本发明涉及到制备苯甲酸衍生物的方法。此类衍生物对慢性作用物质SRS-A有对抗作用（antagonistic action）。它们是一类化学解体，能诱导支气管和其它平滑肌收缩。是治疗喘息的一种常用药剂。 以下这些专利已经阐述了这些化合物对SRS-A所显示的对抗作用：英国专利申请公报NO，1384530欧洲专利申请公报NO，28063和欧洲专利申请公报NO，80371。
然而，英国专利申请公报NO，1384530和欧洲专利申请公报NO，28063在工作实施例中明确指出，所公布的化合物对SRS-A的对抗作用不能令人满意并且希望改进。在英国专利申请公报NO，80371中公布的化合物，也要求改善其口服吸收性和提高其作用的持久性。
本发明者进行了不倦的研究工作，目的在于获得一种对SRS-A有满意的对抗作用的化合物，并发现某些苯甲酸衍生物类能满足这一目的，还发现有利于工业规模制备苯甲酸衍生物的方法。这些发现是本发明的基础，在下文将进一步探讨。本发明涉及到：
（1）制备式（Ⅰ）的苯甲酸衍生物的方法：
式中R1是低级烷基，X是卤素原子
它由化合物（Ⅳ）进行氧化反应而得到。
（Ⅳ）式中R1和X的含意和上述定义相同。
（2）制备苯甲酸衍生物式Ⅱ的方法：
式中R1与X的含意和上述定义相同。
R3是羧基，它可以被下式的基团保护：
式中n是2到4的整数，R4和R5分别是氢和低级烷基，并且R4和R5同相邻的氮原子合在一起构成5-或6-元杂环。
它由式（Ⅴ）的化合物
式中R1的含义与上述定义相同，当进行缩合作用时，Y是离去基团，与式（Ⅵ）的化合物进行缩合反应而得。
式（Ⅵ）中R2是被保护羧基，X的含意与上述定义相同。然后，在必要时使这些得到的化合物脱去保护基团。
（3）制备式（Ⅲ）的苯甲酸衍生物的方法，
式中n，R4，R5和X的含意与上述定义相同。
它由化合物（Ⅶ）
和化合物（Ⅷ）
进行缩合反应而得。式中n、R4、R5、X和Y的含意与上述定义相同，以及
（4）制备苯甲酸衍生物（Ⅲ）的方法，它由化合物（Ⅸ）
式中Y的含意与上述定义相同，与化合物（Ⅵ′）
进行缩和反应而得，式中n、R4、R5和X的含义与上述定义相同。
在上述化合物式子中，低级烷基R1有1到3个碳原子较好，如甲基、乙基、正丙基、异丙基，最好是甲基和乙基。
已保护的羧基用R2表示，R3代表要保护的羧基。用下式R6说明：
（式中，n、R4和R5的含意与上述定义相同）以及四氢吡喃基、叔丁基、三苯甲基、苯甲基、苄氧甲基和苯甲酰甲基。
在上述化合物的式子中，低级烷基用R4和R5表示，含1到3个碳原子的低级烷基较好，如甲基、乙基、正丙基和异丙基。5-或6-元杂环基含有一个氧原子，或1或2个氮原子，如吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡咯基。
这些杂环化合物可以任意有一个、二个或三个取代基，如C1-3低级烷基（甲基、乙基、正丙基和异丙基），C1-3低级烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基），C1-3酰基（如甲酰基、乙酰基、丙酰基）以及卤素（如氯、溴、碘和氟）
X表示卤原子的溴、氯、氟和碘。当进行缩合时符号Y代表脱离的基，如卤素（氯、溴、碘）、对甲苯磺酰氧基或甲基磺酰氧基。
在本发明的化合物中-CHO、-COOH、-R2、-R3和分别以在对位为好，X最好在邻位。
为了使化合物（Ⅳ）经过氧化得到化合物（Ⅰ），反应所采用的试剂有高锰酸钾，铬酸、过氧化氢、氧化银（1）、氧化银（2）和氧。在反应中，1当量的化合物（Ⅳ）约使用1到4当量的氧化剂。所用溶剂是通常的有机溶剂，特别是乙酸、丙酮、苯、乙腈和它们的混合物。这取决于各种实际情况。根据情况反应可以与水以两相的方式进行。反应温度一般是在0到200℃，以0到50℃为好，也可以在室温至使用溶剂的沸点范围内选择。反应时间取决于所用催化剂，以大约0.5到5小时之间为好。
