γ 分泌酶调节剂 相关申请的参考 本申请要求 2007 年 12 月 6 日提交的美国临时申请序列号 60/992846 的权益。技术领域 本发明涉及某些用作 γ 分泌酶 (secretase) 调节剂的杂环化合物， 含有该化合物 的药物组合物， 和使用该化合物和组合物治疗各种疾病的治疗方法， 所述疾病包括中枢神 经系统障碍， 诸如， 例如， 神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病和其它与淀粉样蛋白沉积相关 的疾病。它们对于减少 β 淀粉样蛋白 ( 以下称为 Aβ) 的生成是特别有用的， 这在治疗由 Aβ 引起的疾病诸如， 例如阿尔茨海默氏病和唐氏综合征中是有效的。
背景技术
阿尔茨海默氏病是一种以神经元变性和丧失以及还有老年斑的形成和神经原纤 维改变为特征的疾病。目前， 阿尔茨海默氏病的治疗仅限于使用以乙酰胆碱酯酶抑制剂为 代表的症状改善药物对症治疗， 尚未开发出能够防止疾病进展的主要药物 (remedy)。需要 开发控制病症发病诱因的方法以便研制阿尔茨海默氏病的主要药物。
作为淀粉样前蛋白 ( 以下称为 APP) 的代谢物， Aβ 蛋白被认为极大地参与了神 经元的变性和丧失以及痴呆症的发病 ( 参见， 例如 Klein WL 等， Proceeding National Academy of Science USA， 2003 年 9 月 2 日， 100(18)， 第 10417-22 页， 提出可逆性记忆丧失 的分子基础。
Nitsch R M 和 其 他 16 人， Antibodies against β-amyloid slowcognitive decline in Alzheimer’ s disease， Neuron， 2003 年 5 月 22 日， 38(4)， 第 547-554 页 ) 提 出 Aβ 蛋白的主要成分是组成为 40 个氨基酸的 Aβ40 和在 C- 端具有两个额外氨基酸的 Aβ42。Aβ40 和 Aβ42 倾向于聚集 ( 例如参见， Jarrell J T 等， The carboxy terminus of the β amyloidprotein is critical for the seeding of amyloid formation ： implications for thepathogenesis of Alzheimer’ s disease， Biochemistry， 1993 年 5 月 11 日， 32(18)， 第 4693-4697 页 ) 并且构成老年斑的主要成分 ( 例如， (Glenner GG， 等， Alzheimer’ s disease ： initial report of the purification andcharacterization of a novel cerebrovascular amyloid protein， Biochemicaland Biophysical Research Communications， 1984 年 5 月 16 日， 120(3)， 第 885-90 页。 还参见 Masters C L， 等， Amyloid plaque core protein inAlzheimet disease and Down syndrome， Proceeding National Academy ofScience USA， 1985 年 6 月， 82(12)， 第 4245-4249 页 )。
此外， 已知在家族性阿尔茨海默氏病中观察到的 APP 和早老素基因的突变增加 Aβ40 和 Aβ42 的生成 ( 例如参见， Gouras G K， 等， Intraneuronal Aβ142 accumulation in human brain， American Journal ofPathology， 2000 年 1 月， 156(1)， 第 15-20 页。还 参 见 Scheuner D， 等， Nature Medicine， 1996 年 8 月， 2(8)， 第 864-870 页 ； 以 及 Forman MS， 等， Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor proteinonβ-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells， Journal of Biological Chemistry， 1997 年 12 月 19 日， 272(51)， 第 32247-32253 页 )。 因 此， 预期减少 Aβ40 和 Aβ42 生成的化合物是控制阿尔茨海默氏病进展或预防该疾病的药 物。
当 APP 被 β 分泌酶裂解并且随后被 γ- 分泌酶裂解时， 生成这些 Aβs。考虑到这 一点， 为了减少 Aβs 的生成， 已经尝试研制 γ- 分泌酶和 β- 分泌酶的抑制剂。许多这些 已知的分泌酶抑制剂是肽或模拟肽， 例如 L-685， 458。作为天冬氨酰蛋白酶过渡态模拟物， L-685， 458 是 γ- 分泌酶活性的强效抑制剂 (Biochemistry， 2000 年 8 月 1 日， 39(30)， 第 8698-8704 页 )。
关于本发明还感兴趣的是： US 2007/0117798(Eisai， 2007 年 5 月 24 日 出 版 )； US 2007/0117839(Eisai， 2007 年 5 月 24 日 出 版 ) ； US2006/0004013(Eisai， 2006 年 1 月 5 日 )； WO 2005/110422(BoehringerIngetheim， 2005 年 11 月 24 日 出 版 ) ； WO 2006/045554(Cellzone AG， 2006 年 5 月 4 日 出 版 ) ； WO 2004/110350(Neurogenetics， 2004 年 12 月 23 日出版 ) ； WO 2004/071431(Myriad Genetics， 2004 年 8 月 26 日出版 ) ； US 2005/0042284(Myriad Genetics， 2005 年 2 月 23 日 出 版 ) 和 WO2006/001877(Myriad Genetics， 2006 年 1 月 5 日出版 )。 需要新的化合物、 制剂、 治疗和疗法来治疗与 Aβ 相关的疾病和障碍。因此， 本发 明的目的是提供用于治疗或预防或改善这种疾病和障碍的化合物。
发明内容 发明概述
在其许多实施方案中， 本发明提供了一类新的作为 γ 分泌酶调节剂 ( 包括抑制 剂、 拮抗剂等 ) 的杂环化合物， 制备这种化合物的方法， 包含一种或多种这种化合物的药物 组合物， 制备包含一种或多种这种化合物的药物制剂的方法， 以及使用这种化合物或药物 组合物治疗、 预防、 抑制或改善一种或多种与 Aβ 相关的疾病的方法。
本发明的一个实施方案涉及式 (I) 化合物 ：
或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 酯或前药， 其中 R1、 R2、 R3、 R4 和 L 如下文所定义。
本发明还提供了式 (I) 化合物。
本发明还提供了纯的和分离形式的式 (I) 化合物。
本 发 明 还 提 供 了 选 自 下 列 的 式 (I) 化 合 物 ： 式 IA-IE、 1A-4A、 A1.1-A28.1、 A1.2-A22.2、 A24.2-A28.2、 5.1、 8.1、 11.1 和 A1-A28 的化合物。
本发明还提供选自下组的式 (I) 化合物 ： 式 IA-IE 的化合物。
本发明还提供选自下组的式 (I) 化合物 ： 式 1A-4A 的化合物。
本发明还提供选自下组的式 (I) 化合物 ： 式 A1.1-A28.1 的化合物。
本发明还提供选自下组的式 (I) 化合物 ： 式 A1.2-A22.2 和 A24.2-A28.2 的化合 物。
本发明还提供选自下组的式 (I) 化合物 ： 式 5.1、 8.1 和 11.1 的化合物。
本发明还提供选自下组的式 (I) 化合物 ： 式 A1-A28 的化合物。
本发明还提供了药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化 合物， 或其药学可接受的盐、 酯或溶剂合物， 以及药学可接受的载体。
本发明还提供了药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化 合物， 或其药学可接受的盐、 酯或溶剂合物， 和有效量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 其它药学 活性成分 ( 例如， 药物 )， 以及药学可接受的载体。
式 (I) 化合物可以用作 γ 分泌酶调节剂， 并且可以用于治疗和预防疾病， 所述疾 病诸如， 例如中枢神经系统障碍， 例如阿尔茨海默病和唐氏综合征。
因此， 本发明还提供了用于下列方法 ： (1) 调节 ( 包括抑制、 拮抗等 )γ 分泌酶的 方法 ； (2) 治疗一种或多种神经变性疾病的方法 ； (3) 抑制淀粉样蛋白 ( 例如， 淀粉样 β 蛋 白 ) 在神经组织 ( 例如， 脑 ) 之中、 之上或周围沉积的方法 ； (4) 阿尔茨海默氏病的方法 ； 和 (5) 治疗唐氏综合征的方法 ； 其中每种方法包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或 多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物。
本发明还提供联合疗法， 用于 (1) 调节 γ 分泌酶， 或 (2) 治疗一种或多种神经变 性疾病， 或 (3) 抑制淀粉样蛋白 ( 例如， 淀粉样 β 蛋白 ) 在神经组织 ( 例如， 脑 ) 之中、 之 上或周围沉积， 或 (4) 治疗阿尔茨海默氏病。该联合疗法涉及包含给予有效量的一种或多 种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物和给予有效量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 其它药学活性成 分 ( 例如， 药物 ) 的方法。
本发明还提供了用于下列的方法 ： (1) 治 疗 轻 度 认 知 损 伤 ； (2) 治 疗 青 光 眼 ； (3) 治疗大脑淀粉样血管病 ； (4) 治疗中风 ； (5) 治疗痴呆 ； (6) 治疗小神经胶质细胞增生 (microgliosis) ； (7) 治疗脑炎 ； 和 (8) 治疗嗅觉功能丧失 ； 其中每种方法包含给予需要这 种治疗的患者有效量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物。
本发明还提供了一种试剂盒， 其包含在单一包装中在分开的容器里用于联合使用 的药物组合物， 其中一个容器包含处于药学可接受的载体中的有效量的式 (I) 化合物， 另 一个容器 ( 即第二容器 ) 包含有效量的其它药学活性成分 ( 如下所述 )， 式 (I) 化合物和其 它药学活性成分的联合数量有效治疗上述任意方法中所提及的疾病或病症。
本发明还提供任意上述方法、 药物组合物或试剂盒， 其中式 (I) 化合物选自下组 ： 式 IA-IE、 1A-4A、 A1.1-A28.1、 A1.2-A22.2、 A24.2-A28.2、 5.1、 8.1、 11.1 和 A1-A28 的化合 物。
本发明还提供了任意上述方法、 药物组合物或试剂盒， 其中式 (I) 化合物选自下 组： 化合物 IA-IE。
本发明还提供了任意上述方法、 药物组合物或试剂盒， 其中式 (I) 化合物选自下 组： 化合物 1A-4A。
本发明还提供了任意上述方法、 药物组合物或试剂盒， 其中式 (I) 化合物选自下 组： 化合物 A1.1-A28.1。
本发明还提供了任意上述方法、 药物组合物或试剂盒， 其中式 (I) 化合物选自下 组： 化合物 A1.2-A22.2 和 A24.2-A28.2。
本发明还提供了任意上述方法、 药物组合物或试剂盒， 其中式 (I) 化合物选自下组： 化合物 5.1、 8.1 和 11.1。
本发明还提供了任意上述方法、 药物组合物或试剂盒， 其中式 (I) 化合物选自下 组： 化合物 A1-A28。
发明详述
本发明提供了用作 γ 分泌酶调节剂的式 (I) 化合物 ：
或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 酯或前药， 其中 ： 1 2 3 4
R、 R、 R、 R 和 L 各自是独立选择的 ；
R1 选 自 ： 烷 基、 链 烯 基、 炔 基、 环 烷 基、 杂 环 基 ( 例 如， 杂 环 烷 基 )、 环 烯 基、 芳 基 ( 例 如， 苯 基 )、 杂 芳 基 ( 例 如， 吡 啶 基 )、 杂 环 烯 基 (heterocyclenyl)( 即 杂 环 烯 基 (heterocycloalkenyl))、 稠合的环烷基芳基 ( 即环烷基稠合芳基 -)、 稠合的杂环烷基芳 基 -( 即杂环烷基稠合芳基 -)、 稠合的环烷基杂芳基 -( 即环烷基稠合杂芳基 -)、 稠合的杂 环烷基杂芳基 -( 即杂环烷基稠合杂芳基 -)、 稠合的苯并环烷基烷基 -( 即苯并稠合的环烷 基烷基 -)、 稠合的苯并杂环烷基烷基 -( 即苯并稠合的杂环烷基烷基 -)、 稠合的杂芳基环烷 基烷基 -( 即杂芳基稠合的环烷基烷基 -)、 稠合的杂芳基杂环烷基烷基 -( 即杂芳基稠合的 杂环烷基烷基 )、 稠合的环烷基芳基烷基 -( 即环烷基稠合的芳基烷基 -)、 稠合的杂环烷基 芳基烷基 -( 即杂环烷基稠合的芳基烷基 -)、 稠合的环烷基杂芳基烷基 -( 即环烷基稠合的 杂芳基烷基 -) 和稠合的杂环烷基杂芳基烷基 -( 即杂环烷基稠合的杂芳基烷基 -)， 其中每 个所述的 ： 烷基、 链烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 环烯基、 芳基、 杂芳基、 杂环烯基、 稠合的环 烷基芳基、 稠合的杂环烷基芳基 -、 稠合的环烷基杂芳基 -、 稠合的杂环烷基杂芳基、 稠合的 苯并环烷基烷基 -、 稠合的苯并杂环烷基烷基 -、 稠合的杂芳基环烷基烷基 -、 稠合的杂芳基 杂环烷基烷基 -、 稠合的环烷基芳基烷基 -、 稠合的杂环烷基芳基烷基 -、 稠合的环烷基杂芳 基烷基 - 和稠合的杂环烷基杂芳基烷基 - 的 R1 基团任选被 1-5 个独立选择的 R21 基团取代 ；
L 选 自： L 是 直 接 键、 -O-、 -N(R5)-、 -C(R6)(R7)-、 -(C ＝ O)-、 -(C ＝ NR21A)-、 -S-、 -S(O)- 和 -S(O)2- ； 2
R 是稠合的双环 ：
其中 ： (1) 环 (A) 是包含原子 A1-A6 的六元杂芳基环， 其中 ： 1 (a)A 是 C， (b)A5 和 A6 是 C，(b)A2、 A3 和 A4 各自独立地选自 ： N 和 C， 和其中每个可取代的 C 任选被一个 R21B 基 团取代， 并且对于每个 C 的每个 R21B 是独立选择的， 和 2 4
(c) 条件是 A -A 中的至少一个 ( 例如， 1-3， 或 1-2， 或 1) 是氮， 并且条件是环 (A) 中氮的总数是 1-3，
(2) 环 (B)( 其包含原子 A5、 A6 和 B1-B4) 是环烷基、 环烯基、 杂环烷基、 杂环烯基、 杂 芳基或苯环， 和
(a)A5 和 A6 如上文环 (A) 中所定义，
(b) 在所述的苯环 (B) 中 ：
(i)B1-B4 是 C， 和 2 3
(ii)B 、 B 和 B4 各自任选被一个 R21B 基团取代 ( 每个碳上的取代不依赖于在其余 碳上的取代 )，
(c) 在所述的环烷基环 (B) 中 ：
(i)B1 是 C，
(ii)B2、 B3 和 B4 各自独立地选自 ： C、 -(C ＝ O)- 和 -(C ＝ NR21A)-( 例如， -(C ＝ 15 15 16 21A N-OR )- 和 -(C ＝ N-N(R )(R ))-)， 条件是仅有 0-2 个选自 -(C ＝ O)- 和 -(C ＝ NR )- 的 部分 ( 即在所述环烷基环 (B) 中， 任何一个 B2、 B3 和 B4 都是 C， 或者 B2、 B3 和 B4 中的一个是 C， 剩余的两个选自 -(C ＝ O)- 和 -(C ＝ NR21A)-， 或 B2、 B3 和 B4 中的两个是 C， 剩余的一个选 21A 自 -(C ＝ O)- 和 -(C ＝ NR )-)， 和 1
(iii) 每个可取代的 B -B4 中的 C 任选被 1 或 2 个独立选择的 R21B 基团取代 ( 每个 碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代， 本领域技术人员可以理解碳上任选的取代基的总 数由环中与环原子的键的数目确定 )，
(d) 在所述环烯基环 (B) 中 ：
(i)B1 是 C，
(ii)B2、 B3 和 B4 独 立 地 选 自 ： C、 -(C ＝ O)- 和 -(C ＝ NR21A)-( 例 如， -(C ＝ 15 15 16 21A N-OR )- 和 -(C ＝ N-N(R )(R ))-)， 条件是仅有 0-2 个选自 -(C ＝ O)- 和 -(C ＝ NR )- 的 部分 ( 即在所述环烯基环 (B) 中， 任何一个 B2、 B3 和 B4 都是 C， 或者 B2、 B3 和 B4 中的一个是 C， 剩余的两个选自 -(C ＝ O)- 和 -(C ＝ NR21A)-， 或 B2、 B3 和 B4 中的两个是 C， 剩余的一个选 21A 自 -(C ＝ O)- 和 -(C ＝ NR )-)，
(iii) 每个可取代的 B1-B4 中的 C 任选被 1 或 2 个独立选择的 R21B 基团取代 ( 每个 碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代， 本领域技术人员可以理解碳上任选的取代基的总 数由环中与环原子的键的数目确定 )， 和
(iv) 所述环烯基环 (B) 包含一个或两个双键 ( 和在一个实例中一个双键， 及在另 一个实例中两个双键 )，
(e) 在所述杂环烷基环 (B) 中 ：
(i)B1 选自 N 和 C，
(ii)B2、 B3 和 B4 各 自 独 立 地 选 自 ： N、 C、 -(C ＝ O)-、 -(C ＝ NR21A)-( 例 如， -(C 15 15 16 ＝ N-OR )- 和 -(C ＝ N-N(R )(R ))-)、 O、 S、 S(O) 和 S(O)2，和 条 件 是 环 中 不 存 在 -O-O- 键、 -O-S- 键、 O-S(O) 键、 -O-S(O)2 键和 -N-S- 键， 并且条件是环不包含三个相邻 的氮原子，(iii)B1-B4 中的至少一个 ( 例如， 1-3， 或 1-2， 或 1) 是杂原子， 和条件是当 B1 是杂 原子时， 所述杂原子是 N， B2-B4 的杂原子 ( 当 B2-B4 中的一个或多个是杂原子时 ) 选自 ： N、 O、 S、 S(O) 和 S(O)2，
(iv) 所述杂环烷基环 (B) 中杂原子的总数是 1-4， 和 1 4
(v) 每个可取代的 B -B 中的 C 任选被 1 或 2 个独立选择的 R21B 基团取代 ( 每个碳 上的取代不依赖于在其余碳上的取代， 本领域技术人员可以理解碳上任选的取代基的总数 由环中与环原子的键的数目确定 )， 和 2 4
(vi) 每个可取代的 B -B 中的 N 任选被 1 个 R21A 基团取代， 并且对于每个 N 上的每 21A 个 R 是独立选择的，
(f) 在所述杂环烯基环 (B) 中 ：
(i)B1 选自 N 和 C，
(ii)B2、 B3 和 B4 各 自 独 立 地 选 自 ： N、 C、 -(C ＝ O)-、 -(C ＝ NR21A)-( 例 如， -(C ＝ N-OR15)- 和 -(C ＝ N-N(R15)(R16))-)、 O、 S、 S(O) 和 S(O)2， 条件是环中不存 在 -O-O- 键、 -O-S- 键、 O-S(O) 键、 -O-S(O)2 键和 -N-S- 键， 并且条件是环不包含三个相邻 的氮原子，
(iii)B1-B4 中的至少一个 ( 例如， 1-4， 或 1-3， 或 1-2， 或 1) 是杂原子， 条件是当 B1 是杂原子时， 所述杂原子是 N， 对于 B2-B4 的杂原子 ( 当 B2-B4 中的一个或多个是杂原子时 ) 选自 ： N、 O、 S、 S(O) 和 S(O)2，
(iv) 所述杂环烯基环 (B) 中杂原子的总数是 1-4， 和 1 4
(v) 每个可取代的 B -B 中的 C 任选被 1 或 2 个独立选择的 R21B 基团取代 ( 每个碳 上的取代不依赖于在其余碳上的取代， 本领域技术人员可以理解碳上任选的取代基的总数 由环中与环原子的键的数目确定 )，
(vi) 每个可取代的 B2-B4 中的 N 任选被 1 个 R21A 基团取代， 并且对于每个 N 的每个 21A R 是独立选择的， 和
(vii) 所述杂环烯基环 (B) 包含一个或两个双键 ( 和在一个实例中一个双键， 和在 另一个实例中两个双键 ) ； 和
(g) 在所述杂芳基环 (B) 中 ：
(i)B1 是 C，
(ii)B2-B4 独立地选自 C 和 N，
(iii)B2-B4 中的至少一个 ( 例如， 1-4， 或 1-3， 或 1-2， 或 1) 是杂原子 ( 例如 B2-B4 中的至少一个是 N)， 和
(iv) 所述杂芳基环 (B) 中杂原子的总数是 1-3， 并且其中每个可取代的 B2-B4 中的 C 任选被一个 R21B 基团取代 ( 每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代 ) ；
R3 选自 ： 芳基 -( 例如， 苯基 )、 杂芳基 -( 例如， 吡啶基 )、 环烷基 -、 环烯基、 环烷基 烷基 -、 杂环基 -、 杂环烯基 -、 杂环基烷基 -、 杂环基链烯基 -、 稠合的苯并环烷基 -( 即苯并 稠合的环烷基 -)、 稠合的苯并杂环烷基 -( 即苯并稠合的杂环烷基 -)、 稠合的杂芳基环烷 基 -( 即杂芳基稠合的环烷基 -)、 稠合的杂芳基杂环烷基 -( 即杂芳基稠合的杂环烷基 -)、 稠合的环烷基芳基 ( 即环烷基稠合的芳基 -)、 稠合的杂环烷基芳基 -( 即杂环烷基稠合的芳 基 -)、 稠合的环烷基杂芳基 -( 即环烷基稠合的杂芳基 -)、 稠合的杂环烷基杂芳基 -( 即杂环烷基稠合的杂芳基 -)、
其中 X 选自 ： 0、 -N(R14)- 和 -S- ； 并且其中每个所述的 R3 部分任选被 1-5 个独立选 择的 R21 基团取代 ；
