗透摩尔浓度约束在所述的人眼环境所具 有的重量渗透摩尔浓度水平上 ( 即， 大约 250 至 450 毫渗透摩尔浓度 / 千克 )。然而， 伴随 着重量渗透摩尔浓度的增加， 在进行滴注时会产生增加的不舒适性。高水平的离子能够激 活神经末梢， 神经末梢能够引发视觉刺痛。 通过舒适度测试， 本发明发现眼科溶液应当具有 在小于 2000 毫渗透摩尔浓度 / 千克的范围之内的重量渗透摩尔浓度， 并且更加优选为小于
     1050 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 从而具有可接受性的， 即可耐受性的舒适度曲线。因此， 对于 一种为用以进行眼睑肿胀的治疗而配制的滴剂而言， 所述的目标重量渗透摩尔浓度的范围 优选在 200 至 2000 毫渗透摩尔浓度 / 千克之内， 优选为 250 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1500 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 更加优选为 260 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1250 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 更加优选为 265 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1200 毫渗透摩尔浓度 / 千克并且更加优选 为 400 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1150 毫渗透摩尔浓度 / 千克并且更加优选为 500 毫渗透 摩尔浓度 / 千克至 1100 毫渗透摩尔浓度 / 千克。
     在一些实施方式中， 本发明所述的组合物包括一种渗透性的活性试剂， 其中所述 的渗透性的活性试剂包括但不局限于一种胶体渗透试剂以及一种晶体渗透试剂。 适合用于 本发明所述的组合物之中的晶体渗透试剂包括但不局限于氯化钠 (NaCl)， 葡萄糖， 蔗糖， 丙 三醇， 甘露醇， 山梨醇， 国家药典级 (NF) 聚乙二醇 3350， 柠檬酸镁以及乳果糖。在某些实施 方式中， 所述的晶体渗透试剂的有效剂量选自由下述剂量所组成的组中 ： 大约 1％至大约 10％重量 / 体积的氯化钠， 大约 1％至大约 10％重量 / 体积的葡萄糖， 大约 1％至大约 20％ 重量 / 体积的丙三醇， 大约 1％至大约 20％重量 / 体积的甘露醇， 大约 1％至大约 95％重量 / 体积的蔗糖， 以及大约 1％至大约 95％重量 / 体积的山梨醇。优选的， 所述的晶体渗透试 剂是氯化钠， 并且所述的有效剂量是大约 1％至大约 10％重量 / 体积， 更加优选为大约 2％ 至大约 5％重量 / 体积。 适合用于本发明所述的组合物之中的胶体渗透试剂包括但不局限于 ： 羟乙基淀粉 (hetastarch)， 喷他淀粉 (pentastarch)， 与尿素交联的凝胶多肽， 葡聚糖 70， 葡聚糖 40， 白 蛋白， 艾考糊精， USP 级 ( 美国药典级别 ) 斑脱土， NF 级 ( 国家药典级 ) 铝镁硅酸盐 2A 型 (MgAl silicate NF type 2A)， NF 级 ( 国家药典级 ) 褐藻酸 / 褐藻酸钠， 微晶纤维素以及 NF 级 ( 国家药典级 ) 羧甲基纤维素钠， 卡波姆以及结冷胶。
     在某些实施方式中， 所述的胶体渗透试剂的有效剂量选自由下述剂量所组成的组 中： 大约 1％至大约 10％重量 / 体积的羟乙基淀粉 (hetastarch)， 大约 1％至大约 20％重量 / 体积的喷他淀粉 (pentastarch)， 大约 1％至大约 10％重量 / 体积的葡聚糖 70， 大约 1％ 至大约 10％重量的葡聚糖 40， 大约 1％至大约 50％重量 / 体积的白蛋白， 以及大约 1％至大 约 50％重量 / 体积的微晶纤维素。
     适合用于本发明所述的方法之中的其他渗透试剂包括但不局限于 ： 硫酸镁， 氯化 镁， 氯化锂， 硫酸钾， 碳酸钠， 亚硫酸钠， 硫酸锂， 碳酸氢钙， 硫酸钠， 硫酸钙， 酸性磷酸钾， 乳 酸钙， 琥珀酸镁， 酒石酸以及可溶性的碳水化合物例如蜜三糖， 葡萄糖， 咖啡因， 卡波姆 934 P， 丹宁酸， 抗坏血酸， 葡聚糖 -40000， 菊粉， 薄荷醇， 聚山梨醇酯 80， 以及上述试剂的混合 物。在某些实施方式中， 所述的渗透试剂的有效剂量为大约 0.001％至大约 10％重量 / 体 积的咖啡因， 大约 0.001％至大约 10％重量 / 体积的卡波姆 934P， 大约 0.001％至大约 10％ 重量 / 体积的丹宁酸， 大约 0.001 ％至大约 10 ％重量 / 体积的抗坏血酸， 大约 0.001 ％至 大约 10％重量 / 体积的葡聚糖 -40000， 大约 0.001％至大约 10％重量 / 体积的菊粉， 大约 0.001％至大约 10％重量 / 体积的薄荷醇， 大约 0.001％至大约 10％重量 / 体积的聚山梨醇 酯 -80， 或者是上述试剂的混合物。
     在一些实施方式中， 本发明所述的组合物中包括一种血管收缩剂。适合用于本发 明所述的组合物之中的所述血管收缩剂包括但不局限于萘甲唑啉， 羟甲唑啉， 去氧肾上腺
     素， 四氢唑啉， 以及具有血管活性的能够作为 α 受体激动剂的其他试剂。在一种优选的实 施方式中， 所述的血管收缩剂是萘甲唑啉并且所述的有效剂量在大约 0.01％至大约 10％ 重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 0.01％至大约 1％重量 / 体积， 更加优选的为大约 0.01％至大约 0.5％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.01％至大约 0.2％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.09％至大约 0.1％重量 / 体积。在另外一种优选的实施方式中， 适合用于本发明所述的组合物之中的所述血管收缩剂是羟甲唑啉， 并且所述的有效剂量在 大约 0.01％至大约 0.2％重量 / 体积的范围之内， 更加优选的为 0.01％至大约 0.1％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.03％至大约 0.05％重量 / 体积。在另外一种优选的实施 方式中， 适合用于本发明所述的组合物之中的所述血管收缩剂是去氧肾上腺素并且所述的 有效剂量在大约 0.01％至大约 10％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 0.01％至大约 1％重量 / 体积， 更加优选的为大约 0.01％至大约 0.5％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大 约 0.05％至大约 0.2％重量 / 体积。
     在其他的实施方式中， 本发明所述的组合物中包括一种收敛试剂。适合用于本发 明所述的组合物之中的收敛试剂包括但不局限于金缕梅， 硫酸锌， 硫酸银， 植物丹宁酸， 槲 树皮浸膏， 五没食子酰葡萄糖， 明矾， 布罗夫氏溶液 (burow’ s solution)， 黑荆棘提取物， 稠李提取物以及天然类黄酮。优选的， 所述的收敛试剂是金缕梅和 / 或硫酸锌并且所述的 有效剂量在大约 0.001％至大约 10％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 0.01％至大约 5％重量 / 体积， 更加优选的为大约 0.1％至大约 1％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.2％至大约 0.75％重量 / 体积。 在某一种实施方式中， 本发明所述的组合物中包括一种渗透性的活性试剂与一种 血管收缩剂的组合。在一种实施方式中， 所述的渗透性的活性试剂是氯化钠或者丙三醇并 且所述的血管收缩剂是萘甲唑啉或者羟甲唑啉。 优选的， 所述的氯化钠是以大约 1％至大约 10％重量 / 体积的范围存在的， 更加优选的为大约 2％至大约 5％重量 / 体积 ； 所述的丙三 醇是以大约 1％至大约 30％重量 / 体积的范围存在的， 优选的为 1％至大约 20％重量 / 体 积， 更加优选的为大约 1％至大约 10％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 5％至大约 8％ 重量 / 体积 ； 所述的萘甲唑啉是以大约 0.01％至大约 0.5％重量 / 体积的范围存在的， 更加 优选的为大约 0.01％至大约 0.2％重量 / 体积 ； 并且所述的羟甲唑啉是以大约 0.01％至大 约 0.2％重量 / 体积的范围存在的， 更加优选的为大约 0.01％至大约 0.1％重量 / 体积， 甚 至更加优选的为大约 0.03％至大约 0.05％重量 / 体积。
     例如， 所述的渗透性的活性试剂是 3％重量 / 体积的氯化钠或者是 7.5％重量 / 体 积的丙三醇， 并且血管收缩剂是 0.09％重量 / 体积的萘甲唑啉或者是 0.05％重量 / 体积的 羟甲唑啉。在一种实施方式中， 所述的渗透试剂是 7.5％重量 / 体积的丙三醇并且所述的 血管收缩剂是 0.09％重量 / 体积的萘甲唑啉。在另外一种实施方式中， 所述的渗透试剂是 7.5％重量 / 体积的丙三醇并且所述的血管收缩剂是 0.05％重量 / 体积的羟甲唑啉。在另 外一种实施方式中， 所述的渗透试剂是 3％重量 / 体积的氯化钠并且所述的血管收缩剂是 0.09％重量 / 体积的萘甲唑啉。 在另外一种实施方式中， 所述的渗透试剂是 3％重量 / 体积 的氯化钠并且所述的血管收缩剂是 0.05％重量 / 体积的羟甲唑啉。
     在一种特定的实施方式中， 本发明所述的组合物中包括一种药物可接受性的载体 以及 0.9 毫克 / 毫升的盐酸萘甲唑啉， 30 毫克 / 毫升的氯化钠， 1 毫克 / 毫升的依地酸二钠，
     5 毫克 / 毫升的硼酸， 以及 0.1 毫克 / 毫升的苯扎氯铵， 其中所述组合物的 pH 为 6.0。
     在另外一种特定的实施方式中， 本发明所述的组合物中包括一种药物可接受性的 载体以及 0.9 毫克 / 毫升的盐酸萘甲唑啉， 75 毫克 / 毫升的丙三醇， 1 毫克 / 毫升的依地酸 二钠， 5 毫克 / 毫升的硼酸， 以及 0.1 毫克 / 毫升的苯扎氯铵， 其中所述组合物的 pH 为 6.0。
     在另外一种特定的实施方式中， 本发明所述的组合物中包括一种药物可接受性的 载体以及 0.5 毫克 / 毫升的盐酸羟甲唑啉， 30 毫克 / 毫升的氯化钠， 1 毫克 / 毫升的依地酸 二钠， 5 毫克 / 毫升的硼酸， 以及 0.1 毫克 / 毫升的苯扎氯铵， 其中所述组合物的 pH 为 6.0。
     在另外一种特定的实施方式中， 本发明所述的组合物中包括一种药物可接受性的 载体以及 0.5 毫克 / 毫升的盐酸羟甲唑啉， 75 毫克 / 毫升的丙三醇， 1 毫克 / 毫升的依地酸 二钠， 5 毫克 / 毫升的硼酸， 以及 0.1 毫克 / 毫升的苯扎氯铵， 其中所述组合物的 pH 为 6.0。
     在一些实施方式中， 本发明所述的组合物中包括一种渗透性的活性试剂以及一种 血管收缩剂的组合， 其中所述的渗透性的活性试剂选自由下述试剂所组成的组中 ： 咖啡因， 卡波姆 934P， 丹宁酸， 抗坏血酸， 葡聚糖 40000， 菊粉， 甘露醇， 薄荷醇， 以及聚山梨醇酯 80， 并且其中所述的血管收缩剂选自由下述试剂所组成的组中 ： 萘甲唑啉， 羟甲唑啉， 去氧肾上 腺素， 以及四氢唑啉。 任选的， 所述的渗透性的活性试剂， 和 / 或血管收缩剂， 和 / 或收敛试剂可以与各 种不同的其他试剂进行组合， 用以对眼睑肿胀进行治疗以及预防， 其中所述的各种不同的 其他试剂包括但不局限于其他的血管收缩剂， 泪液替代物， 抗过敏试剂， 抗组胺剂， 肥大细 胞稳定剂， 非类固醇类抗炎药 (NSAID)， 类固醇， 抗炎症试剂， 抗氧化试剂， 抗传染试剂， 类胆 碱能试剂， 以及上述试剂的组合。
     可以将本发明中所述的组合物配制成为用于进行局部施用的下述形式 ： 溶液， 悬 浮液， 油， 粘性的或者半粘性的凝胶， 乳状液， 脂质体， 洗液， 药膏， 乳霜， 凝胶， 油膏， 粉末， 持 续释放或者缓慢释放的制剂或者植入体， 眼睑洗液， 或者其他类型的固体组合物或者半固 体组合物， 以及可喷雾的形式或者雾化剂的形式。本发明所述的组合物可以被配制成为进 行急性给药或者慢性给药的形式， 用在针对眼睑肿胀的治疗和 / 或预防之中。
     本发明的特征同样在于使用这样的制剂对眼睑肿胀进行治疗以及预防的新的方 法。在一些实施方式中， 所述的在宿主体内对眼睑肿胀进行治疗以及预防的方法包括向宿 主的眼睛表面进行本发明所述组合物的局部施用， 用以治疗以及预防眼睑肿胀。在其他的 实施方式中， 本发明所述的方法中包括向宿主的内眼睑和 / 或外眼睑进行本发明所述组合 物的局部施用， 用以治疗以及预防眼睑肿胀。
     在一些实施方式中， 所述的在宿主体内对眼睑肿胀进行治疗以及预防的方法包 括： 在所述宿主的内眼角或者外眼角 / 眼睑表面上施用有效剂量的至少一种选自由下述试 剂所组成的组中的活性试剂 ： 一种渗透性的活性试剂， 一种血管收缩剂， 以及一种收敛试 剂。
     在另外一种实施方式中， 所述的在宿主体内对眼睑肿胀进行治疗以及预防的方法 包括 ： 在所述宿主的内眼角或者外眼角 / 眼睑表面上施用有效剂量的至少两种选自一种渗 透性的活性试剂、 一种血管收缩剂、 以及一种收敛试剂中的试剂的组合。 在一种特定的实施 方式中， 将有效剂量的一种渗透性的活性试剂与一种血管收缩剂的组合施用至所述宿主的 内眼角或者外眼角 / 眼睑表面上。例如， 所述的渗透性的活性试剂是氯化钠或者丙三醇并
     且所述的血管收缩剂是萘甲唑啉或者羟甲唑啉。
     在一种实施方式中， 本发明所述的方法中包括向所述宿主的内眼角或者外眼角 / 眼睑表面上施用 7.5％重量 / 体积的丙三醇与 0.09％重量 / 体积的萘甲唑啉的组合物， 用 以对眼睑肿胀进行治疗以及预防。在另外一种实施方式中， 本发明所述的方法中包括向所 述宿主的内眼角或者外眼角 / 眼睑表面上施用 7.5％重量 / 体积的丙三醇与 0.05％重量 / 体积的羟甲唑啉的组合物， 用以对眼睑肿胀进行治疗以及预防。 在另外一种实施方式中， 本 发明所述的方法中包括向所述宿主的内眼角或者外眼角 / 眼睑表面上施用 3％重量 / 体积 的氯化钠与 0.09％重量 / 体积的萘甲唑啉的组合物， 用以对眼睑肿胀进行治疗以及预防。 在另外一种实施方式中， 本发明所述的方法中包括向所述宿主的内眼角或者外眼角 / 眼睑 表面上施用 3％重量 / 体积的氯化钠与 0.05％重量 / 体积的羟甲唑啉的组合物， 用以对眼 睑肿胀进行治疗以及预防。
     在一种特定的实施方式中， 本发明所述的方法中包括向所述宿主的内眼角或者外 眼角 / 眼睑表面上施用这样一种组合物， 用以对眼睑肿胀进行治疗以及预防 ： 0.9 毫克 / 毫 升的盐酸萘甲唑啉， 30 毫克 / 毫升的氯化钠， 1 毫克 / 毫升的依地酸二钠， 5 毫克 / 毫升的硼 酸， 以及 0.1 毫克 / 毫升的苯扎氯铵， 以及一种药物可接受性的载体， 其中所述组合物的 pH 为 6.0。
     在另外一种特定的实施方式中， 本发明所述的方法中包括向所述宿主的内眼角或 者外眼角 / 眼睑表面上施用这样一种组合物， 用以对眼睑肿胀进行治疗以及预防 ： 0.9 毫克 / 毫升的盐酸萘甲唑啉， 75 毫克 / 毫升的丙三醇， 1 毫克 / 毫升的依地酸二钠， 5 毫克 / 毫 升的硼酸， 以及 0.1 毫克 / 毫升的苯扎氯铵， 以及一种药物可接受性的载体， ( 整体的 pH 为 6.0)。
     在另外一种特定的实施方式中， 本发明所述的方法中包括向所述宿主的内眼角或 者外眼角 / 眼睑表面上施用这样一种组合物， 用以对眼睑肿胀进行治疗以及预防 ： 0.5 毫克 / 毫升的盐酸羟甲唑啉， 30 毫克 / 毫升的氯化钠， 1 毫克 / 毫升的依地酸二钠， 5 毫克 / 毫 升的硼酸， 以及 0.1 毫克 / 毫升的苯扎氯铵， 以及一种药物可接受性的载体， ( 整体的 pH 为 6.0)。
     在另外一种特定的实施方式中， 本发明所述的方法中包括向所述宿主的内眼角或 者外眼角 / 眼睑表面上施用这样一种组合物， 用以对眼睑肿胀进行治疗以及预防 ： 0.5 毫克 / 毫升的盐酸羟甲唑啉， 75 毫克 / 毫升的丙三醇， 1 毫克 / 毫升的依地酸二钠， 5 毫克 / 毫 升的硼酸， 以及 0.1 毫克 / 毫升的苯扎氯铵， 以及一种药物可接受性的载体， ( 整体的 pH 为 6.0)。
     在一些实施方式中， 本发明所述的方法中包括向所述宿主的内眼角或者外眼角 / 眼睑表面上施用一种组合物， 用以对眼睑肿胀进行治疗以及预防， 其中所述的组合物是由 一种渗透性的活性试剂以及一种血管收缩剂组合而成的， 其中所述的渗透性的活性试剂选 自由下述试剂所组成的组中 ： 咖啡因， 卡波姆 934P， 丹宁酸， 抗坏血酸， 葡聚糖 40000， 菊粉， 甘露醇， 薄荷醇， 以及聚山梨醇酯 80， 并且其中所述的血管收缩剂选自由下述试剂所组成的 组中 ： 萘甲唑啉， 羟甲唑啉， 去氧肾上腺素， 以及四氢唑啉。
     可以以一种适当的剂量对这样的制剂进行施用， 用以对眼睑肿胀进行治疗以及预 防， 其中所述的剂量取决于所述药物的吸收速率、 灭活速率和排泄速率， 以及在白天、 夜晚、即将就寝之前和 / 或即将醒来之前所述化合物的递送速率。同样可以对这样的试剂进行急 性用途或者慢性用途的施用， 用以对眼睑肿胀进行治疗以及预防。
     进一步的， 本发明的特征在于使用一种受控的物镜技术测量眼睑肿胀的变化的方 法， 其中所述的物镜技术中利用了扫描成像技术 ( 例如， 3D 扫描技术 )。这样的方法能够对 眼睑肿胀的每日波动进行一种客观的并且精确的量化。
     更进一步的， 本发明的特征在于一种试剂盒， 所述的试剂盒用于对所述的制剂进 行运输、 储存或者使用， 以及对所述的方法进行实施。 本发明所具有的其他特征以及优点将 通过下面的详细描述以及权利要求而变得显而易见。 附图说明 附图 1 中含有能够表现出眼皮肿胀的医学病症的一部分表格， 其中对于每一种病 症的这种表现的细节进行了说明， 并且对于这种病症的其他症状进行了说明。
     附图 2 描述的是一种渗透试剂对眼睑肿胀所起到的作用。
     附图 3A-3L 是一组线性图表， 描述的是一项使用 0.1 ％的萘甲唑啉对 11 名宿主 的清晨眼睑肿胀进行治疗的研究所取得的结果。在附图 3A-3L 中的每一幅中， 借助基线对 数值进行了表示， 时间点表示的是进行了所述的研究药物的滴注之后所经过的时间。对 于每一位宿主而言， 使用盐酸萘甲唑啉 (0.1％ ) 对其右眼进行了治疗 ( 圆圈， 也被表示为 “OD” )， 而其左眼 ( 方块， 也被表示为 “OS” ) 没有接受治疗。
     附图 4A-4G 是一组线性图表， 描述的是一项评价 5％的氯化钠眼科溶液对 6 名宿主 的清晨眼睑肿胀进行治疗的研究所取得的结果。在附图 4A-4G 中的每一幅中， 借助基线对 数值进行了表示， 误差条代表的是一种标准误差， 并且时间点表示的是进行了所述的研究 药物的滴注之后所经过的时间。对于每一位宿主而言， 在基线处没有对任何一只眼睛进行 治疗， 使用 5％的氯化钠眼科溶液对其右眼进行了治疗 ( 圆圈， 也被表示为 “OD” )， 而其左眼 ( 方块， 也被表示为 “OS” ) 没有接受治疗。
     附图 5 是一个线性图表， 描述的是一项对清晨的眼睑肿胀进行治疗的研究所取得 的结果， 其中在所述的研究中， 将一种 0.1％的萘甲唑啉与 5％的氯化钠溶液的组合物所具 有的功效与 0.1％的萘甲唑啉以及 5％的氯化钠分别所具有的功效 ( 以及未进行治疗的对 照组 ) 进行了比较。
     附图 6 是一个柱状图表， 描述的是在附图 5 中所示的研究中， 所述的 0.1％的萘甲 唑啉与 5％的氯化钠的组合所产生的结果。
     附图 7A 是一个表格， 概括了 5％的氯化钠与 0.1％的萘甲唑啉的组合制剂与每一 种各自的组分单独所进行的比较 ( 第 1 栏 )， 对于减轻清晨眼睑肿胀的功效进行测试， 所述 的每一种测试物体的重量渗透摩尔浓度 ( 第 2 栏 )， 相应的测试物体给清晨的眼睑肿胀带 来的减轻程度 ( 第 3 栏 )， 对照眼睛的清晨眼睑肿胀的减轻程度 ( 没有测试物体， 第 4 栏 )， 给眼睑肿胀带来的减轻程度的正态化 (normalized) 百分数 ( 第 5 栏 )， 以及偏离的标准误 差(第6栏)； 附图 7B 是一个柱状图表， 描述的是每一种测试物体给眼睑肿胀带来的减轻 程度。
     附图 8 是一个柱状图表， 描述的是一项研究所取得的结果， 其中在所述的研究中， 对溶解于 5％的氯化钠眼科药膏中的盐酸萘甲唑啉 (0.05％ ) 的组合物在治疗 4 个宿主的
     清晨眼睑肿胀中所具有的功效进行了评价。
     附图 9 是一个柱状图表， 描述的是一项研究所取得的结果， 其中在所述的研究中， 对溶解于 2.5％的氯化钠眼科溶液中的盐酸萘甲唑啉 (0.1％ ) 的组合物在治疗 6 个宿主的 清晨眼睑肿胀中所具有的功效进行了评价。误差条代表了一种标准误差。
     附图 10 是一个柱状图表， 描述的是一项研究所取得的结果， 其中在所述的研究 中， 对溶解于 50％的蔗糖溶液中的盐酸萘甲唑啉 (0.1％ ) 的组合物在治疗 6 个宿主的清晨 眼睑肿胀中所具有的功效进行了评价。误差条代表了一种标准误差。
     附图 11A 是一个表格， 概括了 50％的蔗糖与 0.1％的萘甲唑啉的组合制剂与每一 种各自的组分单独所进行的比较 ( 第 1 栏 )， 对于减轻清晨眼睑肿胀的功效进行测试， 所述 的每一种测试物体的重量渗透摩尔浓度 ( 第 2 栏 )， 相应的测试物体给清晨的眼睑肿胀带来 的减轻程度 ( 第 3 栏 )， 对照眼睛的清晨眼睑肿胀的减轻程度 ( 没有测试物体， 第 4 栏 )， 给 眼睑肿胀带来的减轻程度的正态化 (normalized) 百分数 ( 第 5 栏 )， 以及偏离的标准误差 (第6栏)； 附图 11B 是一个柱状图表， 描述的是每一种测试物体给眼睑肿胀带来的减轻程 度。
     附图 12 是一个线性图表， 描述的是在研究参与者的右眼 (OD)、 左眼 (OS) 以及双眼 (OU) 中的清晨眼睑肿胀的自然进展。在这项试验中， 不进行治疗。 附图 13 是一个柱状图表， 描述的是一项研究所取得的结果， 其中在所述的研究 中， 对局部使用的 0.1％的去氧肾上腺素药膏在治疗 6 个宿主的清晨眼睑肿胀中所具有的 功效进行了评价。误差条代表了一种标准误差。
     附图 14A 是一个柱状图表， 描述的是一项研究所取得的结果， 其中在所述的研究 中， 对溶解于 5％的氯化钠以及 12.5％的甘露醇眼科溶液中的盐酸萘甲唑啉 (0.1％ ) 的组 合物在治疗 6 个宿主的清晨眼睑肿胀中所具有的功效进行了评价。误差条代表了一种标准 误差 ； 附图 14B 是一个表格， 概括了溶解于 5％的氯化钠以及 12.5％的甘露醇眼科溶液中的 盐酸萘甲唑啉 (0.1％ ) 的组合制剂与每一种各自的组分单独所进行的比较 ( 第 1 栏 )， 所 述的每一种测试物体的重量渗透摩尔浓度 ( 第 2 栏 )， 相应的测试物体给清晨的眼睑肿胀带 来的减轻程度 ( 第 3 栏 )， 对照眼睛的清晨眼睑肿胀的减轻程度 ( 没有测试物体， 第 4 栏 )， 给眼睑肿胀带来的减轻程度的正态化 (normalized) 百分数 ( 第 5 栏 )， 以及偏离的标准误 差(第6栏)； 附图 14C 是一个柱状图表， 描述的是每一种测试物体给眼睑肿胀带来的减轻 程度。
     附图 15 是一个线性图表， 描述的是一项研究所取得的结果， 其中在所述的研究 中， 对 12.5％的甘露醇眼科溶液在治疗 6 个宿主的清晨眼睑肿胀中所具有的功效进行了评 价。误差条代表了一种标准误差。
     附图 16A 是一个表格， 概括了下述的组合制剂与每一种各自的组分单独所进行 的比较 ( 第 1 栏 ) ： 5 ％的氯化钠与 0.1 ％的萘甲唑啉的组合制剂， 50 ％的蔗糖与 0.1 ％的 萘甲唑啉的组合制剂， 以及 5 ％的氯化钠、 12.5 ％的甘露醇与 0.1 ％的萘甲唑啉的组合制 剂， 对于减轻清晨眼睑肿胀的功效进行测试， 所述的每一种测试物体的重量渗透摩尔浓度 ( 第 2 栏 )， 相应的测试物体给清晨的眼睑肿胀带来的减轻程度 ( 第 3 栏 )， 对照眼睛的清 晨眼睑肿胀的减轻程度 ( 没有测试物体， 第 4 栏 )， 给眼睑肿胀带来的减轻程度的正态化 (normalized) 百分数 ( 第 5 栏 )， 以及偏离的标准误差 ( 第 6 栏 ) ； 附图 16B 是一个柱状图
     表， 描述的是每一种测试物体给眼睑肿胀带来的减轻程度。
     附图 17 是一个柱状图表， 描述的是一项研究所取得的结果， 其中在所述的研究 中， 对 50％的蔗糖眼科溶液在治疗六个宿主的清晨眼睑肿胀中所具有的功效进行了评价。 误差条代表了一种标准误差。
     附图 18A 是一个表格， 表示的是各种不同的眼科溶液所具有的重量渗透摩尔浓度 以及平均的舒适度水平。附图 18B 是一个线性图表， 描述的是六种不同的眼科制剂所具有 的重量渗透摩尔浓度与舒适度之间的相关性 ( 以 0-10 为数值范围， (0 表示最为舒适， 10 表 示最为不舒适 ))， 其中所述的六种不同的眼科制剂具有存在于大约 800 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 2400 毫渗透摩尔浓度 / 千克的范围之内的重量渗透摩尔浓度。
     附图 19 是一个柱状图表， 表示的是各种不同的眼科制剂 (“Oxy” 代表的是羟甲唑 啉； “Naph” 代表的是萘甲唑啉 ) 所具有的平均舒适度水平。
     附图 20 是一个线性图表， 描述的是二十位宿主的平均基线眼睑肿胀得分， 所述的 得分是基于个人的区域性眼睑肿胀与整体性眼睑肿胀的比例而产生的。 在夜晚以及在醒来 之后的第二个早晨对所述的眼睑肿胀进行评价 ( 基线 )， 此后以十分钟为时间间隔共计进 行一小时的评价。 附图 21 是一个线性图表， 描述的是十九位宿主在 6 天的时间内的夜晚眼睑肿胀以 及清晨眼睑肿胀的平均整体性得分。在 0-3 的数值范围内 (0 ＝不存在， 3 ＝完全肿胀 ) 对 整体性的眼睑肿胀进行主观性的评价。
     附图 22 是一个线性图表， 描述的是在所述的人类眼睑的区域 1 内发生的平均眼睑 肿胀， 其中所述的眼睑肿胀发生在进行滴注之前 ( 基线 ) 以及刚刚进行滴注之后 ( 时间＝ 0)， 其中所述的滴注是 ： 在一只眼睛内进行一滴 0.09％萘甲唑啉 /3％氯化钠的滴注， 并且 在另外一只眼睛内进行安慰剂的滴注 (N ＝ 12)。在 60 分钟的时间之内对所述的眼睑肿胀 进行评价。
     附图 23 是一个线性图表， 描述的是在所述的人类眼睑的区域 2 内发生的平均眼睑 肿胀， 其中所述的眼睑肿胀发生在进行滴注之前 ( 基线 ) 以及刚刚进行滴注之后 ( 时间＝ 0)， 其中所述的滴注是 ： 在一只眼睛内进行一滴 0.09％萘甲唑啉 /3％氯化钠的滴注， 并且 在另外一只眼睛内进行安慰剂的滴注 (N ＝ 10)。在 60 分钟的时间之内对所述的眼睑肿胀 进行评价。
     附图 24 是一个线性图表， 描述的是在所述的人类眼睑的区域 3 内发生的平均眼睑 肿胀， 其中所述的眼睑肿胀发生在进行滴注之前 ( 基线 ) 以及刚刚进行滴注之后 ( 时间＝ 0)， 其中所述的滴注是 ： 在一只眼睛内进行一滴 0.09％萘甲唑啉 /3％氯化钠的滴注， 并且 在另外一只眼睛内进行安慰剂的滴注 (N ＝ 15)。在 60 分钟的时间之内对所述的眼睑肿胀 进行评价。
     附图 25 是一个线性图表， 描述的是在所述的人类眼睑的区域 4 内发生的平均眼睑 肿胀， 其中所述的眼睑肿胀发生在进行滴注之前 ( 基线 ) 以及刚刚进行滴注之后 ( 时间＝ 0)， 其中所述的滴注是 ： 在一只眼睛内进行一滴 0.09％萘甲唑啉 /3％氯化钠的滴注， 并且 在另外一只眼睛内进行安慰剂的滴注 (N ＝ 16)。在 60 分钟的时间之内对所述的眼睑肿胀 进行评价。
     附图 26 是一个线性图表， 描述的是平均的整体性眼睑肿胀， 其中所述的眼睑肿胀
     发生在进行滴注之前 ( 基线 ) 以及进行滴注之后， 其中所述的滴注是 ： 在一只眼睛内进行 一滴 0.09％萘甲唑啉 /3％氯化钠的滴注， 并且在另外一只眼睛内进行安慰剂的滴注 (N ＝ 10)。
     附图 27 是一个柱状图表， 描述的是 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠眼科制剂以 及安慰剂所具有的平均舒适度得分。
     附图 28 是一个线性图表， 描述的是平均的整体性眼睑肿胀得分， 其中所述的眼睑 肿胀发生在进行滴注之前 ( 基线 ) 以及刚刚进行滴注之后 ( 时间＝ 0)， 其中所述的滴注是 ： 在一只眼睛内进行一滴 0.09％萘甲唑啉 /3％氯化钠的滴注， 并且在另外一只眼睛内进行 0.05％羟甲唑啉 /3％氯化钠的滴注。在 6 小时的时间之内 (360 分钟 ) 对所述的眼睑肿胀 进行评价。
     附图 29 是一个线性图表， 描述的是平均的整体性眼睑肿胀得分， 其中所述的眼睑 肿胀发生在进行滴注之前 ( 基线 ) 以及刚刚进行滴注之后 ( 时间＝ 0)， 其中所述的滴注是 ： 在一只眼睛内进行一滴 0.09％萘甲唑啉 /7.5％丙三醇的滴注， 并且在另外一只眼睛内进 行 0.05％羟甲唑啉 /7.5％丙三醇的滴注。在 6 小时的时间之内 (360 分钟 ) 对所述的眼睑 肿胀进行评价。
     附图 30 是一个线性图表， 描述的是平均的整体性眼睑肿胀得分， 其中所述的眼睑 肿胀发生在进行滴注之前 ( 基线 ) 以及刚刚进行滴注之后 ( 时间＝ 0)， 其中所述的滴注是 ： 0.09％萘甲唑啉 /3％氯化钠的滴注， 0.05％羟甲唑啉 /3％氯化钠的滴注， 0.09％萘甲唑啉 /7.5％丙三醇的滴注， 0.05％羟甲唑啉 /7.5％丙三醇的滴注。 在 6 小时的时间之内 (360 分 钟 ) 对所述的眼睑肿胀进行评价。
     附图 31 是一个柱状图表， 描述的是对下述制剂所具有的平均舒适度得分而进行 的比较 ： 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠， 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯化钠， 0.09％的萘 甲唑啉 /7.5％的丙三醇， 以及 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇。 具体实施方式
     1. 定义
     为了便利， 在对本发明进行进一步的描述之前， 在这里对某些在所述的说明书、 实 施例、 以及后附的权利要求中使用到的术语进行收集。本领域技术人员应当在所述说明书 的剩余部分内容中读到这些定义并且对其进行理解。
     在本发明中所使用到的所述术语 “可接受性的舒适度曲线” 指的是当向所述的眼 睛进行施用时， 一种眼科制剂所具有的耐受性， 其中向所述的眼睛施用这样的眼科制剂的 益处在于能够对一种视觉病症进行缓解、 安慰、 治疗和 / 或预防， 并且这种功效超过了由所 述制剂向所述眼睛内的施用而带来的任何不舒适的危险， 例如增加了患者对于向所述的眼 睛内施用所述的眼科制剂的顺从度。
     所述的术语 “抗过敏试剂” 指的是一种治疗视觉过敏症或者减轻视觉过敏症的症 状的分子或者组合物。抗过敏试剂的例子包括， 但不局限于， “抗组胺剂” 或者阻止组胺与所 述的组胺受体进行结合的药物， “肥大细胞稳定剂” 或者阻止所述组胺的释放以及其他物质 从所述的肥大细胞中进行的释放的药物， “具有多种作用方式的药物” 或者具有多种作用方 式的抗过敏试剂药物 ( 例如， 属于抗组胺试剂以及肥大细胞稳定剂的药物， 具有抗组胺、 肥大细胞稳定化以及抗炎症活性的药物， 等等 )， 以及非类固醇类抗炎症药物或者 “NSAID” 以 及类固醇。
     所述的术语 “水性的” 一般而言表示的是一种水性组合物， 其中水在所述的载体中 占大于 50％的重量， 更加优选的为大于 75％的重量并且特别的为大于 90％的重量。
     所述的短语 “有效剂量” 是一个本领域已知的术语， 并且指的是一种试剂的剂量， 当将这种剂量的试剂导入到本发明所述的药物组合物中时， 能够以一种合理的效益 / 风险 比产生某些期望的作用， 能够适用于任何的医学治疗。 在某些实施方式中， 所述的术语指的 是能够对眼睑肿胀进行消除、 减轻或者维持 ( 例如， 防止其扩散 ) 所必需的剂量或者所足 够的剂量， 或者是能够对眼睑肿胀进行预防或者治疗所必需多剂量或者所足够的剂量。所 述的有效剂量可能根据下述因素而发生变化 ： 需要进行治疗的所述疾病或者病症， 需要进 行施用的所述的特定组合物， 或者所述疾病或者病症的严重程度。本领域技术人员能够凭 借经验确定一种特定试剂的有效剂量， 而不必迫使其进行过度的试验。对于所述的眼睑肿 胀的治疗而言， 一种有效的剂量优选的指的是一种治疗试剂的剂量， 其中所述的剂量能够 以至少 2％、 至少 5％、 至少 10％、 至少 15％、 至少 20％、 至少 30％、 至少 35％、 至少 40％、 至少 45％、 至少 50 ％、 至少 60％、 至少 65 ％、 至少 70％、 至少 75 ％、 至少 80 ％、 至少 85 ％、 至少 90％、 至少 95％、 或者至少 100％的程度减轻所述的眼睑肿胀， 其中所述的眼睑肿胀的 减轻程度是利用格尺、 评价眼睑肿胀的主观性的等级 ( 例如， 但不局限于， 主观性的临床等 级， 所述的等级将肿胀测定为轻微的、 中等的、 严重的， 或者 0， 1， 2， 或者 3， 或者其他适合的 等级 )， 和 / 或 3D 扫描技术来测定的。
     所述的术语 “眼睑肿胀” 指的是包括所述的眼睑肿胀或者眼睑炎症的任何的非过 敏性病症或者过敏性病症， 包括眼眶水肿。例如但不局限于， 在附图 1 中被列出的全部的 所述病症被涵盖在所述术语非过敏性 “眼睑肿胀” 的范围之内。因此， 在本发明中所定义的 “眼睑肿胀” 涵盖了任何原因的眼睑肿胀， 其范围从罕见的障碍例如眼皮松垂症， 到较为常 见的皮肤松垂症， 其中所述的皮肤松垂症的特征是 “眼袋” 。 除了这些肿胀感染之外， 还有许 多其他的非过敏性的病症能够导致所述眼睑的肿胀， 其中所述的病症包括， 但不局限于， 红 斑狼疮， 由化妆品或者局部使用的药物而引发的皮炎， 淋巴瘤， 肾脏功能失调以及内分泌失 调 ( 甲状腺 )， 并且甚至是旋毛虫病， 所述的旋毛虫病是一种传染性疾病， 对于该病而言， 所 述的慢性眼周水肿可以作为一种非常有效的诊断迹象。 眼睑肿胀的较为常见的原因包括年 龄， 酒精的摄取， 计算机的使用， 阅读， 疲劳以及一天内的变化 ( 清晨的眼睑肿胀 )。清晨的 眼睑肿胀发生在前一夜并且在醒来时的清晨导致眼睑肿胀。进一步的， 视觉过敏症是眼睑 炎症的最常见的原因之一， 整体人群中有将近 20％受到该疾病的影响。 在这种情况中， 由于 受到免疫球蛋白 E 刺激的肥大细胞的脱粒作用而发生的所述预先成型的递质排列的释放 成为形成一种过敏性反应的临床迹象以及症状的原因， 引发了所述脉管系统的血管舒张并 且使得所述的液体从所述的血流中向所述的组织中进行渗漏。
     在本发明中所使用到的所述术语 “高渗溶液” 指的是具有高于另外一种液体的重 量渗透摩尔浓度的任何的溶液， 例如， 包括一种与其他液体相比具有更高浓度的渗透性的 活性组分的任何的溶液。
     在本发明中所使用到的所述术语 “视觉过敏症” 指的是所述眼睛的任何过敏性疾 病。这样的视觉过敏症的例子包括但不局限于季节性的 / 终年性的过敏性结膜炎， 春季角膜结膜炎， 巨乳头结膜炎， 终年性的过敏性结膜炎以及特应性的角膜结膜炎。 所述的视觉过 敏症的迹象以及症状包括球结膜水肿， 眼痒， 眼红， 流泪 (tearing)， 以及眼睑肿胀。
     所述的术语 “渗透性的活性试剂” 指的是一种亲水性的试剂， 例如， 是一种收湿性 的试剂、 吸湿性的试剂或者其他的试剂， 所述的试剂能够在一种高渗溶液中驱动所述的渗 透流量。为了具备渗透性的活性， 一种溶液所具有的所述重量渗透摩尔浓度必须高于其周 围环境所具有的所述重量渗透摩尔浓度。
     需要使用本发明所述的方法对其进行治疗的 “患者” 、 “主体” 、 或者 “宿主” 可以指 的是人类或者非人类的动物， 例如灵长类， 哺乳动物， 以及脊椎动物。
     所述的短语 “药物可接受性的” 是本领域已知的并且指的是这样的组合物、 聚合物 以及其他物质和 / 或剂量形式， 它们存在于合理的医学判断的范围之内， 适合通过与所述 的人类组织以及动物组织进行接触的方式来进行使用， 而不会产生过量的毒性， 刺激性， 过 敏性反应， 或者其他问题或者并发症， 具有相称的合理的效益 / 风险比。