在化合物（Ⅴ）和（Ⅵ）、化合物（Ⅶ）和（Ⅷ）以及化合物（Ⅸ）和（Ⅵ）之间各自的缩合反应中，对于1当量的化合物（Ⅴ）、（Ⅶ）和（Ⅸ）常常使用约0.5到2当量的化合物（Ⅵ）、（Ⅷ）和（Ⅵ′）。反应最好在碱存在下进行，例如碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶。为了在温和的条件下进行反应并得到较好的产率，最好加入催化作用的量至约等摩尔量的碘化钾或碘化钠。反应要使用溶剂，例如二甲基甲酰胺、六甲基磷三酰胺、丙酮、甲基乙基酮，四氢呋喃或二氧杂环己烷。反应温度范围是约50到约150℃，反应时间约1到6小时。
在化合物（Ⅴ）和（Ⅵ）缩合反应得到的化合物中的被保护羧基的保护基不是时，保护基必要时可脱掉。
在制备化合物（Ⅱ）的反应中，脱掉保护基R6后，式中R3是羧基。脱掉R6的反应条件随着R6的种类而变化。例如，当R6是四氢吡喃基时，反应在有酸存在下，如盐酸，对甲苯磺酸等在四氢呋喃一水或乙酸中进行。反应温度约为0到150℃，以约0到50℃为好，最好是室温左右，反应时间约是30分钟到5小时。当R6是苄氧甲基或苯甲酰甲基时，可以用催化还原的方法反应，钯作催化剂，约0到150℃，以约0到50℃为好，最好在室温左右，进行约1到10小时。当R6是叔丁基或三苯甲基时，反应可以在酸存在下进行，如盐酸、三氟乙酸、甲酸、对甲苯磺酸等。反应温度约为0到150℃，较好的温度范围是在冰冷却下（约0到5℃）至约50℃，进行约1到5小时。
化合物（Ⅰ）也同样由化合物（ⅩⅩⅢ）
氧化而得，式中R1，X的含意与上述定义相同。
反应所使用的试剂例如有高锰酸钾、氧化银（Ⅰ）或过氧化镍。在反应中，每1当量的化合物（ⅩⅩⅢ）约使用1到4当量的氧化剂。所用溶剂是一般的有机溶剂，如乙酸、丙酮、苯、乙腈、水或它们的混合物。根据实际情况，反应可以在与水构成的两相中进行。反应温度一般为0到150℃，以室温左右为好，反应温度也可以从室温到所使用溶剂沸点之间选择。反应时间取决于所使用的氧化剂，以约0.5到5小时为宜。
化合物（ⅩⅩⅢ）由化合物（Ⅴ）与化合物（ⅩⅩⅣ）反应而制得。
式中Ⅹ的含意与上述定义相同。反应条件与所使用的试剂与制备化合物（Ⅳ）时的相同，将在下文中叙述。
用上述方法获得的化合物可以从反应混合物中回收，并且用大家都熟悉的方法，例如再结晶或色谱法提纯。
在每一个反应步骤中，起始化合物可以用其盐的形式，而且最终产物也可以盐的形式得到。在本发明的方法中，起始化合物和最终产物最好选用药理学合格的盐类，如碱金属的钠盐、钾盐以及无机或有机的盐例如盐酸、硫酸、磷酸、富马酸、马来酸或草酸。
本发明方法的起始化合物（Ⅳ）可以由下面叙述的起始化合物（Ⅴ）与式（Ⅹ）的化合物反应而制得。
式中Ⅹ的含义与上述定义相同，反应条件类似制备化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）。
起始化合物（Ⅴ）可用已知化合物（Ⅸ）和下分子式的酰化剂制备。
R1-CO-Z（式中R1的含义与上述定义相同。）Z在酰化作用中代表离去基团。离去基团以符号Z表示，如酸基，乙酸基或丙酸基，以及卤原子如氯和溴。
在由化合物（Ⅸ）与酰化剂（Ⅺ）反应制备化合物（Ⅴ）的反应中，每1当量的化合物（Ⅸ）使用约2到30当量的酰化剂（Ⅺ）。反应最好在有碱存在下进行，如吡啶、4-二甲基氨基吡啶以及三乙胺。使用的溶剂例如有三氯甲烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃以及二氧杂环己烷。通常使用过量的吡啶也能起溶剂的作用。
起始化合物（Ⅷ）可以按如下反应步骤制备：
化合物（ⅩⅣ）可以由式（Ⅻ）的化合物〔其中X的含意与上述定义相同，R7代表低级烷基（如甲基、乙基）与式Y（CH2）3Y（ⅫⅠ）的化合物〔其中Y的含意与上述定义相同，并且两个Y可以相同或不相同〕反应制得。采用的反应条件与从化合物（Ⅶ）和（Ⅷ）或从化合物（Ⅸ）和（Ⅵ′）制备化合物（Ⅲ）时相同。化合物（ⅪⅤ）可以通过水解制得化合物（ⅩⅤ）。水解通常在碱性条件下进行，使用过量的氢氧化钠或氢氧化钾。使用含水甲醇、含水乙醇作溶剂。通常，反应温度的范围是从0.5小时到5小时。化合物（ⅩⅤ）生成活性衍生物，它又和下式的化合物反应：
式中R4、R5和n的含意与上述定义相同。或将化合物（ⅩⅤ）或它的盐类与下式的化合物反应：