R4 选自 ： 芳基烷氧基 -、 杂芳基烷氧基 -、 芳基烷基氨基 -、 杂芳基烷基氨基 -、 芳基、 杂芳基、 环烷基 -、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基和杂环基烷基 -， 其中每个所述的 R4 芳基烷氧
基 -、 杂芳基烷氧基 -、 芳基烷基氨基 -、 杂芳基烷基氨基 -、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 杂环烯基 和杂环基烷基 - 任选被 1-5 个独立选择的 R21 基团取代 ； 或者 3 4
R 和 R 连接在一起形成稠合的三环系统， 其中 R3 和 R4 如上文所定义， 并且连接 R3 和 R4 的环是烷基环、 或杂烷基环、 或芳基环、 或杂芳基环、 或链烯基环、 或杂链烯基环 ( 例 3 4 如， 通过将与通过该原子将 R 和 R 键连在一起的原子相邻的原子连接而形成的三环系 统)；
R5 选自 ： H、 烷基、 链烯基、 炔基、 环烷基、 环烷基烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环基烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 -CN、 -C(O)R15、 -C(O)OR15、 -C(O)N(R15)(R16)、 -S(O) 15 16 15 16 15 16 15 16 N(R )(R )、 -S(O)2N(R )(R )、 -C( ＝ NOR )R 和 -P(O)(OR )(OR ) ； 或
R5 与 R1 和它们所键连的 N 一起形成稠合至所述 R1 环的杂环烷基或杂环烯基环， 所 21 述稠合环任选被 1-5 个独立选择的 R 基团取代 ；
R6 和 R7 各自独立地选自 ： H、 烷基、 链烯基、 炔基、 芳基、 芳基烷基 -、 烷基芳基 -、 环 烷基、 环烷基烷基 -、 杂芳基、 杂芳基烷基 -、 杂环基 ( 即杂环烷基 ) 和杂环基烷基 -( 即杂环 烯基 )， 其中每个所述的烷基、 链烯基和炔基、 芳基、 芳基烷基 -、 烷基芳基 -、 环烷基、 环烷基 烷基 -、 杂芳基、 杂芳基烷基 -、 杂环基和杂环基烷基 - 独立地任选被 1-5 个独立选择的 R21 基团取代 ； 或 6
R 与 R1 和它们所键连的 C 一起形成稠合至所述 R1 环的环烷基、 环烯基、 杂环烷基 或杂环烯基环， 所述稠合环任选被 1-5 个独立选择的 R21 基团取代 ； 或 6 7
R 与 R 和它们所键连的 C 一起形成螺环烷基环、 螺环烯基环、 螺杂环烷基环或螺 杂环烯基环， 和其中螺环任选被 1-5 个独立选择的 R21 基团取代 ；
R15A 和 R16A 独立地选自 ： 烷基、 链烯基、 炔基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂环基、 杂环基 烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 芳基环烷基、 芳基杂环基、 (R18)q- 烷基、 (R18) (R18)q- 环烷基烷基、 (R18)q- 杂环基、 (R18)q- 杂环基烷基、 (R18)q- 芳基、 (R18)q- 芳 q- 环烷基、基烷基、 (R18)q- 杂芳基和 (R18)q- 杂芳基烷基， 其中 q 是 1-5， 并且每个 R18 是独立选择的 ( 并 且本领域技术人员可以理解 R18 部分可以键连于任何可用的可取代的原子 ) ；
R15、 R16 和 R17 独立地选自 ： H、 烷基、 链烯基、 炔基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂环基、 杂 18 环基烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 芳基环烷基、 芳基杂环基、 (R )q- 烷基、 18 18 18 18 18 (R )q- 环烷基、 (R )q- 环烷基烷基、 (R )q- 杂环基、 (R )q- 杂环基烷基、 (R )q- 芳基、 (R18) (R18)q- 杂芳基和 (R18)q- 杂芳基烷基， 其中 q 是 1-5， 并且每个 R18 是独立选择 q- 芳基烷基、 的 ( 并且本领域技术人员可以理解 R18 部分可以键连于任何可用的可取代的原子 ) ； 或 18
每个 R 独立地选自 ： 烷基、 链烯基、 炔基、 芳基、 芳基烷基、 芳基链烯基、 芳基炔 19 基、 -NO2、 卤代、 杂芳基、 HO- 烷氧基 (alkyoxy) 烷基、 -CF3、 -CN、 烷基 -CN、 -C(O)R 、 -C(O) 19 20 OH、 -C(O)OR 、 -C(O)NHR 、 -C(O)NH2、 -C(O)NH2-C(O)N( 烷 基 )2、 -C(O)N( 烷 基 )( 芳 19 20 基 )、 -C(O)N( 烷基 )( 杂芳基 )、 -SR 、 -S(O)2R 、 -S(O)NH2、 -S(O)NH( 烷基 )、 -S(O)N( 烷 19 基 )( 烷基 )、 -S(O)NH( 芳基 )、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHR 、 -S(O)2NH( 杂环基 )、 -S(O)2N( 烷 20 基 )2、 -S(O)2N( 烷基 )( 芳基 )、 -OCF3、 -OH、 -OR 、 -O- 杂环基、 -O- 环烷基烷基、 -O- 杂环基 20 烷基、 -NH2、 -NHR 、 -N( 烷基 )2、 -N( 芳基烷基 )2、 -N( 芳基烷基 )-( 杂芳基烷基 )、 -NHC(O) 20 R 、 -NHC(O)NH2、 -NHC(O)NH( 烷 基 )、 -NHC(O)N( 烷 基 )( 烷 基 )、 -N( 烷 基 )C(O)NH( 烷 20 基 )、 -N( 烷基 )C(O)N( 烷基 )( 烷基 )、 -NHS(O)2R 、 -NHS(O)2NH( 烷基 )、 -NHS(O)2N( 烷基 ) ( 烷基 )、 -N( 烷基 )S(O)2NH( 烷基 ) 和 -N( 烷基 )S(O)2N( 烷基 )( 烷基 ) ； 或 18
或者， 相邻碳上的两个 R 部分可以连接在一起形成 ：
R19 是烷基、 环烷基、 芳基、 芳基烷基或杂芳基烷基 ；
R20 是烷基、 环烷基、 芳基、 卤代取代的芳基、 芳基烷基、 杂芳基或杂芳基烷基 ； 21
每个 R 基团独立地选自 ： 烷基、 链烯基、 炔基、 环烷基、 环烷基烷基、 环烯基、 杂 环基 ( 即杂环烷基 )、 杂环基烷基 ( 即杂环烷基烷基 )、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基 15 15 15 15 16 烷基、 卤代、 -CN、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -C(O)N(R )(R )、 -P(O)(CH3)2、 -SO( ＝ NR15) R16-、 -SF5、 -OSF5、 -Si(R15A)3( 其中每个 R15A 是独立选择的 )、 -SR15、 -S(O)N(R15)(R16)、 -CH(R15) (R16)、 -S(O)2N(R15)(R16)、 -C( ＝ NOR15)R16、 -P(O)(OR15)(OR16)、 -N(R15)(R16)、 - 烷基 -N(R15) (R16)、 -N(R15)C(O)R16、 -CH2-N(R15)C(O)R16、 -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 -CH2-R15、 -CH2N(R15) (R 16 ) 、-N(R 15 )S(O)R 16A 、-N(R 15 )S(O) 2 R 16A 、-CH 2 -N(R 15 )S(O) 2 R 16A 、-N(R 15 )S(O) 2 N(R 16 ) (R17)、 -N(R15)S(O)N(R16)(R17)、 -N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 -N(R15) C(O)OR16、 -CH2-N(R15)C(O)OR16、 -S(O)R15A、 ＝ NOR15、 -N3、 -NO2、 -S(O)2R15A、 -O-N ＝ C(R15)2( 其 中 每 个 R15 是 独 立 选 择 的 ) 和 -O-N ＝ C(R15)2， 其 中 所 述 R15 基 团 与 它 们 所 键 连 的 碳 原 子一起形成 5-10 元环， 并且其中所述环任选含有 1-3 个杂原子， 所述杂原子独立地选 自 -O-、 -S-、 -S(O)-、 -S(O)2- 和 -NR21A ；
每个 R21A 独立地选自 ： H、 烷基、 链烯基、 炔基、 环烷基、 环烷基烷基、 环烯基、 杂环 基 ( 即杂环烷基 )、 杂环基烷基 ( 即杂环烷基烷基 )、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷 15 15 16 15 16 15 16 基、 卤 代、 -OR 、 -CN、 - 烷 基 -(R )(R )、 -CH(R )(R )、 -CH2-N(R )C(O)R 、 -CH2-N(R15)
C(O)N(R16)(R17)、 -CH2-R15 ； -CH2N(R15)(R16)、 -C(O)R15、 -C(O)OR15、 -C(O)N(R15)(R16)、 -C( ＝ 15 16 15 16A 15 16 17 15 16 NOR )R 、 -CH2-N(R )S(O)2R 、 -CH2-N(R )C(O)N(R )(R )、 -CH2-N(R )C(O)OR 、 -C(R15) ＝ NOR16、 -S(O)R15A ； -S(O)(OR15)、 -S(O)2(OR15)、 -S(O)2R15A、 -S(O)N(R15)(R16)、 -S(O)2N(R15) (R 16 ) 、-P(O)(OR 15 )(OR 16 ) 、-N(R 15 )(R 16 ) 、-N(R 15 )C(O)R 16 、-N(R 15 )S(O)R 16A 、-N(R 15 ) S(O)2R16A、 -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、 -N(R15)S(O)N(R16)(R17)、 -N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 -N(R15) C(O)OR16、 -N3、 -NO2、 -P(O)(CH3)2、 -SO( ＝ NR15)R16-、 -SF5 和 -OSF5 ； 21B
每个 R 基团独立地选自 ： H、 烷 基、 链 烯 基、 炔 基、 环 烷 基、 环 烷 基 烷 基、 环烯 基、 杂 环 基 ( 即 杂 环 烷 基 )、 杂 环 基 烷 基 ( 即 杂 环 烷 基 烷 基 )、 芳 基、 芳 基 烷 基、 杂芳 15 15 16 15 16 15 基、 杂 芳 基 烷 基、 卤 代、 -OR 、 -CN、 - 烷 基 -(R )(R )、 -CH(R )(R )、 -CH2-N(R )C(O) 16 15 16 17 15 15 16 15 R 、 -CH2-N(R )C(O)N(R )(R )、 -CH2-R 、 -CH2N(R )(R )、 -C(O)R 、 -C(O)OR15、 -C(O)N(R15) (R16)、 -C( ＝ NOR15)R16、 -CH2-N(R15)S(O)2R16A、 -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 -CH2-N(R15)C(O) OR16、 -C(R15) ＝ NOR16、 -SR15 ； -S(O)R15A ； -S(O)(OR15)、 -S(O)2(OR15)、 -S(O)2R15A、 -S(O)N(R15) (R16)、 -S(O)2N(R15)(R16)、 -P(O)(OR15)(OR16)、 -N(R15)(R16)、 -N(R15)C(O)R16、 -N(R15)S(O) R16A、 -N(R15)S(O)2R16A、 -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、 -N(R15)S(O)N(R16)(R17)、 -N(R15)C(O)N(R16) (R17)、 -N(R15)C(O)OR16、 -N3、 -NO2、 -P(O)(CH3)2、 -SO( ＝ NR15)R16-、 -SF5、 -OSF5 和 -Si(R15A)3， 其中每个 R15A 是独立选择的 ；
每个烷基、 环烯基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂环基、 杂环基烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂 21 21A 21B 芳基、 杂芳基烷基、 链烯基和炔基 R 、 R 和 R 基团独立地任选被 1-5 个独立选择的 R22 基团取代， 其中每个 R22 基团独立地选自 ： 烷基、 环烷基、 环烯基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 卤 15 15 15 15 15 16 15 代、 -CF3、 -CN、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 - 烷基 -C(O)OR 、 C(O)N(R )(R )、 -SR 、 -S(O) 15 16 15 16 15 16 15 16 15 16 N(R )(R )、 -S(O)2N(R )(R )、 -C( ＝ NOR )R 、 -P(O)(OR )(OR )、 -N(R )(R )、 - 烷 15 16 15 16 15 16 15 16 基 -N(R )(R ) 、-N(R )C(O)R 、-CH 2 -N(R )C(O)R 、-N(R )S(O)R 、-N(R 15 ) S(O)2R16、 -CH2-N(R15)S(O)2R16、 -N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、 -N(R15)S(O)N(R16)(R17)、 -N(R15) C(O)N(R16)(R17)、 -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 -N(R15)C(O)OR16、 -CH2-N(R15)C(O)OR16、 -N3、 ＝ 15 15 15A NOR 、 -NO2、 -S(O)R A 和 -S(O)2R ； 和 3 1
条件是当 R 是芳基并且 R 包含 5 或 6- 元芳基或杂芳基环时， 则所述 5 或 6- 元芳 21 21 基或杂芳基环未被 R 基团取代， 所述 R 基团选自下列部分 ： -O-(5 或 6 元芳基 )、 -S-(5 或 15 6 元芳基 )、 -S(O)2-(5 或 6 元芳基 )、 -N(R )-(5 或 6 元芳基 )、 -C(O)-(5 或 6 元芳基 )、 -烷 基 -(5 或 6 元芳基 )、 -O-(5 或 6 元杂芳基 )、 -S-(5 或 6 元杂芳基 )、 -S(O)2-(5 或 6 元杂芳 15 基 )、 -N(R )-(5 或 6 元杂芳基 )、 -C(O)-(5 或 6 元杂芳基 ) 和 - 烷基 -(5 或 6 元杂芳基 )。
本领域技术人员可以理解上述条件是指当 R3 是芳基并且 R1 包含 5 或 6- 元芳 基或杂芳基环时， 则所述 5 或 6- 元芳基或杂芳基环未被下列基团取代 ： -O-(5 或 6 元芳 15 基 )、 -S-(5 或 6 元芳基 )、 -S(O)2-(5 或 6 元芳基 )、 -N(R )-(5 或 6 元芳基 )、 -C(O)-(5 或 6 元芳基 )、 - 烷基 -(5 或 6 元芳基 )、 -O-(5 或 6 元杂芳基 )、 -S-(5 或 6 元杂芳基 )、 -S(O)2-(5 15 或 6 元杂芳基 )、 -N(R )-(5 或 6 元杂芳基 )、 -C(O)-(5 或 6 元杂芳基 )、 或 - 烷基 -(5 或 6 元杂芳基 )。
在一个实施方案中， R3 选自 ： 苯基和吡啶基， 其中所述 R3 基团任选被 1-4 个独立选 择的 R21 基团取代。
在另一个实施方案中， R3 选自 ：其中 X 选自 ： O、 -N(R14)- 和 -S- ； 并且其中每个所述的 R3 部分任选被 1-5 个独立选 择的 R21 基团取代。
在本发明的另一个实施方案中， R3 选自 ： 芳基 -( 例如， 苯基 )、 杂芳基 -( 例如， 吡 啶基 )、 环烷基 -、 环烯基、 环烷基烷基 -、 杂环基 -、 杂环烯基 -、 杂环基烷基 -、 杂环基链烯 基 -、 稠合的苯并环烷基 -( 即苯并稠合的环烷基 -)、 稠合的苯并杂环烷基 -( 即苯并稠合 的杂环烷基 -)、 稠合的杂芳基环烷基 -( 即杂芳基稠合的环烷基 -)、 稠合的杂芳基杂环烷 基 -( 即杂芳基稠合的杂环烷基 -)、 稠合的环烷基芳基 ( 即环烷基稠合的芳基 -)、 稠合的 杂环烷基芳基 -( 即杂环烷基稠合的芳基 -)、 稠合的环烷基杂芳基 -( 即环烷基稠合的杂芳 基 -)、 稠合的杂环烷基杂芳基 -( 即杂环烷基稠合的杂芳基 -)， 并且其中每个所述的 R3 部
分任选被 1-5 个独立选择的 R21 基团取代。
在本发明的另一个实施方案中， R3 选自 ：
其中每个所述的 R3 部分任选被 1-5 个独立选择的 R21 基团取代。 在另一个实施方案中， R4 是任选被 1-4 个独立选择的 R21 基团取代的 5 元杂芳基 当 R3 和 R4 连接在一起形成稠合的三环系统时， 所形成的部分的实例包括但不限环。
于：
其中 R3 和 R4 如式 (I) 中所定义， 和环 C 是连接 R3 和 R4 的环， 即环 C 是烷基环、 或 杂烷基环、 或芳基环、 或杂芳基环、 或链烯基环、 或杂链烯基环。 当 R3 和 R4 连接在一起形成稠合的三环系统时， 所形成的部分的实例包括但不限 于：
其中 R3 和 R4 如式 (I) 中所定义， 和环 C 是连接 R3 和 R4 的环， 即环 C 是杂烷基环、或杂芳基环、 或杂链烯基环。
在一个实例中， 当 R3 和 R4 连接在一起所形成的稠合的三环系统是
其中环 C 是杂烷基环、 或杂芳基环、 或杂链烯基环， 因此， 例如， 通过将与和其中所述的 通过该原子将 R3 和 R4 键连在一起的原子相邻的原子连接而形成的三环系统， 21 稠合的三环系统任选被 1-5 个独立选择的 R 基团取代。
当 R3 和 R4 连接在一起形成稠合的三环系统时， 所形成的部分的其它实例包括但不 限于 ：
在本发明的一个实施方案中， R3 键连于 A1 并且 L 键连于 B1。因此， 在该实施方案 中， 式 (I) 化合物是下式化合物 ：
在本发明的另一个实施方案中， R3 键连于 B1 并且 L 键连于 A1。因此， 在该实施方 案中， 式 (I) 化合物是下式化合物 ：
在本发明的另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 ：
因此， 在本发明的另一个实施方案中， 式 (I) 化合物是下式化合物 ：
在本发明的另一个实施方案中， 式 (I) 化合物是下式化合物 ：
在本发明的另一个实施方案中， 式 (I) 化合物是下式化合物 ：本发明的另一个实施方案涉及式 (I) 化合物， 其中存在至少一个 ( 例如， 1-3， 或 15A 15A 1-2， 或 1) 选自 -SF5、 -OSF5 和 -Si(R )3 的基团， 并且其中每个 R 是独立选择的， 和其中当 存在一个以上的基团时， 每个基团是独立选择的。
本发明的另一个实施方案涉及式 (I) 化合物， 其中存在至少一个 ( 例如， 1-3， 或 1-2， 或 1) 选自 -SF5 和 -OSF5 的基团， 和其中当存在一个以上的基团时， 每个基团是独立选 择的。
在 本 发 明 的 一 个 实 施 方 案 中， 在 式 (I) 化 合 物 中 存 在 一 个 选 自 -SF5、 -OSF5 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 是独立选择的 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 是独立选择的 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 是独立选择的 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 是独立选择的 )， 其中至少一个基团不是 -Si(R )3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个选自 -SF5、 -OSF5
15A和 -Si(R15A)3 的基团 ( 其中每个 R15A 是独立选择的 )， 其中至少一个基团不是 -Si(R15A)3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 独立地选自烷基 ( 例如， 甲基和乙基 ) 和芳基 ( 例如， 苯基 ))。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 独立地选自烷基 ( 例如， 甲基和乙基 ) 和芳基 ( 例如， 苯基 ))。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 独立地选自烷基 ( 例如， 甲基和乙基 ) 和芳基 ( 例如， 苯基 ))。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 独立地选自烷基 ( 例如， 甲基和乙基 ) 和芳基 ( 例如， 15A 苯基 ))， 其中至少一个基团不是 -Si(R )3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 独立地选自烷基 ( 例如， 甲基和乙基 ) 和芳基 ( 例如， 15A 苯基 ))， 其中至少一个基团不是 -Si(R )3。 在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个选自 -SF5、 -OSF5 15A 和 -St(R )3 的基团 ( 其中每个 R 独立地选自甲基、 乙基和苯基 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 独立地选自甲基、 乙基和苯基 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 独立地选自甲基、 乙基和苯基 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 独立地选自甲基、 乙基和苯基 )， 其中至少一个基团不 15A 是 -Si(R )3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 独立地选自甲基、 乙基和苯基 )， 其中至少一个基团不 15A 是 -Si(R )3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 独立地选自甲基和乙基 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 独立地选自甲基和乙基 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 独立地选自甲基和乙基 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的 基 团 ( 其 中 每 个 R 独 立 地 选 自 甲 基 和 乙 基 )， 其中至少一个基团不 15A 是 -Si(R )3。