     所述的短语 “药物可接受性载体” 是本领域已知的， 并且指的是， 例如， 药物可接受 性的物质， 组合物或者溶媒， 例如一种液体或者固体填充剂， 稀释剂， 赋形剂， 溶剂或者封装 物质， 其中这些药物可接受性的物质、 组合物或者溶媒是在从一种器官或者所述机体的一 个部分向另外一种器官或者所述机体的另外一个部分进行任何补充物或者组合物或其组 分的传递或者运送过程中所涉及到的。每一种载体必须是 “可接受性的” ， 其含义是所述的 载体能够与所述补充物的其他成分相容并且对所述的患者而言是无害的。 在某些实施方式 中， 一种药物可接受性的载体是非热原性的。可以作为药物可接受性载体的物质的一些例 子包括 ： (1) 糖类， 例如乳糖， 葡萄糖以及蔗糖 ； (2) 淀粉类， 例如玉米淀粉以及马铃薯淀粉 ； (3) 纤维素， 及其衍生物， 例如羧甲基纤维素钠， 乙基纤维素以及醋酸纤维素 ； (4) 粉末状黄 芪胶 ； (5) 麦芽 ； (6) 凝胶 ； (7) 滑石 ； (8) 赋形剂， 例如可可油以及栓剂蜡 ； (9) 油类， 例如花 生油， 棉花籽油， 向日葵油， 芝麻油， 橄榄油， 玉米油以及大豆油 ； (10) 乙二醇类， 例如丙二 醇； (11) 多元醇， 例如丙三醇， 山梨醇， 甘露醇以及聚乙二醇 ； (12) 酯类， 例如油酸乙酯以及 月桂酸乙酯 ； (13) 琼脂 ； (14) 缓冲试剂， 例如氢氧化镁以及氢氧化铝 ； (15) 褐藻酸 ； (16) 非 热原性水 ； (17) 等压生理盐水 ； (18) 罗格氏溶液 ； (19) 酒精 ； (20) 磷酸盐缓冲溶液 ； (21) 水溶液， 悬浮液， 药膏， 以及 (22) 可以在药物制剂中使用的其他的非毒性可相容性物质。
     所述的术语 “药物可接受性的盐” 是本领域已知的， 并且指的是本发明所述的组合 物或者是其他的任意组分所形成的相对而言无毒性的无机酸式加成盐以及有机酸式加成 盐， 包括但不局限于， 治疗剂， 赋形剂， 其他的物质以及类似的试剂。 药物可接受性盐的例子 包括那些来自于矿物质酸的盐类， 其中所述的矿物质酸是例如盐酸以及硫酸， 以及那些来 自于有机酸的盐类， 其中所述的有机酸是例如乙烷磺酸， 苯磺酸， 邻甲苯磺酸， 以及类似的 有机酸。用来进行所述盐的配制的适合的无机碱的例子包括但不局限于氨、 钠、 锂、 钾、 钙、 镁、 铝、 锌以及类似元素的氢氧化物、 碳酸盐、 以及碳酸氢盐。 同样可以使用适合的有机碱来 形成所述的盐类， 包括那些无毒性的并且足够稳定以至于能够形成这种盐类的有机碱。为 了进行说明， 这样的有机碱的类别可以包括单烷基胺， 二烷基胺， 以及三烷基胺， 例如甲基 胺， 二甲基胺， 以及三乙基胺 ； 单羟基烷基胺， 二羟基烷基胺或者三羟基烷基胺例如单乙醇 胺， 二乙醇胺， 以及三乙醇胺 ； 氨基酸， 例如精氨酸以及赖氨酸 ； 胍； N- 甲基葡糖苷 ； N- 甲基 葡糖胺 ； L- 谷氨酰胺 ； N- 甲基哌嗪 ； 吗啉 ； 乙二胺 ； N- 苯甲基苯乙基胺 ； ( 三羟基甲基 ) 氨基乙烷 ； 以及类似的有机碱。参见， 例如， J.Pharm.Sci.《药物科学杂志》 66 ： 1-19(1977 年 ) 中发表的文章。
     当在涉及到一种病症的时候， 所使用到的所述术语 “预防” 是本领域已知的， 并且 指的是进行一种组合物的施用， 相对于没有接受到所述组合物的宿主而言， 所述组合物的 施用能够减少宿主的医学病症的症状的频率， 或者延迟所述宿主的医学病症的症状的发 作。
     所述的术语 “治疗” 是一个本领域已知的术语， 它指的是通过施用一种或者多种诊 断试剂、 治疗试剂、 或者预防试剂， 从而对任意病症或者疾病所具有的至少一种症状所进行 的治愈和 / 或缓解， 其中所述的诊断试剂、 治疗试剂、 或者预防试剂包括但不局限于眼科试 剂例如渗透性的活性试剂， 血管收缩剂， 收敛试剂， 以及上述试剂的组合。
     所述的术语 “血管收缩剂” 指的是能够对血管进行收缩的任何的药物或者试剂， 包 括但不局限于能够在存在于平滑肌组织中的 α-1 受体上发挥作用的试剂。
     2. 眼睑肿胀
     眼睑肿胀可能作为许多不同的病理学病症的结果而发生， 其中所述的病理学病症 包括过敏症， 感染， 轻度刺激 / 炎症， 外伤， 以及清晨的眼睑肿胀。清晨的眼睑肿胀作为丧失 的组织紧张性 (lost tissue turgor) 以及炎症的结果而发生。伴随着个体的年纪增长， 存 在于所述眼睑周围的所述皮肤丧失了它的弹性。 用以为所述的真皮提供刚性以及弹性的胶 原纤维开始分解， 这是一种自然的过程， 过度的暴露于阳光之下或者过度的暴露于其他破 坏性的环境刺激之下能够对这一自然的过程进行加剧， 其中所述的破坏性的环境刺激是例 如吸烟。除此之外， 在其之下的眼眶脂肪发生分解， 再一次导致了具有松弛、 空洞的外表的 组织的形成， 或者丧失了组织的紧张性。 当一个个体在处于水平的位置上睡眠时， 液体从所述的下面的脉管系统中渗漏出 来， 进入存在于所述眼睛周围的空洞的无结构的组织中去， 特别是进入到所述的下眼睑中 去。这可能是由于炎性递质的积累而引发的， 其中所述的炎性递质存在于所述的泪膜以及 结膜之中。所述真皮的弹性丧失使得所述的表面眼睑组织随着液体的增加而发生膨胀。当 所述的个体醒来时， 所述的眼睑看上去是膨胀的以及肿胀的， 这是因为被排放到所述的发 生分解了的眼睑组织之中去的过量的液体而产生的。 不同的液体的积累可能发生在位于所 述的眼眶骨上方的组织之中， 其中所述的眼眶骨位于所述下眼睑的外眼角上。这种液体可 能呈现出深蓝色或者紫色的颜色， 是导致出现疲劳的、 带有眼袋的眼部外观的原因。 在个体 醒来并且呈现出一种垂直位置之后， 由于液体排出了所述的眼睑组织， 眼睑肿胀会逐渐的 减弱。然而， 这样的过程可能会消耗相当长的时间。
     眼睑肿胀以及眶周水肿是可以与其他类型的眼部水肿相区别开来的， 其中所述的 其他类型的眼部水肿是例如角膜水肿。正如所描述的， 眼睑肿胀的形成是由于液体从所述 的在下方的脉管系统中的渗漏而产生的， 其中所述的脉管系统存在于所述的眼眶区域以及 眶周区域之内。相反的是， 所述的角膜中不含有血管。角膜水肿一般而言是由下述原因引 起的 ： 异常的眼内压力， 所述角膜基质中的电解质的失衡， 和 / 或一种活性代谢泵在所述内 皮中的出现， 上述情形中的每一种均驱使液体流入所述的角膜之中。
     这样一来， 有一种被配制成为能够具有眼科方面的用途的药物组合物， 所述的组 合物中包括一种有效剂量的活性试剂， 其中所述的活性试剂选自一种渗透性的活性试剂，
     一种血管收缩剂， 一种收敛试剂， 或者是上述试剂的组合， 其中所述的药物组合物被直接滴 注到眼睛内， 从而通过 “排干 (drying out)” 所述下方的脉管系统的方式对发生在所述的眼 睑组织以及眶周区域内的渗漏进行治疗以及预防， 从而有效的治疗眼睑肿胀。有一种被配 制成为能够具有眼科方面的用途的药物组合物， 所述的组合物中包括一种有效剂量的活性 试剂， 其中所述的活性试剂选自一种渗透性的活性试剂， 一种血管收缩剂， 一种收敛试剂， 或者是上述试剂的组合， 其中所述的药物组合物被应用至所述的眼睛表面 / 眼睑的内表面 和 / 或外表面上， 同样能够有效的治疗以及预防眼睑肿胀。
     3. 药物组合物
     本发明的特征在于新的局部使用的药物组合物， 其中所述的药物组合物中包括有 效剂量的一种或者多种存在于药物可接受性的载体之内的活性试剂， 用以对眼睑肿胀以及 眶周水肿进行治疗以及预防。 所述的一种或者多种活性试剂可以包括， 但不局限于， 渗透性 的活性试剂， 血管收缩剂， 收敛试剂， 或者是上述试剂的组合。所述的收敛试剂或者渗透性 的活性试剂的作用在于将液体从肿胀的组织或者发炎的组织中抽出 ( 附图 2)， 而血管收缩 剂的作用在于防止另外的液体从所述下方的脉管系统中渗漏到所述的眼睑组织中去。 在一 种特定的实施方式中， 本发明所述的药物组合物中包括至少两种活性试剂， 包括但不局限 于渗透性的活性试剂， 血管收缩剂， 收敛试剂， 或者是上述试剂的组合。
     在一种优选的实施方式中， 本发明所述的药物组合物被配制成为具有 200 至 2000 毫渗透摩尔浓度 / 千克的重量渗透摩尔浓度， 优选的为 250 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1500 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 更加优选的为 260 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1250 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 更加优选的为 265 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1200 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 并且更加 优选的为 400 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1150 毫渗透摩尔浓度 / 千克并且更加优选的为 500 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1100 毫渗透摩尔浓度 / 千克。当将这样的制剂滴注到眼睛里时， 它提供了一种具有可接受性的舒适度曲线的滴剂。
     在一种实施方式中， 所述的活性试剂是一种渗透性的活性试剂。在某些实施方式 中， 所述的药物组合物中包括一种含有渗透性的活性试剂的高渗溶液。与在其周围环境中 所发现的电解质相比， 高渗溶液含有更高浓度的电解质。
     在某些实施方式中， 所述的渗透性的活性试剂是一种晶体渗透试剂。晶体渗透试 剂的例子包括， 但不局限于， 氯化钠 (NaCl)， 葡萄糖， 丙三醇， 甘露醇， 山梨醇， 蔗糖， 国家药 典级 (NF) 聚乙二醇 3350， 柠檬酸镁以及乳果糖。
     在某些实施方式中， 所述的晶体渗透试剂是甘露醇。甘露醇是甘露糖的一种糖醇 形式， 其天然存在于许多水果以及蔬菜中。
     在其他的实施方式中， 所述的晶体渗透试剂是丙三醇。丙三醇是作为皂化反应的 一种副产物从脂肪以及油类物质中获得的， 并且其作为一种溶剂而被频繁的用于许多眼科 产品之中， 以及作为各种不同产品中的一种组分而被频繁的使用， 其中所述的各种不同的 产品包括化妆品， 肥皂， 以及润滑剂。
     在一种特定的实施方式中， 所述的晶体渗透试剂是氯化钠 ( 溶液， 凝胶， 悬浮液， 或者其他的药物可接受性的溶媒 )。 在另外一种特定的实施方式中， 所述的晶体渗透试剂是 丙三醇 ( 溶液， 凝胶， 悬浮液， 或者其他的药物可接受性的溶媒 )。
     在其他的实施方式中， 所述的晶体渗透试剂是葡萄糖。葡萄糖已经被批准可以用来对成人以及儿科患者进行注射， 作为一种电解质、 卡路里以及用于进行水合作用的水的 来源。
     在其他的实施方式中， 所述的晶体渗透试剂是国家药典级 (NF) 聚乙二醇 3350。
     在其他的实施方式中， 所述的晶体渗透试剂是柠檬酸镁。
     在其他的实施方式中， 所述的晶体渗透试剂是乳果糖。乳果糖是一种合成糖。
     在某些实施方式中， 所述的渗透性的活性试剂是一种胶体渗透试剂。胶体渗透试 剂的例子包括， 但不局限于， 羟乙基淀粉 (hetastarch)， 喷他淀粉 (pentastarch)， 与尿素 交联的凝胶多肽， 葡聚糖 70， 葡聚糖 40， 白蛋白， 艾考糊精， USP 级 ( 美国药典级别 ) 斑脱土， NF 级 ( 国家药典级 ) 铝镁硅酸盐 2A 型 (MgAlsilicate NF type 2A)， NF 级 ( 国家药典级 ) 褐藻酸 / 褐藻酸钠， 微晶纤维素以及 NF 级 ( 国家药典级 ) 羧甲基纤维素钠， 卡波姆以及结 冷胶。
     在某些实施方式中， 所述的胶体渗透试剂是羟乙基淀粉 (hetastarch)。羟乙基淀 粉是一种血浆扩张剂， 用来对由于液体的流失而引发的休克进行治疗。
     在其他的实施方式中， 所述的胶体渗透试剂是喷他淀粉 (pentastarch)。 与羟乙基 淀粉相类似， 喷他淀粉是一种血浆扩张剂， 用来对由于液体的流失而引发的休克进行治疗。
     在其他的实施方式中， 所述的胶体渗透试剂是一种凝胶多肽的组合产物， 其中所 述的凝胶多肽与尿素发生了交联。
     在其他的实施方式中， 所述的胶体渗透试剂是葡聚糖 70。
     在其他的实施方式中， 所述的胶体渗透试剂是葡聚糖 40。与葡聚糖 70 相类似， 葡 聚糖 40 在休克中被用来进行液体的替代。
     在其他的实施方式中， 所述的胶体渗透试剂是白蛋白。
     在其他的实施方式中， 所述的胶体渗透试剂是艾考糊精。艾考糊精是一种蔗糖的 衍生物， 其作为一种葡萄糖的替代品， 而被频繁的使用在渗透性的用途之中。
     在其他的实施方式中， 所述的胶体渗透试剂是 NF 级 ( 国家药典级 ) 铝镁硅酸盐 2A 型 (MgAl silicate NF type 2A)。
     在其他的实施方式中， 所述的胶体渗透试剂是褐藻酸。褐藻酸是一种从海藻中被 分离出来的粘性树脂， 并且可以用来作为一种渗透试剂。
     在其他的实施方式中， 所述的胶体渗透试剂是 NF 级 ( 国家药典级 ) 的羧甲基纤维 素钠 (CMC)。
     在其他的实施方式中， 所述的胶体渗透试剂是结冷胶。
     在其他的实施方式中， 所述的胶体渗透试剂是卡波姆钠。
     在其他的实施方式中， 所述的胶体渗透试剂是微晶纤维素。
     胶体与晶体在它们的制剂方面上存在基本的差异。 晶体主要是以一种无菌水溶液 为基础的， 在所述的水溶液中添加有电解质。 晶体存在于各种不同的制剂中， 从那些对血浆 而言是低渗的制剂， 到那些等渗的或者是高渗的试剂。 胶体通常是以晶体溶液为基础的， 因 此含有水以及电解质， 但是含有一种添加的胶体物质的组分 ( 例如， 一种颗粒的悬浮液， 所 述的颗粒具有小于一毫微米的直径， 所述的颗粒不能自由的穿过一种半透膜而进行扩散 )。
     可以预期在本发明所述的药物组合物中进行使用的其他的范例性的渗透性活性 试剂包括化合物例如硫酸镁， 氯化镁， 氯化锂， 硫酸钾， 碳酸钠， 亚硫酸钠， 硫酸锂， 碳酸氢钙， 硫酸钠， 硫酸钙， 酸式磷酸钾， 乳酸钙， 琥珀酸镁， 酒石酸以及可溶性的碳水化合物例如 蜜三糖， 葡萄糖， 咖啡因， 卡波姆 934P， 丹宁酸， 抗坏血酸， 葡聚糖 -40000， 菊粉， 薄荷醇， 聚 山梨醇酯 80， 以及上述物质的混合物。在某些实施方式中， 所述的渗透试剂的有效剂量选 自由下述剂量所组成的组中 ： 大约 0.001％至大约 10％重量的咖啡因， 大约 0.001％至大约 10％重量的卡波姆 934P， 大约 0.001％至大约 10％重量的丹宁酸， 大约 0.001％至大约 10％ 重量的抗坏血酸， 大约 0.001％至大约 10％重量的葡聚糖 -40000， 大约 0.001％至大约 10％ 重量的菊粉， 大约 0.001％至大约 10％重量的薄荷醇， 大约 0.001％至大约 10％重量的聚山 梨醇酯 -80， 或者是上述有效剂量的混合物。
     在另外一种实施方式中， 所述的活性试剂是一种收敛试剂 ( 即， 一种除其他方面 之外还能够使组织进行收缩的试剂 )。可以预期在本发明所述的局部使用的药物组合物中 进行使用的收敛试剂的例子包括， 但不局限于， 金缕梅， 硫酸锌， 硫酸银， 植物丹宁酸， 槲树 皮浸膏， 五没食子酰葡萄糖， 明矾， 布罗夫氏溶液 (burow’ s solution)， 黑荆棘提取物， 稠李 提取物以及天然类黄酮。
     在一种特定的实施方式中， 所述的收敛试剂是金缕梅。金缕梅是从一种草本植物 中分离得到的， 所述的草本植物是在中欧以及南欧被发现的。
     在另外一种特定的实施方式中， 所述的收敛试剂是硫酸锌。
     在另外一种特定的实施方式中， 所述的收敛试剂是硫酸银。
     在另外一种实施方式中， 所述的活性试剂是一种血管收缩剂。 在某些实施方式中， 所述的血管收缩剂是一种 α-1 肾上腺素激动剂。在其他的实施方式中， 所述的血管收缩剂 是能够减小所述血管的直径并且因此防止渗漏的任何的试剂。 可以预期在本发明所述的局 部使用的药物组合物中进行使用的 α-1 肾上腺素激动剂包括但不局限于萘甲唑啉， 羟甲 唑啉， 去氧肾上腺素， 以及四氢唑啉。在一种特定的实施方式中， 可以预期在本发明中进行 使用的所述的血管收缩剂是萘甲唑啉， 并且所述的有效剂量在大约 0.01％至大约 10％重 量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 0.01％至大约 1％重量 / 体积， 更加优选的为 0.01％至 大约 0.5％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.01％至大约 0.2％重量 / 体积， 甚至更加 优选的为大约 0.09％至大约 0.1％重量 / 体积。 在另外一种特定的实施方式中， 可以预期在 本发明中进行使用的所述的血管收缩剂是羟甲唑啉， 并且所述的有效剂量在大约 0.01％至 大约 0.2％重量 / 体积的范围之内， 更加优选的为 0.01％至大约 0.1％重量 / 体积， 甚至更 加优选的为大约 0.03％至大约 0.05％重量 / 体积。在另外一种特定的实施方式中， 可以预 期在本发明中进行使用的所述的血管收缩剂是去氧肾上腺素并且所述的有效剂量在大约 0.01％至大约 10％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 0.01％至大约 1％重量 / 体积， 更 加优选的为 0.01％至大约 0.5％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.05％至大约 0.2％ 重量 / 体积。
     在某一种实施方式中， 本发明所述的药物组合物中同时包括一种血管收缩剂以及 一种渗透性的活性试剂。在一种特定的实施方式中， 本发明所述的药物组合物中同时包括 萘甲唑啉以及氯化钠。在另外一种特定的实施方式中， 本发明所述的药物组合物中同时包 括羟甲唑啉以及氯化钠。在另外一种特定的实施方式中， 本发明所述的药物组合物中同时 包括萘甲唑啉以及丙三醇。在另外一种特定的实施方式中， 本发明所述的药物组合物中同 时包括羟甲唑啉以及丙三醇。 除了其他的方面之外， 正如在下文中的实施例中所描述的， 这种制剂所具有的非凡的功效归因于存在于它们之中的所述组分的组合所产生的协同作用。
     可以存在于所述的组合物之中的一种活性试剂的有效剂量是， 以大约 0.001％至 大约 100.0％重量 / 体积的剂量范围而存在的。 例如， 所述的每一种活性试剂的有效剂量可 以存在于大约 0.001％至大约 0.01％重量 / 体积的范围之内， 大约 0.01％至大约 0.100％ 重量 / 体积的范围之内， 大约 0.100％至大约 1.0％重量 / 体积的范围之内， 大约 1.00％至 大约 10.00％重量 / 体积的范围之内， 或者大约 10％至大约 100％重量 / 体积的范围之内。
     本领域普通技术人员将能够认识到， 存在于本发明所述的制剂之中的一种活性试 剂的有效剂量将根据所使用的所述活性试剂具有的性质而发生变化， 并且根据下述因素而 发生变化， 其中所述的因素包括但不局限于 ： 所述药物的吸收速率、 灭活速率、 以及排泄速 率， 所述化合物的递送速率， 以及所述的一种或者多种试剂的组合。例如， 氯化钠的有效剂 量存在于大约 1％至大约 10％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 1％至大约 6％重量 / 体积， 更加优选的为大约 2％至大约 5％重量 / 体积。葡萄糖的有效剂量存在于大约 1％至 大约 10％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 1％至大约 6％重量 / 体积， 更加优选的为 大约 2％至大约 5％重量 / 体积。 蔗糖的有效剂量存在于大约 1％至大约 95％重量 / 体积的 范围之内， 优选的为大约 10％至大约 90％重量 / 体积， 更加优选的为大约 20％至大约 80％ 重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 30％至大约 70％重量 / 体积。丙三醇的有效剂量存在 于大约 1％至大约 30％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 1％至大约 20％重量 / 体积， 更加优选的为大约 1％至大约 10％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 5％至大约 8％重量 / 体积。 甘露醇的有效剂量存在于大约 1％至大约 30％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大 约 1％至大约 20％重量 / 体积， 更加优选的为大约 10％至大约 15％重量 / 体积。山梨醇的 有效剂量存在于大约 1％至大约 100％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 10％至大约 90％重量 / 体积， 更加优选的为大约 20％至大约 80％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 30％至大约 70％重量 / 体积。羟乙基淀粉 (hetastarch) 的有效剂量存在于大约 1％至大 约 20％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 1％至大约 10％重量 / 体积， 更加优选的为大 约 4％至大约 6％重量 / 体积。喷他淀粉 (pentastarch) 的有效剂量存在于大约 1％至大约 20％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 5％至大约 15％重量 / 体积， 更加优选的为大约 5％至大约 10％重量 / 体积。葡聚糖 70 的有效剂量存在于大约 1％至大约 20％重量 / 体积 的范围之内， 优选的为大约 1％至大约 10％重量 / 体积， 更加优选的为大约 4％至大约 6％ 重量 / 体积。葡聚糖 40 的有效剂量存在于大约 1％至大约 20％重量 / 体积的范围之内， 优 选的为大约 1％至大约 10％重量 / 体积， 更加优选的为大约 4％至大约 6％重量 / 体积。白 蛋白的有效剂量存在于大约 10％至大约 50％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 15％至 大约 30％重量 / 体积， 更加优选的为大约 20％至大约 30％重量 / 体积的白蛋白。
     在最初时以过量的水平存在的固体溶质是可以以任意适合的物理形式而存在的， 其中所述的物理形式是例如微粒， 晶体， 小球， 片剂， 条状， 膜状 ； 颗粒以及类似的形式。
     在某些实施方式中， 本发明所述的药物组合物中包括一种或者多种活性试剂与有 效剂量的另外一种试剂的组合， 其中所述的一种或者多种的活性试剂选自一种渗透试剂， 一种血管收缩剂， 和 / 或一种收敛试剂， 所述的另外一种试剂是例如一种其他的血管收缩 剂， 泪液替代物， 抗过敏试剂， 抗组胺剂， 肥大细胞稳定剂， 非类固醇类抗炎药 (NSAID)， 类固 醇， 抗炎症试剂， 抗氧化试剂， 抗传染试剂， 类胆碱能试剂， 或者是上述试剂的组合。所述试剂的组合能够协同性的发挥作用， 从而减轻眼睑的肿胀。
     可以预期在本发明所述的药物组合物中进行使用的所述的范例性的血管收缩剂 包括， 但不局限于， 萘甲唑啉， antolazine， 四氢唑啉， 羟甲唑啉以及去氧肾上腺素。除了减 轻眼睑的肿胀之外， 血管收缩剂还可以作为解充血药而发挥作用。 在某些实施方式中， 所述 的血管收缩剂的有效剂量存在于大约 0.01％至大约 10％重量 / 体积的范围之内， 优选的为 大约 0.01％至大约 1％重量 / 体积， 更加优选的为大约 0.01％至大约 0.5％重量 / 体积， 甚 至更加优选的为大约 0.01％至大约 0.2％重量 / 体积。 在一种特定的实施方式中， 可以预期 在本发明中进行使用的所述的血管收缩剂是萘甲唑啉， 并且所述的有效剂量在大约 0.01％ 至大约 10％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 0.01％至大约 1％重量 / 体积， 更加优选 的为 0.01％至大约 0.5％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.01％至大约 0.2％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.09％至大约 0.1％重量 / 体积。在另外一种特定的实施方 式中， 可以预期在本发明中进行使用的所述的血管收缩剂是羟甲唑啉， 并且所述的有效剂 量在大约 0.01％至大约 0.2％重量 / 体积的范围之内， 更加优选的为 0.01％至大约 0.1％ 重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.03％至大约 0.05％重量 / 体积。在另外一种特定的 实施方式中， 可以预期在本发明中进行使用的所述的血管收缩剂是去氧肾上腺素并且所述 的有效剂量在大约 0.01％至大约 10％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 0.01％至大 约 1％重量 / 体积， 更加优选的为 0.01％至大约 0.5％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.05％至大约 0.2％重量 / 体积。
     各种不同的泪液替代物是本领域已知的并且可以被用在本发明所述的组合物之 中， 所述的泪液替代物包括但不局限于 ： 多元醇例如， 丙三醇， 丙三醇， 聚乙二醇 300， 聚乙 二醇 400， 聚山梨醇酯 80， 丙二醇， 以及乙二醇， 聚乙烯醇， 聚维酮， 以及聚乙烯吡咯烷酮 ； 纤 维素衍生物例如羟丙基甲基纤维素 ( 也被称为羟丙甲纤维素 )， 羧甲基纤维素钠， 羟丙基纤 维素， 羟乙基纤维素， 以及甲基纤维素 ； 葡聚糖例如葡聚糖 70 ； 水溶蛋白例如凝胶 ； 卡波姆 例如卡波姆 934P， 卡波姆 941， 卡波姆 940 以及卡波姆 974P ； 以及树脂例如羟丙基瓜尔胶 (HP-guar)。有许多这样的泪液替代物是可以通过商业购买获得的， 其中包括， 但不局限于 纤维素酯例如 Bion Teargen Tears Tears Naturale TearsNaturale Moisture 泪液替代物同样可以是由石蜡组成的， 药膏。用来作为泪液替代物进行使 Moisture Eyes 以及 以及 以 及 聚 乙 烯 醇 例 如 Akwa 以及 例如所述的可以通过商业购买获得的 Refresh 在一种优选的实施方式中， 所述的泪液替代物， 或者是其中的一种或者多种组分， 是一种水溶液， 所述的水溶液所具有的粘性范围使得在能够获得最优化的支撑所述泪膜的 功效的同时使模糊、 眼睑结块等等现象最小化。 优选的， 所述的泪液替代物或者是其中的一 种或者多种组分所具有的粘性在 30-150 厘泊 (cpi) 的范围之内， 优选的为 30-130 厘泊， 更 加优选的为 50-120 厘泊， 甚至更加优选的为 60-115 厘泊 ( 或者是存在于所述范围之内的 任意具体的值 )。 在一种特定的实施方式中， 所述的泪液替代物或者是其中的一种或者多种
     21用的其他可以商业购买获得的药膏包括 Lubrifresh101977595 A CN 101977600说明书19/40 页组分所具有的粘性为大约 70-90 厘泊， 或者是存在于所述范围之内的任意具体的值 ( 例如 但不局限于， 85 厘泊 )。
     可以根据本领域已知的标准方法对本发明所述的眼科制剂所具有的粘性进行测 量， 其中所述的标准方法是例如使用粘度计或者流变仪。本领域普通技术人员将能够认 识到， 例如温度以及剪切速率这样的因素能够影响粘性的测量值。在一种特定的实施方 式中， 在 20℃ +/-1℃的条件下， 使用一种带有 CP40 或者等价锥体的布罗克菲锥板粘度计 (Brookfield Cone and PlateViscometer) 对本发明所述的眼科制剂所具有的粘性进行测 量， 其中所述的布罗克菲锥板粘度计的型号为 VDV-III Ultra +， 其具有大约 22.50+/- 大约 10(1/ 秒 ) 的剪切速率， 或者使用一种带有 SC4-18 或者等价锥体的布罗克菲粘度计对本发 明所述的眼科制剂所具有的粘性进行测量， 其中所述的布罗克菲粘度计的型号为 LVDV-E， 其具有大约 26+/- 大约 10(1/ 秒 ) 的剪切速率。
     在一些实施方式中， 使用一种适合的盐 ( 例如， 磷酸盐 )， 对所述的泪液替代物或 者是其中的一种或者多种组分进行缓冲， 使其具有 5.0 至 9.0 的 pH， 优选的具有 5.5 至 8.5 的 pH， 更加优选具有 6 至 8 的 pH( 或者是存在于所述范围之内的任意具体的值 )。在一些 实施方式中， 所述的泪液替代物中进一步的包括一种或者多种成分， 包括但不局限于， 丙三 醇， 丙二醇， 甘氨酸， 硼酸钠， 氯化镁， 以及氯化锌。
     在本发明中的一种优选的实施方式中， 所述的泪液替代物中包括羟丙基甲基纤 润眼滴 (CibaVision-Novartis) 是一种无菌的润滑眼睛的滴剂， 其中含有 3 毫克维素。例如， 但不局限于， 一种包括羟丙基甲基纤维素的泪液替代物是 剂。/ 克的羟丙基甲基纤维素并且利用过硼酸钠进行防腐。在此提供了基于羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 泪液的其他例子。
     在另外一种优选的实施方式中， 所述的泪液替代物中包括羧甲基纤维素钠。例 泪 液。 泪液是一种与正常的泪液相类似的润滑制剂， 其中含有一种温和的非敏感性的如， 但 不 局 限 于， 所述的包括羧甲基纤维素钠的所述泪液替代物是防腐剂——稳定化的氯氧复合物 (PuriteTM)， 所述的氯氧复合物在使用时最终会变化成为 天然泪液中存在的组分。
     适合用在本发明所述的组合物之中的范例性的非类固醇类抗炎药 (NSAID) 包括 但不局限于， 氨基苯酰基苯乙酸， 丙酸例如萘普生， 氟比洛芬， 奥沙普秦， 布洛芬， 酮基布洛 芬， 苯氧布洛芬 ； 酮咯酸氨基丁三醇 ( 以及在 Waterbury 于 1984 年 6 月 12 日 获得授权的美国专利 No.4454151 中描述的具有眼科学有效性的其他化合物， 上述文献中 的相关部分在本发明中被引入作为参考 ) ； 醋酸衍生物例如舒林酸， 吲哚美辛， 以及依托度 酸； 苯基醋酸例如双氯芬酸 ( 以及在 Nagy 于 1990 年 10 月 2 日获得授权的 美国专利 No.4960799 中描述的具有眼科学有效性的其他化合物， 上述文献中的相关部分 在本发明中被引入作为参考 )， 溴芬酸， 以及舒洛芬 ； 芳基醋酸前体药物例如萘帕芬胺 ； 水 杨酸， 例如阿司匹林， 水杨酸水杨酸， 二氟尼柳， 三水杨酸胆碱镁 (CMT) ； 对氨基苯酚衍生物 例如乙酰氨基苯酚 ； 萘丁美酮类 (naphthylalkanones) 例如萘丁关酮 (nabumetone) ； 烯醇 酸衍生物例如吡罗昔康以及美洛昔康 ； 芬那酸盐例如甲芬那酸， 甲氯芬那酸盐以及氟芬那 酸； 吡咯醋酸例如托美丁 ； 以及吡唑酮例如苯基丁氮酮 ； 环氧化酶 -2(COX-2) 选择性抑制剂例如塞来昔布， 伐地考西， 帕瑞昔布， 依托考昔， 以及罗美昔布 ； 包括上述试剂的所有酯类以 及药物可接受性的盐类。
     范例性的抗组胺剂包括， 但不局限于， 非尼拉敏， 安他唑啉， 二富马酸依美斯汀， 艾 巴斯汀， 卡瑞斯汀， 左卡巴斯汀， 西替利嗪， 以及上述试剂的药物可接受性的盐类。
     范例性的肥大细胞稳定剂包括， 但不局限于， 奈多罗米， 洛度沙胺， 吡嘧司特， 色甘 酸， 色甘酸钠， 以及上述试剂的药物可接受性的盐类。
     具有多种作用方式的范例性的药物包括， 但不局限于， 氮卓斯丁， 依匹斯汀， 奥洛 他定， 富马酸酮替芬， 比拉斯汀， 贝托斯汀， 咪唑斯汀以及上述试剂的药物可接受性的盐类。
     所述的药物组合物中的一种或者多种活性试剂可以以其药物可接受性的盐类的 形式存在。
     所述的药物组合物可以被配制成为用以进行局部施用的下述形式 ： 溶液， 悬浮液， 油， 粘性的或者半粘性的凝胶， 乳状液， 脂质体， 洗液， 药膏， 乳霜， 凝胶， 油膏， 粉末， 以及持 续释放或者缓慢释放的制剂， 以及眼睑洗液， 或者其他类型的固体组合物或者半固体组合 物， 包括那些在美国专利 6808364 中描述的制剂。所述的组合物同样可以以喷雾的形式或 者雾化剂的形式来进行局部的施用。
     优选的， 所述的药物组合物是凝胶， 用以对一种或者多种药物活性试剂 ( 例如， 一 种渗透性的活性试剂或者一种血管收缩剂， 或者是上述试剂的组合 ) 进行控制释放或者持 续释放。所述的制剂可以是一种能够在原位进行凝胶化的水性制剂。这样的制剂中包括一 种胶凝试剂， 所述的胶凝试剂是以能够有效的促进胶凝作用的浓度而存在的， 其中所述的 胶凝作用是在当与眼睛发生接触时产生的， 或者是在当与所述外眼中的泪液液体发生接触 时产生的。 适合的胶凝试剂包括， 但不局限于， 热固性聚合物例如环氧乙烷以及环氧丙烷的 四取代的乙二胺嵌段共聚物 ( 例如， 保丽视明 ) ； 聚卡波非 ； 以及多糖例如结冷胶， 卡拉胶 ( 例如， κ- 卡拉胶以及 ζ- 卡拉胶 )， 壳聚糖以及藻酸盐树脂。
     在本发明中所使用到的所述短语 “在原位进行凝胶化的” 不仅仅包含那些当与眼 睛发生接触或者与所述外眼中的泪液液体发生接触时能够形成凝胶的具有低粘性的液体， 同样包含那些更为具有粘性的液体例如半流体以及触变胶体， 其中所述的更为具有粘性的 液体当被施用到所述的眼睛上时， 能够表现出显著增加的粘性或者胶体硬度。尽管在施用 时能够表现出在粘性或者胶体硬度上的进一步增加的这样的制剂是优选的， 但如果所述的 初始凝胶足以能够抵抗住由于泪水的排放而产生的冲散作用， 从而能够提供本发明中所具 体指明的有效留存时间， 则所述制剂的上述性质并不是绝对必需的。
     具有高粘性的凝胶的持续释放的眼科制剂已经在美国专利 No.4271143 以及 4407792 中进行了描述。 进一步的， 英国专利申请 GB 2007091A 描述了一种以凝胶的形式存 在的眼科组合物， 其中包括了一种羧基乙烯基聚合物的水溶液， 一种水溶性的碱性物质以 及一种眼科药物。可以选择的， 美国专利 No.4615697 公开了一种控制释放的组合物及其使 用方法， 其中所述的组合物是以一种生物粘合剂以及一种治疗试剂为基础的。
     在某些实施方式中， 依照本发明所述的药物组合物可以被配制成为高渗溶液的形 式， 用以进行局部的施用。 水溶液是很容易来进行配制的， 并且可以通过向所述的受到疾病 侵袭的眼睛内滴注一滴至两滴所述溶液的方式容易的对患者进行施用。
     可以在本发明所述的制剂中进行使用的任意的各种不同的载体包括水， 水和可与水溶混的溶剂的混合物， 例如， 但不局限于， C1-C7 烷醇， 包括 0.5％至 5％的非毒性水溶性 聚合物的植物油或者矿物油， 天然产物， 例如凝胶， 藻酸盐， 果胶， 黄芪胶， 卡拉亚树胶， 黄原 胶， 卡拉胶， 琼脂以及阿拉伯树胶， 淀粉衍生物， 例如醋酸淀粉以及羟丙基淀粉， 以及其他的 合成产物， 例如聚乙烯醇， 聚乙烯吡咯烷酮， 聚乙烯甲基醚， 聚环氧乙烷， 优选的为交联的聚 丙烯酸， 例如中性卡波姆 (Carbopol)， 或者是那些聚合物的混合物。 所述的载体所具有的浓 度一般而言是所述活性成分所具有的浓度的 1 倍至 100000 倍。
     可以被包括在所述制剂之中的其他的成分包括强直性增强剂， 防腐剂， 增溶剂， 非 毒性赋形剂， 镇痛剂， 螯合剂， pH 调节剂， 共溶剂以及粘性构建剂。
     为了对所述的 pH 进行调节， 优选的调节至一种生理学 pH， 缓冲剂是特别有效的。 所述溶液所具有的 pH 应当被维持在 4.0 至 8.0 的范围之内， 更加优选的为大约 4.0 至 6.0， 更加优选的为大约 6.5 至 7.8。可以添加的适合的缓冲剂是， 例如， 但不局限于， 硼酸， 硼酸 钠， 柠檬酸钾， 柠檬酸， 碳酸氢钠， 三羟甲基氨基甲烷 (TRIS)， 以及各种混合的磷酸盐缓冲剂 ( 包括磷酸氢二钠、 磷酸二氢钠以及磷酸二氢钾的组合 ) 以及上述试剂的混合物。一般而 言， 缓冲剂将以存在于大约 0.05 至 2.5％重量的剂量范围来进行使用， 并且优选的， 为 0.1 至 1.5％。
     如果需要， 一般而言使用强直性增强剂对强直性进行调节。 这样的试剂可以， 例如 是离子型的和 / 或非离子型的。离子型的强直性增强剂的例子是， 但不局限于， 碱金属或者 碱土金属的卤化物， 例如， 氯化钙， 溴化钾， 氯化钾， 氯化锂， 碘化钠， 溴化钠或者氯化钠， 硫 酸钠或者硼酸。非离子型的强直性增强剂是， 例如， 尿素， 丙三醇， 山梨醇， 甘露醇， 丙二醇， 或者葡萄糖。在某些实施方式中， 这些试剂同样可以被用来作为所述的活性试剂。在某些 实施方式中， 这些试剂同样可以被用来对重量渗透摩尔浓度进行调节。
