治疗糖尿病的氧杂二氮杂蒽化合物 发明背景
本发明提供了氧杂二氮杂蒽 (Oxadiazoanthracene) 衍生物、 包含氧杂二氮杂蒽 衍生物的组合物、 氧杂二氮杂蒽衍生物在制备药物组合物中的应用和使用它们治疗和 / 或 预防障碍和疾病的方法， 所述障碍和疾病中调节人 GLP-1 受体是有益的。
II 型糖尿病是一种代谢紊乱， 其中疾病进展的特征可以在于周缘组织胰岛素抵 抗、 高血糖症、 胰岛 b- 细胞代偿、 超高胰岛素血症、 血脂异常、 肝糖原异生增加和最终 b- 细 胞体和功能丧失。 葡萄糖和脂质代谢异常的病理生理学后果在于对器官的毒性， 例如， 但不 限于肾、 眼、 周围神经元、 脉管系统和心脏。因此， 对可以通过改善升胰岛素控制和 b- 细胞 体和功能延缓疾病发展的药剂存在医学需求。
胰高血糖素 - 样肽 -1(GLP-1) 是作为对食物摄入响应的从肠 L- 细胞分泌的神经 内分泌肽激素肠降血糖素家族的成员。GLP-1 具有对抗糖尿病药有吸引力的多种代谢效 果。GLP-1 的关键功能在于活化其在胰腺 b- 细胞上的受体 GLP-1R 以促进葡萄糖依赖性胰 岛素分泌。 GLP-1 的阳性代谢有益性可以包括、 但不限于抑制过度糖原产生、 减少食物摄取、 胃排空延迟和改善 b- 细胞体和功能。GLP-1 对 b- 细胞体和功能的积极效果提供了基于 GLP-1- 的疗法可以延缓早期疾病进展。此外， GLP-1 激动剂可以用于具有 I 型糖尿病的患 者中的例如与胰岛素的联合疗法。令人遗憾的是， GLP-1 快速蛋白水解成无活性代谢物限 制了其作为治疗剂的应用。
用 Exendin-4((Amylin Pharmaceuticals， Inc.))、 即一种近期批准用于治疗 II 型糖尿病的肽 GLP-1 受体激动剂验证了 GLP-1R 作为治疗方法中的激动剂。通 过皮下给药给予 Exendin-4 降低了血糖并且降低了 HbA1c 水平， 它们是疾病控制的重要生 物标记测量值。因此， 口服 GLP-1 受体激动剂应提供升胰岛素控制、 同时提供便利的口服给 药。
GLP-1R 属于调节许多重要生理和病理生理学过程的 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 超家 族的 B 类受体亚类。除所有 GPCR 家族成员的七跨膜区特征外， B 类 GPCRs 还包含相对大的 N- 末端结构域。认为相对大的天然肽配体结合和活化这些受体需要 N- 末端结构域和受体 的跨膜区。特别地， B 类 GPCRs 已经证实难以鉴定低分子量非肽激动剂分子。 因为肽类例如 GLP-1 因考虑到口服药物可能缺乏口服生物利用度， 所以高度期望 具有口服生物利用度的小分子 GLP-1R 调节剂。本发明描述了调节 GLP-1R 的化合物类型。
发明概述
本发明涉及式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐、 包括式 (I) 化合物或其药学 上可接受的盐在制备药物组合物中的应用的方法、 包括式 (I) 化合物或其药学上可接受的 盐在治疗和 / 或预防障碍和疾病中的应用的方法和包含式 (I) 化合物或其药学上可接受的 盐的药物组合物，
其中 A、 B、 C、 R、 R1、 R2、 R3、 R4 和 R5 如本文所述。
本发明还涉及用于例如合成式 (I) 化合物的中间体。
发明详述
定义
下列定义意欲阐明、 但不限定所定义的术语。如果本文所用的具体术语没有具体 定义， 则这种术语不应被视为不确定的。而是在其常规含义范围内使用该术语。