式中R4、R5和n的含意与上述定义相同。在酯化作用时，T代表一个离去基团，可以得到式（Ⅷ）的化合物。
化合物（ⅩⅤ）的活性衍生物可以酰基卤为代表，其中卤素可以是氯、溴、碘。
符号T代表酯化作用时离去基团，如卤素（氯、溴、碘）、对-甲苯磺酰氧基、甲基磺酰氧基和羟基。
如果化合物（ⅩⅤ）的活性衍生物是酰基卤，它可以从化合物（ⅩⅤ）或其盐类与卤化剂反应得到。
当化合物（ⅩⅤ）或其盐类卤化时，所用的卤化剂例如有亚硫酰氯、磷酰氯、亚硫酰溴、五氯化磷、三氯化磷、氯氧化磷和三溴化磷。化合物（ⅩⅤ）或其盐可以与卤化剂在溶剂（如三氯甲烷、二氯甲烷、四氯乙烷、四氢呋喃、或二氧杂环己烷）中，在约80到120℃，反应约0.5到12小时后得到。
当化合物（ⅩⅤ）的酰基卤与化合物（ⅩⅥ）反应时，每1克分子的酰基卤约用1到3当量的化合物（ⅩⅥ）。所用溶剂例如有丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃及二氧杂环己烷。反应最好在碱中进行，如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二甲基苯胺。反应温度约15到80℃，反应时间是1到10小时。
当化合物（ⅩⅤ）或它的盐类与化合物（ⅩⅦ）进行酯化反应，而化合物（ⅩⅦ）中符号T代表卤素或对-甲苯磺酸氧基或甲基磺酸氧基时，化合物（ⅩⅤ）的盐可以是钠、钾、银和三丁基铵盐。1当量的化合物（ⅩⅤ）约用1到10当量的化合物（ⅩⅦ）。反应最好在碱存在下进行，如三乙胺、吡啶、二甲基苯胺和4-二甲氨基吡啶。反应所用溶剂可以是二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、丙酮、甲基乙基酮、四氢呋喃和二氧杂环己烷。反应温度约为100到150℃，反应时间约从1小时到6小时。起始化合物（Ⅵ）〔其中包括化合物（Ⅵ′）〕可以通过下述反应步骤制备：
式（ⅩⅧ）的化合物〔其中Ⅹ的含意与上述定义相同。〕经酰化作用生成化合物式（ⅩⅨ）〔其中Ⅹ和R1的含意与上述定义相同〕。用酸酐进行酰化时，反应条件、包括反应时间和制备化合物（Ⅴ）时相同。
当保护基R6是式基时，化合物（ⅪⅩ）转化成酰基卤。酰基卤与保护基的醇衍生物反应得到式（ⅩⅩ）的化合物。从化合物（ⅪⅩ）制备酰基卤的反应条件，已在从化合物（ⅩⅤ）制备酰基卤中作了举例阐明。
在上述反应中使用的保护基的醇衍生物是化合物（ⅩⅪ）
HO-R6（ⅩⅪ）
其中R6的含意与上述定义相同。在上述酰基卤与醇衍生物（ⅩⅪ）的反应中，每1当量的酰基卤使用约1到4当量的化合物（ⅩⅪ）。使用的溶剂有丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙腈等。反应最好在碱中进行、如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶，二甲基苯胺等。反应温度范围是约15到80℃，反应时间在约1到10小时之内。此外，化合物（ⅩⅩ）可由化合物（ⅩⅨ）与保护基的卤化物反应来制备。一个较好的保护基卤化物实例是下式的化合物。
Z-R6（ⅩⅫ）
式中Z是卤原子，R6的含意与上述定义相同。用符号Z表示的卤原子有氯、溴、碘等。
在上述反应中，每1当量的化合物（ⅩⅨ）使用1到4当量的化合物（ⅩⅫ）。反应最好在碱中进行，例如三乙胺、吡啶、二甲基苯胺等。反应使用的溶剂有二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三胺、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙腈等。反应温度约在70到150℃之间、反应时间为约1到6小时。
在制备化合物（ⅩⅩ）的反应中，被保护羧基R2的保护基R6是四氢吡喃基、正丁基、三苯甲基、苯甲基、苄氧甲基或苯甲酰甲基。制备化合物（ⅩⅩ）的反应条件随保护基的类型而变化。