     为了具有渗透性的活性， 一种溶液所具有的重量渗透摩尔浓度必须高于其周围环 境所具有的重量渗透摩尔浓度。在通常的人眼中， 所述的人类泪膜所具有的重量渗透摩尔 浓度存在于大约 250-350 毫渗透摩尔浓度 / 千克 (mOsm/Kg) 的范围之内， 而在患有视觉病 症的个体中能够具有高达大约 450 毫渗透摩尔浓度 / 千克的平均值， 其中所述的视觉病症 包括但不局限于， 干眼疾病 ( 其最大值超过 700 毫渗透摩尔浓度 / 千克 )。因此， 为了发挥 治疗功效并且减轻水肿， 最低限度必须将一种眼科溶液所具有的重量渗透摩尔浓度约束在 所述的人眼环境所具有的重量渗透摩尔浓度水平上 ( 即， 大约 250 至 450 毫渗透摩尔浓度 / 千克 )。然而， 伴随着重量渗透摩尔浓度的增加， 在进行滴注时会产生增加的不舒适性。高 水平的离子能够激活神经末梢， 神经末梢能够引发视觉刺痛。 通过舒适度测试， 已经发现眼 科溶液应当具有在小于 2000 毫渗透摩尔浓度 / 千克的范围之内的重量渗透摩尔浓度， 并且 更加优选为小于 1050 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 从而具有可接受性的， 即可耐受性的舒适度 曲线。 因此， 对于一种为用以进行眼睑肿胀的治疗而配制的滴剂而言， 所述的目标重量渗透 摩尔浓度的范围优选在 200 至 2000 毫渗透摩尔浓度 / 千克之内， 优选为 250 毫渗透摩尔浓 度 / 千克至 1500 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 更加优选为 260 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1250 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 更加优选为 265 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1200 毫渗透摩尔浓度 / 千克并且更加优选为 400 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1150 毫渗透摩尔浓度 / 千克并且更加 优选为 500 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1100 毫渗透摩尔浓度 / 千克。
     在某些实施方式中， 所述的局部使用的制剂中另外包括一种防腐剂。防腐剂一般而言可以选自一种季铵类化合物例如苯扎氯铵 (N- 苯甲基 -N-(C8-C18 烷基 )-N， N- 二甲基氯 铵 )， 苯佐氯铵或者类似的化合物。 不同于季铵盐的防腐剂的例子是硫代水杨酸的烷基 - 汞 盐， 例如， 硫柳汞， 硝酸苯汞， 醋酸苯汞或者硼酸苯汞， 过硼酸钠， 亚氯酸钠， 对羟基苯甲酸酯 类， 例如， 甲基对羟基苯甲酸酯或者丙基对羟基苯甲酸酯， 醇类， 例如， 氯丁醇， 苯甲醇或者 苯基乙醇， 胍衍生物， 例如， 氯己定或者聚六亚甲基双胍， 过硼酸钠， II 或者山梨 酸。优选的防腐剂是季铵类化合物， 特别是苯扎氯铵或其衍生物例如 Polyquad( 参见美国 专利 No.4407791)， 烷基 - 汞盐以及对羟基苯甲酸酯。在适宜的时机下， 向所述的眼科组合 物中加入充足剂量的防腐剂， 用以确保在使用过程中对二次污染进行防护， 其中所述的二 次污染是由细菌以及真菌而引起的。
     在另外一种实施方式中， 本发明所述的局部使用的制剂中不包括防腐剂。这样的 制剂对于那些佩戴了隐形眼镜的患者而言将是有益的， 或者对于那些使用了几种局部使用 的眼科滴剂的患者而言将是有益的， 和 / 或对于那些具有已经存在危险的眼睛表面 ( 例如， 干眼 ) 的患者而言将是有益的， 在所述的最后一种情况中， 限制与防腐剂发生接触可能是 更加令人满意的。
     所述的局部使用的制剂可以另外需要一种增溶剂的存在， 特别是如果所述的活 性成分或者所述的非活性成分趋向于形成一种悬浮液或者一种乳状液的话。对于上述 相关的组合物而言适合的增溶剂是例如选自由下述试剂所组成的组中 ： 四丁酚醇， 脂肪 酸甘油聚乙烯醇酯， 脂肪酸聚乙烯醇酯， 聚乙烯醇， 丙三醇醚， 环糊精 ( 例如， α- 环糊精， β- 环糊精或者 γ- 环糊精， 例如， 烷基化的衍生物、 羟基烷基化的衍生物、 羧基烷基化的 衍生物或者烷氧基羰基烷基化的衍生物， 或者是单糖基 α- 环糊精， 单糖基 β- 环糊精或 者单糖基 γ- 环糊精， 或者是二糖基 α- 环糊精， 二糖基 β- 环糊精或者二糖基 γ- 环糊 精， 或者是单麦芽糖基 α- 环糊精， 单麦芽糖基 β- 环糊精或者单麦芽糖基 γ- 环糊精， 或 者是二麦芽糖基 α- 环糊精， 二麦芽糖基 β- 环糊精或者二麦芽糖基 γ- 环糊精或者是 panosyl- 环糊精 )， 聚山梨醇酯 20， 聚山梨醇酯 80 或者是上述化合物的混合物。一种特别 优选的增溶剂的一个具体的例子是一种蓖麻油与环氧乙烷的反应产物， 例如所述的市售产 品 Cremophor 或者 Cremophor 已经证实蓖麻油与环氧乙烷的反应产物是特 别优秀的增溶剂， 眼睛对所述的增溶剂具有相当好的耐受性。另外一种优选的增溶剂选自 四丁酚醇以及环糊精。所使用的所述浓度将特别的取决于所述的活性成分所具有的浓度。 一般而言， 所添加的所述剂量足以使所述的活性成分发生溶解。 例如， 所述的增溶剂所具有 的浓度是所述的活性成分所具有的浓度的 0.1 倍至 5000 倍。
     所述的制剂中可以进一步的包括非毒性的赋形剂， 例如， 乳化剂， 润湿剂或者填 充剂， 例如， 聚乙烯醇 200， 聚乙烯醇 300， 聚乙烯醇 400 以及聚乙烯醇 600， 或者聚乙二醇 (Carbowax)1000， 聚乙二醇 1500， 聚乙二醇 4000， 聚乙二醇 6000 以及聚乙二醇 10000。 根据 所述的特定需求来选择所添加的赋形剂的剂量以及种类， 并且一般而言在大约 0.0001 至 大约 90％重量的范围之内。
     还可以向本发明所述的制剂中添加其他的化合物， 用以增加所述载体的粘性。粘 性增强试剂的例子包括， 但不局限于 ： 多糖， 例如透明质酸及其盐， 硫酸软骨素及其盐， 葡聚 糖， 纤维素家族的各种聚合物 ； 乙烯基聚合物 ； 以及丙烯酸聚合物。
     4. 使用方法本发明的特征在于在宿主体内对眼睑肿胀进行治疗以及预防的方法， 其中包括上 文中所描述的所述新的制剂的使用。 例如， 一种治疗眼睑肿胀的方法， 所述的方法包括向所 述宿主的眼睛表面施用一种药物组合物， 其中所述的药物组合物中包括有效剂量的存在于 药物可接受性载体之中的一种渗透性的活性试剂和 / 或一种血管收缩剂和 / 或一种收敛试 剂。 作为另外一个例子， 一种治疗眼睑肿胀的方法， 所述的方法可能包括向所述宿主的外眼 睑表面和 / 或内眼睑表面或者眼睛表面施用一种药物组合物， 其中所述的药物组合物中包 括有效剂量的存在于药物可接受性载体之中的一种渗透性的活性试剂和 / 或一种血管收 缩剂和 / 或一种收敛试剂。在一种特定的实施方式中， 所述的治疗眼睑肿胀的方法中可能 包括向所述宿主的外眼睑表面和 / 或内眼睑表面或者眼睛表面施用一种药物组合物， 其中 所述的药物组合物中包括有效剂量的一种渗透性的活性试剂以及一种血管收缩剂的组合 物。 适合用于本发明所述的方法之中的这样的制剂的各种不同的实施方式在上文中进行了 描述。
     在各种不同的实施方式中， 所述的组合物可以以下述的形式来进行施用 ： 乳状液 或者悬浮液， 脂质体， 洗液， 药膏， 乳霜， 凝胶， 油膏， 或者粉末， 以及持续释放或者缓慢释放 的制剂， 以及眼睑洗液， 或者是其他类型的固体组合物或者半固体组合物， 包括在美国专利 6806364 中描述的制剂。 它同样可以作为一种眼睛洗液或者漂洗液来进行使用， 从而对眼睛 进行灌洗。所述的组合物还可以以一种可喷雾的形式来进行施用。
     存在于所述的制剂当中的所述渗透性的活性试剂和 / 或血管收缩剂和 / 或收敛试 剂的有效剂量将取决于所述药物所具有的吸收速率、 灭活速率、 以及排泄速率， 以及来自于 所述制剂中的所述化合物的递送速率。在某些包括一种渗透性的活性试剂的实施方式中， 所述的有效剂量将同样取决于为将所述制剂制成一种高渗溶液而需要的所述试剂的浓度。
     本发明为一种眼科组合物提供了一种目标容量渗透摩尔浓度的范围和 / 或重量 渗透摩尔浓度的范围， 用以对眼睑肿胀进行治疗。 熟练的技术人员应当能够容易的意识到， 如果所述的组合物所具有的浓度非常低， 例如本发明所述的组合物所具有的这种浓度， 那 么所述的术语容量渗透摩尔浓度与重量渗透摩尔浓度在本质上是等价的并且当将它们应 用在本发明所述的组合物中时， 两者可以在本发明中进行交替使用。 通过舒适度测试， 本发 明发现眼科溶液应当具有在小于 2000 毫渗透摩尔浓度 / 千克的范围之内的容量渗透摩尔 浓度和 / 或重量渗透摩尔浓度， 并且更加优选为小于 1050 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 从而具 有可接受性的， 即可耐受性的舒适度曲线。 因此， 对于一种为用以进行眼睑肿胀的治疗而配 制的滴剂而言， 所述的目标重量渗透摩尔浓度的范围优选的在 200 至 2000 毫渗透摩尔浓度 / 千克之内， 优选为 250 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1500 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 更加优选 为 260 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1250 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 更加优选为 265 毫渗透摩尔 浓度 / 千克至 1200 毫渗透摩尔浓度 / 千克并且更加优选为 400 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1150 毫渗透摩尔浓度 / 千克并且更加优选为 500 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1100 毫渗透摩 尔浓度 / 千克。
     需要进行注意的是， 剂量的数值同样可以随着需要被缓解的所述病症的严重程度 而发生改变。 需要进一步被理解的是， 对于任意一个特定的宿主而言， 应当随着时间的过去 而对具体的剂量方案进行调整， 这种调整是根据所述个体的需求以及进行所述组合物的施 用过程或者监督所述组合物的施用过程的人员的专业判断来完成的。一般而言， 能够使用本领域技术人员已知的技术对剂量进行确定。
     本发明所述的任意一种化合物的剂量将依据下述因素而发生改变 ： 所述的患者所 具有的症状、 年龄以及其他的身体特征， 需要进行治疗或者预防的所述障碍的性质以及严 重程度， 期望获得的舒适度的程度， 所述的施用路径， 以及所述的提供形式。所述的任意的 目标制剂可以以一种单一的剂量形式来进行施用， 或者以分开的剂量形式来进行施用。可 以利用本领域技术人员已知的技术或者按照本发明中所进行的教导， 容易的确定出本发明 所述制剂的剂量。
     对于本发明中所述的任意一种特定的制剂而言， 需要识别所述制剂的有效剂量或 者量， 以及在所述试剂的施用时机方面所产生的任何可能的作用。这可以通过本发明中所 描述的常规试验来完成。 可以通过下述方式对任意的制剂所具有的有效性以及治疗方法或 者预防方法所具有的有效性进行评价 ： 施用所述的制剂并且通过测量一种或者多种本发明 中所描述的指标从而对所述的施用所产生的作用进行评价， 其中所述的指标与所述试剂所 具有的功效以及所述患者的舒适度程度相关， 并且将这些指标在治疗之后达到的数值与同 样的指标在治疗之前达到的数值进行比较， 或者将这些指标在治疗之后达到的数值与使用 一种不同的制剂时这些指标所达到的数值进行比较。 在一个给定的患者中， 对于任意特定的制剂而言， 能够产生最有效的治疗结果的 精确的施用试剂的时机以及剂量将取决于下述因素 ： 所述的特定化合物所具有的活性、 药 物动力学、 以及生物可利用性， 所述患者的生理状况 ( 包括年龄， 性别， 疾病的类型以及阶 段， 一般性的身体状况， 对于一种给定的剂量以及药物治疗类型所具有的应答性 )， 施用的 路径， 以及类似的因素。
     本发明中提供的所述指导方针可以被用来对所述的治疗进行最优化的处理， 例 如， 确定所述施用的最佳时机和 / 或剂量， 这将仅仅需要进行常规试验即可， 其中所述的常 规试验是由对所述的宿主进行监控以及对所述的剂量和 / 或时机进行调整两个步骤来组 成的。
     将被配制到本发明所述的组合物之中的所述几种试剂所进行的组合使用能够减 少对于任何个体组分而言所需的剂量， 因为所述的不同组分所具有的效果的开始以及持续 过程是互补的。在这样的组合治疗中， 所述的各种不同的试剂可以被一同递送或者被分开 递送， 并且可以同时递送或者在一天之内的不同时间内进行递送。
     可以通过对眼睑肿胀所发生的改变进行测量的方式， 对本发明所述的制剂以及组 合物在治疗以及预防眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价， 其中所述的测量可以使用各种 不同的方法， 包括但不局限于格尺测量法、 主观性的等级 ( 例如， 但不局限于， 主观性的临 床等级， 所述的等级将肿胀测定为轻微的、 中等的、 严重的， 或者 0， 1， 2， 或者 3， 或者其他适 合的等级 )， 和 / 或 3D 扫描技术。在一种优选的实施方式中， 使用 3D 扫描技术对眼睑肿胀 之前没 所发生的改变进行评价。3D 扫描技术的使用能够对眼睑肿胀的每日波动进行量化， 有对这种波动进行过准确的测量， 用来对使用本发明所述的各种不同的制剂而导致的眼睑 肿胀的减轻程度进行评价。
     5. 包装
     本发明中所述的制剂可以被包装成为一种单一剂量形式的产品或者一种多重剂 量形式的产品。 在打开所述的包装之前， 所述的单一剂量形式的产品是无菌的， 并且存在于
     所述包装之中的所有组分意在在向患者的一只眼睛或者双眼中进行的单一应用中被消耗 掉。在开所述的包装被打开之后， 使用一种抗菌性的防腐剂来维持所述组合物的无菌性一 般而言是不必要的。
     在打开所述的包装之前， 多重剂量形式的产品同样是无菌的。 然而， 由于在存在于 所述容器之中的全部组分都被消耗掉之前， 所述的用于盛放所述组合物的容器可能被打开 很多次， 所述的多重剂量形式的产品必须具备足够的抗菌性活性， 从而确保所述的组合物 不会被微生物污染， 其中所述的微生物是由于对所述容器所进行的重复开启以及处理而产 生的。为达到这一目的所需的抗菌性活性的水平对于本领域技术人员而言是熟知的， 并且 在官方的出版物中有具体规定， 例如所述的美国药典 (“USP” )， 由食品和药品管理局 (the Food and Drug Administration) 出版的其他出版物， 以及其他国家的相应出版物。 对于眼 科药物产品的防腐的具体规定所进行的详细说明， 以及对用以评价具体制剂所具有的防腐 功效的操作方法所进行的详细说明， 均在那些出版物中有所提供， 其中所述的防腐是针对 微生物的污染而言的。在美国， 防腐功效标准一般而言指的是所述的 “USP PET” 要求 ( 所 述的首字母缩写词 “PET” 代表的是 “方法功效测试” )。
     所述的单一剂量形式的包装排列的使用， 消除了在所述的组合物中对于一种抗菌 性防腐剂的需求， 这从医学观点方面来看是一项显著的优势， 因为用来对眼科组合物 ( 例 如， 苯扎氯铵 ) 进行防腐的传统抗菌试剂能够导致视觉刺激， 特别是对于患有干眼症或者 已经患有视觉刺激的患者而言。然而， 当前可以利用的所述的单一剂量形式的包装排列对 于制造商以及消费者而言具有几项缺点， 其中所述的单一剂量形式的包装排列是例如通过 一种被称为 “成型， 灌装并且密封” 的过程来制备的小容量塑料瓶。所述的单一剂量形式的 包装体系所具有的主要缺点在于需要相当大量的包装材料， 这样既浪费又昂贵， 并且给所 述的消费者带来不便。 同样的， 存在下述的风险 ： 消费者在向眼睛内进行一滴或者两滴的施 用之后， 不会像他们被指导的那样做， 丢弃所述的单一剂量形式的容器， 而是取而代之的， 将保留上述已经打开的容器以及存在于其他的任何一点的组合物， 以后进行使用。对单一 剂量形式的产品进行的这种不恰当的使用产生了使所述的单一剂量形式的产品受到微生 物污染的危险， 并且如果一种受到污染的组合物被施加到眼睛中时， 会产生视觉感染的相 关危险。
     尽管本发明中所述的制剂优选的被配制成为 “即时使用” 的水溶液， 但可以预期到 其他的试剂也存在于本发明所述的范围之内。因此， 例如， 所述的活性成分、 表面活性剂、 盐、 螯合试剂、 或者所述的眼科溶液中的其他组分、 或者是上述组分的混合物， 可以被进行 冻干或者可以作为一种能够迅速分散在水中 ( 例如， 去离子水中， 或者蒸馏水中 ) 的干粉或 者片剂。由于所述溶液所具有的自身防腐的性质， 无菌水是不需要的。
     6. 试剂盒
     在另外一种实施方式中， 本发明提供了一种试剂盒， 所述的试剂盒用于对本发明 所述的制剂进行包装和 / 或储存和 / 或使用， 以及对本发明所述的方法进行实施。因此， 例 如， 试剂盒可以包括一个或者多个容器， 其中所述的容器中装有本发明所述的一种或者多 种眼科制剂、 片剂、 或者胶囊。可以对所述的试剂盒进行设计， 使之在运输、 使用、 以及储存 的一个或者多个方面中提供便利。
     所述的试剂盒中可以任选的包括指导材料， 其中含有揭露了该试剂盒中提供的所述制剂的使用方法的教导 ( 即， 规定 )。尽管所述的指导材料一般而言包括书写材料或者 印刷材料， 但并不局限于此。能够存储这些指导并且将它们传达至最终用户的任何媒介都 是本发明所能够预期的。这样的媒介包括， 但不局限于电子存储介质 ( 例如， 磁盘， 磁带， 卡 盘， 芯片 )， 可视媒介 ( 例如， CD ROM)， 以及类似的媒介 )。这样的媒介中可以包括向实习医 生告知提供这样的指导材料的位置的地址。
     实施例
     已经对本发明进行了一般性的描述， 参照下述的实施例， 将能够更容易的理解本 发明， 其中所述的实施例仅仅是为了对本发明的某些方面以及实施方式进行描述而被包括 在内的， 并不意在以任何的方式对本发明进行限制。
     实施例 1 ： 使用 0.1％的萘甲唑啉眼科溶液对清晨的眼睑水肿进行的治疗
     在这项研究中， 对 0.1％的萘甲唑啉眼科溶液在治疗眼睑水肿方面所具有的功效 进行评价。在第 1 天的下午对参与该项研究的 11 名宿主的眼睑体积进行记录， 并且在第二 天清晨 ( 第 2 天 ) 到达诊所时再一次对所述的眼睑体积进行记录。所有的宿主在第二次拜 访时在清晨的扫描中都表现出了眼睑肿胀的增加。使用 3D 扫描技术进行测量的清晨的眼 睑肿胀的自然过程在附图 12 中进行了描述。所述的增加范围从 14 立方毫米至 659 立方毫 米。之后， 对宿主的右眼施用 0.1％的萘甲唑啉 ( 血管收缩剂 ) 并且在经过治疗的 5 分钟、 10 分钟、 15 分钟、 30 分钟、 以及 120 分钟之后使用 3D 扫描仪对所述的眼睑体积进行评价。 正如附图 3 中所示， 在大多数的宿主中， 两滴 0.1％的萘甲唑啉引发了眼睑肿胀的减小。在 到达所述的 30 分钟的时间点时， 与所述的未经治疗的眼睛相比， 在 11 名宿主中有九名宿 主在所述的经过治疗的眼睛中 (0.1％的萘甲唑啉 ) 表现出了体积的显著减小 ( 附图 3B-E， G-K)。在到达所述的 120 分钟的时间点时， 与所述的左眼相比， 在 11 名宿主中有 7 名宿主 在所述的右眼中表现出了体积的显著减小 ( 附图 3B， C， E， G-I， K)。在附图 3L 中对所有的 患者数据的概况进行了描述。
     总之， 这些结果证明了所述的 0.1％的萘甲唑啉所具有的功效， 其具有减轻患者的 眼睑肿胀的能力， 其中所述的患者患有清晨的眼睑肿胀， 所述的 0.1％的萘甲唑啉并不具有 减轻在患有疾病的眼睛中的眼睑肿胀的能力， 或者并不具有减轻患有流体引发的血管舒张 的眼睛中的眼睑肿胀的能力， 其中在所述的患有流体引发的血管舒张的眼睛中， 一般而言 应当使用一种血管收缩剂。
     实施例 2 ：： 使用一种胶体渗透试剂， 5％的氯化钠眼科溶液对清晨的眼睑水肿进 行的治疗
     在一项与上文中所描述的内容具有相类似的设计的初步研究中， 5％的氯化钠眼 科溶液作为一种可能性的眼睑水肿的治疗方法而被进行了评价。 将两滴药物进行了局部的 应用并且其在几位患者中引发了眼睑肿胀的减小 ( 附图 4)。在经过治疗的 5 分钟、 10 分 钟、 15 分钟、 30 分钟、 以及 120 分钟之后使用 3D 扫描仪对所述的眼睑肿胀进行评价。三位 患者在经过滴注的 15 分钟时间后， 示范出了眼睑肿胀的减小。在一位宿主中， 这种减小是 显著的并且在经过所述的 120 分钟的评价时间点的过程中一直存在。在所述剩下的三位患 者中， 治疗是无效的。
     总之， 这些结果证明了所述的 5％的氯化钠在减小某些患者的眼睑肿胀的能力方 面所具有的一定程度的功效。对于偏离基线的平均值所进行的评价 ( 附图 4) 表明， 氯化钠的治疗在数值上看优于阴性对照， 尽管所述的差异在这项小研究中并不具有统计学意义上 的显著性。
     进一步的， 与 0.1％的萘甲唑啉以及 5％的氯化钠的单独组分相比较而言， 0.1％ 的萘甲唑啉与 5％的氯化钠所进行的组合在减小眼睑肿胀方面表现出了较为优越的功效 ( 附图 5-7)。
     实施例 3 ： 使用 0.05％的萘甲唑啉 /5％的氯化钠药膏对清晨的眼睑水肿进行的治 疗
     在四位 (4) 患者中， 对所述的溶解于 5％的氯化钠眼科药膏中的 0.05％的盐酸萘 甲唑啉在预防清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行了评价。 在下午的 4:30 至 5:30 之间， 对每位患者的每只眼睛进行三维扫描。每位患者被要求带回家一个装有 5％的氯化钠眼科 药膏的小瓶， 在所述的眼科药膏中含有 0.05％的盐酸萘甲唑啉， 并且要求所述的患者在即 将睡觉之前将所述的药膏施用在所述的右眼结膜囊内。第二天清晨， 在 7:30 至 8:00 之间， 再一次对患者的每一只眼睛进行扫描。 对在每位患者的下午扫描的结果以及清晨扫描的结 果中， 所述的上眼睑区域与下眼睑区域的平均体积进行计算。同样对存在于所述的平均值 之间的差异进行计算。结果表明， 所述的经过治疗的眼睛是所述的未经治疗的眼睛所具有 的肿胀程度的大致一半 ( 附图 8)。
     在这项研究中所使用到的最终的制剂是 ： 存在于羊毛脂、 矿物油、 纯净水、 精白凡 士林中的 5％的氯化钠， 以及 0.05％的盐酸萘甲唑啉。
     实施例 4 ： 使用氯化钠 (2.5％ )/ 萘甲唑啉 (0.1％ ) 以及氯化钠 (5％ )/ 萘甲唑啉 (0.1％ ) 对清晨的眼睑水肿进行的治疗
     通过使用 3D 扫描技术进行测量， 对 0.1％的萘甲唑啉与 2.5％的氯化钠溶液所组 成的组合物在治疗和 / 或预防清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价。
     利用水配制 2.5％的氯化钠。之后将萘甲唑啉溶解于 2.5％的氯化钠溶液中， 从而 配制成 0.1％的萘甲唑啉浓度。
     对共计 6 名宿主 ( 男性， 年龄在 25 岁至 29 岁之间 ) 进行评价。在所述研究开始 的时候， 使用 3D 扫描仪对每位宿主以及每只眼睛进行五次 (5) 的基线扫描。第二天， 与第 一次拜访时相同， 要求对宿主的每只眼睛进行五次 (5) 扫描。
     宿主接受了两滴 ( 每滴 40 微升 ) 组合物的治疗， 所述的治疗是在一只眼睛中进行 的， 每滴之间存在一分钟的间隔， 并且没有对所述的另外一只眼睛进行治疗。 与第一次拜访 时相同， 在完成第二滴滴注的 20 分钟之后， 对每只眼睛进行五次 (5) 扫描。在经过治疗之 后， 宿主被要求主观性的对他们的眼睑肿胀进行分级， 其中所述的分级是以 0 至 10 的舒适 度等级为基础的 (0 代表最为舒适， 10 代表最为不舒适 )。在基线处以及在经过治疗的 20 分钟之后同样拍摄数字照片。
     在刚刚经过滴注后的平均的舒适度水平是 3.3。 对于所述的右眼以及左眼而言， 眼 睑体积在清晨时的增加的平均值分别为 243 立方毫米以及 309 立方毫米。对于所述的经过 治疗的眼睛以及未经治疗的眼睛而言， 在经过治疗的 20 分钟之后， 所述的平均减小值分别 为 -100 立方毫米以及 -14 立方毫米。
     这些结果表明， 所述的 2.5％的氯化钠与 0.1％的萘甲唑啉的组合物的确能够减 轻清晨的眼睑肿胀 ( 附图 9)。与 5％的氯化钠和 0.1％的萘甲唑啉的组合相比， 2.5％的氯化钠具有较差的有效性 ( 大约为其一半 )( 参见附图 6 以及附图 9)。这表明， 氯化钠在治疗 清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效与浓度直接相关。
     在舒适度水平的方面， 所述的 2.5％的氯化钠与所述的 5％的氯化钠相比更为舒 适， 这是一种进步。在这项研究中， 所述的平均舒适度水平 (3.3) 比所述的 5 ％的氯化钠 /0.1％的萘甲唑啉的组合 (5.8) 更为舒适。
     实施例 5 ： 使用 50％的蔗糖以及萘甲唑啉 (0.1％ ) 对清晨的眼睑水肿进行的治疗
     通过使用 3D 扫描技术进行测量， 对萘甲唑啉 (0.1％ ) 与 50％的蔗糖溶液所组成 的组合物在治疗和 / 或预防清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价。
     利用水对蔗糖进行配制， 从而形成一种 50％的浓度。之后将萘甲唑啉溶解于所述 的蔗糖溶液中， 从而配制成萘甲唑啉的浓度 (0.1％ )。
     对共计 6 名宿主进行评价并且方法类似于先前的试验。在所述研究开始的时候， 使用 3D 扫描仪对每位宿主以及每只眼睛进行五次 (5) 的基线扫描。第二天， 与第一次拜访 时相同， 要求对宿主的每只眼睛进行五次 (5) 扫描。
     宿主接受了两滴 ( 每滴 40 微升 ) 组合物的治疗， 所述的治疗是在一只眼睛中进行 的， 每滴之间存在一分钟的间隔， 并且没有对所述的另外一只眼睛进行治疗。 与第一次拜访 时相同， 在完成第二滴滴注的 20 分钟之后， 对每只眼睛进行五次 (5) 扫描。在经过治疗之 后， 宿主被要求主观性的对他们的眼睑肿胀进行分级， 其中所述的分级是以 0 至 10 的舒适 度等级为基础的 (0 代表最为舒适， 10 代表最为不舒适 )。在基线处以及在经过治疗的 20 分钟之后同样拍摄数字照片。
     这些结果表明， 所述的 50％的蔗糖 /0.1％的萘甲唑啉的制剂的确能够减轻清晨 的眼睑肿胀 ( 附图 10)。 进一步的， 与 50％的蔗糖以及 0.1％的萘甲唑啉的单独组分相比较 而言， 50％的蔗糖与 0.1％的萘甲唑啉所进行的组合在减小患者的眼睑肿胀方面表现出了 较为优越的功效 ( 附图 11A 以及 11B)。所述的研究组的平均舒适度为 5.2。
     实施例 6 ： 使用局部施用的 0.25％的去氧肾上腺素药膏对清晨的眼睑水肿进行的 治疗
     通过使用 3D 扫描技术进行测量， 对局部施用的 0.25％的去氧肾上腺素药膏在治 疗和 / 或预防清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价。
     对共计 6 名宿主进行评价并且方法类似于先前的试验。在所述研究开始的时候， 使用 3D 扫描仪对每位宿主以及每只眼睛进行五次 (5) 的基线扫描。第二天， 与第一次拜访 时相同， 要求对宿主的每只眼睛进行五次 (5) 扫描。
     宿主接受了两滴 ( 每滴 40 微升 ) 组合物的治疗， 所述的治疗是在一只眼睛中进行 的， 每滴之间存在一分钟的间隔， 并且没有对所述的另外一只眼睛进行治疗。 与第一次拜访 时相同， 在完成第二滴滴注的 20 分钟之后， 对每只眼睛进行五次 (5) 扫描。在经过治疗之 后， 宿主被要求主观性的对他们的眼睑肿胀进行分级。在基线处以及在经过治疗的 20 分钟 之后同样拍摄数字照片。
     这些结果表明， 在所述的下眼睑处进行局部施用的 0.25％的去氧肾上腺素药膏的 确能够减轻清晨的眼睑肿胀 ( 附图 13)。
     实施例 7 ： 使用带有 0.1％的萘甲唑啉的 12.5％的甘露醇以及 5％的氯化钠溶液对 清晨的眼睑水肿进行的治疗通过使用 3D 扫描技术进行测量， 对存在于 5％的氯化钠溶液之中的带有 0.1％的 萘甲唑啉的 12.5％的甘露醇在治疗和 / 或预防清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行评 价。
     对共计 6 名宿主进行评价并且方法类似于先前的试验。在所述研究开始的时候， 使用 3D 扫描仪对每位宿主以及每只眼睛进行五次 (5) 的基线扫描。第二天， 与第一次拜访 时相同， 要求对宿主的每只眼睛进行五次 (5) 扫描。
     宿主接受了两滴 ( 每滴 40 微升 ) 组合物的治疗， 所述的治疗是在一只眼睛中进行 的， 每滴之间存在一分钟的间隔， 并且没有对所述的另外一只眼睛进行治疗。 与第一次拜访 时相同， 在完成第二滴滴注的 20 分钟之后， 对每只眼睛进行五次 (5) 扫描。在经过治疗之 后， 宿主被要求主观性的对他们的眼睑肿胀进行分级。在基线处以及在经过治疗的 20 分钟 之后同样拍摄数字照片。
     这些结果表明， 所述的甘露醇 / 萘甲唑啉 / 氯化钠的组合物的确能够减轻清晨的 眼睑肿胀 ( 附图 14)。
     实施例 8 ： 使用 12.5％的甘露醇溶液对清晨的眼睑水肿进行的治疗
     通过使用 3D 扫描技术进行测量， 对 12.5％的甘露醇溶液在治疗和 / 或预防清晨的 眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价。 对共计 6 名宿主进行评价并且方法类似于先前的试验。在所述研究开始的时候， 使用 3D 扫描仪对每位宿主以及每只眼睛进行五次 (5) 的基线扫描。第二天， 与第一次拜访 时相同， 要求对宿主的每只眼睛进行五次 (5) 扫描。
     宿主接受了两滴 ( 每滴 40 微升 ) 组合物的治疗， 所述的治疗是在一只眼睛中进行 的， 每滴之间存在一分钟的间隔， 并且没有对所述的另外一只眼睛进行治疗。 与第一次拜访 时相同， 在完成第二滴滴注的 20 分钟之后， 对每只眼睛进行五次 (5) 扫描。
     在经过治疗之后， 宿主被要求主观性的对他们的眼睑肿胀进行分级。在基线处以 及在经过治疗的 20 分钟之后同样拍摄数字照片。
     这些结果表明， 所述的 12.5％的甘露醇溶液的确能够减轻清晨的眼睑肿胀 ( 附图 15)。
     附图 16A 以及 16B 概括了在实施例 1-8 中进行描述的所述研究所取得的结果， 并 且描述了与所述的个体组分单独的用于治疗清晨的眼睑肿胀相比， 实施例 1-8 中进行描述 的所述组合制剂所具有的更为优越的功效。这些结果表明， 在上文中进行描述的所述组合 制剂在减轻眼睑肿胀方面均是有效的， 并且在大多数的情况下， 与所述的单独个体试剂相 比， 所述的组合制剂提供了一种协同作用。
     实施例 9 ： 使用 50％的蔗糖溶液对清晨的眼睑水肿进行的治疗
     通过使用 3D 扫描技术进行测量， 对所述的蔗糖 (50％ ) 在治疗和 / 或预防清晨的 眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价。
     对共计 6 名宿主进行评价并且方法类似于先前的试验。在所述研究开始的时候， 使用 3D 扫描仪对每位宿主以及每只眼睛进行五次 (5) 的基线扫描。第二天， 与第一次拜访 时相同， 要求对宿主的每只眼睛进行五次 (5) 扫描。
     宿主接受了两滴 ( 每滴 40 微升 ) 组合物的治疗， 所述的治疗是在一只眼睛中进行 的， 每滴之间存在一分钟的间隔， 并且没有对所述的另外一只眼睛进行治疗。 与第一次拜访
     时相同， 在完成第二滴滴注的 20 分钟之后， 对每只眼睛进行五次 (5) 扫描。在经过治疗之 后， 宿主同样被要求主观性的对他们的眼睑肿胀进行分级， 其中所述的分级是以 0 至 10 的 舒适度等级为基础的 (0 代表最为舒适， 10 代表最为不舒适 )。这些结果表明， 所述的 50％ 的蔗糖溶液能够最低限度的减轻清晨的眼睑肿胀 ( 附图 17)。所述的研究组的平均舒适度 为 4.5。
     实施例 10 ： 重量渗透摩尔浓度以及舒适度
     对受试物体的重量渗透摩尔浓度与舒适度之间存在的相互关系进行评价， 从而确 定关联性， 如果存在的话。在附图 18A 中所示的所述表格中描述了相应的重量渗透摩尔浓 度的数值， 以及刚刚使用每种受试物体进行滴注之后所述的平均舒适度水平 ( 以 0 至 10 的 主观性等级为基础， 0 代表最为舒适， 10 代表最为不舒适 )。
     不希望受到任何理论的限制， 这些结果表明在重量渗透摩尔浓度与舒适度之前 存在一种直接的关联性， 其中， 更高的重量渗透摩尔浓度会引发更强烈的不舒适性 ( 附图 18B)。基于这一数据， 可以设想， 在不会引发高度的不舒适性的前提下， 一种受试物体所具 有的最大程度的并且理想的重量渗透摩尔浓度在小于 2000 毫渗透摩尔浓度 / 千克的范围 之内， 并且优选的在 200 至 2000 毫渗透摩尔浓度 / 千克之内， 更加优选的在 250 毫渗透摩尔 浓度 / 千克至 1500 毫渗透摩尔浓度 / 千克之内， 更加优选的在 260 毫渗透摩尔浓度 / 千克 至 1250 毫渗透摩尔浓度 / 千克之内， 甚至更加优选的在 265 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1200 毫渗透摩尔浓度 / 千克之内。 附图 19 表示的是另外的眼科制剂所具有的舒适度数值， 其中在所述的眼科制 剂中含有下述的组合 ： 萘甲唑啉 (0.1 ％以及 0.09 ％ ) 与 3 ％的氯化钠的组合 ； 羟甲唑啉 (0.03 ％， 0.04 ％， 0.05 ％ ) 与甘露醇 (12.5 ％， 6 ％， 以及 3 ％ ) 的组合 ； 0.05 ％的羟甲唑 啉， 6 ％的甘露醇与 3 ％的氯化钠的组合 ； 0.05 ％的羟甲唑啉与 3 ％的氯化钠的组合 ； 以及 0.05％的羟甲唑啉与 7.5％的丙三醇的组合 ； 以及单独的 0.05％的羟甲唑啉。在刚刚进行 过每种受试物体的滴注之后立即对舒适度水平进行测量， 其中所述的测量是按照先前的描 述， 以所述的 0-10 的主观性的等级为基础的。所述的这些制剂中的每一种所具有的重量 渗透摩尔浓度被预言存在于能够提供一种可接受性的舒适度曲线的目标范围之内 ( 即， 在 500 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1100 毫渗透摩尔浓度 / 千克的范围之内 )。
     实施例 11 ： 使用萘甲唑啉 (0.09％ )/ 氯化钠 (3％ ) 对清晨的眼睑水肿进行的治 疗
     设计一种单中心、 双盲、 随机、 交叉、 安慰剂对照研究， 用以评价在每天醒来时所述 的清晨眼睑肿胀所具有的类型， 其中所述的醒来是发生在酒店设施中以及发生在家庭中 的， 共持续 6 天， 并且对单一剂量形式的 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液与安慰 剂相比在减轻清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价。
     所述的 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液是按照表格 1 中所示的内容制 备得到的 ：
     表格 1 ： 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液
     33101977595 A CN 101977600说目标质量 (％ ) 0.09 3.0 0.1 0.5 0.01 质量 ( 毫克 / 毫升 ) 0.9 30.0 1.0 5.0 0.1明书31/40 页原材料的描述盐酸萘甲唑啉， 美国药典级别 氯化钠， 美国药典级别 依地酸二钠， 美国药典级别 硼酸， 国家药典级 苯扎氯铵， 国家药典级使用 0.5N 的氢氧化钠或者 0.5N 的盐酸将所述的 pH 调节至 6.0 并且使用纯净水 ( 美国药典级 )(USP) 将所述的制剂滴定 (QS) 至 1 毫升。
     按照下述的内容， 对共计 20 名女性宿主进行评价， 其中所述的女性宿主的平均年 龄为 50 岁。在酒店设施中， 在夜晚 ( 第一次拜访， 夜晚 (pm)) 以及第二天早晨醒来时 ( 第 二次拜访， 基线 ) 进行筛选 (screening) 并且对基线眼睑肿胀进行评价， 之后以十分钟作为 时间间隔进行评价， 共计进行一小时， 其中所述的评价使用的是一种区域性的 / 整体性的 眼睑肿胀等级。为了对眼睑肿胀进行主观性的评价， 将所述的眼睑以及周围区域划分成眼