15A在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个选自 -SF5、 -OSF5 15A 和 -Si(R )3 的 基 团 ( 其 中 每 个 R 独 立 地 选 自 甲 基 和 乙 基 )， 其中至少一个基团不
15A是 -Si(R15A)3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的 基 团，并 且 所 述 -Si(R )3 基 团 选 自 ： -Si(CH3)3、 -Si(CH3)2 苯 基 和 -Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的 基 团，并 且 所 述 -Si(R )3 基 团 选 自 ： -Si(CH3)3、 -Si(CH3)2 苯 基 和 -Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的 基 团，并 且 所 述 -Si(R )3 基 团 选 自 ： -Si(CH3)3、 -Si(CH3)2 苯 基 和 -Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 15A 和 -Si(R )3 的 基 团， 其 中 至 少 一 个 基 团 不 是 -Si(R )3， 并 且 所 述 -Si(R )3 基 团 选 自： -Si(CH3)3、 -Si(CH3)2 苯基和 -Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 15A 和 -Si(R )3 的 基 团， 其 中 至 少 一 个 基 团 不 是 -Si(R )3， 并 且 所 述 -Si(R )3 基 团 选 自： -Si(CH3)3、 -Si(CH3)2 苯基和 -Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团， 并且所述 -Si(R )3 基团选自 ： -Si(CH3)3 和 -Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团， 并且所述 -Si(R )3 基团选自 ： -Si(CH3)3 和 -Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团， 并且所述 -Si(R )3 基团选自 ： -Si(CH3)3 和 -Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 15A 和 -Si(R )3 的 基 团， 其 中 至 少 一 个 基 团 不 是 -Si(R )3， 并 且 所 述 -Si(R )3 基 团 选 自： -Si(CH3)3 和 -Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 15A 和 -Si(R )3 的 基 团， 其 中 至 少 一 个 基 团 不 是 -Si(R )3， 并 且 所 述 -Si(R )3 基 团 选 自： -Si(CH3)3、 -Si(CH3)2 苯基和 -Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中， 存在一个选自 -SF5、 -OSF5 和 -Si(CH3)3 的基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个选自 -SF5、 -OSF5 和 -Si(CH3)3 的基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个选自 -SF5、 -OSF5 和 -Si(CH3)3 的基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个选自 -SF5、 -OSF5 和 -Si(CH3)3 的基团， 其中至少一个基团不是 -Si(CH3)3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个选自 -SF5、 -OSF5 24 和 -Si(R )3 的基团， 其中至少一个基团不是 -Si(CH3)3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个选自 -SF5 和 -OSF5 的 基团。在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个选自 -SF5 和 -OSF5 的 在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个选自 -SF5 和 -OSF5 的基团。
基团。 在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个 -SF5 基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个 -SF5 基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个 -SF5 基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个 -OSF5 基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个 -OSF5 基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个 -OSF5 基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个 -Si(R15a)3 基团 ( 其中 每个 R15A 是独立选择的 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个 -Si(R15A)3 基团 ( 其中 每个 R15A 是独立选择的 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个 -Si(R15A)3 基团 ( 其中 每个 R15A 是独立选择的 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个 -Si(R15A)3 基团 ( 其中 每个 R15A 独立地选自烷基 ( 例如， 甲基和乙基 ) 和芳基 ( 例如， 苯基 ))。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个 -Si(R15A)3 基团 ( 其中 每个 R15A 独立地选自烷基 ( 例如， 甲基和乙基 ) 和芳基 ( 例如， 苯基 ))。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个 -Si(R15A)3 基团 ( 其中 每个 R15A 独立地选自烷基 ( 例如， 甲基和乙基 ) 和芳基 ( 例如， 苯基 ))。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个 -Si(R15A)3 基团 ( 其中 每个 R15A 独立地选自甲基、 乙基和苯基 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个 -Si(R15A)3 基团 ( 其中 每个 R15A 独立地选自甲基、 乙基和苯基 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个 -Si(R15A)3 基团 ( 其中 每个 R15A 独立地选自甲基、 乙基和苯基 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个 -Si(R15A)3 基团 ( 其中 每个 R15A 独立地选自甲基和乙基 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个 -Si(R15A)3 基团 ( 其中 每个 R15A 独立地选自甲基和乙基 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个 -Si(R15A)3 基团 ( 其中 每个 R15A 独立地选自甲基和乙基 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个 -Si(R15A)3 基团， 并且 15A 所述 -Si(R )3 基团选自 ： -Si(CH3)3、 -Si(CH3)2 苯基和 -Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个 -Si(R15A)3 基团， 并且 15A 所述 -Si(R )3 基团独立地选自 ： -Si(CH3)3、 -Si(CH3)2 苯基和 -Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个 -Si(R15A)3 基团， 并且
所述 -Si(R15A)3 基团独立地选自 ： -Si(CH3)3、 -Si(CH3)2 苯基和 -Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个 -Si(R15A)3 基团， 并且 15A 所述 -Si(R )3 基团选自 ： -Si(CH3)3 和 -Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个 -Si(R15A)3 基团， 并且 15A 所述 -Si(R )3 基团独立地选自 ： -Si(CH3)3 和 -Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个 -Si(R15A)3 基团， 并且 15A 所述 -Si(R )3 基团独立地选自 ： -Si(CH3)3 和 -Si(CH2CH3)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个 -Si(R15A)3 基团， 并且 15A 所述 -Si(R )3 基团是 -Si(CH3)3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个 -Si(R15A)3 基团， 并且 15A 所述 -Si(R )3 基团是 -Si(CH3)3。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个 -Si(R15A)3 基团， 并且 15A 所述 -Si(R )3 基团是 -Si(CH3)3。
在 本 发 明 的 另 一 个 实 施 方 案 中，在 式 (I) 化 合 物 中 存 在 一 个 选 自 -SF5、 -OSF5、 -Si(CH3)3、 -Si(CH3)2 苯基和 -Si(CH2CH3)2CH3) 的基团。
在 本 发 明 的 另 一 个 实 施 方 案 中，在 式 (I) 化 合 物 中 存 在 一 个 选 自 -SF5、 -OSF5、 -Si(CH3)3 和 -Si(CH2CH3)2CH3) 的基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个选自 -SF5、 -OSF5 和 -Si(CH3)3 的基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个 -SF5 基团， 在式 (I) 化 15A 合物中还存在一个或两个选自 -SF5、 -OSF5 和 -Si(R )3 的其它基团 ( 其中每个 R15A 是独立 选择的 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个 -SF5 基团， 在式 (I) 化 15A 15A 合物中还存在一个或两个选自 -OSF5 和 -Si(R )3 的其它基团 ( 其中每个 R 是独立选择 的 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个 -OSF5 基团， 在式 (I) 15A 化合物中还存在一个或两个选自 -SF5、 -OSF5 和 -Si(R )3 的其它基团 ( 其中每个 R15A 是独 立选择的 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个 -OSF5 基团， 在式 (I) 15A 15A 化合物中还存在一个或两个选自 -SF5 和 -Si(R )3 的其它基团 ( 其中每个 R 是独立选择 的 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个 -SF5 基团， 在式 (I) 化 合物中还存在一个或两个选自 -SF5 和 -OSF5 的其它基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个 -OSF5 基团， 在式 (I) 化合物中还存在一个或两个选自 -SF5 和 -OSF5 的其它基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个 -Si(R15A)3( 其中每个 R15A 是独立选择的 ) 基团， 在式 (I) 化合物中还存在一个或两个选自 -SF5、 -OSF5 和 -Si(R15A)3 的基团 ( 其中每个 R15A 是独立选择的 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个 -Si(R15A)3( 其中每个R15A 是独立选择的 ) 基团， 在式 (I) 化合物中还存在一个或两个选自 -SF5 和 -OSF5 的基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在至少一个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 独立地选自烷基 ( 例如， 甲基和乙基 ) 和芳基 ( 例如， 苯基 ))。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在至少一个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 独立地选自烷基 ( 例如， 甲基和乙基 ) 和苯基 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在至少一个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 独立地选自甲基、 乙基和苯基 )。
在 本 发 明 的 另 一 个 实 施 方 案 中， 在 式 (I) 化 合 物 中 存 在 至 少 一 个 选 自 -SF5、 -OSF5、 -Si(CH3)3、 -Si(CH3)2 苯基和 -Si(CH2CH3)2CH3) 的基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在至少一个选自 -SF5、 -OSF5 和 -Si(CH3)3 的基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 是独立选择的 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 独立地选自烷基 ( 例如， 甲基和乙基 ) 和芳基 ( 例如， 苯基 ))。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 独立地选自烷基 ( 例如， 甲基和乙基 ) 和苯基 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 独立地选自甲基、 乙基和苯基 )。
在 本 发 明 的 另 一 个 实 施 方 案 中，在 式 (I) 化 合 物 中 存 在 一 个 选 自 -SF5、 -OSF5、 -Si(CH3)3、 -Si(CH3)2 苯基和 -Si(CH2CH3)2CH3) 的基团。
在 本 发 明 的 另 一 个 实 施 方 案 中，在 式 (I) 化 合 物 中 存 在 一 个 选 自 -SF5、 -OSF5、 -Si(CH3)3 和 -Si(CH2CH3)2CH3) 的基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个选自 -SF5、 -OSF5 和 -Si(CH3)3 的基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 是独立选择的 )。
在 本 发 明 的 另 一 个 实 施 方 案 中， 在 式 (I) 化 合 物 中 存 在 两 个 独 立 地 选 15A 自 -SF5、 -OSF5 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R15A 独立地选自烷基 ( 例如， 甲基和乙基 ) 和 芳基 ( 例如， 苯基 ))。
在 本 发 明 的 另 一 个 实 施 方 案 中， 在 式 (I) 化 合 物 中 存 在 两 个 独 立 地 选 15A 自 -SF5、 -OSF5 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R15A 独立地选自烷基 ( 例如， 甲基和乙基 ) 和 苯基 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在两个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 独立地选自甲基， 乙基和苯基 )。
在 本 发 明 的 另 一 个 实 施 方 案 中， 在 式 (I) 化 合 物 中 存 在 两 个 独 立 地 选 自 -SF5、 -OSF5、 -Si(CH3)3、 -Si(CH3)2 苯基和 -Si(CH2CH3)2CH3) 的基团。在 本 发 明 的 另 一 个 实 施 方 案 中， 在 式 (I) 化 合 物 中 存 在 两 个 独 立 地 选 自 -SF5、 -OSF5、 -Si(CH3)3 和 -Si(CH2CH3)2CH3) 的基团。
在 本 发 明 的 另 一 个 实 施 方 案 中， 在 式 (I) 化 合 物 中 存 在 两 个 独 立 地 选 自 -SF5、 -OSF5 和 -Si(CH3)3 的基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 是独立选择的 )。
在 本 发 明 的 另 一 个 实 施 方 案 中， 在 式 (I) 化 合 物 中 存 在 三 个 独 立 地 选 15A 自 -SF5、 -OSF5 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R15A 独立地选自烷基 ( 例如， 甲基和乙基 ) 和 芳基 ( 例如， 苯基 ))。
在 本 发 明 的 另 一 个 实 施 方 案 中， 在 式 (I) 化 合 物 中 存 在 三 个 独 立 地 选 15A 自 -SF5、 -OSF5 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R15A 独立地选自烷基 ( 例如， 甲基和乙基 ) 和 苯基 )。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在三个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3 的基团 ( 其中每个 R 独立地选自甲基、 乙基和苯基 )。
在 本 发 明 的 另 一 个 实 施 方 案 中， 在 式 (I) 化 合 物 中 存 在 三 个 独 立 地 选 自 -SF5、 -OSF5、 -Si(CH3)3、 -Si(CH3)2 苯基和 -Si(CH2CH3)2CH3) 的基团。 在 本 发 明 的 另 一 个 实 施 方 案 中， 在 式 (I) 化 合 物 中 存 在 三 个 独 立 地 选 自 -SF5、 -OSF5、 -Si(CH3)3 和 -Si(CH2CH3)2CH3) 的基团。
在 本 发 明 的 另 一 个 实 施 方 案 中， 在 式 (I) 化 合 物 中 存 在 三 个 独 立 地 选 自 -SF5、 -OSF5 和 -Si(CH3)3 的基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在至少一个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3( 其中每个 R 是相同或不同的烷基 ) 的基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在至少一个选自 -SF5、 -OSF5 15A 15A 和 -Si(R )3( 其中每个 R 独立地选自甲基和乙基 ) 的基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个 -SF5 基团， 并且在式 (I) 化合物中还存在一个或两个选自 -SF5 和 -OSF5 的基团。
在本发明的另一个实施方案中， 在式 (I) 化合物中存在一个 -OSF5 基团， 并且在式 (I) 化合物中还存在一个或两个选自 -SF5 和 -OSF5 的基团。
在本发明的另一个实施方案中， L 是 -C(R6)(R7)-。
在本发明的另一个实施方案中， L 是 -C(R6)(R7)-， 其中 R6 和 R7 与它们所键连的碳 原子一起形成螺环烷基环 ( 例如， 环丙基 ).
