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1、10申请公布号CN102001992A43申请公布日20110406CN102001992ACN102001992A21申请号201010509225122申请日20101014C07D211/9020060171申请人清远嘉博制药有限公司地址511517广东省清远市高新技术产业开发区生物医药城72发明人刘红旗林志广童伟国蔡文坚曾少群74专利代理机构广州粤高专利商标代理有限公司44102代理人罗晓林李志强54发明名称一种丁酸氯维地平的制备方法57摘要本发明公开了一种丁酸氯维地平的制备方法，步骤为A、1，4二氢2，642，3二氯苯基5羧甲基3吡啶甲酸先与碱金属或碱土金属离子形成盐，经水或有机溶剂。
2、重结晶，得1，4二氢2，642，3二氯苯基5羧甲基3吡啶甲酸盐；B、将步骤A所得的盐与正丁酸氯甲酯在DMFN，N二甲基甲酰胺或乙腈溶剂中反应得丁酸氯维地平。用该方法制备的丁酸氯维地平纯度高，此方法避免了繁琐的柱层析的使用，适合大规模的工业化生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页CN102002002A1/1页21一种丁酸氯维地平的制备方法，步骤为A、1，4二氢2，642，3二氯苯基5羧甲基3吡啶甲酸先与碱金属或碱土金属离子形成盐，经水或有机溶剂重结晶，得1，4二氢2，642，3二氯苯基5羧甲基3吡啶甲酸盐；B、将步骤A所得的盐与正丁酸氯甲酯。
3、在DMFN，N二甲基甲酰胺或乙腈溶剂中反应得丁酸氯维地平。2根据权利要求1所述的丁酸氯维地平的制备方法，其特征在于其反应通式为其中MN代表碱金属或碱土金属阳离子，N代表1、2、3。3根据权利要求2所述的丁酸氯维地平的制备方法，其特征在于所述的MN为锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、铝离子、锌离子、铁离子中的一种。4根据权利要求3所述的丁酸氯维地平的制备方法，其特征在于优选的MN为锂离子、钠离子、钾离子中的一种。5根据权利要求14中任意一项所述的丁酸氯维地平的制备方法，其特征在于所述步骤A的有机溶剂是C1C4的醇、C3C4的酮、乙腈、四氢呋喃中的任意一种或者是水与任意比例的C1C4的醇、C。
4、3C4的酮、乙腈、四氢呋喃一种的混合物。6根据权利要求14中任意一项所述的丁酸氯维地平的制备方法，其特征在于所述的重结晶温度为2035。权利要求书CN102001992ACN102002002A1/4页3一种丁酸氯维地平的制备方法技术领域0001本发明涉及一种降压药的制备方法，尤其涉及一种高纯度的丁酸氯维地平的制备方法。背景技术0002丁酸氯维地平CLEVIDIPINEBUTYRATE，化学名为42，3二氯苯基1，4二氢2，6二甲基3，5吡啶二羧酸甲基1氧代丁氧基甲基酯，丁酸氯维地平为二氢吡啶衍生物，是一种超短效的静脉注射用钙通道阻断剂，是由英国ASTRAZENECA公司作为围手术期出现高血压。
5、短期控制药物进行开发。氯维地平具有高度的血管及心肌选择性，在体内迅速代谢为非活性物质。氯维地平具有很强的降低脉率的活性，对全身血管及肺血管也有扩张效果。2002年，MEDICINES公司从ASTRAZENECA公司获得了该产品的授权。本品2008年8月获FDA批准上市，商品名CLEVIPREX，主要用于住院患者的血压控制，包括急进性高血压的治疗，以及心脏手术、经皮冠状动脉介入治疗等手术后的血压控制。丁酸氯维地平的结构式为I00030004中间体1，4二氢2，642，3二氯苯基5羧甲基3吡啶甲酸结构式为II00050006丁酸氯维地平的合成根据早先出版的文献资料可采用不同的起始原料通过HANTZ。
6、SCH反应先制备成化合物III0007说明书CN102001992ACN102002002A2/4页40008其中R为NCCH2CH2、CH3SCH2CH2、CH2CHCH2、CH3化合物III再通过选择性的消除R基，得到化合物II，后于正丁酸氯甲酯以DMF为溶剂、碳酸钠或碳酸钾为催化剂反应，得到丁酸氯维地平。由于HANTZSCH反应存在不希望的副反应，对称的羧酸二酯作为杂质存在与产物中，杂质水平约225ORGANICPREPARATIONSANDPROCEDURESINTERNATIONAL，VOLUME28，ISSUE1FEBRUARY1996，PAGES9195。但这种方法带来的杂质物比。