在上述反应中，如R6是四氢呋喃基时，每1当量的化合物（ⅩⅨ）要用约1到5当量的二氢吡喃。反应在用冰冷却到室温的范围内并有催化量的酸存在下进行，经约10分钟到5小时即能得到化合物（ⅩⅩ）。酸是对-苯甲磺酸、硫酸等。溶剂有二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃等。
当R6是苯甲基或正丁基时，化合物（Ⅱ′）经与上述制备酰基卤的相同过程而转化成酰基卤，然后酰基卤与苯甲醇或叔丁醇反应得到化合物（ⅩⅩ）。
当R6是三苯甲基或苄氧甲基时，化合物（ⅩⅨ）首先制成钠、钾、或银等的盐，再同三苯甲基溴或苄氧甲基氯反应而得到化合物（ⅩⅩ）。当R6是苯甲基甲酰时，如苯甲酰甲基溴，则在三乙胺存在下与化合物（ⅩⅨ）反应生成化合物（ⅩⅩ）。反应所用溶剂有苯、己烷、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈等。
在上述任何反应中，反应温度可以从冰冷却到所用溶剂沸点之间作适当的选择。反应时间为约1到约5小时。
化合物（ⅩⅩ）生成化合物（Ⅵ），是在氨水，碳酸钠和碳酸钾水溶液，甲醇或乙醇或它们的任意混合液，在冰冻至大约50℃下，约需0.1-5小时完成。
本发明方法的最终产物（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅲ）〔以下缩写成“化合物（Ⅰ）-（Ⅲ）”〕对于慢性作用的SRS-A有显著的对抗作用，它是一种化学解体，已知能引起支气管平滑肌收缩。
SRS-A是由例如免疫反应的各种刺激下产生，并被认为对迅速过敏性气喘如支气管痉挛是有效的治疗解体。SRS-A是由无色三烯C〔Leukotriene（LTC）〕，无色三烯D〔Leukotriene（LTD）〕和无色三烯E〔Leukotriene（LTE）〕组成。并且知道LTD和LTC对人类支气管肌肉有相同的活性，而用LTD对天竺鼠的回肠进行实验时，其收缩作用要超过LTC。〔S、E、Dahlen et.al、Nature 288，484（1980）;R、A、Lewis et、al，生物化学和生物物理研究通讯96，271（1980）〕。药剂对照SRS-A的对抗作用可用天竺鼠的回肠实验评价。〔R、A、Appleton等人，药物化学杂志20，371（1977）〕由于SRS-A是LTC和LTD等的混合物，并且它们之间的比例是未确定的，在对抗活性的评价中使用合成的SRS-A是较好的。
本发明研究了化合物（Ⅰ）对照SRS-A的对抗作用。用合成的LTD4按下述方法进行实验，天竺鼠的静脉注射了合成的D4（LTD4）后发现，在施用LTD41小时之前口服本发明方法的一些目的化合物对照天竺鼠支气管收缩情况，这些化合物显示了突出的抑制效果，超越了对比化合物。
（1）实验方法
Hartley种天竺鼠，雄性和雌性两种，体重400克左右，6到10个分成一组，按照KonzettRoessler，〔Konzett，H，and Rossler，R，：Naunynschmidebergs实验病理学和药物学文献集，195，71-74（1940）〕的方法测量由于LTD4导致的支气管收缩。每只天竺鼠以仰卧姿势固定，并以氨基甲酸乙酯麻醉（1.5克/公斤，腹膜内），切开气管，用套管连接到人造呼吸器上，Rodent呼吸器型号680〔Harvard器械公司，美国〕。气管套管的支管连到支气管痉挛传感器上，型号7020〔Ugobasil生物研究装置公司，意大利〕。每冲程供4到7毫升空气，每分钟70次冲程，肺压10毫米水柱，过剩的空气体积用Roctigraph-8S〔Saneisokki公司，日本〕传感器记录。在施用培胺-三乙碘（gallamine-Triethiodide〕（10毫克/公斤i、v后，静脉施用LTD4的生理盐水溶液（10微克/公斤），并记录15分钟发出的支气管收缩。化合物悬浮在5%的阿拉伯树胶溶液或溶解在水中，在施用LTD4之前1小时，按每100克体重口服0.2毫升。LTD4溶于生理盐水，通过插管施用到颈静脉。未用前它在-70℃下贮存于甲醇中（1毫克/1毫升甲醇）。
（2）结果
化合物＊1＊2ID50（P.O，）
〔微摩尔/公斤〕
A 47
B 49
C 41
D 49
E 52