在本发明的另一个实施方案中， L 是 -C(R6)(R7)-， 其中 R6 和 R7 与它们所键连的碳 原子一起形成螺环烯基环。
在本发明的另一个实施方案中， L 是 -C(R6)(R7)-， 其中 R6 和 R7 与它们所键连的碳 原子一起形成螺杂环烷基环。
在本发明的另一个实施方案中， L 是 -C(R6)(R7)-， 其中 R6 和 R7 与它们所键连的碳 原子一起形成螺杂环烯基环。
在本发明的另一个实施方案中， L 是 -C(R6)(R7)-， 其中 R6 和 R7 独立地选自 ： H、 烷 21 基和被一个 R 基团取代的烷基。在本发明的另一个实施方案中， L 是 -C(R6)(R7)-， 其中 R6 和 R7 独立地选自 ： H、 甲 21 基和被一个 R 基团取代的甲基。
在本发明的另一个实施方案中， L 是 -C(R6)(R7)-， 其中 R6 和 R7 独立地选自 ： H、 烷 21 21 15 基和被一个 R 基团取代的烷基， 其中所述的 R 基团是 -OR 。
在本发明的另一个实施方案中， L 是 -C(R6)(R7)-， 其中 R6 和 R7 独立地选自 ： H、 烷 21 21 15 15 基和被一个 R 基团取代的烷基， 其中所述的 R 基团是 -OR ， 并且所述的 R 是 H( 即所述 21 的 R 基团是 -OH)。
在本发明的另一个实施方案中， L 选自 ：
在本发明的另一个实施方案中， L 是 -CH2-。 在本发明的另一个实施方案中， L 是 -CH(CH3)-。在本发明的另一个实施方案中， L 是 -CH(CH2OH)-。
在本发明的另一个实施方案中， R1 选自 ： 烷基、 链烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基 ( 例 如， 杂环烷基 )、 环烯基、 芳基 ( 例如， 苯基 )、 杂芳基 ( 例如， 吡啶基 )、 杂环烯基 ( 即杂环烯 基 )， 其中每个所述的烷基、 链烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 环烯基、 芳基、 杂芳基和杂环烯基 1 21 的 R 基团任选被 1-5 个独立选择的 R 基团取代。
在本发明的另一个实施方案中， R1 选自 ： 稠合的环烷基芳基 ( 即环烷基稠合的芳 基 -)、 稠合的杂环烷基芳基 -( 即杂环烷基稠合的芳基 -)、 稠合的环烷基杂芳基 -( 即环烷 基稠合的杂芳基 -)、 稠合的杂环烷基杂芳基 -( 即杂环烷基稠合的杂芳基 -)、 稠合的苯并环 烷基烷基 -( 即苯并稠合的环烷基烷基 -)、 稠合的苯并杂环烷基烷基 -( 即苯并稠合的杂环 烷基烷基 -)、 稠合的杂芳基环烷基烷基 -( 即杂芳基稠合的环烷基烷基 -)、 稠合的杂芳基杂 环烷基烷基 -( 即杂芳基稠合的杂环烷基烷基 -)、 稠合的环烷基芳基烷基 -( 即环烷基稠合 的芳基烷基 -)、 稠合的杂环烷基芳基烷基 -( 即杂环烷基稠合的芳基烷基 -)、 稠合的环烷基 杂芳基烷基 -( 即环烷基稠合的杂芳基烷基 -) 和稠合的杂环烷基杂芳基烷基 -( 即杂环烷 基稠合的杂芳基烷基 -)， 其中每个所述的 R1 基团任选被 1-5 个独立选择的 R21 基团取代。
在本发明的另一个实施方案中， R1 是苯基。
在本发明的另一个实施方案中， R1 是被 1-3 个卤代原子取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中， R1 是被 1-3 个 F 原子取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中， R1 选自 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 选自 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 选自 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 选自 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是苯基。 在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 ：在另一个实施方案中， R1 是被 1-3 个独立选自 F 和 Cl 的卤代取代的苯基。在一个 实施例中， 所述的苯基被一个 F 和一个 Cl 取代。
在另一个实施方案中， R1 是被 1-3 个独立选择的 R21 部分取代的芳基 ( 例如， 苯 21 15A 基 )， 其中至少一个 R 部分选自 ： -SF5、 -OSF5 和 -Si(R )3( 并且在一个实施例中每个 R15A 是相同或不同的烷基， 在另一个实施例中 -Si(R24)3 基团是 -Si(CH3)3 或 -Si(CH2CH3)2CH3， 在 24 另一个实施例中 -Si(R )3 基团是 -Si(CH3)3)。
在另一个实施方案中， R1 是被 1-3 个独立选择的 R21 部分取代的芳基 ( 例如， 苯 21 基 )， 其中至少一个 R 部分选自 -SF5 和 -OSF5。
在另一个实施方案中， R1 是被 1-3 个 R21 部分取代的芳基 ( 例如， 苯基 )， 所述 R21 部分独立地选自 ： 卤代 ( 例如， F)、 -SF5、 -OSF5 和 -Si(R15A)3( 并且在一个实施例中每个 R15A 是相同或不同的烷基， 在另一个实施例中 -Si(R15A)3 基团是 -Si(CH3)3 或 -Si(CH2CH3)2CH3， 和 在 另 一 个 实 施 例 中 -Si(R15A)3 基 团 是 -Si(CH3)3)， 并 且 其 中 至 少 一 个 R21 部 分 选
自 -SF5、 -OSF5 和 -Si(R15A)3( 并且在一个实施例中每个 R15A 是相同或不同的烷基， 在另一个 15A 实施例中 -Si(R )3 基团是 -Si(CH3)3 或 -Si(CH2CH3)2CH3， 在另一个实施例中 -Si(R24)3 基团 是 -Si(CH3)3)。
在另一个实施方案中， R1 是被 1-3 个 R21 部分取代的芳基 ( 例如， 苯基 )， 所述 R21 部 分独立地选自 ： 卤代 ( 例如， F)、 -SF5 和 -OSF5， 并且其中至少一个 R21 部分选自 -SF5 和 -OSF5。
在另一个实施方案中， R1 是被 1-3 个独立选择的 R21 部分取代的芳基 ( 例如， 苯 21 15A 基 )， 其中至少一个 R 部分选自 ： -SF5、 -OSF5 和 -Si(R )3( 并且在一个实施例中每个 R15A 是相同或不同的烷基， 在另一个实施例中 -Si(R15A)3 基团是 -Si(CH3)3 或 -Si(CH2CH3)2CH3， 在 15A 另一个实施例中 -Si(R )3 基团是 -Si(CH3)3)。
在另一个实施方案中， R1 是被 1-3 个 R21 基团取代的苯基， 所述 R21 基团独立地选 自卤代、 -SF5 和 -OSF5， 其中至少一个 R21 基团是 -SF5 和 -OSF5。
在另一个实施方案中， R1 是被 1-3 个 R21 基团取代的苯基， 所述 R21 基团独立地选 自卤代、 -SF5 和 -OSF5， 其中至少一个 R21 基团是 -SF5 和 -OSF5。
在另一个实施方案中， R1 是被 1-3 个 R21 基团取代的苯基， 所述 R21 基团独立地选 自 F、 Cl、 -SF5 和 -OSF5。
在另一个实施方案中， R1 是被 1-3 个 R21 基团取代的苯基， 所述 R21 基团独立地选 自 -SF5 和 -OSF5。
在另一个实施方案中， R1 是被 1-3 个 R21 基团取代的苯基， 所述 R21 基团独立地选 自 F、 -SF5 和 -OSF5， 其中至少一个 R21 基团是 -SF5 或 -OSF5。
在另一个实施方案中， R1 是被一个 -SF5 基团取代的苯基。
在另一个实施方案中， R1 是被两个 -SF5 基团取代的苯基。
在另一个实施方案中， R1 是被三个 -SF5 基团取代的苯基。
在另一个实施方案中， R1 是被一个 -OSF5 基团取代的苯基。在另一个实施方案中， R1 是被两个 -OSF5 基团取代的苯基。
在另一个实施方案中， R1 是被三个 -OSF5 基团取代的苯基。
在另一个实施方案中， R1 是被 1 个 F 取代的苯基。
在另一个实施方案中， R1 是被 1 个 F 取代的苯基， 并且还被 1-2 个独立选自 -SF5 和 -OSF5 的基团取代。
在另一个实施方案中， R1 是被 2 个 F 取代的苯基。
在另一个实施方案中， R1 是被 3 个 F 取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中， L 选自 ：
和
R1 选自 ：
在本发明的另一个实施方案中， L 选自 ：
和
R1 选自 ：
在本发明的另一个实施方案中， 式 (I) 化合物选自式 (IA)、 (IB)、 (IC)、 (ID) 和 (IE) 的化合物， L 选自 ：
和
R1 选自 ：
在本发明的另一个实施方案中， 式 (I) 化合物是式 (IA) 化合物， L 选自 ：
和
R1 选自 ：
在本发明的另一个实施方案中， 式 (I) 化合物是式 (IB) 化合物， L 选自 ：
和
R1 选自 ：
在本发明的另一个实施方案中， 式 (I) 化合物是式 (IC) 化合物， L 选自 ：
和
R1 选自 ：
在本发明的另一个实施方案中， 式 (I) 化合物是式 (ID) 化合物， L 选自 ：
和
R1 选自 ：
在本发明的另一个实施方案中， 式 (I) 化合物是式 (IE) 化合物， L 选自 ：
和
R1 选自 ：在本发明的另一个实施方案中， R5 和 R1 与它们所键连的碳一起形成稠合至所述 R1 环的杂环烷基或杂环烯基环， 所述的稠合环任选被 1-5 个独立选择的 R21 基团取代。
在 本 发 明 的 另 一 个 实 施 方 案 中， R 5 和 R1 与 它 们 所 键 连 的 碳 一 起 形 成 稠 合 至 所 述 R1 环 的 5-7 元 杂 环 烷 基 或 杂 环 烯 基 环， 并且其中所述的杂环烷基和所 述 的 杂 环 烯 基 环 包 含 1-4 个 ( 包 括 两 个 环 共 用 的 原 子 ) 杂 原 子， 所述杂原子选 自： -N-、 -O-、 -S-、 -S(O)- 和 -S(O)2-， 其中所述的 5-7 元环任选被 1-5 个独立选择的 R21 基 团取代。
在本发明的另一个实施方案中， R6 和 R1 与它们所键连的碳一起形成稠合至所述 R1 环的环烷基、 环烯基、 杂环烷基或杂环烯基环， 所述的稠合环任选被 1-5 个独立选择的 R21 基 团取代。
在本发明的另一个实施方案中， R6 和 R1 与它们所键连的 碳一起形成稠合至 所 述 R1 环 的 5-7 元 环 烷 基、 环 烯 基、 杂 环 烷 基 或 杂 环 烯 基 环， 并且其中所述的杂环烷 基和所述的杂环烯基环包含 1-4 个 ( 包括两个环共用的原子 ) 杂原子， 所述杂原子选 自： -N-、 -O-、 -S-、 -S(O)- 和 -S(O)2-， 其中所述的 5-7 元环任选被 1-5 个独立选择的 R21 基 团取代。
在本发明的另一个实施方案中， 环 (B) 是环烷基环。
在本发明的另一个实施方案中， 环 (B) 是环烯基环。
在本发明的另一个实施方案中， 环 (B) 是杂环烷基环。
在本发明的另一个实施方案中， 环 (B) 是杂环烯基环。
在本发明的另一个实施方案中， 环 (B) 是苯基环。
在本发明的另一个实施方案中， 环 (B) 是杂芳基环。
在本发明的另一个实施方案中， 环 (B) 是环烷基环， 其中 B1-B4 是碳。
在本发明的另一个实施方案中， 环 (B) 是环烷基环， 其中 B1 是碳， B2、 B3 或 B4 中的 一个是 C， 剩余的两个选自 ： -(C ＝ O)- 和 -(C ＝ NR21A)-( 例如， -(C ＝ N-OR15)- 和 -(C ＝ N-N(R15)(R16))-)。
在本发明的另一个实施方案中， 环 (B) 是环烷基环， 其中 B1 是碳， B2、 B3 或 B4 中的 两个是 C， 剩余的一个选自 ： -(C ＝ O)- 和 -(C ＝ NR21A)-( 例如， -(C ＝ N-OR15)- 和 -(C ＝ N-N(R15)(R16))-)。
在本发明的另一个实施方案中， 环 (B) 是杂环烷基环， 其中 B2、 B3 或 B4 中的一个选 自： -(C ＝ O)- 和 -(C ＝ NR21A)-( 例如， -(C ＝ N-OR15)- 和 -(C ＝ N-N(R15)(R16))-)。
在本发明的另一个实施方案中， 环 (B) 是杂环烯基环， 其中 B2、 B3 或 B4 中的一个选 自： -(C ＝ O)- 和 -(C ＝ NR21A)-( 例如， -(C ＝ N-OR15)- 和 -(C ＝ N-N(R15)(R16))-)。
在本发明的另一个实施方案中， L 是直接键。
在本发明的另一个实施方案中， L 是 -O-。
在本发明的另一个实施方案中， L 是 -NR5-。
在本发明的另一个实施方案中， L 是 -S-。
在本发明的另一个实施方案中， L 是 -SO-。
在本发明的另一个实施方案中， L 是 -S(O)2-。
在本发明的另一个实施方案中， L 是 -(C ＝ O)-。在本发明的另一个实施方案中， L 是 -(C ＝ NR21A)-。
在另一个实施方案中， B1 是 CH。
在另一个实施方案中， B1 是 C。
在另一个实施方案中， B1 是 N。
在本发明的另一个实施方案中， R3 是苯基。
在本发明的另一个实施方案中， R3 是被 1-3 个独立选择的 R21 基团取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中， R3 是被 1 个 R21 基团取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中， R3 是被 1 个 R21 基团取代的苯基， 其中所述的 R21 基 团是卤代。
在本发明的另一个实施方案中， R3 是被 1 个 R21 基团取代的苯基， 其中所述的 R21 基 团是卤代， 并且所述的卤代是 F。
在本发明的另一个实施方案中， R3 是被 1 个 R21 基团取代的苯基， 其中所述的 R21 基 团是 -OR15。
在本发明的另一个实施方案中， R3 是被 1 个 R21 基团取代的苯基， 其中所述的 R21 基 团是 -OR15， 和其中所述的 R15 是烷基 ( 例如， 甲基 )。 3
在本发明的另一个实施方案中， R 是吡啶基。
在本发明的另一个实施方案中， R3 是被 1-3 个独立选择的 R21 基团取代的吡啶基。
在本发明的另一个实施方案中， R4 是杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中， R4 是被 1-3 个独立选择的 R21 基团取代的杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中， R4 是被 1 个 R21 基团取代的杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中， R4 是被 1-3 个独立选择的 R21 基团取代的杂芳基， 其中所述的 R21 基团是相同或不同的烷基。
在本发明的另一个实施方案中， R4 是被 1 个 R21 基团取代的杂芳基， 其中所述的 R21 基团是烷基 ( 例如， 甲基 )。
在本发明的另一个实施方案中， R4 选自 ：
在本发明的另一个实施方案中， R4 是咪唑基。 在本发明的另一个实施方案中， R4 是咪唑基 ：咪唑 -1- 基
在本发明的另一个实施方案中， R4 是被 1-3 个独立选择的 R21 基团取代的咪唑基。
在本发明的另一个实施方案中， R4 是被 1 个 R21 基团取代的咪唑基。
在本发明的另一个实施方案中， R4 是被 1-3 个独立选择的 R21 基团取代的咪唑基， 其中所述的 R21 基团是相同或不同的烷基。
在本发明的另一个实施方案中， R4 是被 1 个 R21 基团取代的咪唑基， 其中所述的 R21 基团是烷基 ( 例如， 甲基 )。
在本发明的另一个实施方案中， R4 是 ：
4- 甲基 - 咪唑 -1- 基 R4-R3- 部分的实例包括但不限于 ：
在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 1bb。在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 2bb。在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 3bb。在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 4bb。 在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 5bb。在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 6bb， 在另 4 3 4 3 一个实施方案中， R -R - 部分是 7bb。在另一个实施方案中， R -R - 部分是 8bb。在另一 4 3 4 个实施方案中， R -R - 部分是 9bb。在另一个实施方案中， R -R3- 部分是 10bb。在另一个 实施方案中， R4-R3- 部分是 11bb。在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 12bb。在另一个实 施方案中， R4-R3- 部分是 13bb。在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 14bb。在另一个实施 方案中， R4-R3- 部分是 15bb。在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 16bb。在另一个实施
方案中， R4-R3- 部分是 17bb。在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 18bb。在另一个实施 方案中， R4-R3- 部分是 19bb。在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 20bb。在另一个实施 方案中， R4-R3- 部分是 21bb。在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 22bb。在另一个实施方 案中， R4-R3- 部分是 23bb。在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 24bb。在另一个实施方案 中， R4-R3- 部分是 25bb。在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 26bb。在另一个实施方案 中， R4-R3- 部分是 27bb。在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 28bb。在另一个实施方案 中， R4-R3- 部分是 29bb。在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 30bb。在另一个实施方案 中， R4-R3- 部分是 31bb。在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 32bb。在另一个实施方案 中， R4-R3- 部分是 33bb。在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 34bb。在另一个实施方案 中， R4-R3- 部分是 3bb。在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 36bb。在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 37bb。在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 38bb。在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 39bb。在另一个实施方案中， R4-R3- 部分是 40bb。
在本发明的另一个实施方案中 ：
R3 选自 ： (1) 杂芳基和 (2) 被 1-3 个独立选择的 R21 基团取代的杂芳基 ； 和 4
R 选自 ： (1) 杂芳基 ( 例如， 咪唑基， 诸如， 例如， 咪唑 -1- 基 )， (2) 被 1-3 个独立 21 选择的 R 基团取代的杂芳基 ( 例如， 咪唑基， 诸如， 例如， 咪唑 -1- 基 )， (3) 被 1 个 R21 基 团取代的杂芳基 ( 例如， 咪唑基， 诸如， 例如， 咪唑 -1- 基 )， (4) 被 1-3 个独立选择的 R21 基 团取代的杂芳基 ( 例如， 咪唑基， 诸如， 例如， 咪唑 -1- 基 )， 其中所述的 R21 基团是相同或不 同的烷基， 和 (5) 被 1 个 R21 基团取代的杂芳基 ( 例如， 咪唑基， 诸如， 例如， 咪唑 -1- 基 )， 21 其中所述的 R 基团是烷基 ( 例如， 甲基 )。
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 基团是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中 -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -R3-R4 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 H。 在本发明的另一个实施方案中， R1 是烷基。 在本发明的另一个实施方案中， R1 是芳基。在本发明的另一个实施方案中， R1 是被 1-3 个独立选择的 R21 基团取代的芳基。
在本发明的另一个实施方案中， R1 是被 1-3 个独立选择的 R21 基团取代的芳基， 其 21 中所述的 R 基团是卤代。
在本发明的另一个实施方案中， R1 是被 1-3 个独立选择的 R21 基团取代的芳基， 其 21 中所述的 R 基团是 F。
在本发明的另一个实施方案中， R1 是被 1 个 R21 基团取代的芳基。
在本发明的另一个实施方案中， R1 是被 2 个 R21 基团取代的芳基。
在本发明的另一个实施方案中， R1 是被 3 个 R21 基团取代的芳基。
在本发明的另一个实施方案中， R1 是被 1 个 R21 基团取代的芳基， 其中所述的 R21 基 团是卤代。
在本发明的另一个实施方案中， R1 是被 2 个 R21 基团取代的芳基， 其中所述的 R21 基 团是相同或不同的卤代。
在本发明的另一个实施方案中， R1 是被 3 个 R21 基团取代的芳基， 其中所述的 R21 基 团是相同或不同的卤代。
在本发明的另一个实施方案中， R1 是被 1-3 个独立选择的 R21 基团取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中， R1 是被 1-3 个独立选择的 R21 基团取代的苯基， 其 21 中所述的 R 基团是卤代。
在本发明的另一个实施方案中， R1 是被 1-3 个独立选择的 R21 基团取代的苯基， 其 21 中所述的 R 基团是 F。
在本发明的另一个实施方案中， R1 是
在本发明的另一个实施方案中， R1 是被 1 个 R21 基团取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中， R1 是被 2 个 R21 基团取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中， R1 是被 3 个 R21 基团取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中， R1 是被 1 个 R21 基团取代的苯基， 其中所述的 R21 基 团是卤代。
在本发明的另一个实施方案中， R1 是被 2 个 R21 基团取代的苯基， 其中所述的 R21 基 团是相同或不同的卤代。
在本发明的另一个实施方案中， R1 是被 3 个 R21 基团取代的苯基， 其中所述的 R21 基 团是相同或不同的卤代。
在本发明的另一个实施方案中， R1 是 4-F- 苯基。
在本发明的另一个实施方案中， -L-R1 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -L-R1 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -L-R1 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -L-R1 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -L-R1 部分选自 ：