     部区域的四个不同区域， 包括所述的上眼睑和下眼睑 ( 分别为区域 1 以及区域 2) 以及紧邻 所述的上眼睑之上的区域和紧邻所述的下眼睑之下的区域 ( 分别为区域 3 以及区域 4)。 宿 主被要求对每个区域内的眼睑肿胀进行主观性的评分， 以 0-3 作为等级。宿主同样被要求 以整体性 ( 即， 全部的 ) 为基础对眼睑肿胀进行主观性的评分。使用零分 ( “0” ) 的得分来 代表所述的宿主在所述的评价区域内或者就整体性而言没有检测到任何的肿胀 ； 使用 “3” 的得分来代表所述的宿主在所述的评价区域内或者就整体性而言检测到明确的肿胀。 附图 20 中表示出了在第一次拜访以及第二次拜访时在所述的基线测量过程中所述的四个眼睑 区域中的每一个的平均得分。正如附图 20 中所表示的， 在区域 3 中检测到了最大程度的眼 睑肿胀， 就所述的整体性而言也是如此。
     在对第一次拜访以及第二次拜访进行了基线评价之后， 宿主被送回至家中度过 6 天的时间， 为宿主提供一本日记， 并且要求其在每天的清晨以及夜晚对他们的眼睑肿胀进 行主观性的分级以及记录， 其中使用的是所述的区域性 / 整体性的眼睑肿胀等级。
     在附图 21 中表示出了在所述的六天时间内每一天的时间点处的整体性得分的平 均值。正如附图 21 中所表示的， 在所述的整个六天的时间内， 与前一天夜晚相比， 所述的宿 主在清晨持续的经历了眼睑肿胀的增加。
     在所述的六天时间的最后， 宿主返回至所述的酒店作为所述研究的治疗试验小组 (treatment arm)。在所述的酒店设施中， 再一次对夜晚 ( 第三次拜访 ) 以及清晨 ( 第四次 拜访 ) 的眼睑肿胀进行主观性的评价， 其中所述的评价使用的是先前所描述的区域性 / 整 体性的眼睑肿胀等级。在对第四次拜访时的清晨的眼睑肿胀进行评价之后， 立即使所述的 宿主在一只眼睛内接受一滴 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠， 并且使所述的另外一只眼 睛内接受 Tears Naturale II 人工泪液 ( 安慰剂 )。在经过治疗之后， 使用所述的区域性/ 整体性的眼睑肿胀等级， 以十分钟作为时间间隔对眼睑肿胀进行 1 小时的主观性的评价， 并且使用数字摄影术对眼睑肿胀的改善 ( 即， 减轻 ) 进行客观性的测量。为了进行所述的 客观性的测量， 被隐瞒的分级人员 (masked grader) 被要求对所述的数字照片进行评价并 且评价与基线测量值相比， 所述的眼睑肿胀是否得到好转、 恶化或者未发生变化。在附图 22-26 中给出了所述的对经过治疗之后的眼睑肿胀所进行的主观性评价的结果。
     正如附图 22-26 中所表示的， 在所述的被评价的 4 个指定的眼睑区域中的每一个 中， 0.09％的萘甲唑啉 / 氯化钠在减轻清晨的眼睑肿胀方面比安慰剂更加有效， 就所述的 整体性而言也是如此。
     同样对所述治疗的平均舒适度进行了评价。在进行了 0.09％的萘甲唑啉 /3％的 氯化钠滴注之后， 宿主被要求对存在于它们眼睛之中的所述液滴的舒适度进行分级， 其中 所述的分级利用的是以 0-10 的主观性的等级 (0 代表最为舒适， 10 代表最为不舒适 )。
     在附图 27 中表示出了所述的结果。正如附图 27 中所表示的， 与安慰剂相比， 所述 的治疗试验小组 (treatment arm) 具有 4.0 的平均舒适度得分， 其中所述的安慰剂是较为 舒适的 ( 平均舒适度得分为 1.5)。所述的 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液所具 有的重量渗透摩尔浓度被预言存在于能够提供一种可接受性的舒适度曲线的目标范围之 内 ( 即， 在 500 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1100 毫渗透摩尔浓度 / 千克的范围之内 )。只有 三名宿主在向接受活性治疗的眼睛中进行了 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠滴注之后， 报告了短暂的刺激性。
     总之， 在经过滴注的 40 分钟之后， 经过 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠治疗的眼 睛在所有的区域内均具有降低的眼睑肿胀得分。与安慰剂相比， 所有的宿主对于所述的活 性治疗的眼睛报告出了相同的整体性得分或者更好的整体性得分 (p 值＝ 0.001)。整体性 的治疗效果为 0.4 单位的减轻。一种剂量形式的 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠是安全 的并且是完全可耐受性的， 其具有 4.0 的平均舒适度得分。日记中的数据表明， 在所述的六 天的时间里， 在所述的基线酒店设施以及治疗设施中， 清晨的眼睑肿胀与夜晚的眼睑肿胀 的类型是一致的。
     实施例 12 ： 萘甲唑啉 (0.09％ )/ 氯化钠 (3％ )、 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯化钠、 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇、 以及 0.05％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇对清晨的眼 睑水肿进行的治疗的比较
     设计一种单中心的交叉研究， 用以对单一剂量形式的下述制剂在减轻清晨的眼 睑肿胀方面所具有的功效进行评价以及比较 ： 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液， 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液， 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇眼科溶液， 以及 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇眼科溶液。
     所述的眼科溶液是按照表格 2-5 中的指示进行制备的。
     表格 2 ： 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液
     目标质量 (％ ) 0.09质量 ( 毫克 / 毫升 ) 0.9原材料的描述盐酸萘甲唑啉， 美国药典级别35101977595 A CN 101977600说3.0 0.1 0.5 0.01 30.0 1.0 5.0 0.1明书33/40 页氯化钠， 美国药典级别 依地酸二钠， 美国药典级别 硼酸， 国家药典级 苯扎氯铵， 国家药典级
     * 重量渗透摩尔浓度 ： 1030 毫渗透摩尔浓度 / 千克 表格 3 ： 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇眼科溶液目标质量 (％ ) 0.09 7.5 0.10 0.5 0.01 质量 ( 毫克 / 毫升 ) 0.9 75.0 1.0 5.0 0.1 盐酸萘甲唑啉， 美国药典级别 丙三醇， 美国药典级别 依地酸二钠， 美国药典级别 硼酸， 国家药典级 苯扎氯铵， 国家药典级 原材料的描述
     * 重量渗透摩尔浓度 ： 938 毫渗透摩尔浓度 / 千克 表格 4 ： 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液目标质量 (％ ) 0.05 3.0 0.1 0.5 0.01 质量 ( 毫克 / 毫升 ) 0.5 30.0 1.0 5.0 0.1 原材料的描述盐酸羟甲唑啉， 美国药典级别 氯化钠， 美国药典级别 依地酸二钠， 美国药典级别 硼酸， 国家药典级 苯扎氯铵， 国家药典级
     * 重量渗透摩尔浓度 ： 1027 毫渗透摩尔浓度 / 千克 表格 5 ： 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇眼科溶液36101977595 A CN 101977600说目标质量 (％ ) 0.05 7.5 0.1 0.50 0.01 质量 ( 毫克 / 毫升 ) 0.5 75.0 1.0 5.0 0.1明书34/40 页原材料的描述盐酸羟甲唑啉， 美国药典级别 丙三醇， 美国药典级别 依地酸二钠， 美国药典级别 硼酸， 国家药典级 苯扎氯铵， 国家药典级* 重量渗透摩尔浓度 ： 937 毫渗透摩尔浓度 / 千克
     对于上述制剂中的每一种而言， 使用 0.5N 的氢氧化钠或者 0.5N 的盐酸将其 pH 调 节至 6.0， 并且使用纯净水 ( 美国药典级 )(USP) 将每一种制剂滴定 (QS) 至 1 毫升。
     与实施例 11 中描述的所述研究相类似， 这项研究是在酒店设施内完成的。在夜晚 对所述的宿主进行筛选 (screened) 并且对眼睑肿胀进行主观性的评价。在醒来时立即对 清晨的基线眼睑肿胀进行评价， 其中所述的评价使用的是先前在实施例 11 中进行描述的 所述的整体性的眼睑肿胀等级。在对清晨的基线测量值进行评价之后， 立即按照下述方式
     向每位宿主的眼睛内滴注药物。十一名宿主在一只眼睛内接受了一滴 0.09％的萘甲唑啉 / 氯化钠眼科溶液， 并且在所述的另外一只眼睛内接受了一滴 0.05％的羟甲唑啉 / 氯化钠溶 液。使另外十一名宿主在一只眼睛内接受了一滴 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇， 并且 在所述的另外一只眼睛内接受了一滴 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇。在经过上述处 理后的第一个小时里， 以 20 分钟作为时间间隔使用所述的整体性的眼睑肿胀等级对眼睑 肿胀进行了评价， 之后， 在经过处理之后的第二个小时里， 以 30 分钟作为时间间隔进行评 价， 随后， 以 1 小时作为时间间隔进行评价， 直至到达治疗之后的 6 小时时。
     在附图 28-31 中表示出了所述的结果。正如附图 28 中所表示的， 在经过治疗之后 的 6 小时的时间间隔里， 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠以及 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯 化钠在减轻清晨的眼睑肿胀方面均是有效的。 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯化钠在整体性的 眼睑肿胀减轻方面具有些微更佳的减轻程度。然而， 当要求在 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯 化钠以及 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯化钠之间进行选择时， 在同时接受了两种治疗的宿 主中有 66.6％表示他们更倾向于所述的 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠溶液。 正如附图 29 中所表示的， 在经过治疗之后的 6 小时的时间间隔里， 0.09％的萘甲 唑啉 /7.5％的丙三醇以及 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇在减轻清晨的眼睑肿胀方面 均是有效的， 0.09 ％的萘甲唑啉 /7.5 ％的丙三醇具有些微更佳的减轻程度。当要求在所 述的两种眼科溶液之间进行选择时， 在所述的宿主中有 66.6％表示他们更倾向于所述的 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇溶液。
     附图 30 表示的是对于上述接受测试的全部 4 种眼科溶液在减轻清晨的眼睑肿胀 方面所具有的功效的比较 ( 为了进行比较， 对不同的治疗组进行了正态化， 其中所述的正
     态化是基于相同的基线 ( 即， 在进行滴剂的滴注之前 ) 值进行的 )。正如附图 30 中所表示 的， 所述的基于 7.5％的丙三醇的溶液 ( 即， 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇以及 0.05％ 的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇 ) 比所述的基于 3％的氯化钠的溶液 ( 即， 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠以及 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯化钠 ) 更加有效， 这是令人惊奇的并且是没 有预料到的。本领域技术人员能够预期 ： 氯化钠， 一种比丙三醇具有更高的强直性的试剂， 在减轻清晨的眼睑肿胀方面应当是更为有效的。 然而， 所述的结果表明， 所述的基于丙三醇 的溶液是更为有效的。
     宿主同样被要求对存在于它们眼睛之中的所述液滴的舒适度进行分级， 其中所述 的分级利用的是以 0-10 的主观性的等级 (0 代表最为舒适， 10 代表最为不舒适 )。在附图 31 中表示出了所述的结果。正如附图 31 中所表示的， 已经发现所述的基于 7.5％的丙三醇 的眼科溶液比所述的基于 3％的氯化钠的眼科溶液更为舒适， 尽管所述的基于 7.5％的丙 三醇的溶液以及基于 3％的氯化钠的溶液中的每一种均存在于所述的能够提供一种可接受 性的舒适度曲线的目标重量渗透摩尔浓度的范围之内。 有五名宿主在接受了所述的基于氯 化钠的溶液的滴注之后， 报告了刺激性 / 烧灼感。
     总之， 所述的基于 7.5％的丙三醇的溶液 ( 即， 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇 以及 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇 ) 在减轻清晨的眼睑肿胀方面是更为有效的， 能 够更好的并且更快的从基线的眼睑肿胀测量值处降低。除此之外， 已经发现所述的基于丙 三醇的溶液更为舒适， 没有任何副作用的报告。在所述的经过测试的制剂中， 尽管所述的 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇在数值上表现出在减轻整体性的清晨的眼睑肿胀方面 所具有的些许的更加有效的性质， 所述的差异并不显著。同样发现所述的 0.09％的萘甲唑 啉 /7.5％的丙三醇溶液是更为舒适的， 并且与所述的 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇 溶液相比， 更为受到宿主的青睐。
     实施例 13 ： 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇眼科溶液对清晨的眼睑水肿进行 的治疗
     设计一种单中心的交叉研究， 用以对单一剂量形式的 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％ 的丙三醇眼科溶液在减轻清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价以及比较， 其中所述 的研究是在酒店设施条件下完成的。
     在大约 1 周的时间内进行四次拜访。在第一次拜访的过程中， 按照实施例 1 中进 行的描述， 使用所述的主观性的区域性 / 整体性眼睑肿胀等级以及得分体系以及数字照片 对夜晚的基线眼睑肿胀进行评价。除此之外， 在下午 6 点至下午 9 点的时间内， 以一小时作 为时间间隔， 使研究者对于眼睛的发红等级进行评价。
     在第二次拜访的过程中， 使用所述的主观性的区域性 / 整体性眼睑肿胀等级以及 得分体系以及数字照片对清晨的基线眼睑肿胀进行评价。 在醒来之后的 20 分钟、 40 分钟以 及 60 分钟时， 研究者同样立即对眼睛的发红等级进行评价， 之后， 在醒来之后的 6 小时时间 里， 每小时对眼睛的发红等级进行评价。
     在第三次拜访的过程中， 使用与第一次拜访时相同的程序对夜晚的眼睑肿胀以及 眼睛发红程度进行评价。 在第四次拜访的过程中， 根据在第二次拜访时使用的所述程序对清晨的眼睑肿胀 进行评价。之后， 患者被随机的分到一个治疗试验小组 (treatment arm)， 并且在双眼内接
     受 1 滴研究药物。
     在进行滴注之后， 按照与第二次拜访时相同的研究评价方法以及时机进行评价。 按照先前所描述的 (0-10 的等级， 0 代表较为舒适， 10 代表较为不舒适 )， 同样对所述制剂所 具有的舒适度进行主观性的评价。
     所述的治疗试验小组 (treatment arm) 如下 ：
     制剂 1 ： 0.05％的羟甲唑啉眼科溶液
     制剂 2 ： 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇眼科溶液
     制剂 3 ： 制剂 1 中的溶媒 ( 不含有羟甲唑啉， 不含有丙三醇 )
     制剂 4 ： 制剂 2 中的溶媒 (7.5％的丙三醇， 不含有羟甲唑啉 )
     同样使用 3D 扫描技术对这四种制剂在减轻清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效 进行评价以及比较。在进行治疗之前， 在所述的夜晚以及次日的清晨， 使用 3D 扫描仪对 每位宿主以及每只眼睛进行基线的扫描。之后， 患者被随机的分到一个治疗试验小组 (treatment arm)， 并且在双眼内接受 1 滴研究药物。在经过滴注之后， 在常规的时间间隔 内立即对每只眼睛进行 3D 扫描。
     实施例 14 ： 新组合的渗透试剂 / 血管收缩剂制剂对清晨的眼睑水肿进行的治疗
     向各个 50 毫升的聚丙烯试管内加入大约 0.5 克的下述化学试剂。将上述的操作 重复进行一次。
     1. 咖啡因
     2. 卡波姆 934P
     3. 丹宁酸
     4. 抗坏血酸
     5. 葡聚糖 40000
     6. 菊粉
     7. 甘露醇
     8. 薄荷醇 (0.05 克 )
     9. 薄荷醇 (0.05 克 )， 聚山梨醇酯 80(0.50 克 )
     向试管 1-9 中的每一个试管内加入 50 毫升的盐酸羟甲唑啉样本并且进行涡流搅 拌。向剩余的 9 个试管内加入 50 毫升的盐酸萘甲唑啉样本并且进行涡流搅拌。对每一种 溶液进行 pH 以及重量渗透摩尔浓度的测试。在下面的表格 6 中给出了所述的结果。
     表格 6 ： 各种不同的眼睑肿胀制剂的 pH 以及重量渗透摩尔浓度
     样本pH重量渗透摩尔浓度 ( 毫 渗透摩尔浓度 / 千克 ) 1035BCL393-028-1A 萘甲唑啉 / 咖啡因5.9939101977595 A CN 101977600说明6.08书37/40 页BCL393-028-1B 萘甲唑啉 / 卡波姆 934P* BCL393-028-1C 萘甲唑啉 / 丹宁酸 BCL393-028-1D 萘甲唑啉 / 抗坏血酸 BCL393-028-1E 萘甲唑啉 / 葡聚糖 40000 BCL393-028-1F 萘甲唑啉 / 菊粉 BCL393-028-1G 萘甲唑啉 / 甘露醇 BCL393-028-1H 萘甲唑啉 / 薄荷醇 BCL393-028-1I 萘甲唑啉 / 薄荷醇， 聚山梨醇 酯 80 样本5.9810386.0210985.9410055.9010115.9710955.9810116.001005pH重量渗透摩尔浓度 ( 毫 渗透摩尔浓度 / 千克 ) 948BCL393-028-2A 羟甲唑啉 / 咖啡因 BCL393-028-2B 羟甲唑啉 / 卡波姆 934P BCL393-028-2C 羟甲唑啉 / 丹宁酸 BCL393-028-2D 羟甲唑啉 / 抗坏血酸6.076.065.979546.00102940101977595 A CN 101977600说明6.03书92738/40 页BCL393-028-2E 羟甲唑啉 / 葡聚糖 40000 BCL393-028-2F 羟甲唑啉 / 菊粉 BCL393-028-2G 羟甲唑啉 / 甘露醇 BCL393-028-2H 羟甲唑啉 / 薄荷醇 BCL393-028-2I 羟甲唑啉 / 薄荷醇， 聚山梨醇 酯 80
     6.039575.9510235.9710355.981035* 注释 ： 当试图进行 pH 的调节时， 溶液变成凝胶形式。
     按照上文中实施例 1-9 中进行的描述， 使用 3D 扫描技术对上述制剂中的每一种在 减轻清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行了测试， 并且按照上文中实施例 11 以及 12 中 进行的描述， 使用所述的主观性的区域性 / 整体性眼睑肿胀等级以及得分体系， 对上述制 剂中的每一种在减轻清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行了测试。按照先前所描述的 (0-10 的等级， 0 代表较为舒适， 10 代表较为不舒适 )， 同样对所述制剂所具有的舒适度进行 主观性的评价。
     等同变换
     本发明的一部分内容中提供了用于治疗眼睑肿胀的局部使用的眼科制剂。 尽管对 本发明的具体实施方式进行了讨论， 但上述的说明书是描述性的并且不是限制性的。当对 这一说明书进行回顾时， 本发明的许多变形对于本领域技术人员而言将是显而易见的。所 述的后附的权利要求并不意在请求保护所有这些实施方式及其变形， 通过参照所述的权利 要求、 连同它们的等同变换的完整范围、 以及所述的说明书、 连同这样的变形， 应当能够确 定出本发明所具有的完整的范围。
     在本发明中所提及的所有的出版物以及专利， 包括在下文中列出的那些项目， 均 作为整体在本发明中被引入作为参考， 就如同每一篇单独的出版物或者专利被特别的指明 并且分别的指明被引入作为参考一般。 如果遇到矛盾的情况， 本申请、 包括在本申请中记载 的任何定义， 将占主导地位。
     参考文献 ：
     Juniper EF， Guyatt GH， and Dolovich J.1994.Assessment ofquality of life in adolescents with allergic rhinoconjunctivitis ： Development and testing of a questionnaire for clinical trials.JAllergy Clin Immunol.93 ： 413-423.Juniper EF， Guyatt GH， 以及 Dolovich J 于 1994 年在 《过敏症的临床免疫杂志》 93 ： 413-423 中发表的
     文章 《对患有过敏性结膜炎的青少年的生活质量的评价 ： 一项用于临床试验的问卷的形成 以及测试》 。
     在其他的实施方式中， 所述的胶体渗透试剂是 NF 级 ( 国家药典级 ) 的羧甲基纤维 素钠 (CMC)。
     在其他的实施方式中， 所述的胶体渗透试剂是结冷胶。
     在其他的实施方式中， 所述的胶体渗透试剂是卡波姆钠。
     在其他的实施方式中， 所述的胶体渗透试剂是微晶纤维素。
     胶体与晶体在它们的制剂方面上存在基本的差异。 晶体主要是以一种无菌水溶液 为基础的， 在所述的水溶液中添加有电解质。 晶体存在于各种不同的制剂中， 从那些对血浆 而言是低渗的制剂， 到那些等渗的或者是高渗的试剂。 胶体通常是以晶体溶液为基础的， 因 此含有水以及电解质， 但是含有一种添加的胶体物质的组分 ( 例如， 一种颗粒的悬浮液， 所 述的颗粒具有小于一毫微米的直径， 所述的颗粒不能自由的穿过一种半透膜而进行扩散 )。
     可以预期在本发明所述的药物组合物中进行使用的其他的范例性的渗透性活性 试剂包括化合物例如硫酸镁， 氯化镁， 氯化锂， 硫酸钾， 碳酸钠， 亚硫酸钠， 硫酸锂， 碳酸氢钙， 硫酸钠， 硫酸钙， 酸式磷酸钾， 乳酸钙， 琥珀酸镁， 酒石酸以及可溶性的碳水化合物例如 蜜三糖， 葡萄糖， 咖啡因， 卡波姆 934P， 丹宁酸， 抗坏血酸， 葡聚糖 -40000， 菊粉， 薄荷醇， 聚 山梨醇酯 80， 以及上述物质的混合物。在某些实施方式中， 所述的渗透试剂的有效剂量选 自由下述剂量所组成的组中 ： 大约 0.001％至大约 10％重量的咖啡因， 大约 0.001％至大约 10％重量的卡波姆 934P， 大约 0.001％至大约 10％重量的丹宁酸， 大约 0.001％至大约 10％ 重量的抗坏血酸， 大约 0.001％至大约 10％重量的葡聚糖 -40000， 大约 0.001％至大约 10％ 重量的菊粉， 大约 0.001％至大约 10％重量的薄荷醇， 大约 0.001％至大约 10％重量的聚山 梨醇酯 -80， 或者是上述有效剂量的混合物。
     在另外一种实施方式中， 所述的活性试剂是一种收敛试剂 ( 即， 一种除其他方面 之外还能够使组织进行收缩的试剂 )。可以预期在本发明所述的局部使用的药物组合物中 进行使用的收敛试剂的例子包括， 但不局限于， 金缕梅， 硫酸锌， 硫酸银， 植物丹宁酸， 槲树 皮浸膏， 五没食子酰葡萄糖， 明矾， 布罗夫氏溶液 (burow’ s solution)， 黑荆棘提取物， 稠李 提取物以及天然类黄酮。
     在一种特定的实施方式中， 所述的收敛试剂是金缕梅。金缕梅是从一种草本植物 中分离得到的， 所述的草本植物是在中欧以及南欧被发现的。
     在另外一种特定的实施方式中， 所述的收敛试剂是硫酸锌。
     在另外一种特定的实施方式中， 所述的收敛试剂是硫酸银。
     在另外一种实施方式中， 所述的活性试剂是一种血管收缩剂。 在某些实施方式中， 所述的血管收缩剂是一种 α-1 肾上腺素激动剂。在其他的实施方式中， 所述的血管收缩剂 是能够减小所述血管的直径并且因此防止渗漏的任何的试剂。 可以预期在本发明所述的局 部使用的药物组合物中进行使用的 α-1 肾上腺素激动剂包括但不局限于萘甲唑啉， 羟甲 唑啉， 去氧肾上腺素， 以及四氢唑啉。在一种特定的实施方式中， 可以预期在本发明中进行 使用的所述的血管收缩剂是萘甲唑啉， 并且所述的有效剂量在大约 0.01％至大约 10％重 量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 0.01％至大约 1％重量 / 体积， 更加优选的为 0.01％至 大约 0.5％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.01％至大约 0.2％重量 / 体积， 甚至更加 优选的为大约 0.09％至大约 0.1％重量 / 体积。 在另外一种特定的实施方式中， 可以预期在 本发明中进行使用的所述的血管收缩剂是羟甲唑啉， 并且所述的有效剂量在大约 0.01％至 大约 0.2％重量 / 体积的范围之内， 更加优选的为 0.01％至大约 0.1％重量 / 体积， 甚至更 加优选的为大约 0.03％至大约 0.05％重量 / 体积。在另外一种特定的实施方式中， 可以预 期在本发明中进行使用的所述的血管收缩剂是去氧肾上腺素并且所述的有效剂量在大约 0.01％至大约 10％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 0.01％至大约 1％重量 / 体积， 更 加优选的为 0.01％至大约 0.5％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.05％至大约 0.2％ 重量 / 体积。
     在某一种实施方式中， 本发明所述的药物组合物中同时包括一种血管收缩剂以及 一种渗透性的活性试剂。在一种特定的实施方式中， 本发明所述的药物组合物中同时包括 萘甲唑啉以及氯化钠。在另外一种特定的实施方式中， 本发明所述的药物组合物中同时包 括羟甲唑啉以及氯化钠。在另外一种特定的实施方式中， 本发明所述的药物组合物中同时 包括萘甲唑啉以及丙三醇。在另外一种特定的实施方式中， 本发明所述的药物组合物中同 时包括羟甲唑啉以及丙三醇。 除了其他的方面之外， 正如在下文中的实施例中所描述的， 这种制剂所具有的非凡的功效归因于存在于它们之中的所述组分的组合所产生的协同作用。
     可以存在于所述的组合物之中的一种活性试剂的有效剂量是， 以大约 0.001％至 大约 100.0％重量 / 体积的剂量范围而存在的。 例如， 所述的每一种活性试剂的有效剂量可 以存在于大约 0.001％至大约 0.01％重量 / 体积的范围之内， 大约 0.01％至大约 0.100％ 重量 / 体积的范围之内， 大约 0.100％至大约 1.0％重量 / 体积的范围之内， 大约 1.00％至 大约 10.00％重量 / 体积的范围之内， 或者大约 10％至大约 100％重量 / 体积的范围之内。
     本领域普通技术人员将能够认识到， 存在于本发明所述的制剂之中的一种活性试 剂的有效剂量将根据所使用的所述活性试剂具有的性质而发生变化， 并且根据下述因素而 发生变化， 其中所述的因素包括但不局限于 ： 所述药物的吸收速率、 灭活速率、 以及排泄速 率， 所述化合物的递送速率， 以及所述的一种或者多种试剂的组合。例如， 氯化钠的有效剂 量存在于大约 1％至大约 10％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 1％至大约 6％重量 / 体积， 更加优选的为大约 2％至大约 5％重量 / 体积。葡萄糖的有效剂量存在于大约 1％至 大约 10％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 1％至大约 6％重量 / 体积， 更加优选的为 大约 2％至大约 5％重量 / 体积。 蔗糖的有效剂量存在于大约 1％至大约 95％重量 / 体积的 范围之内， 优选的为大约 10％至大约 90％重量 / 体积， 更加优选的为大约 20％至大约 80％ 重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 30％至大约 70％重量 / 体积。丙三醇的有效剂量存在 于大约 1％至大约 30％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 1％至大约 20％重量 / 体积， 更加优选的为大约 1％至大约 10％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 5％至大约 8％重量 / 体积。 甘露醇的有效剂量存在于大约 1％至大约 30％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大 约 1％至大约 20％重量 / 体积， 更加优选的为大约 10％至大约 15％重量 / 体积。山梨醇的 有效剂量存在于大约 1％至大约 100％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 10％至大约 90％重量 / 体积， 更加优选的为大约 20％至大约 80％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 30％至大约 70％重量 / 体积。羟乙基淀粉 (hetastarch) 的有效剂量存在于大约 1％至大 约 20％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 1％至大约 10％重量 / 体积， 更加优选的为大 约 4％至大约 6％重量 / 体积。喷他淀粉 (pentastarch) 的有效剂量存在于大约 1％至大约 20％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 5％至大约 15％重量 / 体积， 更加优选的为大约 5％至大约 10％重量 / 体积。葡聚糖 70 的有效剂量存在于大约 1％至大约 20％重量 / 体积 的范围之内， 优选的为大约 1％至大约 10％重量 / 体积， 更加优选的为大约 4％至大约 6％ 重量 / 体积。葡聚糖 40 的有效剂量存在于大约 1％至大约 20％重量 / 体积的范围之内， 优 选的为大约 1％至大约 10％重量 / 体积， 更加优选的为大约 4％至大约 6％重量 / 体积。白 蛋白的有效剂量存在于大约 10％至大约 50％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 15％至 大约 30％重量 / 体积， 更加优选的为大约 20％至大约 30％重量 / 体积的白蛋白。
     在最初时以过量的水平存在的固体溶质是可以以任意适合的物理形式而存在的， 其中所述的物理形式是例如微粒， 晶体， 小球， 片剂， 条状， 膜状 ； 颗粒以及类似的形式。
     在某些实施方式中， 本发明所述的药物组合物中包括一种或者多种活性试剂与有 效剂量的另外一种试剂的组合， 其中所述的一种或者多种的活性试剂选自一种渗透试剂， 一种血管收缩剂， 和 / 或一种收敛试剂， 所述的另外一种试剂是例如一种其他的血管收缩 剂， 泪液替代物， 抗过敏试剂， 抗组胺剂， 肥大细胞稳定剂， 非类固醇类抗炎药 (NSAID)， 类固 醇， 抗炎症试剂， 抗氧化试剂， 抗传染试剂， 类胆碱能试剂， 或者是上述试剂的组合。所述试剂的组合能够协同性的发挥作用， 从而减轻眼睑的肿胀。
     可以预期在本发明所述的药物组合物中进行使用的所述的范例性的血管收缩剂 包括， 但不局限于， 萘甲唑啉， antolazine， 四氢唑啉， 羟甲唑啉以及去氧肾上腺素。除了减 轻眼睑的肿胀之外， 血管收缩剂还可以作为解充血药而发挥作用。 在某些实施方式中， 所述 的血管收缩剂的有效剂量存在于大约 0.01％至大约 10％重量 / 体积的范围之内， 优选的为 大约 0.01％至大约 1％重量 / 体积， 更加优选的为大约 0.01％至大约 0.5％重量 / 体积， 甚 至更加优选的为大约 0.01％至大约 0.2％重量 / 体积。 在一种特定的实施方式中， 可以预期 在本发明中进行使用的所述的血管收缩剂是萘甲唑啉， 并且所述的有效剂量在大约 0.01％ 至大约 10％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 0.01％至大约 1％重量 / 体积， 更加优选 的为 0.01％至大约 0.5％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.01％至大约 0.2％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.09％至大约 0.1％重量 / 体积。在另外一种特定的实施方 式中， 可以预期在本发明中进行使用的所述的血管收缩剂是羟甲唑啉， 并且所述的有效剂 量在大约 0.01％至大约 0.2％重量 / 体积的范围之内， 更加优选的为 0.01％至大约 0.1％ 重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.03％至大约 0.05％重量 / 体积。在另外一种特定的 实施方式中， 可以预期在本发明中进行使用的所述的血管收缩剂是去氧肾上腺素并且所述 的有效剂量在大约 0.01％至大约 10％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 0.01％至大 约 1％重量 / 体积， 更加优选的为 0.01％至大约 0.5％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.05％至大约 0.2％重量 / 体积。
     各种不同的泪液替代物是本领域已知的并且可以被用在本发明所述的组合物之 中， 所述的泪液替代物包括但不局限于 ： 多元醇例如， 丙三醇， 丙三醇， 聚乙二醇 300， 聚乙 二醇 400， 聚山梨醇酯 80， 丙二醇， 以及乙二醇， 聚乙烯醇， 聚维酮， 以及聚乙烯吡咯烷酮 ； 纤 维素衍生物例如羟丙基甲基纤维素 ( 也被称为羟丙甲纤维素 )， 羧甲基纤维素钠， 羟丙基纤 维素， 羟乙基纤维素， 以及甲基纤维素 ； 葡聚糖例如葡聚糖 70 ； 水溶蛋白例如凝胶 ； 卡波姆 例如卡波姆 934P， 卡波姆 941， 卡波姆 940 以及卡波姆 974P ； 以及树脂例如羟丙基瓜尔胶 (HP-guar)。有许多这样的泪液替代物是可以通过商业购买获得的， 其中包括， 但不局限于 纤维素酯例如 Bion Teargen Tears Tears Naturale TearsNaturale Moisture 泪液替代物同样可以是由石蜡组成的， 药膏。用来作为泪液替代物进行使 Moisture Eyes 以及 以及 以 及 聚 乙 烯 醇 例 如 Akwa 以及 例如所述的可以通过商业购买获得的 Refresh 在一种优选的实施方式中， 所述的泪液替代物， 或者是其中的一种或者多种组分， 是一种水溶液， 所述的水溶液所具有的粘性范围使得在能够获得最优化的支撑所述泪膜的 功效的同时使模糊、 眼睑结块等等现象最小化。 优选的， 所述的泪液替代物或者是其中的一 种或者多种组分所具有的粘性在 30-150 厘泊 (cpi) 的范围之内， 优选的为 30-130 厘泊， 更 加优选的为 50-120 厘泊， 甚至更加优选的为 60-115 厘泊 ( 或者是存在于所述范围之内的 任意具体的值 )。 在一种特定的实施方式中， 所述的泪液替代物或者是其中的一种或者多种
     21用的其他可以商业购买获得的药膏包括 Lubrifresh101977595 A CN 101977600说明书19/40 页组分所具有的粘性为大约 70-90 厘泊， 或者是存在于所述范围之内的任意具体的值 ( 例如 但不局限于， 85 厘泊 )。