对比＊3146
＊1A：实施例1化合物
B：实施例6（3）化合物
C：实施例4化合物
D：实施例6（4）化合物
E：实施例5和7化合物
＊2ID50（50%抑制剂量）：各个值是从药剂量与同一时间对呼吸道过剩体积（百分数）抑制率两者之间关系计算而来，当施用LTD430秒之后，此时响应最大。
＊3对比化合物：化合物公布于欧洲专利申请公报NO.80371，以下式表示：
化合物A、化合物C或化合物E对鼠类的急性毒性用下述方法考察。
（1）方法
使用五周的Jcl：ICR种雄鼠，单只重量约30克。化合物A、C或E悬浮在5%的阿拉伯树胶的溶液中，口服剂量为每10克体重0.2毫升。
（2）结果
口服化合物C或E的剂量是2000毫克/公斤，化合物A为500毫克/公斤。没有引起可归结于这些化合物的症状。七天之后尸体解剖没有显示任何异常。
从上述可以看出，本发明方法所制备的化合物（Ⅰ）-（Ⅲ）的毒性是低的。
很明显，按照本发明的化合物（Ⅰ）-（Ⅲ）实用于治疗由于SRS-A引起的疾病，例如气喘、枯草热病、慢性支气管炎、眼睛过敏性疾病、胃和肠过敏性疾病、心血管失调、过敏性炎症和其它炎症。例如作为抗气喘或抗炎症药剂，化合物（Ⅰ）-（Ⅲ）或它们的盐类可以口服，也可以不经肠道施用于哺乳动物（小鼠、鼠、天竺鼠、人）每天剂量大约为1到20毫克/公斤。
用于口服，化合物（Ⅰ）-（Ⅲ）或其盐类可以和载体、赋型或稀释剂制成药物学合格的配方（如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸、硬酯酸镁、蔗糖、药用胶、阿拉伯树胶。）并能制成各种药剂形式，如药片、胶囊、细粒、锭剂、液体、糖浆等等。不经肠道施用，化合物（Ⅰ）-（Ⅲ）或其盐类可以用药物学合格的媒介物、赋型剂或稀释剂（纯净的凡士林、亲水药膏基质、油基质、甘油酯、聚乙二醇等）制成药膏类、栓剂类、烟雾剂类、吸入剂类、注射剂类等。这些药剂可以用已定型的制药过程生产。
本发明的化合物（Ⅰ）-（Ⅲ）显示了突出优异的药用效果，能够在工业装置上生产。
下面的参考实施例和实施例更详细的说明本发明
参考实施例1
2，4-二羟基-3-丙基乙酰苯（2.7克）、1，3-二溴丙烷（2.8毫升）和碳酸钾（1.9克）在丙酮（50毫升）中混合，回流3小时。滤出不溶物，浓缩滤液。所得糖浆状物用硅胶冲洗色谱法精制〔三氯甲烷-正己烷＝1∶1）得到3-（4-乙酰基-3-羟基-2丙基苯氧基）丙基溴（2.9克）为无色透明糖浆状物。
NMR（CDCl3）δ：0.92（3H，t，J＝7HZ），1.30-1.70（2H，m），2.33（2H，m），2.54（3H，S）2.63（2H，t，J＝6HZ），3.60（2H，t，6HZ），4.18（2H，t，J＝6HZ），6.43（1H，d，J＝9HZ），7.55（1H，d，9HZ）
参考实施例2
将3-（4-乙基-3羟基-2-丙基苯氧基）丙基溴（2.8克），三乙胺（6.2毫升）和二甲基氨基吡啶（10毫升）溶解在二氯甲烷（30毫升）中。在冰冷下，向溶液滴加乙酸酐（4.2毫升），反应进行3小时，再加入甲醇（5毫升）。混合物静置10分钟，蒸发溶液，留下糖浆状物。把它溶解于三氯甲烷，用水洗涤溶液，干燥浓缩，所得糖浆状物用硅胶冲洗色谱法精制（三氯甲烷），得到3-（3-乙酰氧基-4-乙酰基-2-丙基苯氧基）丙基溴（2.7克），为无色透明糖浆状物。
NMR（CDCl3）δ：0.93（3H，t，J＝7HZ），1.30-1.70（2H，m），2.36（3H，S），2.50（3H，S），2.20～2.70（4H，m），3.59（2H，t，J＝6HZ），4.29（2H，t，J＝6HZ），6.79（1H，d，J＝9HZ）7.71（1H，d，J＝9HZ）。
参考实施例3
混合物3-（3-乙酰氧基-4-乙酰基-2-丙基苯氧基）-丙基溴（2.3克）、3-溴-4-羟基苯甲醛（1.29克）、碘化钾（1.07克）和碳酸钾（0.89克）在二甲基甲酰胺（30毫升）中加热到70-80℃，搅拌1.5小时。三氯甲烷（100毫升）加到反应混合物中，滤出不溶物，用水洗涤滤液，干燥并浓缩，得到棕色糖浆状物，用硅胶冲洗色谱法精制，再用异丙醚研混糖浆状物使之结晶，结晶物在含水乙醇中再结晶，得到4-〔3-（3-乙酰氧基-4-乙酰基-2-丙基苯氧基）丙氧基〕-3-溴代苯甲醛（2.28克）为黄色结晶，熔点是120°-121℃。