在本发明的另一个实施方案中， -L-R1 部分选自 ：在本发明的另一个实施方案中， R3 选自 ： 苯基和被一个或多个 R21 基团取代的苯 基， 并且所述的 R4 基团选自 ： 杂芳基和被一个或多个 R21 基团取代的杂芳基， 和其中每个 R21 是独立选择的。
在本发明的另一个实施方案中 ： (a)L 是 -C(R6)(R7)-， 其中 R6 和 R7 独立地选自 ： H 6 7 和烷基 ( 例如， 甲基 )， 在一个实施例中 R 和 R 中的一个是 H， 另一个是烷基 ( 例如， 甲基 )， 6 7 1 21 (b)R 是被 1-3 个独立选择的 R 基团取代的芳基 和在另一个实施例中 R 和 R 两者都是 H， 21 ( 例如， 苯基 )， 其中所述的 R 基团是卤代 ( 例如， F)， 和在一个实施例中 R1 是被 2 个 F 取 代的苯基， 和在另一个实施例中 R1 是被 1 个 F 取代的苯基， (c)R3 选自 ： 苯基和被一个或多 21 4 个独立选择的 R 基团取代的苯基， 和 (d)R 选自 ： 杂芳基和被一个或多个独立选择的 R21 基 团取代的杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中 ： (a)L 是 -C(R6)(R7)-， 其中 R6 和 R7 独立地选自 ： H 6 7 和烷基 ( 例如， 甲基 )， 在一个实施例中 R 和 R 中的一个是 H， 另一个是烷基 ( 例如， 甲基 )， 6 7 1 21 和在另一个实施例中 R 和 R 两者都是 H， (b)R 是被 1-3 个独立选择的 R 基团取代的芳基 21 ( 例如， 苯基 )， 其中所述的 R 基团是卤代 ( 例如， F)， 和在一个实施例中 R1 是被 2 个 F 取 代的苯基， 和在另一个实施例中 R1 是被 1 个 F 取代的苯基， (c)R3 选自苯基和被一个或多个 独立选择的 R21 基团取代的苯基， 和 (d)R4 选自咪唑基和被一个或多个独立选择的 R21 基团 取代的咪唑基。
在本发明的另一个实施方案中 ： (a)L 是 -C(R6)(R7)-， 其中 R6 和 R7 独立地选自 H 和 烷基 ( 例如， 甲基 )， 在一个实施例中 R6 和 R7 中的一个是 H， 另一个是烷基 ( 例如， 甲基 )， 在 6 7 1 21 另一个实施例中 R 和 R 两者都是 H， (b)R 是被 1-3 个独立选择的 R 基团取代的芳基 ( 例
如， 苯基 )， 其中所述的 R21 基团是卤代 ( 例如， F)， 和在一个实施例中 R1 是被 2 个 F 取代的 苯基， 和在另一个实施例中 R1 是被 1 个 F 取代的苯基， (c)R3 选自苯基和被一个或多个独立 选择的 -OR15 基团取代的苯基， 和 (d)R4 选自咪唑基和被一个或多个独立选择的烷基取代的 咪唑基。
在本发明的另一个实施方案中 ： (a)L 是 -C(R6)(R7)-， 其中 R3 和 R4 独立地选自 H 和 烷基 ( 例如， 甲基 )， 和在一个实施例中 R6 和 R7 中的一个是 H， 另一个是烷基 ( 例如， 甲基 )， 6 7 1 21 和在另一个实施例中 R 和 R 两者都是 H， (b)R 是被 1-3 个独立选择的 R 基团取代的芳基 21 ( 例如， 苯基 )， 其中所述的 R 基团是卤代 ( 例如， F)， 和在一个实施例中 R1 是被 2 个 F 取 代的苯基， 和在另一个实施例中 R1 是被 1 个 F 取代的苯基， (c)R3 选自苯基和被一个或两个独立选择的 -OR15 基团取代的苯基， 其中 R15 是烷基， 和 (d)R4 选自咪唑基和被一个或两个独 立选择的烷基取代的咪唑基。
在本发明的另一个实施方案中 ： (a)L 是 -C(R6)(R7)-， 其中 R3 和 R4 独立地选自 H 和 烷基 ( 例如， 甲基 )， 和在一个实施例中 R6 和 R7 中的一个是 H， 另一个是烷基 ( 例如， 甲基 )， 6 7 1 21 和在另一个实施例中 R 和 R 两者都是 H， (b)R 是被 1-3 个独立选择的 R 基团取代的芳基 21 ( 例如， 苯基 )， 其中所述的 R 基团是卤代 ( 例如， F)， 和在一个实施例中 R1 是被 2 个 F 取 代的苯基， 和在另一个实施例中 R1 是被 1 个 F 取代的苯基， (c)R3 选自苯基和被一个或两个 独立选择的 -OR15 基团取代的苯基， 其中 R15 是甲基， 和 (d)R4 选自咪唑基和被一个或两个独 立选择的甲基取代的咪唑基。
在本发明的另一个实施方案中 ： (a)L 是 -C(R6)(R7)-， 其中 R6 和 R7 独立地选自 H 和 烷基 ( 例如， 甲基 )， 和在一个实施例中 R6 和 R7 中的一个是 H， 另一个是烷基 ( 例如， 甲基 )， 6 7 1 21 和在另一个实施例中 R 和 R 两者都是 H， (b)R 是被 1-3 个独立选择的 R 基团取代的芳基 21 ( 例如， 苯基 )， 其中所述的 R 基团是卤代 ( 例如， F)， 和在一个实施例中 R1 是被 2 个 F 取 代的苯基， 和在另一个实施例中 R1 是被 1 个 F 取代的苯基， (c)R3 是被一个 -OR15 基团取代 的苯基， 其中 R15 是甲基， 和 (d)R4 选自咪唑基和被一个甲基取代的咪唑基。
在本发明的另一个实施方案中， -L-R1 部分选自 ：
R4-R3- 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -L-R1 部分选自 ：
R4-R3- 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中 ： (a)L 是 -C(R6)(R7)-， 其中 R6 和 R7 独立地选自 H 和烷基 ( 例如， 甲基 )， 和在一个实施例中 R6 和 R7 中的一个是 H， 另一个是烷基 ( 例如， 甲基 )， 3 4 1 21 和在另一个实施例中 R 和 R 都是 H， (b)R 是被 1-3 个独立选择的 R 基团取代的芳基 ( 例 21 如， 苯基 )， 其中所述的 R 基团是卤代 ( 例如， F)， 和在一个实施例中 R1 是被 2 个 F 取代的 苯基， 和在另一个实施例中 R1 是被 1 个 F 取代的苯基， (c)R3 选自苯基和被一个或两个独立 选择的 -OR15 基团取代的苯基， 其中 R15 是甲基， 和 (d)R4 选自咪唑基和被一个或两个独立选 择的甲基取代的咪唑基。
在本发明的另一个实施方案中 ： (a)L 是 -C(R6)(R7)-， 其中 R6 和 R7 独立地选自 H 和 烷基 ( 例如， 甲基 )， 和在一个实施例中 R6 和 R7 中的一个是 H， 另一个是烷基 ( 例如， 甲基 )， 6 7 1 21 和在另一个实施例中 R 和 R 两者都是 H， (b)R 是被 1-3 个独立选择的 R 基团取代的芳基 21 ( 例如， 苯基 )， 其中所述的 R 基团是卤代 ( 例如， F)， 和在一个实施例中 R1 是被 2 个 F 取 代的苯基， 和在另一个实施例中 R1 是被 1 个 F 取代的苯基， (c)R3 是被一个 -OR15 基团取代 的苯基， 其中 R15 是甲基， 和 (d)R4 选自咪唑基和被一个甲基取代的咪唑基。
在本发明的另一个实施方案中， -L-R1 部分选自 ：
R4-R3- 部分是 ：
在本发明的另一个实施方案中， -L-R1 部分选自 ：
R4-R3- 部分是 ：
在另一个实施方案中， -L-R1 部分选自 ：本发明的其它实施方案涉及式 (I) 化合物， 其中 R3 是苯基或被一个或多个 ( 例如， 1 或 2， 或 1)R21 基团 ( 例如， -OR15， 其中， 例如， R15 是烷基， 诸如， 例如， 甲基 ) 取代的苯基， 和 9 21 R 是杂芳基 ( 例如， 咪唑基 ) 或被一个或多个 ( 例如， 1 或 2， 或 1)R 基团 ( 例如， 烷基， 诸 如， 例如， 甲基 ) 取代的杂芳基 ( 例如， 咪唑基 )。
因此， 本发明化合物的下列部分
的实例包括但不限于 ：
诸如， 例如，
其中 R15 是烷基 ( 例如， 甲基 )， 诸如， 例如，
其中 R15 是烷基 ( 例如， 甲基 )， 诸如， 例如，
其中 R15 是烷基 ( 例如， 甲基 )， 诸如， 例如，
对于式 (I) 的代表性的 (A) 和 (B) 的稠合环包括但不限于 ：
式 (I) 化合物包括但不限于 ：
其中 R3、 R4、 L、 R1 和 R21A 如对于式 (I) 及其实施方案所定义。 对于式 (I) 的代表性的 (A) 和 (B) 的稠合环还包括但不限于 ：
其中 R21A 如对于式 (I) 及其实施方案所定义。 本发明的代表性化合物包括但不限于 ：
本发明的其它实施方案涉及上述任意涉及 L、 R1、 R3 和 R4( 或其任意组合 ) 的实施 方案， 其中稠合环选自 1A-4A。
本发明的其它实施方案涉及上述任意涉及 L、 R1、 R3 和 R4( 或其任意组合 ) 的实施 方案， 其中稠合环选自 A1.2-A22.2 和 A24.2-A28.2。
本发明的另一个实施方案涉及选自下列的式 (I) 化合物 ： 化合物 IA-IE、 1A-4A、 A1.1-A28.1、 A1.2-A22.2、 A24.2-A28.2、 5.1、 8.1、 11.1 和 A1-A28。
本发明的另一个实施方案涉及选自下列的式 (I) 化合物 ： 化合物 IA-IE。
本发明的另一个实施方案涉及选自下列的式 (I) 化合物 ： 化合物 1A-4A。
本发明的另一个实施方案涉及选自下列的式 (I) 化合物 ： 化合物 A1.1-A28.1。
本发明的另一个实施方案涉及选自下列的式 (I) 化合物 ： 化合物 A1.2-A22.2 和 A24.2-A28.2。
本发明的另一个实施方案涉及选自下列的式 (I) 化合物 ： 化合物 5.1、 8.1 和 11.1。
本发明的另一个实施方案涉及选自下列的式 (I) 化合物 ： 化合物 A1-A28。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 5.1。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 8.1。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 11.1。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A1。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A2。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A3。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A4。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A5。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A6。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A7。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A8。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A9。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A10。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A11。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A12。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A13。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A14。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A15。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A16。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A17。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A18。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A19。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A20。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A21。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A22。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A23。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A24。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A25。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A26。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A27。
本发明的另一个实施方案涉及化合物 A28。
在下列实施方案中， A 组、 B 组、 C 组、 D 组和 E 组的定义如下 ：
(1)A 组 ： 化合物 IA-IE、 1A-4A、 A1.1-A28.1、 A1.2-A22.2、 A24.2-A28.2、 5.1、 8.1、 11.1 和 A1-A28 ；(2)B 组 ： 化合物 IA-IE ；
(3)C 组 ： 化合物 1A-4A、 A1.1-A28.1、 A1.2-A22.2 和 A24.2-A28.2 ；
(4)D 组 ： 化合物 5.1、 8.1 和 11.1 ； 和
(5)E 组 ： 化合物 A1-A28。
本发明的另一个实施方案涉及式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及式 (I) 化合物的药学可接受的盐。和在一个实施例 中盐是选自 A 组的化合物的盐。和在另一个实施例中盐是选自 B 组的化合物的盐。和在另 一个实施例中盐是选自 C 组的化合物的盐。和在另一个实施例中盐是选自 D 组的化合物的 盐。和在另一个实施例中盐是选自 E 组的化合物的盐。
本发明的另一个实施方案涉及式 (I) 化合物的药学可接受的酯。和在一个实施例 中酯是选自 A 组的化合物的酯。和在另一个实施例中酯是选自 B 组的化合物的酯。和在另 一个实施例中酯是选自 C 组的化合物的酯。和在另一个实施例中酯是选自 D 组的化合物的 酯。和在另一个实施例中酯是选自 E 组的化合物的酯。
本发明的另一个实施方案涉及式 (I) 化合物的溶剂合物。和在一个实施例中溶剂 合物是选自 A 组的化合物的溶剂合物。和在另一个实施例中溶剂合物是选自 B 组的化合物 的溶剂合物。和在另一个实施例中溶剂合物是选自 C 组的化合物的溶剂合物。和在另一个 实施例中溶剂合物是选自 D 组的化合物的溶剂合物。和在另一个实施例中溶剂合物是选自 E 组的化合物的溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及分离形式的式 (I) 化合物。在一个实施例中式 (I) 化合物选自 A 组。在一个实施例中式 (I) 化合物选自 D 组。并且在一个实施例中式 (I) 化 合物选自 E 组。
本发明的另一个实施方案涉及纯的形式的式 (I) 化合物。和在一个实施例中式 (I) 化合物选自 A 组。和在一个实施例中式 (I) 化合物选自 D 组。并且在一个实施例中式 (I) 化合物选自 E 组。
本发明的另一个实施方案涉及纯的和分离形式的式 (I) 化合物。在一个实施例中 式 (I) 化合物选自 A 组。在一个实施例中式 (I) 化合物选自 D 组。并且在一个实施例中式 (I) 化合物选自 E 组。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物或其药学可接受的盐、 溶剂合物或酯， 和一种或多种 ( 例如， 一种 ) 药学可接受的载体。
另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物和药学可接受的载体。
另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物的药学可接受的盐和药学可接受的载体。
另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物的药学可接受的酯和药学可接受的载体。
另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物的溶剂合物和药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 其它药学活性成分 ( 例如， 药物 )， 以及药学可接受的载体。其它药学活性成分的实例包括但不限于选自下组的药物 ： (a) 用于治疗阿尔茨海默氏病的药物， (b) 用于抑制淀粉样蛋白质 ( 例如， 淀粉样 β 蛋白 ) 在神经组织 ( 例如， 脑 ) 之中、 之上或周围沉积的药物， (c) 用于治疗神经变性疾病的药物， 和 (d) 用于抑制 γ 分泌酶的药物。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含治疗有效量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物或其药学可接受的盐、 溶剂合物或酯， 和一种或多种 ( 例如， 一种 ) 药学可接受的载体， 以及有效量的一种或多种选自下组的化合物 ： 胆碱酯酶抑制剂、 Aβ 抗体抑制剂、 γ 分泌酶抑制剂和 β 分泌酶抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种 BACE 抑制剂， 以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂 ( 例如， 乙酰基 - 和 / 或 丁酰基胆碱酯酶抑制剂 )， 以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种毒蕈碱拮抗剂 ( 例如， m1 激动剂或 m2 拮抗 剂 )， 以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的艾斯能 ( 利凡斯的明 )， 以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的 Cognex( 他克林 )， 以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的 Tau 激酶抑制剂， 以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种 Tau 激酶抑制剂 ( 例如， GSK3β 抑制剂、 cdk5 抑制剂、 ERK 抑制剂 )， 以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种抗 Aβ 疫苗 ( 主动免疫法 )， 以及药学可接受的载 体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种 APP 配体， 以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种向上调节胰岛素降解酶和 / 或脑啡肽酶的 药物， 以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种降低胆固醇药物 ( 例如， 他汀类药物， 例如 阿托伐他汀、 氟伐他汀、 洛伐他汀、 美伐他汀、 匹伐他汀、 普伐他汀、 罗苏伐他汀、 辛伐他汀，和胆固醇吸收抑制剂， 例如依泽替米贝 )， 以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种贝特类药物 ( 例如， 氯贝特 (clofibrate)、 氯贝胺 (Clofibride)、 依托贝特、 氯贝酸铝 )， 以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种 LXR 激动剂， 以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种 LRP 模拟物， 以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种 5-HT6 受体拮抗剂， 以及药学可接受的载 体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种烟碱受体激动剂， 以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种 H3 受体拮抗剂， 以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种组蛋白脱乙酰酶抑制剂， 以及药学可接受 的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种 hsp90 抑制剂， 以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种 m1 毒蕈碱受体激动剂， 以及药学可接受的 载体。
本发明的另一个实施方案涉及组合， 即药物组合物， 其包含药学可接受的载体， 有 效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种式 (I) 化合物， 以及与其结合的有效 ( 即治疗有效 ) 量 的一种或多种选自下组的化合物 ： 胆碱酯酶抑制剂 ( 诸如， 例如， (±)-2， 3- 二氢 -5， 6- 二 甲氧基 -2-[[1-( 苯基甲基 )-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-1H- 茚 -1- 酮盐酸盐， 即盐酸多奈培齐， 作 为盐酸多奈培齐的 制剂。 本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种 5-HT6 受体拮抗剂 mGluR1 或 mGluR5 正性 别构调节剂或激动剂， 以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种一种 mGluR2/3 拮抗剂， 以及药学可接受的 载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种可以减少神经炎症的抗炎药物， 以及药学 可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例
82商标获得 )， Aβ 抗体抑制剂、 γ 分泌酶抑制剂和 β 分泌酶抑101939312 A CN 101939315说明书63/91 页如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种前列腺素 EP2 受体拮抗剂， 以及药学可接 受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种 PAI-1 抑制剂， 以及药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物， 其包含有效量的一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和有效量的一种或多种可以诱导 Aβ 外流的药物例如 geisolin， 以及药学可接受的载体。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及药物组合物的上述实施方案， 其中式 (I) 化合物选自 A 组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及药物组合物的上述实施方案， 其中式 (I) 化合物选自 B 组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及药物组合物的上述实施方案， 其中式 (I) 化合物选自 C 组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及药物组合物的上述实施方案， 其中式 (I) 化合物选自 D 组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及药物组合物的上述实施方案， 其中式 (I) 化合物选自 E 组。