     可以根据本领域已知的标准方法对本发明所述的眼科制剂所具有的粘性进行测 量， 其中所述的标准方法是例如使用粘度计或者流变仪。本领域普通技术人员将能够认 识到， 例如温度以及剪切速率这样的因素能够影响粘性的测量值。在一种特定的实施方 式中， 在 20℃ +/-1℃的条件下， 使用一种带有 CP40 或者等价锥体的布罗克菲锥板粘度计 (Brookfield Cone and PlateViscometer) 对本发明所述的眼科制剂所具有的粘性进行测 量， 其中所述的布罗克菲锥板粘度计的型号为 VDV-III Ultra +， 其具有大约 22.50+/- 大约 10(1/ 秒 ) 的剪切速率， 或者使用一种带有 SC4-18 或者等价锥体的布罗克菲粘度计对本发 明所述的眼科制剂所具有的粘性进行测量， 其中所述的布罗克菲粘度计的型号为 LVDV-E， 其具有大约 26+/- 大约 10(1/ 秒 ) 的剪切速率。
     在一些实施方式中， 使用一种适合的盐 ( 例如， 磷酸盐 )， 对所述的泪液替代物或 者是其中的一种或者多种组分进行缓冲， 使其具有 5.0 至 9.0 的 pH， 优选的具有 5.5 至 8.5 的 pH， 更加优选具有 6 至 8 的 pH( 或者是存在于所述范围之内的任意具体的值 )。在一些 实施方式中， 所述的泪液替代物中进一步的包括一种或者多种成分， 包括但不局限于， 丙三 醇， 丙二醇， 甘氨酸， 硼酸钠， 氯化镁， 以及氯化锌。
    在本发明中的一种优选的实施方式中， 所述的泪液替代物中包括羟丙基甲基纤 润眼滴 (CibaVision-Novartis) 是一种无菌的润滑眼睛的滴剂， 其中含有 3 毫克维素。例如， 但不局限于， 一种包括羟丙基甲基纤维素的泪液替代物是 剂。/ 克的羟丙基甲基纤维素并且利用过硼酸钠进行防腐。在此提供了基于羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 泪液的其他例子。
    在另外一种优选的实施方式中， 所述的泪液替代物中包括羧甲基纤维素钠。例 泪 液。 泪液是一种与正常的泪液相类似的润滑制剂， 其中含有一种温和的非敏感性的如， 但 不 局 限 于， 所述的包括羧甲基纤维素钠的所述泪液替代物是防腐剂——稳定化的氯氧复合物 (PuriteTM)， 所述的氯氧复合物在使用时最终会变化成为 天然泪液中存在的组分。
     适合用在本发明所述的组合物之中的范例性的非类固醇类抗炎药 (NSAID) 包括 但不局限于， 氨基苯酰基苯乙酸， 丙酸例如萘普生， 氟比洛芬， 奥沙普秦， 布洛芬， 酮基布洛 芬， 苯氧布洛芬 ； 酮咯酸氨基丁三醇 ( 以及在 Waterbury 于 1984 年 6 月 12 日 获得授权的美国专利 No.4454151 中描述的具有眼科学有效性的其他化合物， 上述文献中 的相关部分在本发明中被引入作为参考 ) ； 醋酸衍生物例如舒林酸， 吲哚美辛， 以及依托度 酸； 苯基醋酸例如双氯芬酸 ( 以及在 Nagy 于 1990 年 10 月 2 日获得授权的 美国专利 No.4960799 中描述的具有眼科学有效性的其他化合物， 上述文献中的相关部分 在本发明中被引入作为参考 )， 溴芬酸， 以及舒洛芬 ； 芳基醋酸前体药物例如萘帕芬胺 ； 水 杨酸， 例如阿司匹林， 水杨酸水杨酸， 二氟尼柳， 三水杨酸胆碱镁 (CMT) ； 对氨基苯酚衍生物 例如乙酰氨基苯酚 ； 萘丁美酮类 (naphthylalkanones) 例如萘丁关酮 (nabumetone) ； 烯醇 酸衍生物例如吡罗昔康以及美洛昔康 ； 芬那酸盐例如甲芬那酸， 甲氯芬那酸盐以及氟芬那 酸； 吡咯醋酸例如托美丁 ； 以及吡唑酮例如苯基丁氮酮 ； 环氧化酶 -2(COX-2) 选择性抑制剂例如塞来昔布， 伐地考西， 帕瑞昔布， 依托考昔， 以及罗美昔布 ； 包括上述试剂的所有酯类以 及药物可接受性的盐类。
     范例性的抗组胺剂包括， 但不局限于， 非尼拉敏， 安他唑啉， 二富马酸依美斯汀， 艾 巴斯汀， 卡瑞斯汀， 左卡巴斯汀， 西替利嗪， 以及上述试剂的药物可接受性的盐类。
     范例性的肥大细胞稳定剂包括， 但不局限于， 奈多罗米， 洛度沙胺， 吡嘧司特， 色甘 酸， 色甘酸钠， 以及上述试剂的药物可接受性的盐类。
     具有多种作用方式的范例性的药物包括， 但不局限于， 氮卓斯丁， 依匹斯汀， 奥洛 他定， 富马酸酮替芬， 比拉斯汀， 贝托斯汀， 咪唑斯汀以及上述试剂的药物可接受性的盐类。
     所述的药物组合物中的一种或者多种活性试剂可以以其药物可接受性的盐类的 形式存在。
     所述的药物组合物可以被配制成为用以进行局部施用的下述形式 ： 溶液， 悬浮液， 油， 粘性的或者半粘性的凝胶， 乳状液， 脂质体， 洗液， 药膏， 乳霜， 凝胶， 油膏， 粉末， 以及持 续释放或者缓慢释放的制剂， 以及眼睑洗液， 或者其他类型的固体组合物或者半固体组合 物， 包括那些在美国专利 6808364 中描述的制剂。所述的组合物同样可以以喷雾的形式或 者雾化剂的形式来进行局部的施用。
     优选的， 所述的药物组合物是凝胶， 用以对一种或者多种药物活性试剂 ( 例如， 一 种渗透性的活性试剂或者一种血管收缩剂， 或者是上述试剂的组合 ) 进行控制释放或者持 续释放。所述的制剂可以是一种能够在原位进行凝胶化的水性制剂。这样的制剂中包括一 种胶凝试剂， 所述的胶凝试剂是以能够有效的促进胶凝作用的浓度而存在的， 其中所述的 胶凝作用是在当与眼睛发生接触时产生的， 或者是在当与所述外眼中的泪液液体发生接触 时产生的。 适合的胶凝试剂包括， 但不局限于， 热固性聚合物例如环氧乙烷以及环氧丙烷的 四取代的乙二胺嵌段共聚物 ( 例如， 保丽视明 ) ； 聚卡波非 ； 以及多糖例如结冷胶， 卡拉胶 ( 例如， κ- 卡拉胶以及 ζ- 卡拉胶 )， 壳聚糖以及藻酸盐树脂。
     在本发明中所使用到的所述短语 “在原位进行凝胶化的” 不仅仅包含那些当与眼 睛发生接触或者与所述外眼中的泪液液体发生接触时能够形成凝胶的具有低粘性的液体， 同样包含那些更为具有粘性的液体例如半流体以及触变胶体， 其中所述的更为具有粘性的 液体当被施用到所述的眼睛上时， 能够表现出显著增加的粘性或者胶体硬度。尽管在施用 时能够表现出在粘性或者胶体硬度上的进一步增加的这样的制剂是优选的， 但如果所述的 初始凝胶足以能够抵抗住由于泪水的排放而产生的冲散作用， 从而能够提供本发明中所具 体指明的有效留存时间， 则所述制剂的上述性质并不是绝对必需的。
     具有高粘性的凝胶的持续释放的眼科制剂已经在美国专利 No.4271143 以及 4407792 中进行了描述。 进一步的， 英国专利申请 GB 2007091A 描述了一种以凝胶的形式存 在的眼科组合物， 其中包括了一种羧基乙烯基聚合物的水溶液， 一种水溶性的碱性物质以 及一种眼科药物。可以选择的， 美国专利 No.4615697 公开了一种控制释放的组合物及其使 用方法， 其中所述的组合物是以一种生物粘合剂以及一种治疗试剂为基础的。
     在某些实施方式中， 依照本发明所述的药物组合物可以被配制成为高渗溶液的形 式， 用以进行局部的施用。 水溶液是很容易来进行配制的， 并且可以通过向所述的受到疾病 侵袭的眼睛内滴注一滴至两滴所述溶液的方式容易的对患者进行施用。
     可以在本发明所述的制剂中进行使用的任意的各种不同的载体包括水， 水和可与水溶混的溶剂的混合物， 例如， 但不局限于， C1-C7 烷醇， 包括 0.5％至 5％的非毒性水溶性 聚合物的植物油或者矿物油， 天然产物， 例如凝胶， 藻酸盐， 果胶， 黄芪胶， 卡拉亚树胶， 黄原 胶， 卡拉胶， 琼脂以及阿拉伯树胶， 淀粉衍生物， 例如醋酸淀粉以及羟丙基淀粉， 以及其他的 合成产物， 例如聚乙烯醇， 聚乙烯吡咯烷酮， 聚乙烯甲基醚， 聚环氧乙烷， 优选的为交联的聚 丙烯酸， 例如中性卡波姆 (Carbopol)， 或者是那些聚合物的混合物。 所述的载体所具有的浓 度一般而言是所述活性成分所具有的浓度的 1 倍至 100000 倍。
     可以被包括在所述制剂之中的其他的成分包括强直性增强剂， 防腐剂， 增溶剂， 非 毒性赋形剂， 镇痛剂， 螯合剂， pH 调节剂， 共溶剂以及粘性构建剂。
     为了对所述的 pH 进行调节， 优选的调节至一种生理学 pH， 缓冲剂是特别有效的。 所述溶液所具有的 pH 应当被维持在 4.0 至 8.0 的范围之内， 更加优选的为大约 4.0 至 6.0， 更加优选的为大约 6.5 至 7.8。可以添加的适合的缓冲剂是， 例如， 但不局限于， 硼酸， 硼酸 钠， 柠檬酸钾， 柠檬酸， 碳酸氢钠， 三羟甲基氨基甲烷 (TRIS)， 以及各种混合的磷酸盐缓冲剂 ( 包括磷酸氢二钠、 磷酸二氢钠以及磷酸二氢钾的组合 ) 以及上述试剂的混合物。一般而 言， 缓冲剂将以存在于大约 0.05 至 2.5％重量的剂量范围来进行使用， 并且优选的， 为 0.1 至 1.5％。
     如果需要， 一般而言使用强直性增强剂对强直性进行调节。 这样的试剂可以， 例如 是离子型的和 / 或非离子型的。离子型的强直性增强剂的例子是， 但不局限于， 碱金属或者 碱土金属的卤化物， 例如， 氯化钙， 溴化钾， 氯化钾， 氯化锂， 碘化钠， 溴化钠或者氯化钠， 硫 酸钠或者硼酸。非离子型的强直性增强剂是， 例如， 尿素， 丙三醇， 山梨醇， 甘露醇， 丙二醇， 或者葡萄糖。在某些实施方式中， 这些试剂同样可以被用来作为所述的活性试剂。在某些 实施方式中， 这些试剂同样可以被用来对重量渗透摩尔浓度进行调节。
     为了具有渗透性的活性， 一种溶液所具有的重量渗透摩尔浓度必须高于其周围环 境所具有的重量渗透摩尔浓度。在通常的人眼中， 所述的人类泪膜所具有的重量渗透摩尔 浓度存在于大约 250-350 毫渗透摩尔浓度 / 千克 (mOsm/Kg) 的范围之内， 而在患有视觉病 症的个体中能够具有高达大约 450 毫渗透摩尔浓度 / 千克的平均值， 其中所述的视觉病症 包括但不局限于， 干眼疾病 ( 其最大值超过 700 毫渗透摩尔浓度 / 千克 )。因此， 为了发挥 治疗功效并且减轻水肿， 最低限度必须将一种眼科溶液所具有的重量渗透摩尔浓度约束在 所述的人眼环境所具有的重量渗透摩尔浓度水平上 ( 即， 大约 250 至 450 毫渗透摩尔浓度 / 千克 )。然而， 伴随着重量渗透摩尔浓度的增加， 在进行滴注时会产生增加的不舒适性。高 水平的离子能够激活神经末梢， 神经末梢能够引发视觉刺痛。 通过舒适度测试， 已经发现眼 科溶液应当具有在小于 2000 毫渗透摩尔浓度 / 千克的范围之内的重量渗透摩尔浓度， 并且 更加优选为小于 1050 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 从而具有可接受性的， 即可耐受性的舒适度 曲线。 因此， 对于一种为用以进行眼睑肿胀的治疗而配制的滴剂而言， 所述的目标重量渗透 摩尔浓度的范围优选在 200 至 2000 毫渗透摩尔浓度 / 千克之内， 优选为 250 毫渗透摩尔浓 度 / 千克至 1500 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 更加优选为 260 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1250 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 更加优选为 265 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1200 毫渗透摩尔浓度 / 千克并且更加优选为 400 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1150 毫渗透摩尔浓度 / 千克并且更加 优选为 500 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1100 毫渗透摩尔浓度 / 千克。
     在某些实施方式中， 所述的局部使用的制剂中另外包括一种防腐剂。防腐剂一般而言可以选自一种季铵类化合物例如苯扎氯铵 (N- 苯甲基 -N-(C8-C18 烷基 )-N， N- 二甲基氯 铵 )， 苯佐氯铵或者类似的化合物。 不同于季铵盐的防腐剂的例子是硫代水杨酸的烷基 - 汞 盐， 例如， 硫柳汞， 硝酸苯汞， 醋酸苯汞或者硼酸苯汞， 过硼酸钠， 亚氯酸钠， 对羟基苯甲酸酯 类， 例如， 甲基对羟基苯甲酸酯或者丙基对羟基苯甲酸酯， 醇类， 例如， 氯丁醇， 苯甲醇或者 苯基乙醇， 胍衍生物， 例如， 氯己定或者聚六亚甲基双胍， 过硼酸钠， II 或者山梨 酸。优选的防腐剂是季铵类化合物， 特别是苯扎氯铵或其衍生物例如 Polyquad( 参见美国 专利 No.4407791)， 烷基 - 汞盐以及对羟基苯甲酸酯。在适宜的时机下， 向所述的眼科组合 物中加入充足剂量的防腐剂， 用以确保在使用过程中对二次污染进行防护， 其中所述的二 次污染是由细菌以及真菌而引起的。
     在另外一种实施方式中， 本发明所述的局部使用的制剂中不包括防腐剂。这样的 制剂对于那些佩戴了隐形眼镜的患者而言将是有益的， 或者对于那些使用了几种局部使用 的眼科滴剂的患者而言将是有益的， 和 / 或对于那些具有已经存在危险的眼睛表面 ( 例如， 干眼 ) 的患者而言将是有益的， 在所述的最后一种情况中， 限制与防腐剂发生接触可能是 更加令人满意的。
     所述的局部使用的制剂可以另外需要一种增溶剂的存在， 特别是如果所述的活 性成分或者所述的非活性成分趋向于形成一种悬浮液或者一种乳状液的话。对于上述 相关的组合物而言适合的增溶剂是例如选自由下述试剂所组成的组中 ： 四丁酚醇， 脂肪 酸甘油聚乙烯醇酯， 脂肪酸聚乙烯醇酯， 聚乙烯醇， 丙三醇醚， 环糊精 ( 例如， α- 环糊精， β- 环糊精或者 γ- 环糊精， 例如， 烷基化的衍生物、 羟基烷基化的衍生物、 羧基烷基化的 衍生物或者烷氧基羰基烷基化的衍生物， 或者是单糖基 α- 环糊精， 单糖基 β- 环糊精或 者单糖基 γ- 环糊精， 或者是二糖基 α- 环糊精， 二糖基 β- 环糊精或者二糖基 γ- 环糊 精， 或者是单麦芽糖基 α- 环糊精， 单麦芽糖基 β- 环糊精或者单麦芽糖基 γ- 环糊精， 或 者是二麦芽糖基 α- 环糊精， 二麦芽糖基 β- 环糊精或者二麦芽糖基 γ- 环糊精或者是 panosyl- 环糊精 )， 聚山梨醇酯 20， 聚山梨醇酯 80 或者是上述化合物的混合物。一种特别 优选的增溶剂的一个具体的例子是一种蓖麻油与环氧乙烷的反应产物， 例如所述的市售产 品 Cremophor 或者 Cremophor 已经证实蓖麻油与环氧乙烷的反应产物是特 别优秀的增溶剂， 眼睛对所述的增溶剂具有相当好的耐受性。另外一种优选的增溶剂选自 四丁酚醇以及环糊精。所使用的所述浓度将特别的取决于所述的活性成分所具有的浓度。 一般而言， 所添加的所述剂量足以使所述的活性成分发生溶解。 例如， 所述的增溶剂所具有 的浓度是所述的活性成分所具有的浓度的 0.1 倍至 5000 倍。
     所述的制剂中可以进一步的包括非毒性的赋形剂， 例如， 乳化剂， 润湿剂或者填 充剂， 例如， 聚乙烯醇 200， 聚乙烯醇 300， 聚乙烯醇 400 以及聚乙烯醇 600， 或者聚乙二醇 (Carbowax)1000， 聚乙二醇 1500， 聚乙二醇 4000， 聚乙二醇 6000 以及聚乙二醇 10000。 根据 所述的特定需求来选择所添加的赋形剂的剂量以及种类， 并且一般而言在大约 0.0001 至 大约 90％重量的范围之内。
     还可以向本发明所述的制剂中添加其他的化合物， 用以增加所述载体的粘性。粘 性增强试剂的例子包括， 但不局限于 ： 多糖， 例如透明质酸及其盐， 硫酸软骨素及其盐， 葡聚 糖， 纤维素家族的各种聚合物 ； 乙烯基聚合物 ； 以及丙烯酸聚合物。
     4. 使用方法本发明的特征在于在宿主体内对眼睑肿胀进行治疗以及预防的方法， 其中包括上 文中所描述的所述新的制剂的使用。 例如， 一种治疗眼睑肿胀的方法， 所述的方法包括向所 述宿主的眼睛表面施用一种药物组合物， 其中所述的药物组合物中包括有效剂量的存在于 药物可接受性载体之中的一种渗透性的活性试剂和 / 或一种血管收缩剂和 / 或一种收敛试 剂。 作为另外一个例子， 一种治疗眼睑肿胀的方法， 所述的方法可能包括向所述宿主的外眼 睑表面和 / 或内眼睑表面或者眼睛表面施用一种药物组合物， 其中所述的药物组合物中包 括有效剂量的存在于药物可接受性载体之中的一种渗透性的活性试剂和 / 或一种血管收 缩剂和 / 或一种收敛试剂。在一种特定的实施方式中， 所述的治疗眼睑肿胀的方法中可能 包括向所述宿主的外眼睑表面和 / 或内眼睑表面或者眼睛表面施用一种药物组合物， 其中 所述的药物组合物中包括有效剂量的一种渗透性的活性试剂以及一种血管收缩剂的组合 物。 适合用于本发明所述的方法之中的这样的制剂的各种不同的实施方式在上文中进行了 描述。
     在各种不同的实施方式中， 所述的组合物可以以下述的形式来进行施用 ： 乳状液 或者悬浮液， 脂质体， 洗液， 药膏， 乳霜， 凝胶， 油膏， 或者粉末， 以及持续释放或者缓慢释放 的制剂， 以及眼睑洗液， 或者是其他类型的固体组合物或者半固体组合物， 包括在美国专利 6806364 中描述的制剂。 它同样可以作为一种眼睛洗液或者漂洗液来进行使用， 从而对眼睛 进行灌洗。所述的组合物还可以以一种可喷雾的形式来进行施用。
     存在于所述的制剂当中的所述渗透性的活性试剂和 / 或血管收缩剂和 / 或收敛试 剂的有效剂量将取决于所述药物所具有的吸收速率、 灭活速率、 以及排泄速率， 以及来自于 所述制剂中的所述化合物的递送速率。在某些包括一种渗透性的活性试剂的实施方式中， 所述的有效剂量将同样取决于为将所述制剂制成一种高渗溶液而需要的所述试剂的浓度。
     本发明为一种眼科组合物提供了一种目标容量渗透摩尔浓度的范围和 / 或重量 渗透摩尔浓度的范围， 用以对眼睑肿胀进行治疗。 熟练的技术人员应当能够容易的意识到， 如果所述的组合物所具有的浓度非常低， 例如本发明所述的组合物所具有的这种浓度， 那 么所述的术语容量渗透摩尔浓度与重量渗透摩尔浓度在本质上是等价的并且当将它们应 用在本发明所述的组合物中时， 两者可以在本发明中进行交替使用。 通过舒适度测试， 本发 明发现眼科溶液应当具有在小于 2000 毫渗透摩尔浓度 / 千克的范围之内的容量渗透摩尔 浓度和 / 或重量渗透摩尔浓度， 并且更加优选为小于 1050 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 从而具 有可接受性的， 即可耐受性的舒适度曲线。 因此， 对于一种为用以进行眼睑肿胀的治疗而配 制的滴剂而言， 所述的目标重量渗透摩尔浓度的范围优选的在 200 至 2000 毫渗透摩尔浓度 / 千克之内， 优选为 250 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1500 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 更加优选 为 260 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1250 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 更加优选为 265 毫渗透摩尔 浓度 / 千克至 1200 毫渗透摩尔浓度 / 千克并且更加优选为 400 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1150 毫渗透摩尔浓度 / 千克并且更加优选为 500 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1100 毫渗透摩 尔浓度 / 千克。
     需要进行注意的是， 剂量的数值同样可以随着需要被缓解的所述病症的严重程度 而发生改变。 需要进一步被理解的是， 对于任意一个特定的宿主而言， 应当随着时间的过去 而对具体的剂量方案进行调整， 这种调整是根据所述个体的需求以及进行所述组合物的施 用过程或者监督所述组合物的施用过程的人员的专业判断来完成的。一般而言， 能够使用本领域技术人员已知的技术对剂量进行确定。
     本发明所述的任意一种化合物的剂量将依据下述因素而发生改变 ： 所述的患者所 具有的症状、 年龄以及其他的身体特征， 需要进行治疗或者预防的所述障碍的性质以及严 重程度， 期望获得的舒适度的程度， 所述的施用路径， 以及所述的提供形式。所述的任意的 目标制剂可以以一种单一的剂量形式来进行施用， 或者以分开的剂量形式来进行施用。可 以利用本领域技术人员已知的技术或者按照本发明中所进行的教导， 容易的确定出本发明 所述制剂的剂量。
     对于本发明中所述的任意一种特定的制剂而言， 需要识别所述制剂的有效剂量或 者量， 以及在所述试剂的施用时机方面所产生的任何可能的作用。这可以通过本发明中所 描述的常规试验来完成。 可以通过下述方式对任意的制剂所具有的有效性以及治疗方法或 者预防方法所具有的有效性进行评价 ： 施用所述的制剂并且通过测量一种或者多种本发明 中所描述的指标从而对所述的施用所产生的作用进行评价， 其中所述的指标与所述试剂所 具有的功效以及所述患者的舒适度程度相关， 并且将这些指标在治疗之后达到的数值与同 样的指标在治疗之前达到的数值进行比较， 或者将这些指标在治疗之后达到的数值与使用 一种不同的制剂时这些指标所达到的数值进行比较。 在一个给定的患者中， 对于任意特定的制剂而言， 能够产生最有效的治疗结果的 精确的施用试剂的时机以及剂量将取决于下述因素 ： 所述的特定化合物所具有的活性、 药 物动力学、 以及生物可利用性， 所述患者的生理状况 ( 包括年龄， 性别， 疾病的类型以及阶 段， 一般性的身体状况， 对于一种给定的剂量以及药物治疗类型所具有的应答性 )， 施用的 路径， 以及类似的因素。
     本发明中提供的所述指导方针可以被用来对所述的治疗进行最优化的处理， 例 如， 确定所述施用的最佳时机和 / 或剂量， 这将仅仅需要进行常规试验即可， 其中所述的常 规试验是由对所述的宿主进行监控以及对所述的剂量和 / 或时机进行调整两个步骤来组 成的。
     将被配制到本发明所述的组合物之中的所述几种试剂所进行的组合使用能够减 少对于任何个体组分而言所需的剂量， 因为所述的不同组分所具有的效果的开始以及持续 过程是互补的。在这样的组合治疗中， 所述的各种不同的试剂可以被一同递送或者被分开 递送， 并且可以同时递送或者在一天之内的不同时间内进行递送。
     可以通过对眼睑肿胀所发生的改变进行测量的方式， 对本发明所述的制剂以及组 合物在治疗以及预防眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价， 其中所述的测量可以使用各种 不同的方法， 包括但不局限于格尺测量法、 主观性的等级 ( 例如， 但不局限于， 主观性的临 床等级， 所述的等级将肿胀测定为轻微的、 中等的、 严重的， 或者 0， 1， 2， 或者 3， 或者其他适 合的等级 )， 和 / 或 3D 扫描技术。在一种优选的实施方式中， 使用 3D 扫描技术对眼睑肿胀 之前没 所发生的改变进行评价。3D 扫描技术的使用能够对眼睑肿胀的每日波动进行量化， 有对这种波动进行过准确的测量， 用来对使用本发明所述的各种不同的制剂而导致的眼睑 肿胀的减轻程度进行评价。
     5. 包装
     本发明中所述的制剂可以被包装成为一种单一剂量形式的产品或者一种多重剂 量形式的产品。 在打开所述的包装之前， 所述的单一剂量形式的产品是无菌的， 并且存在于
     所述包装之中的所有组分意在在向患者的一只眼睛或者双眼中进行的单一应用中被消耗 掉。在开所述的包装被打开之后， 使用一种抗菌性的防腐剂来维持所述组合物的无菌性一 般而言是不必要的。
     在打开所述的包装之前， 多重剂量形式的产品同样是无菌的。 然而， 由于在存在于 所述容器之中的全部组分都被消耗掉之前， 所述的用于盛放所述组合物的容器可能被打开 很多次， 所述的多重剂量形式的产品必须具备足够的抗菌性活性， 从而确保所述的组合物 不会被微生物污染， 其中所述的微生物是由于对所述容器所进行的重复开启以及处理而产 生的。为达到这一目的所需的抗菌性活性的水平对于本领域技术人员而言是熟知的， 并且 在官方的出版物中有具体规定， 例如所述的美国药典 (“USP” )， 由食品和药品管理局 (the Food and Drug Administration) 出版的其他出版物， 以及其他国家的相应出版物。 对于眼 科药物产品的防腐的具体规定所进行的详细说明， 以及对用以评价具体制剂所具有的防腐 功效的操作方法所进行的详细说明， 均在那些出版物中有所提供， 其中所述的防腐是针对 微生物的污染而言的。在美国， 防腐功效标准一般而言指的是所述的 “USP PET” 要求 ( 所 述的首字母缩写词 “PET” 代表的是 “方法功效测试” )。
     所述的单一剂量形式的包装排列的使用， 消除了在所述的组合物中对于一种抗菌 性防腐剂的需求， 这从医学观点方面来看是一项显著的优势， 因为用来对眼科组合物 ( 例 如， 苯扎氯铵 ) 进行防腐的传统抗菌试剂能够导致视觉刺激， 特别是对于患有干眼症或者 已经患有视觉刺激的患者而言。然而， 当前可以利用的所述的单一剂量形式的包装排列对 于制造商以及消费者而言具有几项缺点， 其中所述的单一剂量形式的包装排列是例如通过 一种被称为 “成型， 灌装并且密封” 的过程来制备的小容量塑料瓶。所述的单一剂量形式的 包装体系所具有的主要缺点在于需要相当大量的包装材料， 这样既浪费又昂贵， 并且给所 述的消费者带来不便。 同样的， 存在下述的风险 ： 消费者在向眼睛内进行一滴或者两滴的施 用之后， 不会像他们被指导的那样做， 丢弃所述的单一剂量形式的容器， 而是取而代之的， 将保留上述已经打开的容器以及存在于其他的任何一点的组合物， 以后进行使用。对单一 剂量形式的产品进行的这种不恰当的使用产生了使所述的单一剂量形式的产品受到微生 物污染的危险， 并且如果一种受到污染的组合物被施加到眼睛中时， 会产生视觉感染的相 关危险。
     尽管本发明中所述的制剂优选的被配制成为 “即时使用” 的水溶液， 但可以预期到 其他的试剂也存在于本发明所述的范围之内。因此， 例如， 所述的活性成分、 表面活性剂、 盐、 螯合试剂、 或者所述的眼科溶液中的其他组分、 或者是上述组分的混合物， 可以被进行 冻干或者可以作为一种能够迅速分散在水中 ( 例如， 去离子水中， 或者蒸馏水中 ) 的干粉或 者片剂。由于所述溶液所具有的自身防腐的性质， 无菌水是不需要的。
     6. 试剂盒
     在另外一种实施方式中， 本发明提供了一种试剂盒， 所述的试剂盒用于对本发明 所述的制剂进行包装和 / 或储存和 / 或使用， 以及对本发明所述的方法进行实施。因此， 例 如， 试剂盒可以包括一个或者多个容器， 其中所述的容器中装有本发明所述的一种或者多 种眼科制剂、 片剂、 或者胶囊。可以对所述的试剂盒进行设计， 使之在运输、 使用、 以及储存 的一个或者多个方面中提供便利。
     所述的试剂盒中可以任选的包括指导材料， 其中含有揭露了该试剂盒中提供的所述制剂的使用方法的教导 ( 即， 规定 )。尽管所述的指导材料一般而言包括书写材料或者 印刷材料， 但并不局限于此。能够存储这些指导并且将它们传达至最终用户的任何媒介都 是本发明所能够预期的。这样的媒介包括， 但不局限于电子存储介质 ( 例如， 磁盘， 磁带， 卡 盘， 芯片 )， 可视媒介 ( 例如， CD ROM)， 以及类似的媒介 )。这样的媒介中可以包括向实习医 生告知提供这样的指导材料的位置的地址。
     实施例
     已经对本发明进行了一般性的描述， 参照下述的实施例， 将能够更容易的理解本 发明， 其中所述的实施例仅仅是为了对本发明的某些方面以及实施方式进行描述而被包括 在内的， 并不意在以任何的方式对本发明进行限制。
     实施例 1 ： 使用 0.1％的萘甲唑啉眼科溶液对清晨的眼睑水肿进行的治疗
     在这项研究中， 对 0.1％的萘甲唑啉眼科溶液在治疗眼睑水肿方面所具有的功效 进行评价。在第 1 天的下午对参与该项研究的 11 名宿主的眼睑体积进行记录， 并且在第二 天清晨 ( 第 2 天 ) 到达诊所时再一次对所述的眼睑体积进行记录。所有的宿主在第二次拜 访时在清晨的扫描中都表现出了眼睑肿胀的增加。使用 3D 扫描技术进行测量的清晨的眼 睑肿胀的自然过程在附图 12 中进行了描述。所述的增加范围从 14 立方毫米至 659 立方毫 米。之后， 对宿主的右眼施用 0.1％的萘甲唑啉 ( 血管收缩剂 ) 并且在经过治疗的 5 分钟、 10 分钟、 15 分钟、 30 分钟、 以及 120 分钟之后使用 3D 扫描仪对所述的眼睑体积进行评价。 正如附图 3 中所示， 在大多数的宿主中， 两滴 0.1％的萘甲唑啉引发了眼睑肿胀的减小。在 到达所述的 30 分钟的时间点时， 与所述的未经治疗的眼睛相比， 在 11 名宿主中有九名宿 主在所述的经过治疗的眼睛中 (0.1％的萘甲唑啉 ) 表现出了体积的显著减小 ( 附图 3B-E， G-K)。在到达所述的 120 分钟的时间点时， 与所述的左眼相比， 在 11 名宿主中有 7 名宿主 在所述的右眼中表现出了体积的显著减小 ( 附图 3B， C， E， G-I， K)。在附图 3L 中对所有的 患者数据的概况进行了描述。
     总之， 这些结果证明了所述的 0.1％的萘甲唑啉所具有的功效， 其具有减轻患者的 眼睑肿胀的能力， 其中所述的患者患有清晨的眼睑肿胀， 所述的 0.1％的萘甲唑啉并不具有 减轻在患有疾病的眼睛中的眼睑肿胀的能力， 或者并不具有减轻患有流体引发的血管舒张 的眼睛中的眼睑肿胀的能力， 其中在所述的患有流体引发的血管舒张的眼睛中， 一般而言 应当使用一种血管收缩剂。
     实施例 2 ：： 使用一种胶体渗透试剂， 5％的氯化钠眼科溶液对清晨的眼睑水肿进 行的治疗
     在一项与上文中所描述的内容具有相类似的设计的初步研究中， 5％的氯化钠眼 科溶液作为一种可能性的眼睑水肿的治疗方法而被进行了评价。 将两滴药物进行了局部的 应用并且其在几位患者中引发了眼睑肿胀的减小 ( 附图 4)。在经过治疗的 5 分钟、 10 分 钟、 15 分钟、 30 分钟、 以及 120 分钟之后使用 3D 扫描仪对所述的眼睑肿胀进行评价。三位 患者在经过滴注的 15 分钟时间后， 示范出了眼睑肿胀的减小。在一位宿主中， 这种减小是 显著的并且在经过所述的 120 分钟的评价时间点的过程中一直存在。在所述剩下的三位患 者中， 治疗是无效的。
     总之， 这些结果证明了所述的 5％的氯化钠在减小某些患者的眼睑肿胀的能力方 面所具有的一定程度的功效。对于偏离基线的平均值所进行的评价 ( 附图 4) 表明， 氯化钠的治疗在数值上看优于阴性对照， 尽管所述的差异在这项小研究中并不具有统计学意义上 的显著性。
     进一步的， 与 0.1％的萘甲唑啉以及 5％的氯化钠的单独组分相比较而言， 0.1％ 的萘甲唑啉与 5％的氯化钠所进行的组合在减小眼睑肿胀方面表现出了较为优越的功效 ( 附图 5-7)。
     实施例 3 ： 使用 0.05％的萘甲唑啉 /5％的氯化钠药膏对清晨的眼睑水肿进行的治 疗
     在四位 (4) 患者中， 对所述的溶解于 5％的氯化钠眼科药膏中的 0.05％的盐酸萘 甲唑啉在预防清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行了评价。 在下午的 4:30 至 5:30 之间， 对每位患者的每只眼睛进行三维扫描。每位患者被要求带回家一个装有 5％的氯化钠眼科 药膏的小瓶， 在所述的眼科药膏中含有 0.05％的盐酸萘甲唑啉， 并且要求所述的患者在即 将睡觉之前将所述的药膏施用在所述的右眼结膜囊内。第二天清晨， 在 7:30 至 8:00 之间， 再一次对患者的每一只眼睛进行扫描。 对在每位患者的下午扫描的结果以及清晨扫描的结 果中， 所述的上眼睑区域与下眼睑区域的平均体积进行计算。同样对存在于所述的平均值 之间的差异进行计算。结果表明， 所述的经过治疗的眼睛是所述的未经治疗的眼睛所具有 的肿胀程度的大致一半 ( 附图 8)。
     在这项研究中所使用到的最终的制剂是 ： 存在于羊毛脂、 矿物油、 纯净水、 精白凡 士林中的 5％的氯化钠， 以及 0.05％的盐酸萘甲唑啉。
     实施例 4 ： 使用氯化钠 (2.5％ )/ 萘甲唑啉 (0.1％ ) 以及氯化钠 (5％ )/ 萘甲唑啉 (0.1％ ) 对清晨的眼睑水肿进行的治疗
     通过使用 3D 扫描技术进行测量， 对 0.1％的萘甲唑啉与 2.5％的氯化钠溶液所组 成的组合物在治疗和 / 或预防清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价。
     利用水配制 2.5％的氯化钠。之后将萘甲唑啉溶解于 2.5％的氯化钠溶液中， 从而 配制成 0.1％的萘甲唑啉浓度。
     对共计 6 名宿主 ( 男性， 年龄在 25 岁至 29 岁之间 ) 进行评价。在所述研究开始 的时候， 使用 3D 扫描仪对每位宿主以及每只眼睛进行五次 (5) 的基线扫描。第二天， 与第 一次拜访时相同， 要求对宿主的每只眼睛进行五次 (5) 扫描。
     宿主接受了两滴 ( 每滴 40 微升 ) 组合物的治疗， 所述的治疗是在一只眼睛中进行 的， 每滴之间存在一分钟的间隔， 并且没有对所述的另外一只眼睛进行治疗。 与第一次拜访 时相同， 在完成第二滴滴注的 20 分钟之后， 对每只眼睛进行五次 (5) 扫描。在经过治疗之 后， 宿主被要求主观性的对他们的眼睑肿胀进行分级， 其中所述的分级是以 0 至 10 的舒适 度等级为基础的 (0 代表最为舒适， 10 代表最为不舒适 )。在基线处以及在经过治疗的 20 分钟之后同样拍摄数字照片。
     在刚刚经过滴注后的平均的舒适度水平是 3.3。 对于所述的右眼以及左眼而言， 眼 睑体积在清晨时的增加的平均值分别为 243 立方毫米以及 309 立方毫米。对于所述的经过 治疗的眼睛以及未经治疗的眼睛而言， 在经过治疗的 20 分钟之后， 所述的平均减小值分别 为 -100 立方毫米以及 -14 立方毫米。
     这些结果表明， 所述的 2.5％的氯化钠与 0.1％的萘甲唑啉的组合物的确能够减 轻清晨的眼睑肿胀 ( 附图 9)。与 5％的氯化钠和 0.1％的萘甲唑啉的组合相比， 2.5％的氯化钠具有较差的有效性 ( 大约为其一半 )( 参见附图 6 以及附图 9)。这表明， 氯化钠在治疗 清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效与浓度直接相关。
     在舒适度水平的方面， 所述的 2.5％的氯化钠与所述的 5％的氯化钠相比更为舒 适， 这是一种进步。在这项研究中， 所述的平均舒适度水平 (3.3) 比所述的 5 ％的氯化钠 /0.1％的萘甲唑啉的组合 (5.8) 更为舒适。
     实施例 5 ： 使用 50％的蔗糖以及萘甲唑啉 (0.1％ ) 对清晨的眼睑水肿进行的治疗
     通过使用 3D 扫描技术进行测量， 对萘甲唑啉 (0.1％ ) 与 50％的蔗糖溶液所组成 的组合物在治疗和 / 或预防清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价。
     利用水对蔗糖进行配制， 从而形成一种 50％的浓度。之后将萘甲唑啉溶解于所述 的蔗糖溶液中， 从而配制成萘甲唑啉的浓度 (0.1％ )。
     对共计 6 名宿主进行评价并且方法类似于先前的试验。在所述研究开始的时候， 使用 3D 扫描仪对每位宿主以及每只眼睛进行五次 (5) 的基线扫描。第二天， 与第一次拜访 时相同， 要求对宿主的每只眼睛进行五次 (5) 扫描。
     宿主接受了两滴 ( 每滴 40 微升 ) 组合物的治疗， 所述的治疗是在一只眼睛中进行 的， 每滴之间存在一分钟的间隔， 并且没有对所述的另外一只眼睛进行治疗。 与第一次拜访 时相同， 在完成第二滴滴注的 20 分钟之后， 对每只眼睛进行五次 (5) 扫描。在经过治疗之 后， 宿主被要求主观性的对他们的眼睑肿胀进行分级， 其中所述的分级是以 0 至 10 的舒适 度等级为基础的 (0 代表最为舒适， 10 代表最为不舒适 )。在基线处以及在经过治疗的 20 分钟之后同样拍摄数字照片。
     这些结果表明， 所述的 50％的蔗糖 /0.1％的萘甲唑啉的制剂的确能够减轻清晨 的眼睑肿胀 ( 附图 10)。 进一步的， 与 50％的蔗糖以及 0.1％的萘甲唑啉的单独组分相比较 而言， 50％的蔗糖与 0.1％的萘甲唑啉所进行的组合在减小患者的眼睑肿胀方面表现出了 较为优越的功效 ( 附图 11A 以及 11B)。所述的研究组的平均舒适度为 5.2。
     实施例 6 ： 使用局部施用的 0.25％的去氧肾上腺素药膏对清晨的眼睑水肿进行的 治疗
     通过使用 3D 扫描技术进行测量， 对局部施用的 0.25％的去氧肾上腺素药膏在治 疗和 / 或预防清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价。
     对共计 6 名宿主进行评价并且方法类似于先前的试验。在所述研究开始的时候， 使用 3D 扫描仪对每位宿主以及每只眼睛进行五次 (5) 的基线扫描。第二天， 与第一次拜访 时相同， 要求对宿主的每只眼睛进行五次 (5) 扫描。