参考实施例4
在亚硫酰二氯（6毫升）中悬浮4-乙酰氧基-3-溴苯甲酸（1.5克），回流1小时，接着浓缩并干燥，剩余物溶于甲苯，把甲苯蒸发掉。这个过程进行两次。得到的是一种油性物质，把它溶解在丙酮中（10毫升）在冰冷却下向它滴加3-二甲基氨基丙醇（0.8毫升），混合物在室温下搅拌30分钟，用过滤法收集结晶，把它在乙醇-乙醚中再结晶得到了3-二甲基氨基丙基4-乙酰氧基-3-溴苯甲酸酯。氯化氢（1.8克）为无色结晶，熔点163-167℃。
参考实施例5
在甲醇（4毫升）中溶解3-甲基氨基丙基-4-乙酰氧基-3-溴苯甲酸酯380毫克，加入2N的氨水溶液（0.75毫升）。反应在室温下进行15分钟，随后蒸发掉溶剂，剩余物先在丙酮中结晶，再在甲醇-乙醚中结晶，得到3-二甲基氨基丙基3-溴-4-羟基苯甲酸酯。氯化氢（200毫克）是无色结晶，熔点186-190℃。
参考实施例6
（1）2.591克4-乙酰氧基-3-溴苯甲酸溶解在60毫升二氯甲烷中，加入二滴浓硫酸，在冰冷中30分钟内将异丁烯通入此混合物。将烧瓶口用塞子紧紧塞住，在室温下静置两天。向混合物中通入氮气以除去异丁烯。按顺序用水，碳酸氢钠饱和水溶液、1N盐酸及水洗涤产物。生成物用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂，得到2.25克棕色油状产物。
1.9克油状产物溶解在24毫升乙醇中，在搅拌和室温下将9毫升1N的氢氧化钠加入到溶液中，继续搅拌1小时，用乙酸将混合物的pH值调整到7。在减压下蒸发掉乙醇，随后向剩余物中加水，混合物的pH值用乙酸调整到5。用三氯甲烷抽提混合物，抽出物用硫酸镁干燥，在减压下蒸发除去三氯甲烷，生成物再用硅胶柱冲洗色谱法精制，在正己烷中再结晶，得到0.76克叔丁基3-溴-4-羟基苯甲酸酯，是无色针状结晶，熔点为106-108℃。
（2）将2，4-二羟基-3-丙基乙酰苯（85.5克）、无水碳酸钾（122克）、丙酮（700毫升）及1-溴-3-氯丙烷（87毫升）的混合物在搅拌下回流8小时，用冰浴冷却。过滤除去不溶物并用乙酸乙酯（150毫升）洗涤，蒸发滤液并干燥。所得剩余物溶解在二氯甲烷中（500毫升）。将N，N-二甲基氨基吡啶（0.50克）和三乙胺（185毫升）加到冰冷的溶液中去，在5-10℃和搅拌下在30分钟内向溶液滴加乙酸酐125（毫升）并继续搅拌30分钟。移走冰浴，溶液在室温下继续搅拌3小时，将200毫升水加到溶液中并保持溶液温度低于20℃。混合物约在15℃下搅拌15分钟，将二氯甲烷（300毫升）和水（300毫升）加到溶液中。
分离二氯甲烷层并按顺序用水（500毫升）、稀盐酸（500毫升）、饱和的氯化钠水溶液（100毫升）洗涤、干燥（硫酸钠）。剩余物用球形管（Kugelrohr）（Aldrich、美国）蒸馏，得到的3-（3-乙酰氧基-4-乙酰基-2丙基苯氧基）丙基氯是黄色的油状物（132.5克），沸点160-220℃/1.2-1.5毫米汞柱。
NMR（CDCl3）δ：0.92（3H，t，J＝7HZ），Ca1.50（2H，m），2.10-2.65（4H，m）2.39（3H，S），2.56（3H，S），3.75（2H，t，J＝6HZ），4.20（2H，t，J＝6HZ），6.79（1H，d，J＝9HZ），7.71（1H，d，J＝9HZ）
参考实施例7
将甲基3-溴-4-羟基苯甲酸酯（44克）、丙酮（300毫升）、碳酸钾（25克）和3-溴-1-氯丙烷（31克）的混合物回流16小时，过滤掉无机盐，浓缩滤液，浓缩物用硅胶柱色谱法精制（正己烷-乙酸乙酯＝4∶1）得到结晶状的3-溴-4-（3-氯-丙氧基）苯甲酸甲酯（50克），熔点67-68℃。
参考实施例8