式 (I) 化合物可以用作 γ 分泌酶调节剂， 并且可以用于治疗和预防疾病， 所述疾 病诸如， 例如， 中枢神经系统障碍 ( 例如阿尔茨海默氏病和唐氏综合征 )、 轻度认知损伤、 青 光眼、 大脑淀粉样血管病、 中风、 痴呆、 小神经胶质细胞增生 (microgliosis)、 脑炎和嗅觉功 能丧失。
本发明的另一个实施方案涉及治疗中枢神经系统障碍的方法， 包含给予需要这种 治疗的患者治疗有效量的至少一种式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗中枢神经系统障碍的方法， 包含给予治疗有效 量的药物组合物， 所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种式 (I) 化合物， 或其药学可 接受的盐、 溶剂合物或酯， 和至少一种药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及治疗中枢神经系统障碍的方法， 包含给予治疗有效 量的药物组合物， 所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种式 (I) 化合物， 或其药学可 接受的盐、 溶剂合物或酯， 和至少一种药学可接受的载体， 以及治疗有效量的一种或多种选 自下组的化合物 ： 胆碱酯酶抑制剂、 Aβ 抗体抑制剂、 γ 分泌酶抑制剂和 β 分泌酶抑制剂。
因此， 本发明的另一个实施方案涉及调节 ( 包括抑制、 拮抗等 )γ 分泌酶的方法， 包含给予需要这种治疗的患者有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及调节 ( 包括抑制、 拮抗等 )γ 分泌酶的方法， 包含给 予需要治疗的患者有效 ( 即治疗有效 ) 量的式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗一种或多种神经变性疾病的方法， 包含给予需 要治疗的患者有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗一种或多种神经变性疾病的方法， 包含给予需 要治疗的患者有效 ( 即治疗有效 ) 量的式 (I) 化合物。本发明的另一个实施方案涉及抑制淀粉样蛋白质 ( 例如， 淀粉样 β 蛋白 ) 在神经 组织 ( 例如， 脑 ) 之中、 之上或周围沉积的方法， 包含给予需要治疗的患者有效 ( 即治疗有 效 ) 量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及抑制淀粉样蛋白质 ( 例如， 淀粉样 β 蛋白 ) 在神经 组织 ( 例如， 脑 ) 之中、 之上或周围沉积的方法， 包含给予需要治疗的患者有效 ( 即治疗有 效 ) 量的式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予需要治疗的 患者有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予需要治疗的 患者有效 ( 即治疗有效 ) 量的式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予需要治疗的 患者有效 ( 即治疗有效 ) 量的式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗轻度认知损伤、 青光眼、 大脑淀粉样血管病、 中 风、 痴呆、 小神经胶质细胞增生 (microgliosis)、 脑炎或嗅觉功能丧失的方法， 包含给予需 要治疗的患者有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗轻度认知损伤、 青光眼、 大脑淀粉样血管病、 中 风、 痴呆、 小神经胶质细胞增生、 脑炎或嗅觉功能丧失的方法， 包含给予需要治疗的患者有 效 ( 即治疗有效 ) 量的式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗轻度认知损伤的方法， 包含给予需要治疗的患 者有效量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗青光眼的方法， 包含给予需要治疗的患者有效 量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗大脑淀粉样血管病的方法， 包含给予需要治疗 的患者有效量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗中风的方法， 包含给予需要治疗的患者有效量 的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗痴呆的方法， 包含给予需要治疗的患者有效量 的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗小神经胶质细胞增生 (microgliosis) 的方 法， 包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗脑炎的方法， 包含给予需要治疗的患者有效量 的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗嗅觉功能丧失的方法， 包含给予需要治疗的患 者有效量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合征的方法， 包含给予需要治疗的患者 有效量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合征的方法， 包含给予需要治疗的患者 有效量的式 (I) 化合物。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及治疗方法的上述实施方案， 其中式 (I)化合物选自 A 组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及治疗方法的上述实施方案， 其中式 (I) 化合物选自 B 组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及治疗方法的上述实施方案， 其中式 (I) 化合物选自 C 组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及治疗方法的上述实施方案， 其中式 (I) 化合物选自 D 组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及治疗方法的上述实施方案， 其中式 (I) 化合物选自 E 组。
本发明还提供联合疗法， 用于 (1) 调节 γ 分泌酶， 或 (2) 治疗一种或多种神经变 性疾病， 或 (3) 抑制淀粉样蛋白质 ( 例如， 淀粉样 β 蛋白 ) 在神经组织 ( 例如， 脑 ) 之中、 之上或周围沉积， 或 (4) 治疗阿尔茨海默氏病。该联合疗法涉及包含给予一种或多种 ( 例 如， 一种 ) 式 (I) 化合物和给予一种或多种 ( 例如， 一种 ) 其它药学活性成分 ( 例如， 药物 ) 的方法。 式 (I) 化合物和其它药物可以分开给药 ( 即各自在其自己分开的剂型中 )， 或者式 (I) 化合物可以与其它药物在相同的剂型中组合。
因此， 本发明的其它实施方案涉及任意一种本文所述的治疗方法或抑制方法， 其 中有效量的式 (I) 化合物与有效量的一种或多种其它药学活性成分 ( 例如， 药物 ) 联合使 用。其它药学活性成分 ( 例如， 药物 ) 选自下组 ： BACE 抑制剂 (β 分泌酶抑制剂 )、 毒蕈碱 拮抗剂 ( 例如， m1 激动剂或 m2 拮抗剂 )、 胆碱酯酶抑制剂 ( 例如， 乙酰基 - 和 / 或丁酰基胆 碱酯酶抑制剂 ) ； γ 分泌酶抑制剂 ； γ 分泌酶调节剂 ； HMG-CoA 还原酶抑制剂 ； 非甾族抗炎 药； N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体拮抗剂 ； 抗淀粉样蛋白抗体 ； 维生素 E ； 烟碱乙酰胆碱受体激 动剂 ； CB1 受体反向激动剂或 CB1 受体拮抗剂 ； 抗生素 ； 生长激素促分泌剂 ； 组胺 H3 拮抗剂 ； AMPA 激动剂 ； PDE4 抑制剂 ； GABAA 反向激动剂 ； 淀粉样蛋白聚集抑制剂 ； 糖原合酶激酶 β 抑 制剂 ； α 分泌酶活性促进剂 ； PDE-10 抑制剂 ； 艾斯能 ( 利凡斯的明 ) ； Cognex( 他克林 ) ； Tau 激酶抑制剂 ( 例如， GSK3β 抑制剂、 cdk5 抑制剂或 ERK 抑制剂 ) ； 抗 Aβ 疫苗 ； APP 配体 ； 向 上调节胰岛素的药物 ； 降低胆固醇药物 ( 例如， 他汀类药物， 例如阿托伐他汀、 氟伐他汀、 洛 伐他汀、 美伐他汀、 匹伐他汀、 普伐他汀、 罗苏伐他汀、 辛伐他汀 ) ； 胆固醇吸收抑制剂 ( 例如 依泽替米贝 ) ； 贝特类药物 ( 诸如， 例如， 例如， 氯贝特、 氯贝胺、 依托贝特和氯贝酸铝 ) ； LXR 激动剂 ； LRP 模拟物 ； 烟碱受体激动剂 ； H3 受体拮抗剂 ； 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 ； hsp90 抑制 剂； m1 毒蕈碱受体激动剂 ； 5-HT6 受体拮抗剂 ； mGluR1 ； mGluR5 ； 正性别构调节剂或激动剂 ； mGluR2/3 拮抗剂 ； 可以减少神经炎症的抗炎药物 ； 前列腺素 EP2 受体拮抗剂 ； PAI-1 抑制 剂； 和可以诱导 Aβ 外流的药物， 例如 gelsolin。
本发明的其它实施方案涉及任意一种本文所述的治疗方法或抑制方法， 其中式 (I) 化合物与有效量的一种或多种其它药学活性成分联合使用， 所述其它药学活性成分选 自： BACE 抑制剂 (β 分泌酶抑制剂 )， 毒蕈碱拮抗剂 ( 例如， m1 激动剂或 m2 拮抗剂 )， 胆碱 酯酶抑制剂 ( 例如， 乙酰基 - 和 / 或丁酰基胆碱酯酶抑制剂 ) ； γ 分泌酶抑制剂 ； γ 分泌酶 调节剂 ； HMG-CoA 还原酶抑制剂 ； 非甾族抗炎药 ； N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体拮抗剂 ； 抗淀粉 样蛋白抗体 ； 维生素 E ； 烟碱乙酰胆碱受体激动剂 ； CB1 受体反向激动剂或 CB1 受体拮抗剂 ； 抗生素 ； 生长激素促分泌剂 ； 组胺 H3 拮抗剂 ； AMPA 激动剂 ； PDE4 抑制剂 ； GABAA 反向激动剂 ；淀粉样蛋白聚集的抑制剂 ； 糖原合酶激酶 β 抑制剂 ； α 分泌酶活性促进剂 ； PDE-10 抑制剂 和胆固醇吸收抑制剂 ( 例如， 依泽替米贝 )。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予需要治疗的 患者有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 以及与其相结合 的有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂 ( 诸如， 例如， (±)-2， 3- 二氢 -5， 6- 二甲氧基 -2-[[1-( 苯基甲基 )-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-1H- 茚 -1- 酮盐酸盐， 即盐酸多奈培 齐， 作为盐酸多奈培齐的
商标获得 )。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予需要治疗的 患者有效 ( 即治疗有效 ) 量的式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效 ( 即治疗有效 ) 量 的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 胆碱酯酶抑制剂 ( 诸如， 例如， (±)-2， 3- 二氢 -5， 6- 二甲氧 基 -2-[[1-( 苯基甲基 )-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-1H- 茚 -1- 酮盐酸盐， 即盐酸多奈培齐， 作为盐 酸多奈培齐的
商标获得 )。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效 ( 即治 疗有效 ) 量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效 ( 即治疗有 效 ) 量的一种或多种选自 Aβ 抗体抑制剂、 γ 分泌酶抑制剂和 β 分泌酶抑制剂的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效 ( 即治 疗有效 ) 量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效 ( 即治疗有 效 ) 量的一种或多种 BACE 抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一 种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的艾斯能 ( 利凡斯的明 )。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一 种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的 Cognex( 他克林 )。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一 种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的 Tau 激酶抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一 种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的一种或多种 Tau 激酶抑制剂 ( 例如， GSK3β 抑制剂、 cdk5 抑制剂、 ERK 抑制剂 )。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的一种抗 Aβ 疫苗 (vaccination)( 主动免疫法 )。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一 种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的一种或多种 APP 配体。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一 种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的一种或多种向上调节胰岛素降解酶和 / 或脑啡肽酶的药物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一 种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的一种或多种降低胆固醇药物 ( 例如， 他 汀类药物， 例如阿托伐他汀、 氟伐他汀、 洛伐他汀、 美伐他汀、 匹伐他汀、 普伐他汀、 罗苏伐他 汀、 辛伐他汀、 和胆固醇吸收抑制剂， 例如依泽替米贝 )。
本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一种或多种式 (I)化合物， 以及与其相结合的有效量的一种或多种贝特类药物 ( 例如， 氯贝特、 氯贝胺、 依托 贝特、 氯贝酸铝 )。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一 种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的一种或多种 LXR 激动剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一 种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的一种或多种 LRP 模拟物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一 种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的一种或多种 5-HT6 受体拮抗剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一 种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的一种或多种烟碱受体激动剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一 种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的一种或多种 H3 受体拮抗剂。
本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的一种或多种组蛋白脱乙酰酶抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一 种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的一种或多种 hsp90 抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一 种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的一种或多种 m1 毒蕈碱受体激动剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一 种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的一种或多种 5-HT6 受体拮抗剂 mGluR1 或 mGluR5 正性别构调节剂或激动剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一 种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的一种或多种 mGluR2/3 拮抗剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一 种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的一种或多种可以减少神经炎症的抗炎 药物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一 种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的一种或多种前列腺素 EP2 受体拮抗剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一 种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的一种或多种 PAI-1 抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法， 包含给予有效量的一 种或多种式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效量的一种或多种可以诱导 Aβ 外流的药物 例如 gelsolin。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合征的方法， 包含给予需要治疗的患者 有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合征的方法， 包含给予需要治疗的患者 有效 ( 即治疗有效 ) 量的式 (I) 化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合征的方法， 包含给予需要治疗的患者 有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效( 即治疗有效 ) 量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂 ( 诸如， 例如， (±)-2， 3- 二氢 -5， 6- 二甲 氧基 -2-[[1-( 苯基甲基 )-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-1H- 茚 -1- 酮盐酸盐， 即盐酸多奈培齐， 作为 盐酸多奈培齐的
商标获得 )。本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合征的方法， 包含给予需要治疗的患 者有效 ( 即治疗有效 ) 量的式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效 ( 即治疗有效 ) 量的 一种或多种 ( 例如， 一种 ) 胆碱酯酶抑制剂 ( 诸如， 例如， (±)-2， 3- 二氢 -5， 6- 二甲氧 基 -2-[[1-( 苯基甲基 )-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-1H- 茚 -1- 酮盐酸盐， 即盐酸多奈培齐， 作为盐 酸多奈培齐的 商标获得 )。 本发明的另一个实施方案涉及组合 ( 即药物组合物 )， 其包含有效 ( 即治疗有效 ) 量的一种或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 以及与其相结合的有效 ( 即治疗有效 ) 量的 一种或多种选自下列的化合物 ： 胆碱酯酶抑制剂 ( 诸如， 例如， (±)-2， 3- 二氢 -5， 6- 二甲 氧基 -2-[[1-( 苯基甲基 )-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-1H- 茚 -1- 酮盐酸盐， 即盐酸多奈培齐， 作为 盐酸多奈培齐的 商标获得 )、 Aβ 抗体抑制剂、 γ 分泌酶抑制剂和 β 分泌酶抑制
剂。该药物组合物还可以包含药学可接受的载体。 本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及联合疗法 ( 即上述治疗方法， 其中式 (I) 化合物与其它药学活性成分 ( 即药物 ) 联用 ) 的上述实施方案， 其中式 (I) 化合物选自 A 组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及联合疗法 ( 即上述治疗方法， 其中式 (I) 化合物与其它药学活性成分 ( 即药物 ) 联用 ) 的上述实施方案， 其中式 (I) 化合物选自 B 组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及联合疗法 ( 即上述治疗方法， 其中式 (I) 化合物与其它药学活性成分 ( 即药物 ) 联用 ) 的上述实施方案， 其中式 (I) 化合物选自 C 组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及联合疗法 ( 即上述治疗方法， 其中式 (I) 化合物与其它药学活性成分 ( 即药物 ) 联用 ) 的上述实施方案， 其中式 (I) 化合物选自 D 组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及联合疗法 ( 即上述治疗方法， 其中式 (I) 化合物与其它药学活性成分 ( 即药物 ) 联用 ) 的上述实施方案， 其中式 (I) 化合物选自 E 组。