7、较多，主要为羧酸二甲酯及二羧酸，通常需用柱层析对中间体或最终产品进行纯化。由于羧酸二甲酯与单羧酸性质差别较大，较为容易去除，而化合物V由于与化合物II性质极为接近，并且在水或有机溶剂中不溶或极难溶解，不能通过常规的重结晶加以精制。发明内容0009针对上述技术缺陷，本发明需解决的技术问题是提供种制备方法简单，制备成本低，产物纯度高的丁酸氯维地平的制备方法。0010为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的种丁酸氯维地平的制备方法，步骤为A、1，4二氢2，642，3二氯苯基5羧甲基3吡啶甲酸先与碱金属或碱土金属离子形成盐，经水或有机溶剂重结晶，得1，4二氢2，642，3二氯苯基5羧甲基3吡。
8、啶甲酸盐；B、将步骤A所得的盐与正丁酸氯甲酯在DMFN，N二甲基甲酰胺或乙腈溶剂中反应得丁酸氯维地平。0011进一步在上述丁酸氯维地平的制备方法中，其反应通式为0012说明书CN102001992ACN102002002A3/4页50013其中MN代表碱金属或碱土金属阳离子，N代表1、2、3。所述的MN为锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、铝离子、锌离子、铁离子中的一种。优选的MN为锂离子、钠离子、钾离子中的一种。所述步骤A的有机溶剂是C1C4的醇、C3C4的酮、乙腈、四氢呋喃中的任意一种或者是水与任意比例的C1C4的醇、C3C4的酮、乙腈、四氢呋喃一种的混合物。所述的重结晶温度为2035。
9、。0014与现有技术相比，本发明的丁酸氯维地平的重要中间体1，4二氢2，642，3二氯苯基5羧甲基3吡啶甲酸先与碱金属或碱土金属离子形成盐，经水或有机溶剂重结晶，从而得到高纯度的1，4二氢2，642，3二氯苯基5羧甲基3吡啶甲酸盐，此盐不经酸化可直接与正丁酸氯甲酯在DMFN，N二甲基甲酰胺或乙腈溶剂中反应得到高纯度的丁酸氯维地平，此方法避免了繁琐的柱层析的使用，适合大规模的工业化生产。具体实施方式0015本发明的主旨是选择合适的反应工艺和反应参数，得出工艺简单、成本低、高纯度的丁酸氯维地平。下面结合实施例对本发明的内容作进步详述，实施例中所提及的内容并非对本发明的限定，材料配方及工艺参数的选择。
10、可因地制宜而对结果无实质性的影响。0016对比例100171，4二氢2，642，3二氯苯基5羧甲基3吡啶酸II的制备参照CN101759631A实施实例1所提供的方法制得1，4二氢2，642，3二氯苯基5羧甲基3吡啶甲酸100G。收率72，应用全自动进样器高效液相色谱仪HPLC检测，结果纯度可达901。0018实施例200191，4二氢2，642，3二氯苯基5羧甲基3吡啶甲酸钠的制备及纯化说明书CN102001992ACN102002002A4/4页6002021在200ML烧杯中加入由实施例1制备的10G1，4二氢2，642，3二氯苯基5羧甲基3吡啶甲酸，13G氢氧化钠和40ML水混合液，室。
11、温搅拌溶解，过滤，滤液在05冷冻重结晶，过滤、干燥得淡黄色固体1，4二氢2，642，3二氯苯基5羧甲基3吡啶甲酸钠876G，收率825，应用全自动进样器高效液相色谱仪HPLC检测，纯度995。002122在200ML烧杯中加入由实施例1制备的10G1，4二氢2，642，3二氯苯基5羧甲基3吡啶甲酸，13G氢氧化钠和50ML乙醇混合液，室温搅拌溶解，过滤，滤液在10以下冷冻重结晶，过滤、干燥得淡黄色固体1，4二氢2，642，3二氯苯基5羧甲基3吡啶甲酸钠852G，收率805，HPLC纯度994。002223在200ML烧杯中加入由实施例1制备的10G1，4二氢2，642，3二氯苯基5羧甲基3吡啶。
12、甲酸，13G氢氧化钾与50ML甲醇水11混合液，室温搅拌溶解，过滤，滤液在10以下冷冻重结晶，过滤、干燥得淡黄色固体1，4二氢2，642，3二氯苯基5羧甲基3吡啶甲酸钾93G，收率842，应用全自动进样器高效液相色谱仪HPLC检测，纯度996。0023实施例3002442，3二氯苯基1，4二氢2，6二甲基3，5吡啶二羧酸甲基1氧代丁氧基甲基酯【丁酸氯维地平】的制备0025在1L圆底烧瓶中加入756G，4二氢2，642，3二氯苯基5羧甲基3吡啶甲酸钠纯度995，25ML的DMF，缓慢滴加25ML正丁酸氯甲酯，并保持温度2025，加完室温搅拌6H，冰浴冷却，加入40ML乙酸乙酯和50ML5碳酸钠溶液搅拌30分钟，分离出有机层，水洗至中性，加入无水硫酸钠干燥过滤，旋干溶剂得黄色固体，用异丙醇重结晶，过滤、干燥得亮黄色固体结晶82G，收率90，应用全自动进样器高效液相色谱仪HPLC检测，纯度999。说明书CN102001992A。