     宿主接受了两滴 ( 每滴 40 微升 ) 组合物的治疗， 所述的治疗是在一只眼睛中进行 的， 每滴之间存在一分钟的间隔， 并且没有对所述的另外一只眼睛进行治疗。 与第一次拜访 时相同， 在完成第二滴滴注的 20 分钟之后， 对每只眼睛进行五次 (5) 扫描。在经过治疗之 后， 宿主被要求主观性的对他们的眼睑肿胀进行分级。在基线处以及在经过治疗的 20 分钟 之后同样拍摄数字照片。
     这些结果表明， 在所述的下眼睑处进行局部施用的 0.25％的去氧肾上腺素药膏的 确能够减轻清晨的眼睑肿胀 ( 附图 13)。
     实施例 7 ： 使用带有 0.1％的萘甲唑啉的 12.5％的甘露醇以及 5％的氯化钠溶液对 清晨的眼睑水肿进行的治疗通过使用 3D 扫描技术进行测量， 对存在于 5％的氯化钠溶液之中的带有 0.1％的 萘甲唑啉的 12.5％的甘露醇在治疗和 / 或预防清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行评 价。
     对共计 6 名宿主进行评价并且方法类似于先前的试验。在所述研究开始的时候， 使用 3D 扫描仪对每位宿主以及每只眼睛进行五次 (5) 的基线扫描。第二天， 与第一次拜访 时相同， 要求对宿主的每只眼睛进行五次 (5) 扫描。
     宿主接受了两滴 ( 每滴 40 微升 ) 组合物的治疗， 所述的治疗是在一只眼睛中进行 的， 每滴之间存在一分钟的间隔， 并且没有对所述的另外一只眼睛进行治疗。 与第一次拜访 时相同， 在完成第二滴滴注的 20 分钟之后， 对每只眼睛进行五次 (5) 扫描。在经过治疗之 后， 宿主被要求主观性的对他们的眼睑肿胀进行分级。在基线处以及在经过治疗的 20 分钟 之后同样拍摄数字照片。
     这些结果表明， 所述的甘露醇 / 萘甲唑啉 / 氯化钠的组合物的确能够减轻清晨的 眼睑肿胀 ( 附图 14)。
     实施例 8 ： 使用 12.5％的甘露醇溶液对清晨的眼睑水肿进行的治疗
     通过使用 3D 扫描技术进行测量， 对 12.5％的甘露醇溶液在治疗和 / 或预防清晨的 眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价。 对共计 6 名宿主进行评价并且方法类似于先前的试验。在所述研究开始的时候， 使用 3D 扫描仪对每位宿主以及每只眼睛进行五次 (5) 的基线扫描。第二天， 与第一次拜访 时相同， 要求对宿主的每只眼睛进行五次 (5) 扫描。
     宿主接受了两滴 ( 每滴 40 微升 ) 组合物的治疗， 所述的治疗是在一只眼睛中进行 的， 每滴之间存在一分钟的间隔， 并且没有对所述的另外一只眼睛进行治疗。 与第一次拜访 时相同， 在完成第二滴滴注的 20 分钟之后， 对每只眼睛进行五次 (5) 扫描。
     在经过治疗之后， 宿主被要求主观性的对他们的眼睑肿胀进行分级。在基线处以 及在经过治疗的 20 分钟之后同样拍摄数字照片。
     这些结果表明， 所述的 12.5％的甘露醇溶液的确能够减轻清晨的眼睑肿胀 ( 附图 15)。
     附图 16A 以及 16B 概括了在实施例 1-8 中进行描述的所述研究所取得的结果， 并 且描述了与所述的个体组分单独的用于治疗清晨的眼睑肿胀相比， 实施例 1-8 中进行描述 的所述组合制剂所具有的更为优越的功效。这些结果表明， 在上文中进行描述的所述组合 制剂在减轻眼睑肿胀方面均是有效的， 并且在大多数的情况下， 与所述的单独个体试剂相 比， 所述的组合制剂提供了一种协同作用。
     实施例 9 ： 使用 50％的蔗糖溶液对清晨的眼睑水肿进行的治疗
     通过使用 3D 扫描技术进行测量， 对所述的蔗糖 (50％ ) 在治疗和 / 或预防清晨的 眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价。
     对共计 6 名宿主进行评价并且方法类似于先前的试验。在所述研究开始的时候， 使用 3D 扫描仪对每位宿主以及每只眼睛进行五次 (5) 的基线扫描。第二天， 与第一次拜访 时相同， 要求对宿主的每只眼睛进行五次 (5) 扫描。
     宿主接受了两滴 ( 每滴 40 微升 ) 组合物的治疗， 所述的治疗是在一只眼睛中进行 的， 每滴之间存在一分钟的间隔， 并且没有对所述的另外一只眼睛进行治疗。 与第一次拜访
     时相同， 在完成第二滴滴注的 20 分钟之后， 对每只眼睛进行五次 (5) 扫描。在经过治疗之 后， 宿主同样被要求主观性的对他们的眼睑肿胀进行分级， 其中所述的分级是以 0 至 10 的 舒适度等级为基础的 (0 代表最为舒适， 10 代表最为不舒适 )。这些结果表明， 所述的 50％ 的蔗糖溶液能够最低限度的减轻清晨的眼睑肿胀 ( 附图 17)。所述的研究组的平均舒适度 为 4.5。
     实施例 10 ： 重量渗透摩尔浓度以及舒适度
     对受试物体的重量渗透摩尔浓度与舒适度之间存在的相互关系进行评价， 从而确 定关联性， 如果存在的话。在附图 18A 中所示的所述表格中描述了相应的重量渗透摩尔浓 度的数值， 以及刚刚使用每种受试物体进行滴注之后所述的平均舒适度水平 ( 以 0 至 10 的 主观性等级为基础， 0 代表最为舒适， 10 代表最为不舒适 )。
     不希望受到任何理论的限制， 这些结果表明在重量渗透摩尔浓度与舒适度之前 存在一种直接的关联性， 其中， 更高的重量渗透摩尔浓度会引发更强烈的不舒适性 ( 附图 18B)。基于这一数据， 可以设想， 在不会引发高度的不舒适性的前提下， 一种受试物体所具 有的最大程度的并且理想的重量渗透摩尔浓度在小于 2000 毫渗透摩尔浓度 / 千克的范围 之内， 并且优选的在 200 至 2000 毫渗透摩尔浓度 / 千克之内， 更加优选的在 250 毫渗透摩尔 浓度 / 千克至 1500 毫渗透摩尔浓度 / 千克之内， 更加优选的在 260 毫渗透摩尔浓度 / 千克 至 1250 毫渗透摩尔浓度 / 千克之内， 甚至更加优选的在 265 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1200 毫渗透摩尔浓度 / 千克之内。 附图 19 表示的是另外的眼科制剂所具有的舒适度数值， 其中在所述的眼科制 剂中含有下述的组合 ： 萘甲唑啉 (0.1 ％以及 0.09 ％ ) 与 3 ％的氯化钠的组合 ； 羟甲唑啉 (0.03 ％， 0.04 ％， 0.05 ％ ) 与甘露醇 (12.5 ％， 6 ％， 以及 3 ％ ) 的组合 ； 0.05 ％的羟甲唑 啉， 6 ％的甘露醇与 3 ％的氯化钠的组合 ； 0.05 ％的羟甲唑啉与 3 ％的氯化钠的组合 ； 以及 0.05％的羟甲唑啉与 7.5％的丙三醇的组合 ； 以及单独的 0.05％的羟甲唑啉。在刚刚进行 过每种受试物体的滴注之后立即对舒适度水平进行测量， 其中所述的测量是按照先前的描 述， 以所述的 0-10 的主观性的等级为基础的。所述的这些制剂中的每一种所具有的重量 渗透摩尔浓度被预言存在于能够提供一种可接受性的舒适度曲线的目标范围之内 ( 即， 在 500 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1100 毫渗透摩尔浓度 / 千克的范围之内 )。
     实施例 11 ： 使用萘甲唑啉 (0.09％ )/ 氯化钠 (3％ ) 对清晨的眼睑水肿进行的治 疗
     设计一种单中心、 双盲、 随机、 交叉、 安慰剂对照研究， 用以评价在每天醒来时所述 的清晨眼睑肿胀所具有的类型， 其中所述的醒来是发生在酒店设施中以及发生在家庭中 的， 共持续 6 天， 并且对单一剂量形式的 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液与安慰 剂相比在减轻清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价。
     所述的 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液是按照表格 1 中所示的内容制 备得到的 ：
     表格 1 ： 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液
    
    33101977595 A CN 101977600说目标质量 (％ ) 0.09 3.0 0.1 0.5 0.01 质量 ( 毫克 / 毫升 ) 0.9 30.0 1.0 5.0 0.1明书31/40 页原材料的描述盐酸萘甲唑啉， 美国药典级别 氯化钠， 美国药典级别 依地酸二钠， 美国药典级别 硼酸， 国家药典级 苯扎氯铵， 国家药典级使用 0.5N 的氢氧化钠或者 0.5N 的盐酸将所述的 pH 调节至 6.0 并且使用纯净水 ( 美国药典级 )(USP) 将所述的制剂滴定 (QS) 至 1 毫升。
     按照下述的内容， 对共计 20 名女性宿主进行评价， 其中所述的女性宿主的平均年 龄为 50 岁。在酒店设施中， 在夜晚 ( 第一次拜访， 夜晚 (pm)) 以及第二天早晨醒来时 ( 第 二次拜访， 基线 ) 进行筛选 (screening) 并且对基线眼睑肿胀进行评价， 之后以十分钟作为 时间间隔进行评价， 共计进行一小时， 其中所述的评价使用的是一种区域性的 / 整体性的 眼睑肿胀等级。为了对眼睑肿胀进行主观性的评价， 将所述的眼睑以及周围区域划分成眼
    部区域的四个不同区域， 包括所述的上眼睑和下眼睑 ( 分别为区域 1 以及区域 2) 以及紧邻 所述的上眼睑之上的区域和紧邻所述的下眼睑之下的区域 ( 分别为区域 3 以及区域 4)。 宿 主被要求对每个区域内的眼睑肿胀进行主观性的评分， 以 0-3 作为等级。宿主同样被要求 以整体性 ( 即， 全部的 ) 为基础对眼睑肿胀进行主观性的评分。使用零分 ( “0” ) 的得分来 代表所述的宿主在所述的评价区域内或者就整体性而言没有检测到任何的肿胀 ； 使用 “3” 的得分来代表所述的宿主在所述的评价区域内或者就整体性而言检测到明确的肿胀。 附图 20 中表示出了在第一次拜访以及第二次拜访时在所述的基线测量过程中所述的四个眼睑 区域中的每一个的平均得分。正如附图 20 中所表示的， 在区域 3 中检测到了最大程度的眼 睑肿胀， 就所述的整体性而言也是如此。
     在对第一次拜访以及第二次拜访进行了基线评价之后， 宿主被送回至家中度过 6 天的时间， 为宿主提供一本日记， 并且要求其在每天的清晨以及夜晚对他们的眼睑肿胀进 行主观性的分级以及记录， 其中使用的是所述的区域性 / 整体性的眼睑肿胀等级。
     在附图 21 中表示出了在所述的六天时间内每一天的时间点处的整体性得分的平 均值。正如附图 21 中所表示的， 在所述的整个六天的时间内， 与前一天夜晚相比， 所述的宿 主在清晨持续的经历了眼睑肿胀的增加。
     在所述的六天时间的最后， 宿主返回至所述的酒店作为所述研究的治疗试验小组 (treatment arm)。在所述的酒店设施中， 再一次对夜晚 ( 第三次拜访 ) 以及清晨 ( 第四次 拜访 ) 的眼睑肿胀进行主观性的评价， 其中所述的评价使用的是先前所描述的区域性 / 整 体性的眼睑肿胀等级。在对第四次拜访时的清晨的眼睑肿胀进行评价之后， 立即使所述的 宿主在一只眼睛内接受一滴 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠， 并且使所述的另外一只眼 睛内接受 Tears Naturale II 人工泪液 ( 安慰剂 )。在经过治疗之后， 使用所述的区域性/ 整体性的眼睑肿胀等级， 以十分钟作为时间间隔对眼睑肿胀进行 1 小时的主观性的评价， 并且使用数字摄影术对眼睑肿胀的改善 ( 即， 减轻 ) 进行客观性的测量。为了进行所述的 客观性的测量， 被隐瞒的分级人员 (masked grader) 被要求对所述的数字照片进行评价并 且评价与基线测量值相比， 所述的眼睑肿胀是否得到好转、 恶化或者未发生变化。在附图 22-26 中给出了所述的对经过治疗之后的眼睑肿胀所进行的主观性评价的结果。
     正如附图 22-26 中所表示的， 在所述的被评价的 4 个指定的眼睑区域中的每一个 中， 0.09％的萘甲唑啉 / 氯化钠在减轻清晨的眼睑肿胀方面比安慰剂更加有效， 就所述的 整体性而言也是如此。
     同样对所述治疗的平均舒适度进行了评价。在进行了 0.09％的萘甲唑啉 /3％的 氯化钠滴注之后， 宿主被要求对存在于它们眼睛之中的所述液滴的舒适度进行分级， 其中 所述的分级利用的是以 0-10 的主观性的等级 (0 代表最为舒适， 10 代表最为不舒适 )。
     在附图 27 中表示出了所述的结果。正如附图 27 中所表示的， 与安慰剂相比， 所述 的治疗试验小组 (treatment arm) 具有 4.0 的平均舒适度得分， 其中所述的安慰剂是较为 舒适的 ( 平均舒适度得分为 1.5)。所述的 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液所具 有的重量渗透摩尔浓度被预言存在于能够提供一种可接受性的舒适度曲线的目标范围之 内 ( 即， 在 500 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1100 毫渗透摩尔浓度 / 千克的范围之内 )。只有 三名宿主在向接受活性治疗的眼睛中进行了 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠滴注之后， 报告了短暂的刺激性。
     总之， 在经过滴注的 40 分钟之后， 经过 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠治疗的眼 睛在所有的区域内均具有降低的眼睑肿胀得分。与安慰剂相比， 所有的宿主对于所述的活 性治疗的眼睛报告出了相同的整体性得分或者更好的整体性得分 (p 值＝ 0.001)。整体性 的治疗效果为 0.4 单位的减轻。一种剂量形式的 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠是安全 的并且是完全可耐受性的， 其具有 4.0 的平均舒适度得分。日记中的数据表明， 在所述的六 天的时间里， 在所述的基线酒店设施以及治疗设施中， 清晨的眼睑肿胀与夜晚的眼睑肿胀 的类型是一致的。
     实施例 12 ： 萘甲唑啉 (0.09％ )/ 氯化钠 (3％ )、 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯化钠、 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇、 以及 0.05％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇对清晨的眼 睑水肿进行的治疗的比较
     设计一种单中心的交叉研究， 用以对单一剂量形式的下述制剂在减轻清晨的眼 睑肿胀方面所具有的功效进行评价以及比较 ： 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液， 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液， 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇眼科溶液， 以及 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇眼科溶液。
     所述的眼科溶液是按照表格 2-5 中的指示进行制备的。
     表格 2 ： 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液
    目标质量 (％ ) 0.09质量 ( 毫克 / 毫升 ) 0.9原材料的描述盐酸萘甲唑啉， 美国药典级别35101977595 A CN 101977600说3.0 0.1 0.5 0.01 30.0 1.0 5.0 0.1明书33/40 页氯化钠， 美国药典级别 依地酸二钠， 美国药典级别 硼酸， 国家药典级 苯扎氯铵， 国家药典级
    
    
    * 重量渗透摩尔浓度 ： 1030 毫渗透摩尔浓度 / 千克 表格 3 ： 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇眼科溶液目标质量 (％ ) 0.09 7.5 0.10 0.5 0.01 质量 ( 毫克 / 毫升 ) 0.9 75.0 1.0 5.0 0.1 盐酸萘甲唑啉， 美国药典级别 丙三醇， 美国药典级别 依地酸二钠， 美国药典级别 硼酸， 国家药典级 苯扎氯铵， 国家药典级 原材料的描述
    
    
    * 重量渗透摩尔浓度 ： 938 毫渗透摩尔浓度 / 千克 表格 4 ： 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液目标质量 (％ ) 0.05 3.0 0.1 0.5 0.01 质量 ( 毫克 / 毫升 ) 0.5 30.0 1.0 5.0 0.1 原材料的描述盐酸羟甲唑啉， 美国药典级别 氯化钠， 美国药典级别 依地酸二钠， 美国药典级别 硼酸， 国家药典级 苯扎氯铵， 国家药典级
    
    
    * 重量渗透摩尔浓度 ： 1027 毫渗透摩尔浓度 / 千克 表格 5 ： 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇眼科溶液36101977595 A CN 101977600说目标质量 (％ ) 0.05 7.5 0.1 0.50 0.01 质量 ( 毫克 / 毫升 ) 0.5 75.0 1.0 5.0 0.1明书34/40 页原材料的描述盐酸羟甲唑啉， 美国药典级别 丙三醇， 美国药典级别 依地酸二钠， 美国药典级别 硼酸， 国家药典级 苯扎氯铵， 国家药典级* 重量渗透摩尔浓度 ： 937 毫渗透摩尔浓度 / 千克
     对于上述制剂中的每一种而言， 使用 0.5N 的氢氧化钠或者 0.5N 的盐酸将其 pH 调 节至 6.0， 并且使用纯净水 ( 美国药典级 )(USP) 将每一种制剂滴定 (QS) 至 1 毫升。
     与实施例 11 中描述的所述研究相类似， 这项研究是在酒店设施内完成的。在夜晚 对所述的宿主进行筛选 (screened) 并且对眼睑肿胀进行主观性的评价。在醒来时立即对 清晨的基线眼睑肿胀进行评价， 其中所述的评价使用的是先前在实施例 11 中进行描述的 所述的整体性的眼睑肿胀等级。在对清晨的基线测量值进行评价之后， 立即按照下述方式
    向每位宿主的眼睛内滴注药物。十一名宿主在一只眼睛内接受了一滴 0.09％的萘甲唑啉 / 氯化钠眼科溶液， 并且在所述的另外一只眼睛内接受了一滴 0.05％的羟甲唑啉 / 氯化钠溶 液。使另外十一名宿主在一只眼睛内接受了一滴 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇， 并且 在所述的另外一只眼睛内接受了一滴 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇。在经过上述处 理后的第一个小时里， 以 20 分钟作为时间间隔使用所述的整体性的眼睑肿胀等级对眼睑 肿胀进行了评价， 之后， 在经过处理之后的第二个小时里， 以 30 分钟作为时间间隔进行评 价， 随后， 以 1 小时作为时间间隔进行评价， 直至到达治疗之后的 6 小时时。
     在附图 28-31 中表示出了所述的结果。正如附图 28 中所表示的， 在经过治疗之后 的 6 小时的时间间隔里， 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠以及 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯 化钠在减轻清晨的眼睑肿胀方面均是有效的。 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯化钠在整体性的 眼睑肿胀减轻方面具有些微更佳的减轻程度。然而， 当要求在 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯 化钠以及 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯化钠之间进行选择时， 在同时接受了两种治疗的宿 主中有 66.6％表示他们更倾向于所述的 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠溶液。 正如附图 29 中所表示的， 在经过治疗之后的 6 小时的时间间隔里， 0.09％的萘甲 唑啉 /7.5％的丙三醇以及 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇在减轻清晨的眼睑肿胀方面 均是有效的， 0.09 ％的萘甲唑啉 /7.5 ％的丙三醇具有些微更佳的减轻程度。当要求在所 述的两种眼科溶液之间进行选择时， 在所述的宿主中有 66.6％表示他们更倾向于所述的 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇溶液。
     附图 30 表示的是对于上述接受测试的全部 4 种眼科溶液在减轻清晨的眼睑肿胀 方面所具有的功效的比较 ( 为了进行比较， 对不同的治疗组进行了正态化， 其中所述的正
     态化是基于相同的基线 ( 即， 在进行滴剂的滴注之前 ) 值进行的 )。正如附图 30 中所表示 的， 所述的基于 7.5％的丙三醇的溶液 ( 即， 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇以及 0.05％ 的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇 ) 比所述的基于 3％的氯化钠的溶液 ( 即， 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠以及 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯化钠 ) 更加有效， 这是令人惊奇的并且是没 有预料到的。本领域技术人员能够预期 ： 氯化钠， 一种比丙三醇具有更高的强直性的试剂， 在减轻清晨的眼睑肿胀方面应当是更为有效的。 然而， 所述的结果表明， 所述的基于丙三醇 的溶液是更为有效的。
     宿主同样被要求对存在于它们眼睛之中的所述液滴的舒适度进行分级， 其中所述 的分级利用的是以 0-10 的主观性的等级 (0 代表最为舒适， 10 代表最为不舒适 )。在附图 31 中表示出了所述的结果。正如附图 31 中所表示的， 已经发现所述的基于 7.5％的丙三醇 的眼科溶液比所述的基于 3％的氯化钠的眼科溶液更为舒适， 尽管所述的基于 7.5％的丙 三醇的溶液以及基于 3％的氯化钠的溶液中的每一种均存在于所述的能够提供一种可接受 性的舒适度曲线的目标重量渗透摩尔浓度的范围之内。 有五名宿主在接受了所述的基于氯 化钠的溶液的滴注之后， 报告了刺激性 / 烧灼感。
     总之， 所述的基于 7.5％的丙三醇的溶液 ( 即， 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇 以及 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇 ) 在减轻清晨的眼睑肿胀方面是更为有效的， 能 够更好的并且更快的从基线的眼睑肿胀测量值处降低。除此之外， 已经发现所述的基于丙 三醇的溶液更为舒适， 没有任何副作用的报告。在所述的经过测试的制剂中， 尽管所述的 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇在数值上表现出在减轻整体性的清晨的眼睑肿胀方面 所具有的些许的更加有效的性质， 所述的差异并不显著。同样发现所述的 0.09％的萘甲唑 啉 /7.5％的丙三醇溶液是更为舒适的， 并且与所述的 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇 溶液相比， 更为受到宿主的青睐。
     实施例 13 ： 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇眼科溶液对清晨的眼睑水肿进行 的治疗
     设计一种单中心的交叉研究， 用以对单一剂量形式的 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％ 的丙三醇眼科溶液在减轻清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价以及比较， 其中所述 的研究是在酒店设施条件下完成的。
     在大约 1 周的时间内进行四次拜访。在第一次拜访的过程中， 按照实施例 1 中进 行的描述， 使用所述的主观性的区域性 / 整体性眼睑肿胀等级以及得分体系以及数字照片 对夜晚的基线眼睑肿胀进行评价。除此之外， 在下午 6 点至下午 9 点的时间内， 以一小时作 为时间间隔， 使研究者对于眼睛的发红等级进行评价。
     在第二次拜访的过程中， 使用所述的主观性的区域性 / 整体性眼睑肿胀等级以及 得分体系以及数字照片对清晨的基线眼睑肿胀进行评价。 在醒来之后的 20 分钟、 40 分钟以 及 60 分钟时， 研究者同样立即对眼睛的发红等级进行评价， 之后， 在醒来之后的 6 小时时间 里， 每小时对眼睛的发红等级进行评价。
     在第三次拜访的过程中， 使用与第一次拜访时相同的程序对夜晚的眼睑肿胀以及 眼睛发红程度进行评价。 在第四次拜访的过程中， 根据在第二次拜访时使用的所述程序对清晨的眼睑肿胀 进行评价。之后， 患者被随机的分到一个治疗试验小组 (treatment arm)， 并且在双眼内接
     受 1 滴研究药物。
     在进行滴注之后， 按照与第二次拜访时相同的研究评价方法以及时机进行评价。 按照先前所描述的 (0-10 的等级， 0 代表较为舒适， 10 代表较为不舒适 )， 同样对所述制剂所 具有的舒适度进行主观性的评价。
     所述的治疗试验小组 (treatment arm) 如下 ：
     制剂 1 ： 0.05％的羟甲唑啉眼科溶液
     制剂 2 ： 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇眼科溶液
     制剂 3 ： 制剂 1 中的溶媒 ( 不含有羟甲唑啉， 不含有丙三醇 )
     制剂 4 ： 制剂 2 中的溶媒 (7.5％的丙三醇， 不含有羟甲唑啉 )
     同样使用 3D 扫描技术对这四种制剂在减轻清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效 进行评价以及比较。在进行治疗之前， 在所述的夜晚以及次日的清晨， 使用 3D 扫描仪对 每位宿主以及每只眼睛进行基线的扫描。之后， 患者被随机的分到一个治疗试验小组 (treatment arm)， 并且在双眼内接受 1 滴研究药物。在经过滴注之后， 在常规的时间间隔 内立即对每只眼睛进行 3D 扫描。
     实施例 14 ： 新组合的渗透试剂 / 血管收缩剂制剂对清晨的眼睑水肿进行的治疗
     向各个 50 毫升的聚丙烯试管内加入大约 0.5 克的下述化学试剂。将上述的操作 重复进行一次。
     1. 咖啡因
     2. 卡波姆 934P
     3. 丹宁酸
     4. 抗坏血酸
     5. 葡聚糖 40000
     6. 菊粉
     7. 甘露醇
     8. 薄荷醇 (0.05 克 )
     9. 薄荷醇 (0.05 克 )， 聚山梨醇酯 80(0.50 克 )
     向试管 1-9 中的每一个试管内加入 50 毫升的盐酸羟甲唑啉样本并且进行涡流搅 拌。向剩余的 9 个试管内加入 50 毫升的盐酸萘甲唑啉样本并且进行涡流搅拌。对每一种 溶液进行 pH 以及重量渗透摩尔浓度的测试。在下面的表格 6 中给出了所述的结果。
     表格 6 ： 各种不同的眼睑肿胀制剂的 pH 以及重量渗透摩尔浓度
    样本pH重量渗透摩尔浓度 ( 毫 渗透摩尔浓度 / 千克 ) 1035BCL393-028-1A 萘甲唑啉 / 咖啡因5.9939101977595 A CN 101977600说明6.08书37/40 页BCL393-028-1B 萘甲唑啉 / 卡波姆 934P* BCL393-028-1C 萘甲唑啉 / 丹宁酸 BCL393-028-1D 萘甲唑啉 / 抗坏血酸 BCL393-028-1E 萘甲唑啉 / 葡聚糖 40000 BCL393-028-1F 萘甲唑啉 / 菊粉 BCL393-028-1G 萘甲唑啉 / 甘露醇 BCL393-028-1H 萘甲唑啉 / 薄荷醇 BCL393-028-1I 萘甲唑啉 / 薄荷醇， 聚山梨醇 酯 80 样本5.9810386.0210985.9410055.9010115.9710955.9810116.001005pH重量渗透摩尔浓度 ( 毫 渗透摩尔浓度 / 千克 ) 948BCL393-028-2A 羟甲唑啉 / 咖啡因 BCL393-028-2B 羟甲唑啉 / 卡波姆 934P BCL393-028-2C 羟甲唑啉 / 丹宁酸 BCL393-028-2D 羟甲唑啉 / 抗坏血酸6.076.065.979546.00102940101977595 A CN 101977600说明6.03书92738/40 页BCL393-028-2E 羟甲唑啉 / 葡聚糖 40000 BCL393-028-2F 羟甲唑啉 / 菊粉 BCL393-028-2G 羟甲唑啉 / 甘露醇 BCL393-028-2H 羟甲唑啉 / 薄荷醇 BCL393-028-2I 羟甲唑啉 / 薄荷醇， 聚山梨醇 酯 80
    6.039575.9510235.9710355.981035* 注释 ： 当试图进行 pH 的调节时， 溶液变成凝胶形式。
     按照上文中实施例 1-9 中进行的描述， 使用 3D 扫描技术对上述制剂中的每一种在 减轻清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行了测试， 并且按照上文中实施例 11 以及 12 中 进行的描述， 使用所述的主观性的区域性 / 整体性眼睑肿胀等级以及得分体系， 对上述制 剂中的每一种在减轻清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行了测试。按照先前所描述的 (0-10 的等级， 0 代表较为舒适， 10 代表较为不舒适 )， 同样对所述制剂所具有的舒适度进行 主观性的评价。
     等同变换
     本发明的一部分内容中提供了用于治疗眼睑肿胀的局部使用的眼科制剂。 尽管对 本发明的具体实施方式进行了讨论， 但上述的说明书是描述性的并且不是限制性的。当对 这一说明书进行回顾时， 本发明的许多变形对于本领域技术人员而言将是显而易见的。所 述的后附的权利要求并不意在请求保护所有这些实施方式及其变形， 通过参照所述的权利 要求、 连同它们的等同变换的完整范围、 以及所述的说明书、 连同这样的变形， 应当能够确 定出本发明所具有的完整的范围。
     在本发明中所提及的所有的出版物以及专利， 包括在下文中列出的那些项目， 均 作为整体在本发明中被引入作为参考， 就如同每一篇单独的出版物或者专利被特别的指明 并且分别的指明被引入作为参考一般。 如果遇到矛盾的情况， 本申请、 包括在本申请中记载 的任何定义， 将占主导地位。
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     在另外一种实施方式中， 所述的活性试剂是一种血管收缩剂。 在某些实施方式中， 所述的血管收缩剂是一种 α-1 肾上腺素激动剂。在其他的实施方式中， 所述的血管收缩剂 是能够减小所述血管的直径并且因此防止渗漏的任何的试剂。 可以预期在本发明所述的局 部使用的药物组合物中进行使用的 α-1 肾上腺素激动剂包括但不局限于萘甲唑啉， 羟甲 唑啉， 去氧肾上腺素， 以及四氢唑啉。在一种特定的实施方式中， 可以预期在本发明中进行 使用的所述的血管收缩剂是萘甲唑啉， 并且所述的有效剂量在大约 0.01％至大约 10％重 量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 0.01％至大约 1％重量 / 体积， 更加优选的为 0.01％至 大约 0.5％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.01％至大约 0.2％重量 / 体积， 甚至更加 优选的为大约 0.09％至大约 0.1％重量 / 体积。 在另外一种特定的实施方式中， 可以预期在 本发明中进行使用的所述的血管收缩剂是羟甲唑啉， 并且所述的有效剂量在大约 0.01％至 大约 0.2％重量 / 体积的范围之内， 更加优选的为 0.01％至大约 0.1％重量 / 体积， 甚至更 加优选的为大约 0.03％至大约 0.05％重量 / 体积。在另外一种特定的实施方式中， 可以预 期在本发明中进行使用的所述的血管收缩剂是去氧肾上腺素并且所述的有效剂量在大约 0.01％至大约 10％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 0.01％至大约 1％重量 / 体积， 更 加优选的为 0.01％至大约 0.5％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.05％至大约 0.2％ 重量 / 体积。
     在某一种实施方式中， 本发明所述的药物组合物中同时包括一种血管收缩剂以及 一种渗透性的活性试剂。在一种特定的实施方式中， 本发明所述的药物组合物中同时包括 萘甲唑啉以及氯化钠。在另外一种特定的实施方式中， 本发明所述的药物组合物中同时包 括羟甲唑啉以及氯化钠。在另外一种特定的实施方式中， 本发明所述的药物组合物中同时 包括萘甲唑啉以及丙三醇。在另外一种特定的实施方式中， 本发明所述的药物组合物中同 时包括羟甲唑啉以及丙三醇。 除了其他的方面之外， 正如在下文中的实施例中所描述的， 这种制剂所具有的非凡的功效归因于存在于它们之中的所述组分的组合所产生的协同作用。
     可以存在于所述的组合物之中的一种活性试剂的有效剂量是， 以大约 0.001％至 大约 100.0％重量 / 体积的剂量范围而存在的。 例如， 所述的每一种活性试剂的有效剂量可 以存在于大约 0.001％至大约 0.01％重量 / 体积的范围之内， 大约 0.01％至大约 0.100％ 重量 / 体积的范围之内， 大约 0.100％至大约 1.0％重量 / 体积的范围之内， 大约 1.00％至 大约 10.00％重量 / 体积的范围之内， 或者大约 10％至大约 100％重量 / 体积的范围之内。
     本领域普通技术人员将能够认识到， 存在于本发明所述的制剂之中的一种活性试 剂的有效剂量将根据所使用的所述活性试剂具有的性质而发生变化， 并且根据下述因素而 发生变化， 其中所述的因素包括但不局限于 ： 所述药物的吸收速率、 灭活速率、 以及排泄速 率， 所述化合物的递送速率， 以及所述的一种或者多种试剂的组合。例如， 氯化钠的有效剂 量存在于大约 1％至大约 10％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 1％至大约 6％重量 / 体积， 更加优选的为大约 2％至大约 5％重量 / 体积。葡萄糖的有效剂量存在于大约 1％至 大约 10％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 1％至大约 6％重量 / 体积， 更加优选的为 大约 2％至大约 5％重量 / 体积。 蔗糖的有效剂量存在于大约 1％至大约 95％重量 / 体积的 范围之内， 优选的为大约 10％至大约 90％重量 / 体积， 更加优选的为大约 20％至大约 80％ 重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 30％至大约 70％重量 / 体积。丙三醇的有效剂量存在 于大约 1％至大约 30％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 1％至大约 20％重量 / 体积， 更加优选的为大约 1％至大约 10％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 5％至大约 8％重量 / 体积。 甘露醇的有效剂量存在于大约 1％至大约 30％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大 约 1％至大约 20％重量 / 体积， 更加优选的为大约 10％至大约 15％重量 / 体积。山梨醇的 有效剂量存在于大约 1％至大约 100％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 10％至大约 90％重量 / 体积， 更加优选的为大约 20％至大约 80％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 30％至大约 70％重量 / 体积。羟乙基淀粉 (hetastarch) 的有效剂量存在于大约 1％至大 约 20％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 1％至大约 10％重量 / 体积， 更加优选的为大 约 4％至大约 6％重量 / 体积。喷他淀粉 (pentastarch) 的有效剂量存在于大约 1％至大约 20％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 5％至大约 15％重量 / 体积， 更加优选的为大约 5％至大约 10％重量 / 体积。葡聚糖 70 的有效剂量存在于大约 1％至大约 20％重量 / 体积 的范围之内， 优选的为大约 1％至大约 10％重量 / 体积， 更加优选的为大约 4％至大约 6％ 重量 / 体积。葡聚糖 40 的有效剂量存在于大约 1％至大约 20％重量 / 体积的范围之内， 优 选的为大约 1％至大约 10％重量 / 体积， 更加优选的为大约 4％至大约 6％重量 / 体积。白 蛋白的有效剂量存在于大约 10％至大约 50％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 15％至 大约 30％重量 / 体积， 更加优选的为大约 20％至大约 30％重量 / 体积的白蛋白。