将3-溴-4-（3-氯-丙氧基）-苯甲酸甲酯（2.8克）、甲醇（10毫升）和2N的氢氧化钠（5毫升）的混合物在50-60℃下搅拌1小时，蒸发掉甲醇，剩余物用稀盐酸配成酸性。过滤并收集沉淀出来的结晶，再用水洗涤，随后溶于三氯甲烷，溶液经硅胶柱色谱法精制，洗脱液用三氯甲烷浓缩，并向其中加入正己烷，沉淀出来的结晶用过滤法收集，得到3-溴-4-（3-氯丙氧基）苯甲酸（2.5克），熔点149-150℃。
参考实施例9
将3-溴-4-（3-氯丙氧基）苯甲酸（1.2克）、三氯甲烷（5毫升）和亚硫酰氯（1毫升）的溶液回流1小时。从生成物中蒸发掉溶剂，剩余物用氢氧化钠干燥，随后溶解在丙酮中（20毫升），向溶液中加入1-（2-羟基-乙基）吡咯烷（500毫克），再加入三乙胺（2毫升）。混合物在室温下搅拌1小时，过滤出生成的沉淀，蒸发掉溶剂。剩余物用硅胶柱色谱法精制（洗脱液：乙酸乙酯），得到3-溴-4-（3-氢丙氧基）苯甲酸2-吡咯基乙基酯（1.1克），产品是油状物。
NMR（CDCl3）：1.40-1.90（4H，m），2.10-2.90（8H，m），3.77（2H，t，t，J＝6HZ），3.90-4.50（4H，m），6.83（1H，d，J＝8HZ），7.85（1H，dd，J＝2和8HZ）8.10（1H，d，J＝2HZ）
参考实施例10
用参考实施例9的过程制备下列化合物。
（1）3-溴-4-（3-氯-丙氧基）-苯甲酸2-吗啉代乙基酯
NMR（CDCl3）δ：2.10-2.90（8H，m），3.55-4.00（6H，m），4.10-4.55（4H，m），6.87（1H，d，J＝8HZ）7.90（1H，dd，J＝2和8HZ），8.15（1H，d，J＝2HZ）
（2）3-溴-4-（3-氯丙氧基）苯甲酸3-二甲基氨基丙基酯（油状产物）
NMR（CDCl3）δ：1.60-2.60（6H，m），2.23（6H，S），3.81（2H，t，J＝6HZ），4.29（2Hq，J＝6HZ），6.86（1H，d，J＝8HZ），7.90（1H，dd，J＝2和（8Hz），8.15（1H，d，J＝2Hz）
（3）3-溴-4-（3-氯丙氧基）苯甲酸4-（N，N-二甲基氨基）丁基酯（油状产物）
（4）3-溴-4-（3-氯丙氧基）-苯甲酸二甲基氨基乙基酯（油状产物）。
（5）3-溴-4-（3-氯丙氧基）苯甲酸2-（-4-甲基-1-哌嗪基）乙基酯（油状产物）。
实施例1
向4-〔3-（3-乙酸基-4-乙酰基-2-丙基苯氧基）丙氧基〕-3-溴苯甲醛（3.39克）与丙酮（50毫升）的溶液中加入乙酸（5毫升）。混合物在室温下充分搅拌，同时分批加入粉状高锰酸钾（1.58克）。反应在搅拌下进行1小时。溶剂在减压下蒸发。浓缩物用三氯甲烷抽提。过滤掉不溶物，滤液先用稀的过氧化氢水溶液洗涤，再用水洗涤。将生成物干燥浓缩，得到一种无色透明糖浆状物。在乙醇水溶液中结晶，得到4-〔3-（3-乙酸基-4乙酰基-2-丙基苯氧基）丙氧基〕-3-溴苯甲酸（2.0克）熔点155-156℃。
实施例2
二甲基甲酰氨（30毫升）、3-（3-乙酸基-4-乙酰基-2-丙基苯氧基）丙基溴（1.6克）与3-溴-4-羟基苯甲酸3-二甲基氨基丙基酯。氯化氢（1.7克），碘化钾（0.83克）和碳酸钾（0.7克）在60到70℃下搅拌反应6小时。过滤掉不溶物，浓缩滤液。所得糖浆状物用硅胶冲洗色谱法精制，得到4-〔3-乙酸基-4-乙酰基-2-丙基苯氧基）丙氧基〕-3-溴苯甲酸3-二甲基氨基酯（1.8克）。将生成物溶解在乙醚中，再加入草酸（250毫克），得到结晶的草酸酯，熔点141-142℃。
实施例3
（1）向1.565克的3-（3-乙酸基-4-乙酰基-2-丙基苯氧基）丙基氯、375毫克的碘化钾、503毫克的碳酸钠及1.229克的3-溴-4-羟基苯甲酸叔丁基酯的混合物中加入10毫升N，N-二甲基甲酰胺，在80到85℃下强烈搅拌混合物6小时。冷却后向混合物中加入25毫升的乙酸乙酯及25毫升的水，将水层和有机物分开。
水层用10毫升乙酸乙酯抽提，合并乙酸乙酯层并用25毫升2%的盐酸，随后用25毫升氯化钠饱和水溶液洗涤。溶液用硫酸钠干燥，在减压下蒸发除去乙酸乙酯而得到3克4-〔3-（3-乙酸基-4-乙酰基-2-丙基苯氧基）丙氧基〕-3-溴苯甲酸叔丁基酯的灰棕色油状产物。