本发明的另一个实施方案涉及一个试剂盒， 其在单一包装中在分开的容器里包含 用于联合使用的药物组合物， 其中一个容器包含处于药学可接受的载体中的有效量的式 (I) 化合物， 和另一个容器 ( 即第二容器 ) 包含有效量的其它药学活性成分 ( 如上所述 )， 式 (I) 化合物和其它药学活性成分的结合数量有效用于 ： (a) 治疗阿尔茨海默氏病， 或 (b) 抑制淀粉样蛋白质 ( 例如， 淀粉样 β 蛋白 ) 在神经组织 ( 例如， 脑 ) 之中、 之上或周围沉 积， 或 (c) 治疗神经变性疾病， 或 (d) 调节 γ 分泌酶的活性， 或 (e) 轻度认知损伤， 或 (f) 青光眼， 或 (g) 大脑淀粉样血管病， 或 (h) 中风， 或 (i) 痴呆， 或 (j) 小神经胶质细胞增生 (microgliosis)， 或 (k) 脑炎， 或 (I) 嗅觉功能丧失。
本发明的另一个实施方案涉及一个试剂盒， 其在单一包装中在分开的容器里包含
用于联合使用的药物组合物， 其中一个容器包含处于药学可接受的载体中的有效量的一种 或多种 ( 例如， 一种 ) 式 (I) 化合物， 和另一个容器 ( 即第二容器 ) 包含有效量的其它药学 活性成分 ( 如上所述 )， 式 (I) 化合物与其它药学活性成分的结合数量有效用于 ： (a) 治疗 阿尔茨海默氏病， 或 (b) 抑制淀粉样蛋白质 ( 例如， 淀粉样 β 蛋白 ) 在神经组织 ( 例如， 脑 ) 之中、 之上或周围沉积， 或 (c) 治疗神经变性疾病， 或 (d) 调节 γ 分泌酶的活性。
本发明的另一个实施方案涉及一个试剂盒， 其在单一包装中在分开的容器里包含 用于联合使用的药物组合物， 其中一个容器包含处于药学可接受的载体中的有效量的式 (I) 化合物， 和另一个容器 ( 即第二容器 ) 包含有效量的其它药学活性成分 ( 如上所述 )， 式 (I) 化合物与其它药学活性成分的结合数量有效用于 ： (a) 治疗阿尔茨海默氏病， 或 (b) 抑 制淀粉样蛋白质 ( 例如， 淀粉样 β 蛋白 ) 在神经组织 ( 例如， 脑 ) 之中、 之上或周围沉积， 或 (c) 治疗神经变性疾病， 或 (d) 调节 γ 分泌酶的活性。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及试剂盒的上述实施方案， 其中式 (I) 化 合物选自 A 组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及试剂盒的上述实施方案， 其中式 (I) 化 合物选自 B 组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及试剂盒的上述实施方案， 其中式 (I) 化 合物选自 C 组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及试剂盒的上述实施方案， 其中式 (I) 化 合物选自 D 组。
本发明的其它实施方案涉及任意一种涉及试剂盒的上述实施方案， 其中式 (I) 化 合物选自 E 组。
胆碱酯酶抑制剂的实例为他克林、 多奈哌齐、 利凡斯的明、 加兰他敏、 吡斯的明和 新斯的明， 其中他克林、 多奈哌齐、 利凡斯的明和加兰他敏是优选的。
激动剂的实例是本领域已知的， m2 拮抗剂的实例也是本领域已知的 ； 具体而 言， m2 拮 抗 剂公 开于 US 专利 5,883,096 ； 6,037,352 ； 5,889,006 ； 6,043,255 ； 5,952,349 ； 5,935,958 ； 6,066,636 ； 5,977,138 ； 6,294,554 ； 6,043,255 ； 和 6,458,812 中 ； 以 及 在 WO 03/031412 中， 所有这些通过参考引入本文。
BACE 抑 制 剂 的 实 例 包 括 描 述 于 下 列 的 那 些 ： 2005 年 6 月 2 日 出 版 的 US2005/0119227( 还可以参见 2005 年 2 月 24 日出版的 WO2005/016876)、 2005 年 2 月 24 日 出版的 US2005/0043290( 还可以参见 2005 年 2 月 17 日出版的 WO2005/014540)、 2005 年 6 月 30 日出版的 WO2005/058311( 还可以参见 2007 年 3 月 29 日出版的 US2007/0072852)、 2006 年 5 月 25 日 出 版 的 US2006/0111370( 还 可 以 参 见 2006 年 6 月 22 日 出 版 的 WO2006/065277)、 2007 年 2 月 23 日提交的 US 申请序列号 11/710582、 2006 年 2 月 23 日出 版的 US2006/0040994( 还可以参见 2006 年 2 月 9 日出版的 WO2006/014762)、 2006 年 2 月 9 日出版的 WO2006/014944( 还可以参见 2006 年 2 月 23 日出版的 US2006/0040948)、 2006 年 12 月 28 日出版的 WO2006/138266( 还可以参见 2007 年 1 月 11 日出版的 US2007/0010667)、 2006 年 12 月 28 日出版的 WO2006/138265、 2006 年 12 月 28 日出版的 WO2006/138230、 2006 年 12 月 28 日出版的 WO2006/138195( 还可以参见 2006 年 12 月 14 日出版的 US2006/0281729)、 2006 年 12 月 28 日 出 版 的 WO2006/138264( 还 可 以 参 见 2007 年 3 月 15 日 出 版 的US2007/0060575)、 2006 年 12 月 28 日出版的 WO2006/138192( 还可以参见 2006 年 12 月 14 日出版的 US2006/0281730)、 2006 年 12 月 28 日出版的 WO2006/138217( 还可以参见 2006 年 12 月 21 日出版的 US2006/0287294)、 2007 年 5 月 3 日出版的 US2007/0099898( 还可以参 见 2007 年 5 月 3 日出版的 WO2007/050721)、 2007 年 5 月 10 日出版的 WO2007/053506( 还 可以参见 2007 年 5 月 3 日出版的 US2007/099875)、 2007 年 6 月 7 日提交的 U.S. 申请序列 号 11/759336、 2006 年 12 月 12 日提交的 U.S. 申请序列号 60/874362 和 2006 年 12 月 12 日提交的 U.S. 申请序列号 60/874419， 各自的公开内容通过参考引入本文。
如上文和本公开内容全文中所用的那样， 除非另外指明， 下列术语应理解为具有 以下含义 ：
“患者” 包括人和动物两者。
“哺乳动物” 是指人和其它哺乳动物。
“一个或多个” 是指存在至少一个并且可以是一个以上， 实例包括 1、 2 或 3， 或1和 2， 或 1。
“至少一个” 是指存在至少一个并且可以是一个以上， 实例包括 1、 2 或 3， 或 1 和 2， 或 1。
应当指出， 式 (I) 和本文其它结构式中的碳可以被 1-3 个硅原子置换， 只要满足所 有的化合价要求。
“烷基” 是指可以为直链或支链并且在链中包含约 1 个至约 20 个碳原子的脂族烃 基团， 优选的烷基在链中含有约 1 个至约 12 个碳原子。更优选的烷基在链中含有约 1 个至 约 6 个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、 乙基或丙基连接于线性烷基链。 “低级烷基” 是指在可以为直链或支链的链中具有约 1 个至约 6 个碳原子的基团。 “烷基” 可以是未取代的或者任选被一个或多个取代基取代， 所述取代基可以相同或不同， 每个取 代基独立地选自卤代、 烷基、 芳基、 环烷基、 氰基、 羟基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基、 肟 ( 例如， ＝ N-OH)、 -NH( 烷基 )、 -NH( 环烷基 )、 -N( 烷基 )2、 -O-C(O)- 烷基、 -O-C(O)- 芳基、 -0-C(O)- 环 烷基、 羧基和 -C(O)O- 烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基和 叔丁基。
“链烯基” 是指含有至少一个碳碳双键的脂族烃基团， 其可以是直链或支链并且在 链中包含约 2 个至约 15 个碳原子。优选的链烯基在链中具有约 2 个至约 12 个碳原子 ； 并 且更优选在链中具有约 2 个至约 6 个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、 乙 基或丙基连接于线性链烯基链。 “低级链烯基” 是指在可以为直链或支链的链中具有约 2 个 至约 6 个碳原子。 “链烯基” 可以是未取代的或任选被一个或多个取代基取代， 所述取代基 可以相同或不同， 每个取代基独立地选自卤代、 烷基、 芳基、 环烷基、 氰基、 烷氧基和 -S( 烷 基 )。合适的链烯基的非限制性实例包括乙烯基、 丙烯基、 正丁烯基、 3- 甲基丁 -2- 烯基、 正 戊烯基、 辛烯基和癸烯基。
“亚烷基” 是指通过从上文定义的烷基上除去氢原子得到的双官能基团。亚烷基的 非限制性实例包括亚甲基、 亚乙基和亚丙基。
“炔基” 是指含有至少一个碳碳叁键的脂族烃基团， 其可以是直链或支链并且在链 中包含约 2 个至约 15 个碳原子。优选的炔基在链中具有约 2 个至约 12 个碳原子 ； 并且更 优选在链中具有约 2 个至约 4 个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、 乙基或丙基连接于线性炔基链。 “低级炔基” 是指在可以为直链或支链的链中具有约 2 个至约 6 个 碳原子。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、 丙炔基、 2- 丁炔基和 3- 甲基丁炔基。 “炔 基” 可以是未取代的或任选被一个或多个取代基取代， 所述取代基可以相同或不同， 每个取 代基独立地选自烷基、 芳基和环烷基。
“芳基” 是指包含约 6 个至约 14 个碳原子， 优选约 6 个至约 10 个碳原子的芳香性 单环或多环的环系统。芳基可以任选被一个或多个 “环系统取代基” 取代， 所述取代基可以 相同或不同， 并且如本文所定义。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基” 是指包含约 5 个至约 14 个环原子， 优选约 5 个至约 10 个环原子的芳香 性单环或多环的环系统， 其中一个或多个环原子是除碳以外的元素， 例如单独的氮、 氧或硫 或其组合。优选的杂芳基含有约 5 个至约 6 个环原子。 “杂芳基” 可以任选被一个或多个 “环系统取代基” 取代， 所述环系统取代基可以相同或不同， 并且如本文所定义。杂芳基根名 前的前缀氮杂、 氧杂或硫杂分别是指存在作为环原子的至少氮、 氧或硫原子。 杂芳基的氮原 子可以任选被氧化为相应的 N- 氧化物。 “杂芳基” 还包括与上文所定义的芳基稠合的上文 所定义的杂芳基。 合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、 吡嗪基、 呋喃基、 噻吩基、 嘧啶 基、 吡啶酮 ( 包括 N- 取代的吡啶酮类 )、 异 唑基、 异噻唑基、 唑基、 噻唑基、 吡唑基、 呋 咱基、 吡咯基、 吡唑基、 三唑基、 1， 2， 4- 噻二唑基、 吡嗪基、 哒嗪基、 喹喔啉基、 酞嗪基、 羟吲哚 基、 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶基、 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑基、 苯并呋咱基、 吲哚基、 氮杂吲哚基、 苯并 咪唑基、 苯并噻吩基、 喹啉基、 咪唑基、 噻吩并吡啶基、 喹唑啉基、 噻吩并嘧啶基、 吡咯并吡啶 基、 咪唑并吡啶基、 异喹啉基、 苯并氮杂吲哚基、 1， 2， 4- 三嗪基、 苯并噻唑基等。术语 “杂芳 基” 还是指部分饱和的杂芳基部分， 诸如， 例如四氢异喹啉基、 四氢喹啉基等。
“芳烷基” 或 “芳基烷基” 是指芳基 - 烷基 - 基团， 其中芳基和烷基如前文所述。优 选的芳烷基包含低级烷基。 合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、 2- 苯乙基和萘基甲基。 连接至母体部分的键是通过烷基。
“烷基芳基” 是指烷基 - 芳基 - 基团， 其中烷基和芳基如前文所述。优选的烷基芳 基包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例是甲苯基。连接至母体部分的键是通过 芳基。
“环烷基” 是指包含约 3 个至约 10 个碳原子， 优选约 5 个至约 10 个碳原子的非芳 香性单环或多环的环系统。优选的环烷基环含有约 5 个至约 7 个环原子。环烷基可以任选 被一个或多个 “环系统取代基” 取代， 所述环系统取代基可以相同或不同， 并且如上文所定 义。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、 环戊基、 环己基、 环庚基等。合适的多 环环烷基的非限制性实例包括 1- 十氢萘基、 降冰片基、 金刚烷基等。
“环烷基烷基” 是指通过烷基部分 ( 上文定义的 ) 连接于母核的上文定义的环烷基 部分。合适的环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、 金刚烷基甲基等。
“环烯基” 是指含有至少一个碳碳双键并且包含约 3 个至约 10 个碳原子， 优选约 5 个至约 10 个碳原子的非芳香性单环或多环的环系统。 优选的环烯基环含有约 5 个至约 7 个 环原子。环烯基可以任选被一个或多个 “环系统取代基” 取代， 所述环系统取代基可以相同 或不同， 并且如上文所定义。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、 环己烯基、 环庚 -1， 3- 二烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。
“环烯基烷基” 是指通过烷基部分 ( 上文定义的 ) 连接于母核的上文定义的环烯基部分。合适的环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、 环己烯基甲基等。
“卤素” 是指氟、 氯、 溴或碘。优选的是氟、 氯和溴。 “卤代” 是指氟代、 氯代、 溴代或 碘代。
“环系统取代基” 是指连接于芳香性或非芳香性环系统中的取代基， 例如， 其置换 环系统上的可用的氢。环系统取代基可以相同或不同， 每个独立地选自烷基、 链烯基、 炔 基、 芳基、 杂芳基、 芳烷基、 烷基芳基、 杂芳烷基、 杂芳基链烯基、 杂芳基炔基、 烷基杂芳基、 羟 基、 羟基烷基、 烷氧基、 芳氧基、 芳基烷氧基、 酰基、 芳酰基、 卤代、 硝基、 氰基、 羧基、 烷氧基 羰基、 芳氧基羰基、 芳基烷氧基羰基、 烷基磺酰基、 芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、 烷硫基、 芳 硫基、 杂芳硫基、 芳基烷硫基、 杂芳基烷硫基、 环烷基、 杂环基、 -O-C(O)- 烷基、 -O-C(0)- 芳 基、 -0-C(O)- 环烷基、 -C( ＝ N-CN)-NH2、 -C( ＝ NH)-NH2、 -C( ＝ NH)-NH( 烷基 )、 肟 ( 例如， ＝ N-OH)、 Y1Y2N-、 Y1Y2N- 烷基 -、 Y1Y2NC(O)-、 Y1Y2NSO2- 和 -SO2NY1Y2， 其中 Y1 和 Y2 可以相同 或不同， 并且独立地选自氢、 烷基、 芳基、 环烷基和芳烷基。 “环系统取代基” 还可以指单一部 分， 其同时置换在环系统上的两个相邻碳原子 ( 每个碳上一个氢 ) 上的两个可用的氢。这 种部分的实例包括亚甲二氧基、 亚乙二氧基、 -C(CH3)2- 等， 其形成诸如例如以下部分 ：
“杂芳基烷基” 是指通过烷基部分 ( 上文定义的 ) 连接于母核的上文定义的杂芳基 部分。合适的杂芳基的非限制实例包括 2- 吡啶基甲基、 喹啉基甲基等。
“杂环基” ( 或杂环烷基 ) 是指包含约 3 个至约 10 个环原子， 优选约 5 个至约 10 个环原子的非芳香饱和的单环或多环的环系统， 其中环系统中一个或多个原子是除碳 外的元素， 例如单独的氮、 氧或硫或其组合。环系统中不存在相邻的氧和 / 或硫原子。优 选的杂环基含有约 5 个至约 6 个环原子。杂环基根名前的前缀氮杂、 氧杂或硫杂是指存 在作为环原子的至少氮、 氧或硫原子。杂环基环中的任何 -NH 可以被保护成为诸如， 例 如 -N(Boc)、 -N(CBz)、 -N(Tos) 基团等而存在 ； 这种保护也被视为是本发明的一部分。杂环 基可以任选被一个或多个 “环系统取代基” 取代， 所述环系统取代基可以相同或不同， 并且 如本文所定义。杂环基的氮或硫原子可以任选被氧化成相应的 N- 氧化物、 S- 氧化物或 S， S- 二氧化物。 合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、 吡咯烷基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 噻唑烷基、 1， 4- 二氧六环基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 内酰胺、 内酯等。 “杂环 基” 还可以指单一部分 ( 例如， 羰基 )， 其同时置换在环系统的相同碳原子上的两个可用的 氢。这种部分的实例为吡咯烷酮 ：
“杂环基烷基” ( 或杂环烷基烷基 ) 是指通过烷基部分 ( 上文定义的 ) 连接于母核 的上文定义的杂环基部分。合适的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、 哌嗪基甲 基等。
“杂环烯基” ( 或杂环烯基 ) 是指包含约 3 个至约 10 个环原子， 优选约 5 个至约 10 个环原子的非芳香性单环或多环的环系统， 其中环系统中的一个或多个原子是除碳之外的 元素， 例如单独的氮、 氧或硫原子或其组合， 并且含有至少一个碳碳双键或碳氮双键。环系 统中不存在相邻的氧和 / 或硫原子。优选的杂环烯基环含有约 5 个至约 6 个环原子。杂环 烯基根名前的前缀氮杂、 氧杂或硫杂是指存在作为环原子的至少氮、 氧或硫原子。 杂环烯基 可以任选被一个或多个环系统取代基取代， 其中 “环系统取代基” 如上文所定义。杂环烯基 的氮或硫原子可以任选被氧化成相应的 N- 氧化物、 S- 氧化物或 S， S- 氧化物。合适的杂环 烯基的非限制性实例包括 1， 2， 3， 4- 四氢吡啶基、 1， 2- 二氢吡啶基、 1， 4- 二氢吡啶基、 1， 2， 3， 6- 四氢吡啶基、 1， 4， 5， 6- 四氢嘧啶基、 2- 吡咯啉基、 3- 吡咯啉基、 2- 咪唑啉基、 2- 吡唑啉 基、 二氢咪唑基、 二氢 唑基、 二氢 二唑基、 二氢噻唑基、 3， 4- 二氢 -2H- 吡喃基、 二氢呋 喃基、 氟代二氢呋喃基、 7- 氧杂双环 [2.2.1] 庚烯基、 二氢噻吩基、 二氢噻喃基等。 “杂环烯 基” 还可以指单一部分 ( 例如， 羰基 )， 其同时置换在环系统上的相同碳原子上的两个可用 的氢。这种部分的实例为吡咯烷酮 ：
“杂环烯基烷基” ( 或杂环烯基烷基 ) 是指通过烷基部分 ( 上文定义的 ) 连接于母 核的上文定义的杂环烯基部分。
应当指出在本发明含有杂原子的环系统中， 在与 N、 O 或 S 相邻的碳原子上没有羟 基， 以及在与另一个杂原子相邻的碳上没有 N 或 S 基团。因此， 例如， 在环中 ：
没有直接与 2 位和 5 位碳相连的 -OH。 应当指出， 互变异构形式， 诸如， 例如， 以下部分
在本发明的某些实施方案中被视为是等同的。“炔基烷基” 是指炔基 - 烷基 - 基团， 其中炔基和烷基如前文所述。优选的炔基烷 基含有低级炔基和低级烷基。连接至母体部分的键是通过烷基。合适的炔基烷基的非限制 性实例包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基” 是指杂芳基 - 烷基 - 基团， 其中杂芳基及烷基如前文所述。优选的杂 芳烷基含有低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉 -3- 基甲基。 连接至母体部分的键是通过烷基。
“羟基烷基” 是指 HO- 烷基 - 基团， 其中烷基如前文所定义。优选的羟基烷基含有 低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和 2- 羟基乙基。
“酰基” 是指 H-C(O)-、 烷基 -C(O)- 或环烷基 -C(O)- 基团， 其中各种基团如前文所 述。连接至母体部分的键是通过羰基。优选的酰基含有低级烷基。合适的酰基的非限制性 实例包括甲酰基、 乙酰基和丙酰基。
“芳酰基” 是指芳基 -C(O)- 基团， 其中芳基如前文所述。连接至母体部分的键是通 过羰基。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和 1- 萘酰基。
“烷氧基” 是指烷基 -O- 基团， 其中烷基如前文所述。合适的烷氧基的非限制性实 例包括甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基及正丁氧基。 连接至母体部分的键是通过醚氧。
“芳氧基” 是指芳基 -O- 基团， 其中芳基如前文所述。合适的芳氧基的非限制性实 例包括苯氧基和萘氧基。连接至母体部分的键是通过醚氧。
“芳烷基氧基” 是指芳烷基 -O- 基团， 其中芳烷基如前文所述。合适的芳烷基氧基 的非限制性实例包括苄基氧基和 1- 或 2- 萘甲氧基。连接至母体部分的键是通过醚氧。
“烷硫基” 是指烷基 -S- 基团， 其中烷基如前文所述。合适的烷硫基的非限制性实 例包括甲硫基和乙硫基。连接至母体部分的键是通过硫。
“芳硫基” 是指芳基 -S- 基团， 其中芳基如前文所述。合适的芳硫基的非限制性实 例包括苯硫基和萘硫基。连接至母体部分的键是通过硫。
“芳烷基硫基” 是指芳烷基 -S- 基团， 其中芳烷基如前文所述。合适的芳烷基硫基 的非限制性实例为苄硫基。连接至母体部分的键是通过硫。
“烷氧基羰基” 是指烷基 -O-CO- 基团。合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲 氧基羰基和乙氧基羰基。连接至母体部分的键是通过羰基。
“芳氧基羰基” 是指芳基 -O-C(O)- 基团。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括 苯氧基羰基和萘氧基羰基。连接至母体部分的键是通过羰基。
“芳烷氧基羰基” 是指芳烷基 -O-C(O)- 基团。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实 例为苄氧基羰基。连接至母体部分的键是通过羰基。
“烷基磺酰基” 是指烷基 -S(O2)- 基团。 优选的基团是其中烷基为低级烷基的基团。 连接至母体部分的键是通过磺酰基。
“芳基磺酰基” 是指芳基 -S(O2)- 基团。连接至母体部分的键是通过磺酰基。
术语 “取代的” 是指在指定原子上的一个或多个氢被选自指定基团的基团置换， 条 件是在现有情况下不超过指定原子的正常化合价， 并且该取代产生稳定化合物。仅在该组 合产生稳定化合物时才允许取代基和 / 或变量的组合。 “稳定化合物” 或 “稳定结构” 是指 足够稳固以便能够经受得住从反应混合物分离到有用程度的纯度并且配制成有效治疗剂 的化合物。术语 “任选被取代” 是指任选被指定的基团、 基或部分取代。
对于化合物而言， 术语 “纯的” 、 “以纯的形式” 或 “以分离的和纯的形式” 是指在从 合成过程 ( 例如， 从反应混合物 ) 或天然来源或其组合分离后所述化合物的物理状态。因 此， 对于化合物而言， 术语 “纯的” 、 “以纯的形式” 或 “以分离的和纯的形式” 是指在从纯化 过程或本文所述的或本领域技术人员公知的过程 ( 例如， 色谱法、 重结晶等 ) 获得后所述化 合物的物理状态， 其呈足够的纯度， 以可以由本文所述的或本领域技术人员公知的标准分 析技术表征。
还应当指出， 假定在本文的文本、 方案、 实施例和表中任何具有不饱和化合价的碳 以及杂原子具有足够数目的氢原子 ( 们 ) 以满足化合价。
当化合物中的官能团被称为 “被保护” 时， 这是指该基团处于修饰形式以便当该化 合物进行反应时在被保护的位点排除不需要的副反应。 本领域普通技术人员以及通过参考 诸如， 例如 T.W.Greene 等， Protective Groups in organic Synthesis(1991)， Wiley， New York 的标准教科书将认识到合适的保护基。
当任何变量 ( 例如， 芳基、 杂环、 R2 等 ) 在任何组分或式 (I) 中出现一次以上时， 其 在每次出现时的定义不依赖于其在每次其它出现时的定义。