     在最初时以过量的水平存在的固体溶质是可以以任意适合的物理形式而存在的， 其中所述的物理形式是例如微粒， 晶体， 小球， 片剂， 条状， 膜状 ； 颗粒以及类似的形式。
     在某些实施方式中， 本发明所述的药物组合物中包括一种或者多种活性试剂与有 效剂量的另外一种试剂的组合， 其中所述的一种或者多种的活性试剂选自一种渗透试剂， 一种血管收缩剂， 和 / 或一种收敛试剂， 所述的另外一种试剂是例如一种其他的血管收缩 剂， 泪液替代物， 抗过敏试剂， 抗组胺剂， 肥大细胞稳定剂， 非类固醇类抗炎药 (NSAID)， 类固 醇， 抗炎症试剂， 抗氧化试剂， 抗传染试剂， 类胆碱能试剂， 或者是上述试剂的组合。所述试剂的组合能够协同性的发挥作用， 从而减轻眼睑的肿胀。
     可以预期在本发明所述的药物组合物中进行使用的所述的范例性的血管收缩剂 包括， 但不局限于， 萘甲唑啉， antolazine， 四氢唑啉， 羟甲唑啉以及去氧肾上腺素。除了减 轻眼睑的肿胀之外， 血管收缩剂还可以作为解充血药而发挥作用。 在某些实施方式中， 所述 的血管收缩剂的有效剂量存在于大约 0.01％至大约 10％重量 / 体积的范围之内， 优选的为 大约 0.01％至大约 1％重量 / 体积， 更加优选的为大约 0.01％至大约 0.5％重量 / 体积， 甚 至更加优选的为大约 0.01％至大约 0.2％重量 / 体积。 在一种特定的实施方式中， 可以预期 在本发明中进行使用的所述的血管收缩剂是萘甲唑啉， 并且所述的有效剂量在大约 0.01％ 至大约 10％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 0.01％至大约 1％重量 / 体积， 更加优选 的为 0.01％至大约 0.5％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.01％至大约 0.2％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.09％至大约 0.1％重量 / 体积。在另外一种特定的实施方 式中， 可以预期在本发明中进行使用的所述的血管收缩剂是羟甲唑啉， 并且所述的有效剂 量在大约 0.01％至大约 0.2％重量 / 体积的范围之内， 更加优选的为 0.01％至大约 0.1％ 重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.03％至大约 0.05％重量 / 体积。在另外一种特定的 实施方式中， 可以预期在本发明中进行使用的所述的血管收缩剂是去氧肾上腺素并且所述 的有效剂量在大约 0.01％至大约 10％重量 / 体积的范围之内， 优选的为大约 0.01％至大 约 1％重量 / 体积， 更加优选的为 0.01％至大约 0.5％重量 / 体积， 甚至更加优选的为大约 0.05％至大约 0.2％重量 / 体积。
     各种不同的泪液替代物是本领域已知的并且可以被用在本发明所述的组合物之 中， 所述的泪液替代物包括但不局限于 ： 多元醇例如， 丙三醇， 丙三醇， 聚乙二醇 300， 聚乙 二醇 400， 聚山梨醇酯 80， 丙二醇， 以及乙二醇， 聚乙烯醇， 聚维酮， 以及聚乙烯吡咯烷酮 ； 纤 维素衍生物例如羟丙基甲基纤维素 ( 也被称为羟丙甲纤维素 )， 羧甲基纤维素钠， 羟丙基纤 维素， 羟乙基纤维素， 以及甲基纤维素 ； 葡聚糖例如葡聚糖 70 ； 水溶蛋白例如凝胶 ； 卡波姆 例如卡波姆 934P， 卡波姆 941， 卡波姆 940 以及卡波姆 974P ； 以及树脂例如羟丙基瓜尔胶 (HP-guar)。有许多这样的泪液替代物是可以通过商业购买获得的， 其中包括， 但不局限于 纤维素酯例如 Bion Teargen Tears Tears Naturale TearsNaturale Moisture 泪液替代物同样可以是由石蜡组成的， 药膏。用来作为泪液替代物进行使 Moisture Eyes 以及 以及 以 及 聚 乙 烯 醇 例 如 Akwa 以及 例如所述的可以通过商业购买获得的 Refresh 在一种优选的实施方式中， 所述的泪液替代物， 或者是其中的一种或者多种组分， 是一种水溶液， 所述的水溶液所具有的粘性范围使得在能够获得最优化的支撑所述泪膜的 功效的同时使模糊、 眼睑结块等等现象最小化。 优选的， 所述的泪液替代物或者是其中的一 种或者多种组分所具有的粘性在 30-150 厘泊 (cpi) 的范围之内， 优选的为 30-130 厘泊， 更 加优选的为 50-120 厘泊， 甚至更加优选的为 60-115 厘泊 ( 或者是存在于所述范围之内的 任意具体的值 )。 在一种特定的实施方式中， 所述的泪液替代物或者是其中的一种或者多种
     21用的其他可以商业购买获得的药膏包括 Lubrifresh101977595 A CN 101977600说明书19/40 页组分所具有的粘性为大约 70-90 厘泊， 或者是存在于所述范围之内的任意具体的值 ( 例如 但不局限于， 85 厘泊 )。
     可以根据本领域已知的标准方法对本发明所述的眼科制剂所具有的粘性进行测 量， 其中所述的标准方法是例如使用粘度计或者流变仪。本领域普通技术人员将能够认 识到， 例如温度以及剪切速率这样的因素能够影响粘性的测量值。在一种特定的实施方 式中， 在 20℃ +/-1℃的条件下， 使用一种带有 CP40 或者等价锥体的布罗克菲锥板粘度计 (Brookfield Cone and PlateViscometer) 对本发明所述的眼科制剂所具有的粘性进行测 量， 其中所述的布罗克菲锥板粘度计的型号为 VDV-III Ultra +， 其具有大约 22.50+/- 大约 10(1/ 秒 ) 的剪切速率， 或者使用一种带有 SC4-18 或者等价锥体的布罗克菲粘度计对本发 明所述的眼科制剂所具有的粘性进行测量， 其中所述的布罗克菲粘度计的型号为 LVDV-E， 其具有大约 26+/- 大约 10(1/ 秒 ) 的剪切速率。
     在一些实施方式中， 使用一种适合的盐 ( 例如， 磷酸盐 )， 对所述的泪液替代物或 者是其中的一种或者多种组分进行缓冲， 使其具有 5.0 至 9.0 的 pH， 优选的具有 5.5 至 8.5 的 pH， 更加优选具有 6 至 8 的 pH( 或者是存在于所述范围之内的任意具体的值 )。在一些 实施方式中， 所述的泪液替代物中进一步的包括一种或者多种成分， 包括但不局限于， 丙三 醇， 丙二醇， 甘氨酸， 硼酸钠， 氯化镁， 以及氯化锌。
    在本发明中的一种优选的实施方式中， 所述的泪液替代物中包括羟丙基甲基纤 润眼滴 (CibaVision-Novartis) 是一种无菌的润滑眼睛的滴剂， 其中含有 3 毫克维素。例如， 但不局限于， 一种包括羟丙基甲基纤维素的泪液替代物是 剂。/ 克的羟丙基甲基纤维素并且利用过硼酸钠进行防腐。在此提供了基于羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 泪液的其他例子。
    在另外一种优选的实施方式中， 所述的泪液替代物中包括羧甲基纤维素钠。例 泪 液。 泪液是一种与正常的泪液相类似的润滑制剂， 其中含有一种温和的非敏感性的如， 但 不 局 限 于， 所述的包括羧甲基纤维素钠的所述泪液替代物是防腐剂——稳定化的氯氧复合物 (PuriteTM)， 所述的氯氧复合物在使用时最终会变化成为 天然泪液中存在的组分。
     适合用在本发明所述的组合物之中的范例性的非类固醇类抗炎药 (NSAID) 包括 但不局限于， 氨基苯酰基苯乙酸， 丙酸例如萘普生， 氟比洛芬， 奥沙普秦， 布洛芬， 酮基布洛 芬， 苯氧布洛芬 ； 酮咯酸氨基丁三醇 ( 以及在 Waterbury 于 1984 年 6 月 12 日 获得授权的美国专利 No.4454151 中描述的具有眼科学有效性的其他化合物， 上述文献中 的相关部分在本发明中被引入作为参考 ) ； 醋酸衍生物例如舒林酸， 吲哚美辛， 以及依托度 酸； 苯基醋酸例如双氯芬酸 ( 以及在 Nagy 于 1990 年 10 月 2 日获得授权的 美国专利 No.4960799 中描述的具有眼科学有效性的其他化合物， 上述文献中的相关部分 在本发明中被引入作为参考 )， 溴芬酸， 以及舒洛芬 ； 芳基醋酸前体药物例如萘帕芬胺 ； 水 杨酸， 例如阿司匹林， 水杨酸水杨酸， 二氟尼柳， 三水杨酸胆碱镁 (CMT) ； 对氨基苯酚衍生物 例如乙酰氨基苯酚 ； 萘丁美酮类 (naphthylalkanones) 例如萘丁关酮 (nabumetone) ； 烯醇 酸衍生物例如吡罗昔康以及美洛昔康 ； 芬那酸盐例如甲芬那酸， 甲氯芬那酸盐以及氟芬那 酸； 吡咯醋酸例如托美丁 ； 以及吡唑酮例如苯基丁氮酮 ； 环氧化酶 -2(COX-2) 选择性抑制剂例如塞来昔布， 伐地考西， 帕瑞昔布， 依托考昔， 以及罗美昔布 ； 包括上述试剂的所有酯类以 及药物可接受性的盐类。
     范例性的抗组胺剂包括， 但不局限于， 非尼拉敏， 安他唑啉， 二富马酸依美斯汀， 艾 巴斯汀， 卡瑞斯汀， 左卡巴斯汀， 西替利嗪， 以及上述试剂的药物可接受性的盐类。
     范例性的肥大细胞稳定剂包括， 但不局限于， 奈多罗米， 洛度沙胺， 吡嘧司特， 色甘 酸， 色甘酸钠， 以及上述试剂的药物可接受性的盐类。
     具有多种作用方式的范例性的药物包括， 但不局限于， 氮卓斯丁， 依匹斯汀， 奥洛 他定， 富马酸酮替芬， 比拉斯汀， 贝托斯汀， 咪唑斯汀以及上述试剂的药物可接受性的盐类。
     所述的药物组合物中的一种或者多种活性试剂可以以其药物可接受性的盐类的 形式存在。
     所述的药物组合物可以被配制成为用以进行局部施用的下述形式 ： 溶液， 悬浮液， 油， 粘性的或者半粘性的凝胶， 乳状液， 脂质体， 洗液， 药膏， 乳霜， 凝胶， 油膏， 粉末， 以及持 续释放或者缓慢释放的制剂， 以及眼睑洗液， 或者其他类型的固体组合物或者半固体组合 物， 包括那些在美国专利 6808364 中描述的制剂。所述的组合物同样可以以喷雾的形式或 者雾化剂的形式来进行局部的施用。
     优选的， 所述的药物组合物是凝胶， 用以对一种或者多种药物活性试剂 ( 例如， 一 种渗透性的活性试剂或者一种血管收缩剂， 或者是上述试剂的组合 ) 进行控制释放或者持 续释放。所述的制剂可以是一种能够在原位进行凝胶化的水性制剂。这样的制剂中包括一 种胶凝试剂， 所述的胶凝试剂是以能够有效的促进胶凝作用的浓度而存在的， 其中所述的 胶凝作用是在当与眼睛发生接触时产生的， 或者是在当与所述外眼中的泪液液体发生接触 时产生的。 适合的胶凝试剂包括， 但不局限于， 热固性聚合物例如环氧乙烷以及环氧丙烷的 四取代的乙二胺嵌段共聚物 ( 例如， 保丽视明 ) ； 聚卡波非 ； 以及多糖例如结冷胶， 卡拉胶 ( 例如， κ- 卡拉胶以及 ζ- 卡拉胶 )， 壳聚糖以及藻酸盐树脂。
     在本发明中所使用到的所述短语 “在原位进行凝胶化的” 不仅仅包含那些当与眼 睛发生接触或者与所述外眼中的泪液液体发生接触时能够形成凝胶的具有低粘性的液体， 同样包含那些更为具有粘性的液体例如半流体以及触变胶体， 其中所述的更为具有粘性的 液体当被施用到所述的眼睛上时， 能够表现出显著增加的粘性或者胶体硬度。尽管在施用 时能够表现出在粘性或者胶体硬度上的进一步增加的这样的制剂是优选的， 但如果所述的 初始凝胶足以能够抵抗住由于泪水的排放而产生的冲散作用， 从而能够提供本发明中所具 体指明的有效留存时间， 则所述制剂的上述性质并不是绝对必需的。
     具有高粘性的凝胶的持续释放的眼科制剂已经在美国专利 No.4271143 以及 4407792 中进行了描述。 进一步的， 英国专利申请 GB 2007091A 描述了一种以凝胶的形式存 在的眼科组合物， 其中包括了一种羧基乙烯基聚合物的水溶液， 一种水溶性的碱性物质以 及一种眼科药物。可以选择的， 美国专利 No.4615697 公开了一种控制释放的组合物及其使 用方法， 其中所述的组合物是以一种生物粘合剂以及一种治疗试剂为基础的。
     在某些实施方式中， 依照本发明所述的药物组合物可以被配制成为高渗溶液的形 式， 用以进行局部的施用。 水溶液是很容易来进行配制的， 并且可以通过向所述的受到疾病 侵袭的眼睛内滴注一滴至两滴所述溶液的方式容易的对患者进行施用。
     可以在本发明所述的制剂中进行使用的任意的各种不同的载体包括水， 水和可与水溶混的溶剂的混合物， 例如， 但不局限于， C1-C7 烷醇， 包括 0.5％至 5％的非毒性水溶性 聚合物的植物油或者矿物油， 天然产物， 例如凝胶， 藻酸盐， 果胶， 黄芪胶， 卡拉亚树胶， 黄原 胶， 卡拉胶， 琼脂以及阿拉伯树胶， 淀粉衍生物， 例如醋酸淀粉以及羟丙基淀粉， 以及其他的 合成产物， 例如聚乙烯醇， 聚乙烯吡咯烷酮， 聚乙烯甲基醚， 聚环氧乙烷， 优选的为交联的聚 丙烯酸， 例如中性卡波姆 (Carbopol)， 或者是那些聚合物的混合物。 所述的载体所具有的浓 度一般而言是所述活性成分所具有的浓度的 1 倍至 100000 倍。
     可以被包括在所述制剂之中的其他的成分包括强直性增强剂， 防腐剂， 增溶剂， 非 毒性赋形剂， 镇痛剂， 螯合剂， pH 调节剂， 共溶剂以及粘性构建剂。
     为了对所述的 pH 进行调节， 优选的调节至一种生理学 pH， 缓冲剂是特别有效的。 所述溶液所具有的 pH 应当被维持在 4.0 至 8.0 的范围之内， 更加优选的为大约 4.0 至 6.0， 更加优选的为大约 6.5 至 7.8。可以添加的适合的缓冲剂是， 例如， 但不局限于， 硼酸， 硼酸 钠， 柠檬酸钾， 柠檬酸， 碳酸氢钠， 三羟甲基氨基甲烷 (TRIS)， 以及各种混合的磷酸盐缓冲剂 ( 包括磷酸氢二钠、 磷酸二氢钠以及磷酸二氢钾的组合 ) 以及上述试剂的混合物。一般而 言， 缓冲剂将以存在于大约 0.05 至 2.5％重量的剂量范围来进行使用， 并且优选的， 为 0.1 至 1.5％。
     如果需要， 一般而言使用强直性增强剂对强直性进行调节。 这样的试剂可以， 例如 是离子型的和 / 或非离子型的。离子型的强直性增强剂的例子是， 但不局限于， 碱金属或者 碱土金属的卤化物， 例如， 氯化钙， 溴化钾， 氯化钾， 氯化锂， 碘化钠， 溴化钠或者氯化钠， 硫 酸钠或者硼酸。非离子型的强直性增强剂是， 例如， 尿素， 丙三醇， 山梨醇， 甘露醇， 丙二醇， 或者葡萄糖。在某些实施方式中， 这些试剂同样可以被用来作为所述的活性试剂。在某些 实施方式中， 这些试剂同样可以被用来对重量渗透摩尔浓度进行调节。
     为了具有渗透性的活性， 一种溶液所具有的重量渗透摩尔浓度必须高于其周围环 境所具有的重量渗透摩尔浓度。在通常的人眼中， 所述的人类泪膜所具有的重量渗透摩尔 浓度存在于大约 250-350 毫渗透摩尔浓度 / 千克 (mOsm/Kg) 的范围之内， 而在患有视觉病 症的个体中能够具有高达大约 450 毫渗透摩尔浓度 / 千克的平均值， 其中所述的视觉病症 包括但不局限于， 干眼疾病 ( 其最大值超过 700 毫渗透摩尔浓度 / 千克 )。因此， 为了发挥 治疗功效并且减轻水肿， 最低限度必须将一种眼科溶液所具有的重量渗透摩尔浓度约束在 所述的人眼环境所具有的重量渗透摩尔浓度水平上 ( 即， 大约 250 至 450 毫渗透摩尔浓度 / 千克 )。然而， 伴随着重量渗透摩尔浓度的增加， 在进行滴注时会产生增加的不舒适性。高 水平的离子能够激活神经末梢， 神经末梢能够引发视觉刺痛。 通过舒适度测试， 已经发现眼 科溶液应当具有在小于 2000 毫渗透摩尔浓度 / 千克的范围之内的重量渗透摩尔浓度， 并且 更加优选为小于 1050 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 从而具有可接受性的， 即可耐受性的舒适度 曲线。 因此， 对于一种为用以进行眼睑肿胀的治疗而配制的滴剂而言， 所述的目标重量渗透 摩尔浓度的范围优选在 200 至 2000 毫渗透摩尔浓度 / 千克之内， 优选为 250 毫渗透摩尔浓 度 / 千克至 1500 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 更加优选为 260 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1250 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 更加优选为 265 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1200 毫渗透摩尔浓度 / 千克并且更加优选为 400 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1150 毫渗透摩尔浓度 / 千克并且更加 优选为 500 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1100 毫渗透摩尔浓度 / 千克。
     在某些实施方式中， 所述的局部使用的制剂中另外包括一种防腐剂。防腐剂一般而言可以选自一种季铵类化合物例如苯扎氯铵 (N- 苯甲基 -N-(C8-C18 烷基 )-N， N- 二甲基氯 铵 )， 苯佐氯铵或者类似的化合物。 不同于季铵盐的防腐剂的例子是硫代水杨酸的烷基 - 汞 盐， 例如， 硫柳汞， 硝酸苯汞， 醋酸苯汞或者硼酸苯汞， 过硼酸钠， 亚氯酸钠， 对羟基苯甲酸酯 类， 例如， 甲基对羟基苯甲酸酯或者丙基对羟基苯甲酸酯， 醇类， 例如， 氯丁醇， 苯甲醇或者 苯基乙醇， 胍衍生物， 例如， 氯己定或者聚六亚甲基双胍， 过硼酸钠， II 或者山梨 酸。优选的防腐剂是季铵类化合物， 特别是苯扎氯铵或其衍生物例如 Polyquad( 参见美国 专利 No.4407791)， 烷基 - 汞盐以及对羟基苯甲酸酯。在适宜的时机下， 向所述的眼科组合 物中加入充足剂量的防腐剂， 用以确保在使用过程中对二次污染进行防护， 其中所述的二 次污染是由细菌以及真菌而引起的。
     在另外一种实施方式中， 本发明所述的局部使用的制剂中不包括防腐剂。这样的 制剂对于那些佩戴了隐形眼镜的患者而言将是有益的， 或者对于那些使用了几种局部使用 的眼科滴剂的患者而言将是有益的， 和 / 或对于那些具有已经存在危险的眼睛表面 ( 例如， 干眼 ) 的患者而言将是有益的， 在所述的最后一种情况中， 限制与防腐剂发生接触可能是 更加令人满意的。
     所述的局部使用的制剂可以另外需要一种增溶剂的存在， 特别是如果所述的活 性成分或者所述的非活性成分趋向于形成一种悬浮液或者一种乳状液的话。对于上述 相关的组合物而言适合的增溶剂是例如选自由下述试剂所组成的组中 ： 四丁酚醇， 脂肪 酸甘油聚乙烯醇酯， 脂肪酸聚乙烯醇酯， 聚乙烯醇， 丙三醇醚， 环糊精 ( 例如， α- 环糊精， β- 环糊精或者 γ- 环糊精， 例如， 烷基化的衍生物、 羟基烷基化的衍生物、 羧基烷基化的 衍生物或者烷氧基羰基烷基化的衍生物， 或者是单糖基 α- 环糊精， 单糖基 β- 环糊精或 者单糖基 γ- 环糊精， 或者是二糖基 α- 环糊精， 二糖基 β- 环糊精或者二糖基 γ- 环糊 精， 或者是单麦芽糖基 α- 环糊精， 单麦芽糖基 β- 环糊精或者单麦芽糖基 γ- 环糊精， 或 者是二麦芽糖基 α- 环糊精， 二麦芽糖基 β- 环糊精或者二麦芽糖基 γ- 环糊精或者是 panosyl- 环糊精 )， 聚山梨醇酯 20， 聚山梨醇酯 80 或者是上述化合物的混合物。一种特别 优选的增溶剂的一个具体的例子是一种蓖麻油与环氧乙烷的反应产物， 例如所述的市售产 品 Cremophor 或者 Cremophor 已经证实蓖麻油与环氧乙烷的反应产物是特 别优秀的增溶剂， 眼睛对所述的增溶剂具有相当好的耐受性。另外一种优选的增溶剂选自 四丁酚醇以及环糊精。所使用的所述浓度将特别的取决于所述的活性成分所具有的浓度。 一般而言， 所添加的所述剂量足以使所述的活性成分发生溶解。 例如， 所述的增溶剂所具有 的浓度是所述的活性成分所具有的浓度的 0.1 倍至 5000 倍。
     所述的制剂中可以进一步的包括非毒性的赋形剂， 例如， 乳化剂， 润湿剂或者填 充剂， 例如， 聚乙烯醇 200， 聚乙烯醇 300， 聚乙烯醇 400 以及聚乙烯醇 600， 或者聚乙二醇 (Carbowax)1000， 聚乙二醇 1500， 聚乙二醇 4000， 聚乙二醇 6000 以及聚乙二醇 10000。 根据 所述的特定需求来选择所添加的赋形剂的剂量以及种类， 并且一般而言在大约 0.0001 至 大约 90％重量的范围之内。
     还可以向本发明所述的制剂中添加其他的化合物， 用以增加所述载体的粘性。粘 性增强试剂的例子包括， 但不局限于 ： 多糖， 例如透明质酸及其盐， 硫酸软骨素及其盐， 葡聚 糖， 纤维素家族的各种聚合物 ； 乙烯基聚合物 ； 以及丙烯酸聚合物。
     4. 使用方法本发明的特征在于在宿主体内对眼睑肿胀进行治疗以及预防的方法， 其中包括上 文中所描述的所述新的制剂的使用。 例如， 一种治疗眼睑肿胀的方法， 所述的方法包括向所 述宿主的眼睛表面施用一种药物组合物， 其中所述的药物组合物中包括有效剂量的存在于 药物可接受性载体之中的一种渗透性的活性试剂和 / 或一种血管收缩剂和 / 或一种收敛试 剂。 作为另外一个例子， 一种治疗眼睑肿胀的方法， 所述的方法可能包括向所述宿主的外眼 睑表面和 / 或内眼睑表面或者眼睛表面施用一种药物组合物， 其中所述的药物组合物中包 括有效剂量的存在于药物可接受性载体之中的一种渗透性的活性试剂和 / 或一种血管收 缩剂和 / 或一种收敛试剂。在一种特定的实施方式中， 所述的治疗眼睑肿胀的方法中可能 包括向所述宿主的外眼睑表面和 / 或内眼睑表面或者眼睛表面施用一种药物组合物， 其中 所述的药物组合物中包括有效剂量的一种渗透性的活性试剂以及一种血管收缩剂的组合 物。 适合用于本发明所述的方法之中的这样的制剂的各种不同的实施方式在上文中进行了 描述。
     在各种不同的实施方式中， 所述的组合物可以以下述的形式来进行施用 ： 乳状液 或者悬浮液， 脂质体， 洗液， 药膏， 乳霜， 凝胶， 油膏， 或者粉末， 以及持续释放或者缓慢释放 的制剂， 以及眼睑洗液， 或者是其他类型的固体组合物或者半固体组合物， 包括在美国专利 6806364 中描述的制剂。 它同样可以作为一种眼睛洗液或者漂洗液来进行使用， 从而对眼睛 进行灌洗。所述的组合物还可以以一种可喷雾的形式来进行施用。
     存在于所述的制剂当中的所述渗透性的活性试剂和 / 或血管收缩剂和 / 或收敛试 剂的有效剂量将取决于所述药物所具有的吸收速率、 灭活速率、 以及排泄速率， 以及来自于 所述制剂中的所述化合物的递送速率。在某些包括一种渗透性的活性试剂的实施方式中， 所述的有效剂量将同样取决于为将所述制剂制成一种高渗溶液而需要的所述试剂的浓度。
     本发明为一种眼科组合物提供了一种目标容量渗透摩尔浓度的范围和 / 或重量 渗透摩尔浓度的范围， 用以对眼睑肿胀进行治疗。 熟练的技术人员应当能够容易的意识到， 如果所述的组合物所具有的浓度非常低， 例如本发明所述的组合物所具有的这种浓度， 那 么所述的术语容量渗透摩尔浓度与重量渗透摩尔浓度在本质上是等价的并且当将它们应 用在本发明所述的组合物中时， 两者可以在本发明中进行交替使用。 通过舒适度测试， 本发 明发现眼科溶液应当具有在小于 2000 毫渗透摩尔浓度 / 千克的范围之内的容量渗透摩尔 浓度和 / 或重量渗透摩尔浓度， 并且更加优选为小于 1050 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 从而具 有可接受性的， 即可耐受性的舒适度曲线。 因此， 对于一种为用以进行眼睑肿胀的治疗而配 制的滴剂而言， 所述的目标重量渗透摩尔浓度的范围优选的在 200 至 2000 毫渗透摩尔浓度 / 千克之内， 优选为 250 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1500 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 更加优选 为 260 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1250 毫渗透摩尔浓度 / 千克， 更加优选为 265 毫渗透摩尔 浓度 / 千克至 1200 毫渗透摩尔浓度 / 千克并且更加优选为 400 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1150 毫渗透摩尔浓度 / 千克并且更加优选为 500 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1100 毫渗透摩 尔浓度 / 千克。
     需要进行注意的是， 剂量的数值同样可以随着需要被缓解的所述病症的严重程度 而发生改变。 需要进一步被理解的是， 对于任意一个特定的宿主而言， 应当随着时间的过去 而对具体的剂量方案进行调整， 这种调整是根据所述个体的需求以及进行所述组合物的施 用过程或者监督所述组合物的施用过程的人员的专业判断来完成的。一般而言， 能够使用本领域技术人员已知的技术对剂量进行确定。
     本发明所述的任意一种化合物的剂量将依据下述因素而发生改变 ： 所述的患者所 具有的症状、 年龄以及其他的身体特征， 需要进行治疗或者预防的所述障碍的性质以及严 重程度， 期望获得的舒适度的程度， 所述的施用路径， 以及所述的提供形式。所述的任意的 目标制剂可以以一种单一的剂量形式来进行施用， 或者以分开的剂量形式来进行施用。可 以利用本领域技术人员已知的技术或者按照本发明中所进行的教导， 容易的确定出本发明 所述制剂的剂量。
     对于本发明中所述的任意一种特定的制剂而言， 需要识别所述制剂的有效剂量或 者量， 以及在所述试剂的施用时机方面所产生的任何可能的作用。这可以通过本发明中所 描述的常规试验来完成。 可以通过下述方式对任意的制剂所具有的有效性以及治疗方法或 者预防方法所具有的有效性进行评价 ： 施用所述的制剂并且通过测量一种或者多种本发明 中所描述的指标从而对所述的施用所产生的作用进行评价， 其中所述的指标与所述试剂所 具有的功效以及所述患者的舒适度程度相关， 并且将这些指标在治疗之后达到的数值与同 样的指标在治疗之前达到的数值进行比较， 或者将这些指标在治疗之后达到的数值与使用 一种不同的制剂时这些指标所达到的数值进行比较。 在一个给定的患者中， 对于任意特定的制剂而言， 能够产生最有效的治疗结果的 精确的施用试剂的时机以及剂量将取决于下述因素 ： 所述的特定化合物所具有的活性、 药 物动力学、 以及生物可利用性， 所述患者的生理状况 ( 包括年龄， 性别， 疾病的类型以及阶 段， 一般性的身体状况， 对于一种给定的剂量以及药物治疗类型所具有的应答性 )， 施用的 路径， 以及类似的因素。
     本发明中提供的所述指导方针可以被用来对所述的治疗进行最优化的处理， 例 如， 确定所述施用的最佳时机和 / 或剂量， 这将仅仅需要进行常规试验即可， 其中所述的常 规试验是由对所述的宿主进行监控以及对所述的剂量和 / 或时机进行调整两个步骤来组 成的。
     将被配制到本发明所述的组合物之中的所述几种试剂所进行的组合使用能够减 少对于任何个体组分而言所需的剂量， 因为所述的不同组分所具有的效果的开始以及持续 过程是互补的。在这样的组合治疗中， 所述的各种不同的试剂可以被一同递送或者被分开 递送， 并且可以同时递送或者在一天之内的不同时间内进行递送。
     可以通过对眼睑肿胀所发生的改变进行测量的方式， 对本发明所述的制剂以及组 合物在治疗以及预防眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价， 其中所述的测量可以使用各种 不同的方法， 包括但不局限于格尺测量法、 主观性的等级 ( 例如， 但不局限于， 主观性的临 床等级， 所述的等级将肿胀测定为轻微的、 中等的、 严重的， 或者 0， 1， 2， 或者 3， 或者其他适 合的等级 )， 和 / 或 3D 扫描技术。在一种优选的实施方式中， 使用 3D 扫描技术对眼睑肿胀 之前没 所发生的改变进行评价。3D 扫描技术的使用能够对眼睑肿胀的每日波动进行量化， 有对这种波动进行过准确的测量， 用来对使用本发明所述的各种不同的制剂而导致的眼睑 肿胀的减轻程度进行评价。
     5. 包装
     本发明中所述的制剂可以被包装成为一种单一剂量形式的产品或者一种多重剂 量形式的产品。 在打开所述的包装之前， 所述的单一剂量形式的产品是无菌的， 并且存在于
     所述包装之中的所有组分意在在向患者的一只眼睛或者双眼中进行的单一应用中被消耗 掉。在开所述的包装被打开之后， 使用一种抗菌性的防腐剂来维持所述组合物的无菌性一 般而言是不必要的。
     在打开所述的包装之前， 多重剂量形式的产品同样是无菌的。 然而， 由于在存在于 所述容器之中的全部组分都被消耗掉之前， 所述的用于盛放所述组合物的容器可能被打开 很多次， 所述的多重剂量形式的产品必须具备足够的抗菌性活性， 从而确保所述的组合物 不会被微生物污染， 其中所述的微生物是由于对所述容器所进行的重复开启以及处理而产 生的。为达到这一目的所需的抗菌性活性的水平对于本领域技术人员而言是熟知的， 并且 在官方的出版物中有具体规定， 例如所述的美国药典 (“USP” )， 由食品和药品管理局 (the Food and Drug Administration) 出版的其他出版物， 以及其他国家的相应出版物。 对于眼 科药物产品的防腐的具体规定所进行的详细说明， 以及对用以评价具体制剂所具有的防腐 功效的操作方法所进行的详细说明， 均在那些出版物中有所提供， 其中所述的防腐是针对 微生物的污染而言的。在美国， 防腐功效标准一般而言指的是所述的 “USP PET” 要求 ( 所 述的首字母缩写词 “PET” 代表的是 “方法功效测试” )。
     所述的单一剂量形式的包装排列的使用， 消除了在所述的组合物中对于一种抗菌 性防腐剂的需求， 这从医学观点方面来看是一项显著的优势， 因为用来对眼科组合物 ( 例 如， 苯扎氯铵 ) 进行防腐的传统抗菌试剂能够导致视觉刺激， 特别是对于患有干眼症或者 已经患有视觉刺激的患者而言。然而， 当前可以利用的所述的单一剂量形式的包装排列对 于制造商以及消费者而言具有几项缺点， 其中所述的单一剂量形式的包装排列是例如通过 一种被称为 “成型， 灌装并且密封” 的过程来制备的小容量塑料瓶。所述的单一剂量形式的 包装体系所具有的主要缺点在于需要相当大量的包装材料， 这样既浪费又昂贵， 并且给所 述的消费者带来不便。 同样的， 存在下述的风险 ： 消费者在向眼睛内进行一滴或者两滴的施 用之后， 不会像他们被指导的那样做， 丢弃所述的单一剂量形式的容器， 而是取而代之的， 将保留上述已经打开的容器以及存在于其他的任何一点的组合物， 以后进行使用。对单一 剂量形式的产品进行的这种不恰当的使用产生了使所述的单一剂量形式的产品受到微生 物污染的危险， 并且如果一种受到污染的组合物被施加到眼睛中时， 会产生视觉感染的相 关危险。
     尽管本发明中所述的制剂优选的被配制成为 “即时使用” 的水溶液， 但可以预期到 其他的试剂也存在于本发明所述的范围之内。因此， 例如， 所述的活性成分、 表面活性剂、 盐、 螯合试剂、 或者所述的眼科溶液中的其他组分、 或者是上述组分的混合物， 可以被进行 冻干或者可以作为一种能够迅速分散在水中 ( 例如， 去离子水中， 或者蒸馏水中 ) 的干粉或 者片剂。由于所述溶液所具有的自身防腐的性质， 无菌水是不需要的。
     6. 试剂盒
     在另外一种实施方式中， 本发明提供了一种试剂盒， 所述的试剂盒用于对本发明 所述的制剂进行包装和 / 或储存和 / 或使用， 以及对本发明所述的方法进行实施。因此， 例 如， 试剂盒可以包括一个或者多个容器， 其中所述的容器中装有本发明所述的一种或者多 种眼科制剂、 片剂、 或者胶囊。可以对所述的试剂盒进行设计， 使之在运输、 使用、 以及储存 的一个或者多个方面中提供便利。
     所述的试剂盒中可以任选的包括指导材料， 其中含有揭露了该试剂盒中提供的所述制剂的使用方法的教导 ( 即， 规定 )。尽管所述的指导材料一般而言包括书写材料或者 印刷材料， 但并不局限于此。能够存储这些指导并且将它们传达至最终用户的任何媒介都 是本发明所能够预期的。这样的媒介包括， 但不局限于电子存储介质 ( 例如， 磁盘， 磁带， 卡 盘， 芯片 )， 可视媒介 ( 例如， CD ROM)， 以及类似的媒介 )。这样的媒介中可以包括向实习医 生告知提供这样的指导材料的位置的地址。
     实施例
     已经对本发明进行了一般性的描述， 参照下述的实施例， 将能够更容易的理解本 发明， 其中所述的实施例仅仅是为了对本发明的某些方面以及实施方式进行描述而被包括 在内的， 并不意在以任何的方式对本发明进行限制。
     实施例 1 ： 使用 0.1％的萘甲唑啉眼科溶液对清晨的眼睑水肿进行的治疗
     在这项研究中， 对 0.1％的萘甲唑啉眼科溶液在治疗眼睑水肿方面所具有的功效 进行评价。在第 1 天的下午对参与该项研究的 11 名宿主的眼睑体积进行记录， 并且在第二 天清晨 ( 第 2 天 ) 到达诊所时再一次对所述的眼睑体积进行记录。所有的宿主在第二次拜 访时在清晨的扫描中都表现出了眼睑肿胀的增加。使用 3D 扫描技术进行测量的清晨的眼 睑肿胀的自然过程在附图 12 中进行了描述。所述的增加范围从 14 立方毫米至 659 立方毫 米。之后， 对宿主的右眼施用 0.1％的萘甲唑啉 ( 血管收缩剂 ) 并且在经过治疗的 5 分钟、 10 分钟、 15 分钟、 30 分钟、 以及 120 分钟之后使用 3D 扫描仪对所述的眼睑体积进行评价。 正如附图 3 中所示， 在大多数的宿主中， 两滴 0.1％的萘甲唑啉引发了眼睑肿胀的减小。在 到达所述的 30 分钟的时间点时， 与所述的未经治疗的眼睛相比， 在 11 名宿主中有九名宿 主在所述的经过治疗的眼睛中 (0.1％的萘甲唑啉 ) 表现出了体积的显著减小 ( 附图 3B-E， G-K)。在到达所述的 120 分钟的时间点时， 与所述的左眼相比， 在 11 名宿主中有 7 名宿主 在所述的右眼中表现出了体积的显著减小 ( 附图 3B， C， E， G-I， K)。在附图 3L 中对所有的 患者数据的概况进行了描述。
     总之， 这些结果证明了所述的 0.1％的萘甲唑啉所具有的功效， 其具有减轻患者的 眼睑肿胀的能力， 其中所述的患者患有清晨的眼睑肿胀， 所述的 0.1％的萘甲唑啉并不具有 减轻在患有疾病的眼睛中的眼睑肿胀的能力， 或者并不具有减轻患有流体引发的血管舒张 的眼睛中的眼睑肿胀的能力， 其中在所述的患有流体引发的血管舒张的眼睛中， 一般而言 应当使用一种血管收缩剂。
     实施例 2 ：： 使用一种胶体渗透试剂， 5％的氯化钠眼科溶液对清晨的眼睑水肿进 行的治疗
     在一项与上文中所描述的内容具有相类似的设计的初步研究中， 5％的氯化钠眼 科溶液作为一种可能性的眼睑水肿的治疗方法而被进行了评价。 将两滴药物进行了局部的 应用并且其在几位患者中引发了眼睑肿胀的减小 ( 附图 4)。在经过治疗的 5 分钟、 10 分 钟、 15 分钟、 30 分钟、 以及 120 分钟之后使用 3D 扫描仪对所述的眼睑肿胀进行评价。三位 患者在经过滴注的 15 分钟时间后， 示范出了眼睑肿胀的减小。在一位宿主中， 这种减小是 显著的并且在经过所述的 120 分钟的评价时间点的过程中一直存在。在所述剩下的三位患 者中， 治疗是无效的。
     总之， 这些结果证明了所述的 5％的氯化钠在减小某些患者的眼睑肿胀的能力方 面所具有的一定程度的功效。对于偏离基线的平均值所进行的评价 ( 附图 4) 表明， 氯化钠的治疗在数值上看优于阴性对照， 尽管所述的差异在这项小研究中并不具有统计学意义上 的显著性。
     进一步的， 与 0.1％的萘甲唑啉以及 5％的氯化钠的单独组分相比较而言， 0.1％ 的萘甲唑啉与 5％的氯化钠所进行的组合在减小眼睑肿胀方面表现出了较为优越的功效 ( 附图 5-7)。
     实施例 3 ： 使用 0.05％的萘甲唑啉 /5％的氯化钠药膏对清晨的眼睑水肿进行的治 疗