NMR（CDCl3）δ：0.88（3H，t，J＝7Hz），1.32-1.70（2H，m），1.57（9H，S），2.20-2.65（4H，m），2.33，（3H，3）2.45（3H，S），4.13-4.40（4H，m），6.78（1H，d，J＝9Hz），6.86（1H，d，J＝8Hz），7.67（1H，d，J＝9Hz），7.88（1H，dd，J＝2和8Hz），8.13（1H，d，J＝2Hz）。
（2）1.5克4-〔3-（-乙酸基-2-丙基苯氧基）丙氧基〕-3-溴苯甲酸叔丁基酯溶解在10毫升二氧杂环己烷中。在搅拌和20℃下，向溶液加入10毫升事先冰冷却的盐酸二氧杂环己烷溶液（2N），在室温下进一步搅拌混合物30分钟，随后向混合物中加入10毫升的盐酸二氧杂环己烷溶液，搅拌混合物1.5小时，在减压下浓缩。将剩余物溶解在30毫升三氯甲烷中，用30毫升水洗涤溶液，再用硫酸镁干燥。减压下蒸发除去三氯甲烷，再把剩余物溶液在异丙醚中。用活性碳处理溶液，向溶液中加入正己烷使之生成结晶，过滤收集结晶物，用硅胶柱色谱法精制，然后在乙醇水溶液中再结晶，得到0.35克的4-〔3-（3-乙酸基-4-乙酰基-2-丙基苯氧基）丙氧基〕-3-溴苯甲酸的无色结晶，熔点154-156℃。
实施例4
将2.4-二羟基-3-丙基乙酰苯（1.0克）、2-吗啉代乙3-溴-4-（3-氯丙氧基）苯甲酸酯（1.35克）、二甲基甲酰胺（10毫升）、碳酸钾（1.0克）和碘化钾（约10毫克）的混合物在90-100℃下搅拌21小时，过滤出不溶物，浓缩滤液，浓缩物用硅胶柱色谱法精制（己烷∶乙酸乙酯＝1∶1）流出物在己烷中结晶，再在乙醇-水中结晶，得到600毫克4-〔3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丙氧基〕-3-溴苯甲酸2-吗啉代乙基酯晶体，熔点98-99℃。
实施例5
将2.4-二羟基-3-丙基乙酰苯（216毫克）、3-二甲基氨基丙基-溴-4-（3-氯-丙氧基）苯甲酸酯（210毫克），碘化钾（100毫克）、碳酸钾（220）毫克和二甲基甲酰胺（5毫升）的混合物在60到70℃下搅拌14小时，从中蒸发掉二甲基甲酰胺。向剩余物中加入乙酸乙酯，混合物用硅胶柱（30克）色谱法精制，洗脱液用三氯甲烷-甲醇（10∶1），浓缩流出液，在正己烷中结晶，得到结晶物（134毫克）二甲基氨基丙基4-〔3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丙氧基〕-3-溴苯甲酸酯，熔点71-72℃。
实施例6
按照实施例5的程序制备下述化合物。
（1）2-吡咯基乙基4-〔3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丙氧基〕-3-溴苯甲酸酯，熔点79-80℃
（2）4-（N，N-二基氨基）丁基4-〔3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基〕-3-溴苯甲酸酯，熔点69-70℃
（3）2-甲基氨基乙基4-〔3-〔4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丙氧基〕-3-溴-苯甲酸酯·氯化氢·单水合物，熔点38-40℃（吸湿的
（4）2-（4-甲基-1-哌嗪基）乙基4-〔3-（4-乙酰基-3羟基-2-丙基苯氧基）丙氧基〕-3-溴苯甲酸酯·二氯化氢·单水和物，熔点142-144℃。
实施例7
将4-（3-氯丙氧基）-2-羟基-3丙基乙酰基（700毫克）、二甲基甲酰氨（10毫升）、碘化钾（450毫克）、3-二甲基氨基丙基3-溴-2-羟基苯甲酸酯·氯化氢（900毫克）和碳酸钾（500毫克）的混合物在70-80℃下搅拌5小时。滤出不溶物，浓缩滤液。浓缩液用硅胶柱色谱法精制。洗脱液再用乙酸乙酯处理，收集所要的部分，并再浓缩，接着在正己烷中再结晶，得到了3-二甲基氨基丙基4-〔3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丙氧基〕-3-溴苯甲酸酯的无色结晶（910毫克），熔点71-72℃。