本文所用的术语 “组合物” 意欲包括以特定量包含特定成分的产物， 以及任何由特 定量的特定成分的组合直接或间接得到的产物。
本 文 还 涵 盖 本 发 明 化 合 物 的 前 药 和 溶 剂 合 物。 前 药 的 论 述 提 供 于 A.C.S.Symposium Series 中 的 T.Higuchi 和 V.Stella， Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)14，以 及 在 Bioreversible Carriers in Drug Design， (1987)Edward B.Roche， 主 编， American Pharmaceutical Association andPergamon Press 中。 术 语 “前药” 是指在体内转化生成式 (I) 化合物或该化合物的药学可接受的盐、 水合物或溶剂合 物的化合物 ( 例如， 药物前体 )。可以通过各种机制 ( 例如， 通过代谢或化学过程 ) 发生 转化， 诸如， 例如， 通过在血液中水解。前药用途的讨论提供于 A.C.S.Symposium Series 的 T.Higuchi 和 W.Stella，″ Pro-drugs as Novel DeliverySystems，″第 14 卷， 和在 Bioreversible Carriers in Drug Design， Edward B.Roche 编， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press， 1987 中。
例如， 如果式 (I) 化合物或该化合物的药学可接受的盐、 水合物或溶剂合物含有 羧酸官能团， 则前药可以包含通过以诸如例如下列基团置换该酸基中的氢原子形成的酯 ： (C1-C8) 烷基、 (C2-C12) 烷酰基氧基甲基、 具有 4 至 9 个碳原子的 1-( 烷酰基氧基 ) 乙基、 具有 5 至 10 个碳原子的 1- 甲基 -1-( 烷酰基氧基 )- 乙基、 具有 3 至 6 个碳原子的烷氧基 羰基氧基甲基、 具有 4 至 7 个碳原子的 1-( 烷氧基羰基氧基 ) 乙基、 具有 5 至 8 个碳原子 的 1- 甲基 -1-( 烷氧基羰基氧基 ) 乙基、 具有 3 至 9 个碳原子的 N-( 烷氧基羰基 ) 氨基甲 基、 具有 4 至 10 个碳原子的 1-(N-( 烷氧基羰基 ) 氨基 ) 乙基、 3- 酞基、 4- 巴豆酸内酯基 (crotonolactonyl)、 γ- 丁内酯 -4- 基、 二 -N， N-(C1-C2) 烷基氨基 (C2-C3) 烷基 ( 例如 β- 二甲基氨基乙基 )、 氨基甲酰基 -(C1-C2) 烷基、 N， N- 二 (C1-C2) 烷基氨基甲酰基 -(C1-C2) 烷基和哌啶子基 -、 吡咯烷子基 - 或吗啉代基 (C2-C3) 烷基等。
类似地， 如果式 (I) 化合物含有醇官能团， 则可以通过以诸如例如下列基团置换 该醇基中的氢原子形成前药 ： (C1-C6) 烷酰基氧基甲基、 1-((C1-C6) 烷酰基氧基 ) 乙基、 1- 甲基 -1-((C1-C6) 烷酰基氧基 ) 乙基、 (C1-C6) 烷氧基羰基氧基甲基、 N-(C1-C6) 烷氧基羰基氨基 甲基、 琥珀酰基、 (C1-C6) 烷酰基、 α- 氨基 (C1-C4) 烷基、 芳基酰基和 α- 氨基酰基或 α- 氨 基酰基 -α- 氨基酰基， 其中每个 α- 氨基酰基独立地选自天然存在的 L- 氨基酸、 P(O) (OH)2、 -P(O)(O(C1-C6) 烷基 )2 或糖基 ( 由碳水化合物的半缩醛形式除去羟基产生的基团 ) 等。
如果式 (I) 化合物合并入胺官能团， 则可以通过以诸如例如下列基团置换该胺基 中的氢原子形成前药 ： R- 羰基、 RO- 羰基、 NRR′ - 羰基 ( 其中 R 和 R′各自独立地为 (C1-C10) 烷基、 (C3-C7) 环烷基、 苄基， 或 R- 羰基为天然 α- 氨基酰基或天然 α- 氨基酰基 )、 -C(OH) 1 1 1 6 2 3 2 C(O)OY ( 其 中 Y 是 H、 (C -C ) 烷 基、 苄 基 )、 -C(OY )Y ( 其 中 Y 是 (C1-C4) 烷 基， 和 Y3 是 (C1-C6) 烷基、 羧基 (C1-C6) 烷基、 氨基 (C1-C4) 烷基或单 -N- 或二 -N， N-(C1-C6) 烷基氨基烷 4 5 4 5 基 )、 -C(Y )Y ( 其中 Y 是 H 或甲基， 和 Y 是单 -N- 或二 -N， N-(C1-C6) 烷基氨基、 吗啉代、 哌 啶 -1- 基或吡咯烷 -1- 基等 )。
本发明的一种或多种化合物可以未溶剂化以及与药学可接受的溶剂例如水、 乙醇 等的溶剂化形式存在， 本发明意欲包括溶剂化和未溶剂化形式两者。 “溶剂合物” 是指本发 明化合物与一种或多种溶剂分子的物理性缔合。 这种物理性缔合涉及不同程度的离子键合 和共价键合， 包括氢键合。在某些情况中， 溶剂合物能够被分离， 例如当一种或多种溶剂分 子合并入晶状固体的晶格中时。 “溶剂合物” 包括溶液相和可分离的溶剂合物两者。合适的 溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、 甲醇合物等。 “水合物” 是其中溶剂分子为 H2O 的 溶剂合物。
本发明的一种或多种化合物可以任选被转化为溶剂合物。 溶剂合物的制备一般是 已知的。因此， 例如， M.Caira 等， J.Pharmaceutical Sci.， 93(3)， 601-611(2004) 描述了 在乙酸乙酯以及由水中制备抗真菌氟康唑的溶剂合物。溶剂合物、 半溶剂合物、 水合物等 的类似制备描述于 E.C.vanTonder 等， AAPS PharmSciTech.， 5(1) 文章 12(2004) ； 和 A.L Bingham 等， Chem.Commun.， 603-604(2001) 中。典型的非限制性方法涉及在高于环境温度 的温度下将本发明化合物溶解于所需量的所需溶剂 ( 有机物或水或其混合物 ) 中， 并且以 足以形成晶体的速率冷却溶液， 随后通过标准方法分离结晶。分析技术， 诸如， 例如 I.R. 光 谱学显示溶剂 ( 或水 ) 在晶体中作为溶剂合物 ( 或水合物 ) 存在。
“有效量” 或 “治疗有效量” 用于描述有效抑制上述疾病并且因此产生所需的治疗 性、 改善性、 抑制性或预防性作用的本发明化合物或组合物的量。
式 (I) 化合物可以形成盐， 该盐也在本发明范围内。应当理解本文提及式 (I) 化 合物时包括提及其盐， 除非另外指明。本文所用的术语 “盐 ( 类 )” 表示与无机酸和 / 或有 机酸形成的酸式盐， 以及与无机碱和 / 或有机碱形成的碱式盐。此外， 当式 (I) 化合物含有 例如但不限于吡啶或咪唑的碱性部分以及例如但不限于羧酸的酸性部分时， 可以形成两性 离子 (“内盐” )， 并且两性离子包括在本文所用的术语 “盐 ( 类 )” 内。药学可接受的 ( 即， 无毒、 生理学可接受的 ) 盐是优选的， 虽然其它盐也是有用的。可以通过例如将式 (I) 化合 物与一定量 ( 例如相当 (equivalent) 量 ) 的酸或碱在介质例如在其中盐能够沉淀的介质 或在水性介质中反应并随后冻干形成式 (I) 化合物的盐。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、 抗坏血酸盐、 苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 硫酸氢盐、 硼 酸盐、 丁酸盐、 柠檬酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、 延胡索酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 乳酸盐、 马来酸盐、 甲磺酸盐、 萘磺酸盐、 硝酸盐、 草酸盐、 磷酸盐、 丙酸盐、 水杨酸盐、 琥 珀酸盐、 硫酸盐、 酒石酸盐、 硫氰酸盐、 甲苯磺酸盐 ( 也称为甲苯磺酸盐 ) 等。另外， 通常 被视为适合由碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸论述于例如 P.Stahl 等， Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties， Selection and Use.(2002) Zurich ： Wiley-VCH ； S.Berge 等， Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19 ； P.Gould ，international J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217 ； Anderson 等， ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)， Academic Press， New York ；和 在 The Orange Book(Food & Drug Administration， Washington， D.C.， 在其网站上 ) 中。这些公 开内容通过参考引入本文。
示例性的碱式盐包括铵盐 ； 碱金属盐， 例如钠盐、 锂盐和钾盐 ； 碱土金属盐， 例如 钙盐和镁盐 ； 与有机碱 ( 例如有机胺 ) 例如双环己基胺、 叔丁基胺形成的盐 ； 与氨基酸例如 精氨酸、 赖氨酸等形成的盐。 碱性含氮基团可以使用以下试剂季铵化 ： 例如低级烷基卤化物 ( 例如， 甲基、 乙基和丁基氯化物、 溴化物和碘化物 )、 硫酸二烷基酯 ( 例如， 硫酸二甲酯、 硫 酸二乙酯和硫酸二丁酯 )、 长链卤化物 ( 例如， 癸基、 月桂基和硬脂基 (stearyl) 氯化物、 溴 化物及碘化物 )、 芳烷基卤化物 ( 例如， 苄基和苯乙基溴化物 ) 和其它物质。
所有这种酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的药学可接受的盐， 并且所有酸式盐 和碱式盐都被视为相当于用于本发明的目的的相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学可接受的酯包括下列基团 ： (1) 通过酯化羟基得到的羧酸 酯， 其中该酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基 ( 例如乙酰基、 正丙基、 叔丁 基或正丁基 )、 烷氧基烷基 ( 例如甲氧基甲基 )、 芳烷基 ( 例如苄基 )、 芳氧基烷基 ( 例如苯 氧基甲基 )、 芳基 ( 例如任选被例如卤素、 C1-4 烷基或 C1-4 烷氧基或氨基取代的苯基 ) ； (2) 磺酸酯， 例如烷基 - 或芳烷基磺酰基 ( 例如甲烷磺酰基 ) ； (3) 氨基酸酯 ( 例如 L- 缬氨酰基 或 L- 异亮氨酰基 ) ； (4) 膦酸酯和 (5) 单 -、 二 - 或三磷酸酯。磷酸酯可以通过例如 C1-20 醇 或其反应性衍生物或通过 2， 3- 二 (C6-24) 酰基甘油进一步酯化。
式 (I) 化合物及其盐、 溶剂合物、 酯和前药可以其互变异构形式 ( 例如作为酰胺、 烯醇、 酮基或亚氨基醚 ) 存在。所有这种互变异构形式作为本发明的一部分涵盖在本文中。
式 (I) 化合物可以含有不对称中心或手性中心， 并且因此以不同的立体异构形式 存在。预期所有式 (I) 化合物的立体异构形式以及其混合物 ( 包括外消旋混合物 ) 形成本 发明的一部分。此外， 本发明包括所有的几何异构体和位置异构体。例如， 如果式 (I) 化合 物结合入双键或稠合环， 则顺式和反式形式两者以及混合物都包括在本发明范围内。
可以通过本领域技术人员公知的方法， 诸如， 例如通过色谱法和 / 或分步结晶法， 基于非对映异构的混合物的物理化学差异可以将其分离为其单独非对映体。 对映异构体可 以通过与合适的光学活性化合物 ( 例如， 手性助剂， 例如手性醇或 Mosher’ s 酰氯 ) 反应将 对映异构的混合物转化为非对映异构的混合物， 分离非对映体并将单独非对映体转化 ( 例 如水解 ) 为相应的纯对映异构体进行分离。 同样， 某些式 (I) 化合物可以是阻转异构体 ( 例 如， 取代的二芳基 ) 并且被认为本发明的一部分。对映异构体也可以通过使用手性 HPLC 柱 分离。
式 (I) 化合物还可能以不同的互变异构形式存在， 并且所有这种形式都包括在本 发明的范围内。 同样， 例如， 该化合物的所有酮 - 烯醇和亚胺 - 烯胺形式都包括在本发明中。本发明化合物的所有立体异构体 ( 例如几何异构体、 光学异构体等 )( 包括该化合 物的盐、 溶剂合物、 酯和前药， 以及前药的盐、 溶剂合物和酯的立体异构体 )， 例如由于不同 取代基上的不对称碳而可能存在的那些， 包括对映异构形式 ( 其甚至可以在不存在不对称 碳的情况下存在 )、 旋转异构形式、 阻转异构体和非对映异构形式， 都涵盖在本发明的范围 内， 位置异构体 ( 诸如， 例如， 4- 吡啶基和 3- 吡啶基 ) 也是如此。( 例如， 如果式 (I) 化合 物结合入双键或稠合环， 则顺式和反式形式两者以及混合物都包括在本发明范围内。 同样， 例如， 化合物的所有酮 - 烯醇和亚胺 - 烯胺形式包括在本发明中。 ) 本发明化合物的单个立 体异构体可以例如基本上不含其它异构体， 或者可以例如作为外消旋体或与所有其它或其 它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可以具有如 IUPAC 1974 Recommendations 定义的 S 或 R 构型。术语 “盐” 、 “溶剂合物” 、 “酯” 、 “前药” 等的使用意欲同样应用于本发明 化合物的对映异构体、 立体异构体、 旋转异构体、 互变异构体、 位置异构体、 外消旋体或前药 的盐、 溶剂合物、 酯和前药。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物， 除了一个或多个原子被具有不同于自 然界通常发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换外， 其与本文引用的化 合物相同。可以结合于本发明化合物中的同位素的实例包括氢、 碳、 氮、 氧、 磷、 氟和氯的同 2 3 13 14 15 180 17 31 32 35 18 36 位素， 例如分别为 H、 H、 C、 C、 N、 、 O、 P、 P、 S、 F 和 Cl。
某些同位素标记的式 (I) 化合物 ( 例如以 3H 和 14C 标记的化合物 ) 可用于化合物 和 / 或底物组织分布试验中。由于其易于制备和可检测， 氚代 ( 即 3H) 和碳 -14( 即 14C) 同 位素是特别优选的。此外， 以较重同位素例如氘 ( 即 2H) 的取代可以产生某些由于更大的 代谢稳定性导致的治疗优势 ( 例如， 增加的体内半衰期或降低的剂量需要 )， 因此在某些情 况下可能是优选的， 同位素标记的式 (I) 化合物通常可以通过与下述流程和 / 或实施例中 公开的过程类似的下列过程， 通过用合适的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂进 行制备。
预期式 (I) 化合物和式 (I) 化合物的盐、 溶剂合物、 酯和前药的多晶型物包括在本 发明中。
本发明化合物可以具有药理学性能 ； 具体而言， 式 (I) 化合物可以是 γ 分泌酶的 调节剂 ( 包括抑制剂、 拮抗剂等 )。
更具体地， 式 (I) 化合物可以用于治疗各种中枢神经系统障碍， 包括例如， 包括但 不限于， 阿尔茨海默氏病、 AIDS- 相关性痴呆、 帕金森氏病、 肌萎缩性脊髓侧索硬化、 色素性 视网膜炎、 脊髓性肌萎缩和小脑变性等。
本发明的另一方面是通过给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式 (I) 化合物或 所述化合物的药学可接受的盐、 溶剂合物、 酯或前药， 治疗患有中枢神经系统疾病或病症的 哺乳动物 ( 例如人 ) 的方法。
式 (I) 化合物优选的剂量是约 0.001-500mg/kg 体重 / 天。式 (I) 化合物， 或所述 化合物的药学可接受的盐或溶剂合物特别优选的剂量是约 0.01-25mg/kg 体重 / 天。
本发明化合物还可以与一种或多种上文所列的其它药物联合使用 ( 一起或者连 续给药 )。
本发明化合物还可以与一种或多种选自 Aβ 抗体抑制剂、 γ 分泌酶抑制剂和 β 分 泌酶抑制剂的化合物联合 ( 一起或者连续给药 ) 使用。如果配制成固定剂量， 则这种组合产品使用本文所述的剂量范围内的本发明化合 物和在其剂量范围内的其它药学活性剂或治疗。
因此， 一方面， 本发明包括组合 (combinations) 包含一定量的至少一种式 (I) 化 合物或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 酯或前药， 和一定量的一种或多种上文所列的其它药 物， 其中化合物 / 治疗的量产生所需的治疗效果。
可以使用多种药理学试验证实本发明化合物的药理学性能。 某些试验随后在本文 中举例说明。
本发明还涉及药物组合物， 其包含至少一种式 (I) 化合物或所述化合物的药学可 接受的盐、 溶剂合物、 酯或前药以及至少一种药学可接受的载体。
为了由本发明描述的化合物制备药物组合物， 惰性、 药学可接受的载体可以是固 体或液体。固体形式制剂包括粉剂、 片剂、 可分散颗粒、 胶囊剂、 扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂 可以包含约 5％ - 约 95％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的， 例如， 碳酸镁、 硬 脂酸镁、 滑石、 糖或乳糖。片剂、 粉剂、 扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服给药的固体剂型。 药学可接受的载体的实例和制备各种组合物的方法可以在 A.Gennaro( 编 )， Remington′ s Pharmaceutical Sciences， 第 18 版， (1990)， Mack Publishing Co.， Easton， Pennsylvania 中找到。
液体形式制剂包括溶液剂、 混悬液和乳液。作为实例可以提及用于肠胃外注射的 水或水 - 丙二醇溶液， 或者加入甜味剂和遮光剂， 用于口服溶液剂、 混悬液和乳液。液体形 式制剂还可以包括鼻内给药的溶液。
适合吸入的气雾剂可以包括溶液和粉剂形式的固体， 其可以与药学可接受的载体 例如惰性压缩气体如氮气结合。
还包括意欲在使用前不久转化为液体形式制剂用于口服或肠胃外给药的固体形 式制剂。这种液体形式包括溶液、 混悬液和乳液。
本发明化合物还可以经皮递送。经皮组合物可以采用乳膏、 洗剂、 气雾剂和 / 或乳 液形式， 并且可以包含在本领域常规用于该目的的基质或贮库型的经皮贴剂中。
本发明化合物还可以皮下递送。
优选地， 化合物口服给药。
优选地， 药物制剂为单位剂型。在这种剂型中， 将制剂亚分成合适大小的单位剂 量， 其含有适量例如实现所需目的的有效量的活性成分。
根据具体应用， 活性化合物在单位剂量的制剂中的数量可以在约 1mg- 约 100mg、 优选约 1mg- 约 50mg、 更优选约 1mg- 约 25mg 内改变或调整。
所用的实际剂量可以根据患者的需要和所治疗的病症的严重度改变。 在具体情况 下合适剂量方案的确定在本领域技能范围内。为方便起见， 可以根据需要将总的日剂量分 成若干份并在一天内给药。
根据临床主治医生考虑到例如患者的年龄、 病症和体格以及所治疗症状的严重度 等因素的判断， 可以调整本发明化合物和 / 或其药学可接受盐的给药量和频率。用于口服 给药的典型推荐日剂量方案可以介于约 1mg/ 天 - 约 500mg/ 天， 优选 1mg/ 天 -200mg/ 天， 以二至四个分剂量给药。
本发明的另一方面是一个试剂盒， 其包含治疗有效量的至少一种式 (I) 化合物，或所述化合物的药学可接受的盐、 溶剂合物、 酯或前药， 以及药学可接受的载体、 赋形剂或 稀释剂。
本发明的另一方面是一个试剂盒， 其包含一定量的至少一种式 (I) 化合物， 或所 述化合物的药学可接受的盐、 溶剂合物、 酯或前药， 以及一定量的至少一种上文所列的其它 药物， 其中两种或多种成分的量产生所需的治疗效果。
通过下列举例说明性过程举例说明本文公开的本发明， 其不应解释为限制本发明 的范围。可供选择的机理性途径和类似结构对本领域技术人员而言是显而易见的。
FLEITZ， F.J. ； LYLE， T.A. ； ZHENG， N. ； ARMSTRONG， J.D.III ； VOLANTE， R.P. ； Synth Commun 2000， 30(17)， 3171-3180.
具体实施方式
实施例 1步骤 1
如果在 -30℃下将在 N2 下在 THF 和 5％ Fe(acac)3 中的化合物 1.1 与 1 当量的在 醚中的溴化苄基镁反应， 则在后处理后将得到化合物 3.1。
步骤 2
如果将化合物 3.1 与化合物 4.1(1 当量 )、 K2CO3(3 当量 ) 和 5％在 DMF/H2O 中的 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (99.5/0.5v/v) 混合并在微波下将溶液加热至 100℃， 则在纯化后将得到 化合物 5.1。
实施例 2
步骤 1
如果在 -30℃下将在 N2 下在 THF 和 5％ Fe(acac)3 中的化合物 6.1 与 1 当量的在 醚中的溴化苄基镁反应， 则在后处理后将得到化合物 7.1。
步骤 2
如果将化合物 4.1 与化合物 7.1(1 当量 )、 K2CO3(3 当量 ) 和 5％在 DMF/H2O 中的
四 ( 三苯基膦 ) 钯 (99.5/0.5v/v) 混合并在微波下将溶液加热至 100℃， 则在纯化后将得到 化合物 8.1。
实施例 3
步骤 1
如果在 -30℃下将在 N2 下在 THF 和 5％ Fe(acac)3 中的化合物 1.1 与 1 当量的在 醚中的 9.1( 由卤素 / 金属交换获得 ) 反应， 则在后处理后将得到化合物 10.1。
步骤 2
如果在加入化合物 2.1(1 当量 ) 前， 将化合物 10.1 与在醚中的四 ( 三苯基膦 ) 混 合， 则在纯化后将得到化合物 11.1。
试验 ：
在全细胞中的分泌酶反应和 Aβ 分析 ： 在 37℃下， 在含有 10％胎牛血清的 100ml DMEM 培养基中使用特定化合物将具有 Swedish 和 London 突变的过表达 APP 的 HEK293 细胞 处理 5 小时。在培育结束时， 使用基于电化学发光 (ECL) 的夹心免疫分析法测定总的 Aβ、 Aβ40 和 Aβ42。使用一对抗体 TAG-W02 和生物素 -4G8 测定总的 Aβ， 用抗体对 TAG-G2-10 和生物素 -4G8 鉴定 Aβ40， 同时使用 TAG-G2-11 和 biotin-4G8 鉴定 Aβ42。使用 Sector Imager 2400(Meso Scale Discovery) 测定 ECL 信号。
Aβ 曲 线 (profile) 的 MS 分 析 ： 使 用 表 面 增 强 激 光 解 吸 / 电 离 (SELDI) 质 谱 法 测 定 在 条 件 (conditioned) 培 养 基 中 的 Aβ 曲 线。 条 件 培 养 基 与 抗 体 W02 包 衣 的 PS20proteinchip 芯片 (array) 一起培育。根据制造商的说明， 在 SELDI 蛋白芯片读取器 (BioRad) 上读取在芯片上捕获的 Aβ 的质谱。
CSF Aβ 分析 ： 使用上文所述的 MSD 技术测定大鼠 CSF 中的 Aβ。使用抗体对 Tag-G2-10 和生物素 -4G8 测定 Aβ40， 同时使用 Tag- 抗 Aβ42(Meso Scale Discovery) 和 生物素 -4G8 测定 Aβ42。使用 Sector Imager2400(Meso Scale Discovery) 测定 ECL 信 号。
在 Voyager-DE STR 质谱仪 (ABI， Framingham， MA) 进行 Aβ 的基质辅助激光解析 / 电离质谱 (MALDI MS) 分析。该仪器装有脉冲氮激光 (337nm)。在线性模式下使用 20kV 的 加速电压获取质谱。在该工作中提供的每个光谱表示 256 个激光照射的平均值。为了制备
样品 - 基质溶液， 将 1μL 免疫沉淀的 Aβ 样品与 3μL 的 α- 氰基 -4- 羟基肉桂酸在 0.1％ TFA/ 乙腈中的不饱和溶液混合。然后将样品 - 基质溶液应用于样品板上， 在质谱分析前在 环境温度下干燥。使用牛胰岛素和 ACTH(18-39 片段 ) 的混合物对所有光谱进行外部校正。
虽然已经结合上述具体实施方案描述了本发明， 但其许多替代、 修饰与其它变化 对本领域普通技术人员而言是显而易见的。所有这些替代、 修饰与变化均意欲在本发明的 精神和范围内。111