     在四位 (4) 患者中， 对所述的溶解于 5％的氯化钠眼科药膏中的 0.05％的盐酸萘 甲唑啉在预防清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行了评价。 在下午的 4:30 至 5:30 之间， 对每位患者的每只眼睛进行三维扫描。每位患者被要求带回家一个装有 5％的氯化钠眼科 药膏的小瓶， 在所述的眼科药膏中含有 0.05％的盐酸萘甲唑啉， 并且要求所述的患者在即 将睡觉之前将所述的药膏施用在所述的右眼结膜囊内。第二天清晨， 在 7:30 至 8:00 之间， 再一次对患者的每一只眼睛进行扫描。 对在每位患者的下午扫描的结果以及清晨扫描的结 果中， 所述的上眼睑区域与下眼睑区域的平均体积进行计算。同样对存在于所述的平均值 之间的差异进行计算。结果表明， 所述的经过治疗的眼睛是所述的未经治疗的眼睛所具有 的肿胀程度的大致一半 ( 附图 8)。
     在这项研究中所使用到的最终的制剂是 ： 存在于羊毛脂、 矿物油、 纯净水、 精白凡 士林中的 5％的氯化钠， 以及 0.05％的盐酸萘甲唑啉。
     实施例 4 ： 使用氯化钠 (2.5％ )/ 萘甲唑啉 (0.1％ ) 以及氯化钠 (5％ )/ 萘甲唑啉 (0.1％ ) 对清晨的眼睑水肿进行的治疗
     通过使用 3D 扫描技术进行测量， 对 0.1％的萘甲唑啉与 2.5％的氯化钠溶液所组 成的组合物在治疗和 / 或预防清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价。
     利用水配制 2.5％的氯化钠。之后将萘甲唑啉溶解于 2.5％的氯化钠溶液中， 从而 配制成 0.1％的萘甲唑啉浓度。
     对共计 6 名宿主 ( 男性， 年龄在 25 岁至 29 岁之间 ) 进行评价。在所述研究开始 的时候， 使用 3D 扫描仪对每位宿主以及每只眼睛进行五次 (5) 的基线扫描。第二天， 与第 一次拜访时相同， 要求对宿主的每只眼睛进行五次 (5) 扫描。
     宿主接受了两滴 ( 每滴 40 微升 ) 组合物的治疗， 所述的治疗是在一只眼睛中进行 的， 每滴之间存在一分钟的间隔， 并且没有对所述的另外一只眼睛进行治疗。 与第一次拜访 时相同， 在完成第二滴滴注的 20 分钟之后， 对每只眼睛进行五次 (5) 扫描。在经过治疗之 后， 宿主被要求主观性的对他们的眼睑肿胀进行分级， 其中所述的分级是以 0 至 10 的舒适 度等级为基础的 (0 代表最为舒适， 10 代表最为不舒适 )。在基线处以及在经过治疗的 20 分钟之后同样拍摄数字照片。
     在刚刚经过滴注后的平均的舒适度水平是 3.3。 对于所述的右眼以及左眼而言， 眼 睑体积在清晨时的增加的平均值分别为 243 立方毫米以及 309 立方毫米。对于所述的经过 治疗的眼睛以及未经治疗的眼睛而言， 在经过治疗的 20 分钟之后， 所述的平均减小值分别 为 -100 立方毫米以及 -14 立方毫米。
     这些结果表明， 所述的 2.5％的氯化钠与 0.1％的萘甲唑啉的组合物的确能够减 轻清晨的眼睑肿胀 ( 附图 9)。与 5％的氯化钠和 0.1％的萘甲唑啉的组合相比， 2.5％的氯化钠具有较差的有效性 ( 大约为其一半 )( 参见附图 6 以及附图 9)。这表明， 氯化钠在治疗 清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效与浓度直接相关。
     在舒适度水平的方面， 所述的 2.5％的氯化钠与所述的 5％的氯化钠相比更为舒 适， 这是一种进步。在这项研究中， 所述的平均舒适度水平 (3.3) 比所述的 5 ％的氯化钠 /0.1％的萘甲唑啉的组合 (5.8) 更为舒适。
     实施例 5 ： 使用 50％的蔗糖以及萘甲唑啉 (0.1％ ) 对清晨的眼睑水肿进行的治疗
     通过使用 3D 扫描技术进行测量， 对萘甲唑啉 (0.1％ ) 与 50％的蔗糖溶液所组成 的组合物在治疗和 / 或预防清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价。
     利用水对蔗糖进行配制， 从而形成一种 50％的浓度。之后将萘甲唑啉溶解于所述 的蔗糖溶液中， 从而配制成萘甲唑啉的浓度 (0.1％ )。
     对共计 6 名宿主进行评价并且方法类似于先前的试验。在所述研究开始的时候， 使用 3D 扫描仪对每位宿主以及每只眼睛进行五次 (5) 的基线扫描。第二天， 与第一次拜访 时相同， 要求对宿主的每只眼睛进行五次 (5) 扫描。
     宿主接受了两滴 ( 每滴 40 微升 ) 组合物的治疗， 所述的治疗是在一只眼睛中进行 的， 每滴之间存在一分钟的间隔， 并且没有对所述的另外一只眼睛进行治疗。 与第一次拜访 时相同， 在完成第二滴滴注的 20 分钟之后， 对每只眼睛进行五次 (5) 扫描。在经过治疗之 后， 宿主被要求主观性的对他们的眼睑肿胀进行分级， 其中所述的分级是以 0 至 10 的舒适 度等级为基础的 (0 代表最为舒适， 10 代表最为不舒适 )。在基线处以及在经过治疗的 20 分钟之后同样拍摄数字照片。
     这些结果表明， 所述的 50％的蔗糖 /0.1％的萘甲唑啉的制剂的确能够减轻清晨 的眼睑肿胀 ( 附图 10)。 进一步的， 与 50％的蔗糖以及 0.1％的萘甲唑啉的单独组分相比较 而言， 50％的蔗糖与 0.1％的萘甲唑啉所进行的组合在减小患者的眼睑肿胀方面表现出了 较为优越的功效 ( 附图 11A 以及 11B)。所述的研究组的平均舒适度为 5.2。
     实施例 6 ： 使用局部施用的 0.25％的去氧肾上腺素药膏对清晨的眼睑水肿进行的 治疗
     通过使用 3D 扫描技术进行测量， 对局部施用的 0.25％的去氧肾上腺素药膏在治 疗和 / 或预防清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价。
     对共计 6 名宿主进行评价并且方法类似于先前的试验。在所述研究开始的时候， 使用 3D 扫描仪对每位宿主以及每只眼睛进行五次 (5) 的基线扫描。第二天， 与第一次拜访 时相同， 要求对宿主的每只眼睛进行五次 (5) 扫描。
     宿主接受了两滴 ( 每滴 40 微升 ) 组合物的治疗， 所述的治疗是在一只眼睛中进行 的， 每滴之间存在一分钟的间隔， 并且没有对所述的另外一只眼睛进行治疗。 与第一次拜访 时相同， 在完成第二滴滴注的 20 分钟之后， 对每只眼睛进行五次 (5) 扫描。在经过治疗之 后， 宿主被要求主观性的对他们的眼睑肿胀进行分级。在基线处以及在经过治疗的 20 分钟 之后同样拍摄数字照片。
     这些结果表明， 在所述的下眼睑处进行局部施用的 0.25％的去氧肾上腺素药膏的 确能够减轻清晨的眼睑肿胀 ( 附图 13)。
     实施例 7 ： 使用带有 0.1％的萘甲唑啉的 12.5％的甘露醇以及 5％的氯化钠溶液对 清晨的眼睑水肿进行的治疗通过使用 3D 扫描技术进行测量， 对存在于 5％的氯化钠溶液之中的带有 0.1％的 萘甲唑啉的 12.5％的甘露醇在治疗和 / 或预防清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行评 价。
     对共计 6 名宿主进行评价并且方法类似于先前的试验。在所述研究开始的时候， 使用 3D 扫描仪对每位宿主以及每只眼睛进行五次 (5) 的基线扫描。第二天， 与第一次拜访 时相同， 要求对宿主的每只眼睛进行五次 (5) 扫描。
     宿主接受了两滴 ( 每滴 40 微升 ) 组合物的治疗， 所述的治疗是在一只眼睛中进行 的， 每滴之间存在一分钟的间隔， 并且没有对所述的另外一只眼睛进行治疗。 与第一次拜访 时相同， 在完成第二滴滴注的 20 分钟之后， 对每只眼睛进行五次 (5) 扫描。在经过治疗之 后， 宿主被要求主观性的对他们的眼睑肿胀进行分级。在基线处以及在经过治疗的 20 分钟 之后同样拍摄数字照片。
     这些结果表明， 所述的甘露醇 / 萘甲唑啉 / 氯化钠的组合物的确能够减轻清晨的 眼睑肿胀 ( 附图 14)。
     实施例 8 ： 使用 12.5％的甘露醇溶液对清晨的眼睑水肿进行的治疗
     通过使用 3D 扫描技术进行测量， 对 12.5％的甘露醇溶液在治疗和 / 或预防清晨的 眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价。 对共计 6 名宿主进行评价并且方法类似于先前的试验。在所述研究开始的时候， 使用 3D 扫描仪对每位宿主以及每只眼睛进行五次 (5) 的基线扫描。第二天， 与第一次拜访 时相同， 要求对宿主的每只眼睛进行五次 (5) 扫描。
     宿主接受了两滴 ( 每滴 40 微升 ) 组合物的治疗， 所述的治疗是在一只眼睛中进行 的， 每滴之间存在一分钟的间隔， 并且没有对所述的另外一只眼睛进行治疗。 与第一次拜访 时相同， 在完成第二滴滴注的 20 分钟之后， 对每只眼睛进行五次 (5) 扫描。
     在经过治疗之后， 宿主被要求主观性的对他们的眼睑肿胀进行分级。在基线处以 及在经过治疗的 20 分钟之后同样拍摄数字照片。
     这些结果表明， 所述的 12.5％的甘露醇溶液的确能够减轻清晨的眼睑肿胀 ( 附图 15)。
     附图 16A 以及 16B 概括了在实施例 1-8 中进行描述的所述研究所取得的结果， 并 且描述了与所述的个体组分单独的用于治疗清晨的眼睑肿胀相比， 实施例 1-8 中进行描述 的所述组合制剂所具有的更为优越的功效。这些结果表明， 在上文中进行描述的所述组合 制剂在减轻眼睑肿胀方面均是有效的， 并且在大多数的情况下， 与所述的单独个体试剂相 比， 所述的组合制剂提供了一种协同作用。
     实施例 9 ： 使用 50％的蔗糖溶液对清晨的眼睑水肿进行的治疗
     通过使用 3D 扫描技术进行测量， 对所述的蔗糖 (50％ ) 在治疗和 / 或预防清晨的 眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价。
     对共计 6 名宿主进行评价并且方法类似于先前的试验。在所述研究开始的时候， 使用 3D 扫描仪对每位宿主以及每只眼睛进行五次 (5) 的基线扫描。第二天， 与第一次拜访 时相同， 要求对宿主的每只眼睛进行五次 (5) 扫描。
     宿主接受了两滴 ( 每滴 40 微升 ) 组合物的治疗， 所述的治疗是在一只眼睛中进行 的， 每滴之间存在一分钟的间隔， 并且没有对所述的另外一只眼睛进行治疗。 与第一次拜访
     时相同， 在完成第二滴滴注的 20 分钟之后， 对每只眼睛进行五次 (5) 扫描。在经过治疗之 后， 宿主同样被要求主观性的对他们的眼睑肿胀进行分级， 其中所述的分级是以 0 至 10 的 舒适度等级为基础的 (0 代表最为舒适， 10 代表最为不舒适 )。这些结果表明， 所述的 50％ 的蔗糖溶液能够最低限度的减轻清晨的眼睑肿胀 ( 附图 17)。所述的研究组的平均舒适度 为 4.5。
     实施例 10 ： 重量渗透摩尔浓度以及舒适度
     对受试物体的重量渗透摩尔浓度与舒适度之间存在的相互关系进行评价， 从而确 定关联性， 如果存在的话。在附图 18A 中所示的所述表格中描述了相应的重量渗透摩尔浓 度的数值， 以及刚刚使用每种受试物体进行滴注之后所述的平均舒适度水平 ( 以 0 至 10 的 主观性等级为基础， 0 代表最为舒适， 10 代表最为不舒适 )。
     不希望受到任何理论的限制， 这些结果表明在重量渗透摩尔浓度与舒适度之前 存在一种直接的关联性， 其中， 更高的重量渗透摩尔浓度会引发更强烈的不舒适性 ( 附图 18B)。基于这一数据， 可以设想， 在不会引发高度的不舒适性的前提下， 一种受试物体所具 有的最大程度的并且理想的重量渗透摩尔浓度在小于 2000 毫渗透摩尔浓度 / 千克的范围 之内， 并且优选的在 200 至 2000 毫渗透摩尔浓度 / 千克之内， 更加优选的在 250 毫渗透摩尔 浓度 / 千克至 1500 毫渗透摩尔浓度 / 千克之内， 更加优选的在 260 毫渗透摩尔浓度 / 千克 至 1250 毫渗透摩尔浓度 / 千克之内， 甚至更加优选的在 265 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1200 毫渗透摩尔浓度 / 千克之内。 附图 19 表示的是另外的眼科制剂所具有的舒适度数值， 其中在所述的眼科制 剂中含有下述的组合 ： 萘甲唑啉 (0.1 ％以及 0.09 ％ ) 与 3 ％的氯化钠的组合 ； 羟甲唑啉 (0.03 ％， 0.04 ％， 0.05 ％ ) 与甘露醇 (12.5 ％， 6 ％， 以及 3 ％ ) 的组合 ； 0.05 ％的羟甲唑 啉， 6 ％的甘露醇与 3 ％的氯化钠的组合 ； 0.05 ％的羟甲唑啉与 3 ％的氯化钠的组合 ； 以及 0.05％的羟甲唑啉与 7.5％的丙三醇的组合 ； 以及单独的 0.05％的羟甲唑啉。在刚刚进行 过每种受试物体的滴注之后立即对舒适度水平进行测量， 其中所述的测量是按照先前的描 述， 以所述的 0-10 的主观性的等级为基础的。所述的这些制剂中的每一种所具有的重量 渗透摩尔浓度被预言存在于能够提供一种可接受性的舒适度曲线的目标范围之内 ( 即， 在 500 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1100 毫渗透摩尔浓度 / 千克的范围之内 )。
     实施例 11 ： 使用萘甲唑啉 (0.09％ )/ 氯化钠 (3％ ) 对清晨的眼睑水肿进行的治 疗
     设计一种单中心、 双盲、 随机、 交叉、 安慰剂对照研究， 用以评价在每天醒来时所述 的清晨眼睑肿胀所具有的类型， 其中所述的醒来是发生在酒店设施中以及发生在家庭中 的， 共持续 6 天， 并且对单一剂量形式的 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液与安慰 剂相比在减轻清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价。
     所述的 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液是按照表格 1 中所示的内容制 备得到的 ：
     表格 1 ： 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液
    
    33101977595 A CN 101977600说目标质量 (％ ) 0.09 3.0 0.1 0.5 0.01 质量 ( 毫克 / 毫升 ) 0.9 30.0 1.0 5.0 0.1明书31/40 页原材料的描述盐酸萘甲唑啉， 美国药典级别 氯化钠， 美国药典级别 依地酸二钠， 美国药典级别 硼酸， 国家药典级 苯扎氯铵， 国家药典级使用 0.5N 的氢氧化钠或者 0.5N 的盐酸将所述的 pH 调节至 6.0 并且使用纯净水 ( 美国药典级 )(USP) 将所述的制剂滴定 (QS) 至 1 毫升。
     按照下述的内容， 对共计 20 名女性宿主进行评价， 其中所述的女性宿主的平均年 龄为 50 岁。在酒店设施中， 在夜晚 ( 第一次拜访， 夜晚 (pm)) 以及第二天早晨醒来时 ( 第 二次拜访， 基线 ) 进行筛选 (screening) 并且对基线眼睑肿胀进行评价， 之后以十分钟作为 时间间隔进行评价， 共计进行一小时， 其中所述的评价使用的是一种区域性的 / 整体性的 眼睑肿胀等级。为了对眼睑肿胀进行主观性的评价， 将所述的眼睑以及周围区域划分成眼
    部区域的四个不同区域， 包括所述的上眼睑和下眼睑 ( 分别为区域 1 以及区域 2) 以及紧邻 所述的上眼睑之上的区域和紧邻所述的下眼睑之下的区域 ( 分别为区域 3 以及区域 4)。 宿 主被要求对每个区域内的眼睑肿胀进行主观性的评分， 以 0-3 作为等级。宿主同样被要求 以整体性 ( 即， 全部的 ) 为基础对眼睑肿胀进行主观性的评分。使用零分 ( “0” ) 的得分来 代表所述的宿主在所述的评价区域内或者就整体性而言没有检测到任何的肿胀 ； 使用 “3” 的得分来代表所述的宿主在所述的评价区域内或者就整体性而言检测到明确的肿胀。 附图 20 中表示出了在第一次拜访以及第二次拜访时在所述的基线测量过程中所述的四个眼睑 区域中的每一个的平均得分。正如附图 20 中所表示的， 在区域 3 中检测到了最大程度的眼 睑肿胀， 就所述的整体性而言也是如此。
     在对第一次拜访以及第二次拜访进行了基线评价之后， 宿主被送回至家中度过 6 天的时间， 为宿主提供一本日记， 并且要求其在每天的清晨以及夜晚对他们的眼睑肿胀进 行主观性的分级以及记录， 其中使用的是所述的区域性 / 整体性的眼睑肿胀等级。
     在附图 21 中表示出了在所述的六天时间内每一天的时间点处的整体性得分的平 均值。正如附图 21 中所表示的， 在所述的整个六天的时间内， 与前一天夜晚相比， 所述的宿 主在清晨持续的经历了眼睑肿胀的增加。
     在所述的六天时间的最后， 宿主返回至所述的酒店作为所述研究的治疗试验小组 (treatment arm)。在所述的酒店设施中， 再一次对夜晚 ( 第三次拜访 ) 以及清晨 ( 第四次 拜访 ) 的眼睑肿胀进行主观性的评价， 其中所述的评价使用的是先前所描述的区域性 / 整 体性的眼睑肿胀等级。在对第四次拜访时的清晨的眼睑肿胀进行评价之后， 立即使所述的 宿主在一只眼睛内接受一滴 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠， 并且使所述的另外一只眼 睛内接受 Tears Naturale II 人工泪液 ( 安慰剂 )。在经过治疗之后， 使用所述的区域性/ 整体性的眼睑肿胀等级， 以十分钟作为时间间隔对眼睑肿胀进行 1 小时的主观性的评价， 并且使用数字摄影术对眼睑肿胀的改善 ( 即， 减轻 ) 进行客观性的测量。为了进行所述的 客观性的测量， 被隐瞒的分级人员 (masked grader) 被要求对所述的数字照片进行评价并 且评价与基线测量值相比， 所述的眼睑肿胀是否得到好转、 恶化或者未发生变化。在附图 22-26 中给出了所述的对经过治疗之后的眼睑肿胀所进行的主观性评价的结果。
     正如附图 22-26 中所表示的， 在所述的被评价的 4 个指定的眼睑区域中的每一个 中， 0.09％的萘甲唑啉 / 氯化钠在减轻清晨的眼睑肿胀方面比安慰剂更加有效， 就所述的 整体性而言也是如此。
     同样对所述治疗的平均舒适度进行了评价。在进行了 0.09％的萘甲唑啉 /3％的 氯化钠滴注之后， 宿主被要求对存在于它们眼睛之中的所述液滴的舒适度进行分级， 其中 所述的分级利用的是以 0-10 的主观性的等级 (0 代表最为舒适， 10 代表最为不舒适 )。
     在附图 27 中表示出了所述的结果。正如附图 27 中所表示的， 与安慰剂相比， 所述 的治疗试验小组 (treatment arm) 具有 4.0 的平均舒适度得分， 其中所述的安慰剂是较为 舒适的 ( 平均舒适度得分为 1.5)。所述的 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液所具 有的重量渗透摩尔浓度被预言存在于能够提供一种可接受性的舒适度曲线的目标范围之 内 ( 即， 在 500 毫渗透摩尔浓度 / 千克至 1100 毫渗透摩尔浓度 / 千克的范围之内 )。只有 三名宿主在向接受活性治疗的眼睛中进行了 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠滴注之后， 报告了短暂的刺激性。
     总之， 在经过滴注的 40 分钟之后， 经过 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠治疗的眼 睛在所有的区域内均具有降低的眼睑肿胀得分。与安慰剂相比， 所有的宿主对于所述的活 性治疗的眼睛报告出了相同的整体性得分或者更好的整体性得分 (p 值＝ 0.001)。整体性 的治疗效果为 0.4 单位的减轻。一种剂量形式的 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠是安全 的并且是完全可耐受性的， 其具有 4.0 的平均舒适度得分。日记中的数据表明， 在所述的六 天的时间里， 在所述的基线酒店设施以及治疗设施中， 清晨的眼睑肿胀与夜晚的眼睑肿胀 的类型是一致的。
     实施例 12 ： 萘甲唑啉 (0.09％ )/ 氯化钠 (3％ )、 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯化钠、 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇、 以及 0.05％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇对清晨的眼 睑水肿进行的治疗的比较
     设计一种单中心的交叉研究， 用以对单一剂量形式的下述制剂在减轻清晨的眼 睑肿胀方面所具有的功效进行评价以及比较 ： 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液， 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液， 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇眼科溶液， 以及 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇眼科溶液。
     所述的眼科溶液是按照表格 2-5 中的指示进行制备的。
     表格 2 ： 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液
    目标质量 (％ ) 0.09质量 ( 毫克 / 毫升 ) 0.9原材料的描述盐酸萘甲唑啉， 美国药典级别35101977595 A CN 101977600说3.0 0.1 0.5 0.01 30.0 1.0 5.0 0.1明书33/40 页氯化钠， 美国药典级别 依地酸二钠， 美国药典级别 硼酸， 国家药典级 苯扎氯铵， 国家药典级
    
    
    * 重量渗透摩尔浓度 ： 1030 毫渗透摩尔浓度 / 千克 表格 3 ： 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇眼科溶液目标质量 (％ ) 0.09 7.5 0.10 0.5 0.01 质量 ( 毫克 / 毫升 ) 0.9 75.0 1.0 5.0 0.1 盐酸萘甲唑啉， 美国药典级别 丙三醇， 美国药典级别 依地酸二钠， 美国药典级别 硼酸， 国家药典级 苯扎氯铵， 国家药典级 原材料的描述
    
    
    * 重量渗透摩尔浓度 ： 938 毫渗透摩尔浓度 / 千克 表格 4 ： 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯化钠眼科溶液目标质量 (％ ) 0.05 3.0 0.1 0.5 0.01 质量 ( 毫克 / 毫升 ) 0.5 30.0 1.0 5.0 0.1 原材料的描述盐酸羟甲唑啉， 美国药典级别 氯化钠， 美国药典级别 依地酸二钠， 美国药典级别 硼酸， 国家药典级 苯扎氯铵， 国家药典级
    
    
    * 重量渗透摩尔浓度 ： 1027 毫渗透摩尔浓度 / 千克 表格 5 ： 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇眼科溶液36101977595 A CN 101977600说目标质量 (％ ) 0.05 7.5 0.1 0.50 0.01 质量 ( 毫克 / 毫升 ) 0.5 75.0 1.0 5.0 0.1明书34/40 页原材料的描述盐酸羟甲唑啉， 美国药典级别 丙三醇， 美国药典级别 依地酸二钠， 美国药典级别 硼酸， 国家药典级 苯扎氯铵， 国家药典级* 重量渗透摩尔浓度 ： 937 毫渗透摩尔浓度 / 千克
     对于上述制剂中的每一种而言， 使用 0.5N 的氢氧化钠或者 0.5N 的盐酸将其 pH 调 节至 6.0， 并且使用纯净水 ( 美国药典级 )(USP) 将每一种制剂滴定 (QS) 至 1 毫升。
     与实施例 11 中描述的所述研究相类似， 这项研究是在酒店设施内完成的。在夜晚 对所述的宿主进行筛选 (screened) 并且对眼睑肿胀进行主观性的评价。在醒来时立即对 清晨的基线眼睑肿胀进行评价， 其中所述的评价使用的是先前在实施例 11 中进行描述的 所述的整体性的眼睑肿胀等级。在对清晨的基线测量值进行评价之后， 立即按照下述方式
    向每位宿主的眼睛内滴注药物。十一名宿主在一只眼睛内接受了一滴 0.09％的萘甲唑啉 / 氯化钠眼科溶液， 并且在所述的另外一只眼睛内接受了一滴 0.05％的羟甲唑啉 / 氯化钠溶 液。使另外十一名宿主在一只眼睛内接受了一滴 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇， 并且 在所述的另外一只眼睛内接受了一滴 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇。在经过上述处 理后的第一个小时里， 以 20 分钟作为时间间隔使用所述的整体性的眼睑肿胀等级对眼睑 肿胀进行了评价， 之后， 在经过处理之后的第二个小时里， 以 30 分钟作为时间间隔进行评 价， 随后， 以 1 小时作为时间间隔进行评价， 直至到达治疗之后的 6 小时时。
     在附图 28-31 中表示出了所述的结果。正如附图 28 中所表示的， 在经过治疗之后 的 6 小时的时间间隔里， 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠以及 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯 化钠在减轻清晨的眼睑肿胀方面均是有效的。 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯化钠在整体性的 眼睑肿胀减轻方面具有些微更佳的减轻程度。然而， 当要求在 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯 化钠以及 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯化钠之间进行选择时， 在同时接受了两种治疗的宿 主中有 66.6％表示他们更倾向于所述的 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠溶液。 正如附图 29 中所表示的， 在经过治疗之后的 6 小时的时间间隔里， 0.09％的萘甲 唑啉 /7.5％的丙三醇以及 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇在减轻清晨的眼睑肿胀方面 均是有效的， 0.09 ％的萘甲唑啉 /7.5 ％的丙三醇具有些微更佳的减轻程度。当要求在所 述的两种眼科溶液之间进行选择时， 在所述的宿主中有 66.6％表示他们更倾向于所述的 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇溶液。
     附图 30 表示的是对于上述接受测试的全部 4 种眼科溶液在减轻清晨的眼睑肿胀 方面所具有的功效的比较 ( 为了进行比较， 对不同的治疗组进行了正态化， 其中所述的正
     态化是基于相同的基线 ( 即， 在进行滴剂的滴注之前 ) 值进行的 )。正如附图 30 中所表示 的， 所述的基于 7.5％的丙三醇的溶液 ( 即， 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇以及 0.05％ 的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇 ) 比所述的基于 3％的氯化钠的溶液 ( 即， 0.09％的萘甲唑啉 /3％的氯化钠以及 0.05％的羟甲唑啉 /3％的氯化钠 ) 更加有效， 这是令人惊奇的并且是没 有预料到的。本领域技术人员能够预期 ： 氯化钠， 一种比丙三醇具有更高的强直性的试剂， 在减轻清晨的眼睑肿胀方面应当是更为有效的。 然而， 所述的结果表明， 所述的基于丙三醇 的溶液是更为有效的。
     宿主同样被要求对存在于它们眼睛之中的所述液滴的舒适度进行分级， 其中所述 的分级利用的是以 0-10 的主观性的等级 (0 代表最为舒适， 10 代表最为不舒适 )。在附图 31 中表示出了所述的结果。正如附图 31 中所表示的， 已经发现所述的基于 7.5％的丙三醇 的眼科溶液比所述的基于 3％的氯化钠的眼科溶液更为舒适， 尽管所述的基于 7.5％的丙 三醇的溶液以及基于 3％的氯化钠的溶液中的每一种均存在于所述的能够提供一种可接受 性的舒适度曲线的目标重量渗透摩尔浓度的范围之内。 有五名宿主在接受了所述的基于氯 化钠的溶液的滴注之后， 报告了刺激性 / 烧灼感。
     总之， 所述的基于 7.5％的丙三醇的溶液 ( 即， 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇 以及 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇 ) 在减轻清晨的眼睑肿胀方面是更为有效的， 能 够更好的并且更快的从基线的眼睑肿胀测量值处降低。除此之外， 已经发现所述的基于丙 三醇的溶液更为舒适， 没有任何副作用的报告。在所述的经过测试的制剂中， 尽管所述的 0.09％的萘甲唑啉 /7.5％的丙三醇在数值上表现出在减轻整体性的清晨的眼睑肿胀方面 所具有的些许的更加有效的性质， 所述的差异并不显著。同样发现所述的 0.09％的萘甲唑 啉 /7.5％的丙三醇溶液是更为舒适的， 并且与所述的 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇 溶液相比， 更为受到宿主的青睐。
     实施例 13 ： 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇眼科溶液对清晨的眼睑水肿进行 的治疗
     设计一种单中心的交叉研究， 用以对单一剂量形式的 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％ 的丙三醇眼科溶液在减轻清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行评价以及比较， 其中所述 的研究是在酒店设施条件下完成的。
     在大约 1 周的时间内进行四次拜访。在第一次拜访的过程中， 按照实施例 1 中进 行的描述， 使用所述的主观性的区域性 / 整体性眼睑肿胀等级以及得分体系以及数字照片 对夜晚的基线眼睑肿胀进行评价。除此之外， 在下午 6 点至下午 9 点的时间内， 以一小时作 为时间间隔， 使研究者对于眼睛的发红等级进行评价。
     在第二次拜访的过程中， 使用所述的主观性的区域性 / 整体性眼睑肿胀等级以及 得分体系以及数字照片对清晨的基线眼睑肿胀进行评价。 在醒来之后的 20 分钟、 40 分钟以 及 60 分钟时， 研究者同样立即对眼睛的发红等级进行评价， 之后， 在醒来之后的 6 小时时间 里， 每小时对眼睛的发红等级进行评价。
     在第三次拜访的过程中， 使用与第一次拜访时相同的程序对夜晚的眼睑肿胀以及 眼睛发红程度进行评价。 在第四次拜访的过程中， 根据在第二次拜访时使用的所述程序对清晨的眼睑肿胀 进行评价。之后， 患者被随机的分到一个治疗试验小组 (treatment arm)， 并且在双眼内接
     受 1 滴研究药物。
     在进行滴注之后， 按照与第二次拜访时相同的研究评价方法以及时机进行评价。 按照先前所描述的 (0-10 的等级， 0 代表较为舒适， 10 代表较为不舒适 )， 同样对所述制剂所 具有的舒适度进行主观性的评价。
     所述的治疗试验小组 (treatment arm) 如下 ：
     制剂 1 ： 0.05％的羟甲唑啉眼科溶液
     制剂 2 ： 0.05％的羟甲唑啉 /7.5％的丙三醇眼科溶液
     制剂 3 ： 制剂 1 中的溶媒 ( 不含有羟甲唑啉， 不含有丙三醇 )
     制剂 4 ： 制剂 2 中的溶媒 (7.5％的丙三醇， 不含有羟甲唑啉 )
     同样使用 3D 扫描技术对这四种制剂在减轻清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效 进行评价以及比较。在进行治疗之前， 在所述的夜晚以及次日的清晨， 使用 3D 扫描仪对 每位宿主以及每只眼睛进行基线的扫描。之后， 患者被随机的分到一个治疗试验小组 (treatment arm)， 并且在双眼内接受 1 滴研究药物。在经过滴注之后， 在常规的时间间隔 内立即对每只眼睛进行 3D 扫描。
     实施例 14 ： 新组合的渗透试剂 / 血管收缩剂制剂对清晨的眼睑水肿进行的治疗
     向各个 50 毫升的聚丙烯试管内加入大约 0.5 克的下述化学试剂。将上述的操作 重复进行一次。
     1. 咖啡因
     2. 卡波姆 934P
     3. 丹宁酸
     4. 抗坏血酸
     5. 葡聚糖 40000
     6. 菊粉
     7. 甘露醇
     8. 薄荷醇 (0.05 克 )
     9. 薄荷醇 (0.05 克 )， 聚山梨醇酯 80(0.50 克 )
     向试管 1-9 中的每一个试管内加入 50 毫升的盐酸羟甲唑啉样本并且进行涡流搅 拌。向剩余的 9 个试管内加入 50 毫升的盐酸萘甲唑啉样本并且进行涡流搅拌。对每一种 溶液进行 pH 以及重量渗透摩尔浓度的测试。在下面的表格 6 中给出了所述的结果。
     表格 6 ： 各种不同的眼睑肿胀制剂的 pH 以及重量渗透摩尔浓度
    样本pH重量渗透摩尔浓度 ( 毫 渗透摩尔浓度 / 千克 ) 1035BCL393-028-1A 萘甲唑啉 / 咖啡因5.9939101977595 A CN 101977600说明6.08书37/40 页BCL393-028-1B 萘甲唑啉 / 卡波姆 934P* BCL393-028-1C 萘甲唑啉 / 丹宁酸 BCL393-028-1D 萘甲唑啉 / 抗坏血酸 BCL393-028-1E 萘甲唑啉 / 葡聚糖 40000 BCL393-028-1F 萘甲唑啉 / 菊粉 BCL393-028-1G 萘甲唑啉 / 甘露醇 BCL393-028-1H 萘甲唑啉 / 薄荷醇 BCL393-028-1I 萘甲唑啉 / 薄荷醇， 聚山梨醇 酯 80 样本5.9810386.0210985.9410055.9010115.9710955.9810116.001005pH重量渗透摩尔浓度 ( 毫 渗透摩尔浓度 / 千克 ) 948BCL393-028-2A 羟甲唑啉 / 咖啡因 BCL393-028-2B 羟甲唑啉 / 卡波姆 934P BCL393-028-2C 羟甲唑啉 / 丹宁酸 BCL393-028-2D 羟甲唑啉 / 抗坏血酸6.076.065.979546.00102940101977595 A CN 101977600说明6.03书92738/40 页BCL393-028-2E 羟甲唑啉 / 葡聚糖 40000 BCL393-028-2F 羟甲唑啉 / 菊粉 BCL393-028-2G 羟甲唑啉 / 甘露醇 BCL393-028-2H 羟甲唑啉 / 薄荷醇 BCL393-028-2I 羟甲唑啉 / 薄荷醇， 聚山梨醇 酯 80
    6.039575.9510235.9710355.981035* 注释 ： 当试图进行 pH 的调节时， 溶液变成凝胶形式。
     按照上文中实施例 1-9 中进行的描述， 使用 3D 扫描技术对上述制剂中的每一种在 减轻清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行了测试， 并且按照上文中实施例 11 以及 12 中 进行的描述， 使用所述的主观性的区域性 / 整体性眼睑肿胀等级以及得分体系， 对上述制 剂中的每一种在减轻清晨的眼睑肿胀方面所具有的功效进行了测试。按照先前所描述的 (0-10 的等级， 0 代表较为舒适， 10 代表较为不舒适 )， 同样对所述制剂所具有的舒适度进行 主观性的评价。
     等同变换
     本发明的一部分内容中提供了用于治疗眼睑肿胀的局部使用的眼科制剂。 尽管对 本发明的具体实施方式进行了讨论， 但上述的说明书是描述性的并且不是限制性的。当对 这一说明书进行回顾时， 本发明的许多变形对于本领域技术人员而言将是显而易见的。所 述的后附的权利要求并不意在请求保护所有这些实施方式及其变形， 通过参照所述的权利 要求、 连同它们的等同变换的完整范围、 以及所述的说明书、 连同这样的变形， 应当能够确 定出本发明所具有的完整的范围。
     在本发明中所提及的所有的出版物以及专利， 包括在下文中列出的那些项目， 均 作为整体在本发明中被引入作为参考， 就如同每一篇单独的出版物或者专利被特别的指明 并且分别的指明被引入作为参考一般。 如果遇到矛盾的情况， 本申请、 包括在本申请中记载 的任何定义， 将占主导地位。
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