本文所用的术语 “烷基” 意指具有 1-12 个碳原子的直链或支链烃， 其可以任选地 如本文进一步所述的被取代， 其中允许多取代度。本文所用的 “烷基” 的实例包括、 但不限 于甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 异丁基、 正丁基、 叔丁基、 异戊基和正戊基。
正如本说明书上下文中所用的， 例如， 原子数如烷基上的碳原子数表示为术语 “Cx-Cy 烷基” 或 “Cx-y 烷基” ， 其意指如本文所定义的烷基， 其包含 x-y 个碳原子。类似术语 适用于其他术语， 也适用于其他范围。本发明的一个实施方案包括所谓的 1-6 个碳原子的 “低级” 烷基链。因此， C1-C6 烷基表示如上文所述的低级烷基链。
本文所用的术语 “烯基” 意指具有 2-12 个碳原子并且包含一个或多个碳 - 碳双键 的直链或支链脂族烃， 其可以任选地如本文进一步所述的被取代， 其中允许多取代度。 本文 所用的 “烯基” 的实例包括、 但不限于乙烯基和烯丙基。
本文所用的术语 “炔基” 意指具有 2-12 个碳原子并且包含一个或多个碳 - 碳三键 的直链或支链脂族烃， 其可以任选地如本文进一步所述的被取代， 其中允许多取代度。 本文 所用的 “炔基” 的实例包括、 但不限于乙炔基。
本文所用的术语 “亚烷基” 意指具有 1-10 个碳原子的直链或支链二价烃基， 其可 以任选地如本文进一步所述的被取代， 其中允许多取代度。本文所用的 “亚烷基” 的实例包 括、 但不限于亚甲基、 亚乙基、 亚正丙基和亚正丁基。
本文所用的术语 “亚烯基” 意指具有 2-10 个碳原子并且包含一个或多个碳 - 碳 双键的直链或支链二价烃基， 其可以任选地如本文进一步所述的被取代， 其中允许多取 代度。本文所用的 “亚烯基” 的实例包括、 但不限于亚乙烯基、 亚烯丙基和亚 -2- 丙烯基 (2-propenylene)。
本文所用的术语 “亚炔基” 意指具有 2-10 个碳原子并且包含一个或多个碳 - 碳三 键的直链或支链二价烃基， 其可以任选地如本文进一步所述的被取代， 其中允许多取代度。 本文所用的 “亚炔基” 的实例包括、 但不限于亚乙炔基。
本文所用的术语 “烷氧基” 意指基团 RxO-， 其中 Rx 是烷基。
本文所用的术语 “烯基氧基” 意指基团 RxO-， 其中 Rx 是烯基。
本文所用的术语 “炔基氧基” 意指基团 RxO-， 其中 Rx 是炔基。
本文所用的术语 “烷基硫烷基” 意指基团 RxS-， 其中 Rx 是烷基。
本文所用的术语 “烯基硫烷基” 意指基团 RxS-， 其中 Rx 是烯基。
本文所用的术语 “炔基硫烷基” 意指基团 RxS-， 其中 Rx 是炔基。
本文所用的术语 “烷基亚磺酰基” 意指基团 RxS(O)-， 其中 Rx 是烷基。
本文所用的术语 “烯基亚磺酰基” 意指基团 RxS(O)-， 其中 Rx 是烯基。
本文所用的术语 “炔基亚磺酰基” 意指基团 RxS(O)-， 其中 Rx 是炔基。
本文所用的术语 “烷基磺酰基” 意指基团 RxSO2-， 其中 Rx 是烷基。
本文所用的术语 “烯基磺酰基” 意指基团 RxSO2-， 其中 Rx 是烯基。
本文所用的术语 “炔基磺酰基” 意指基团 RxSO2-， 其中 Rx 是炔基。
本文所用的术语 “环烷基” 意指任选地被取代的非芳族 3- 至 12- 元环烃环， 任选地 包含一个或多个不饱和度， 其可以任选地如本文进一步所述的被取代， 其中允许多取代度。 本文所用的典型 “环烷基” 包括、 但不限于环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基和环庚基以及包 含一个或多个不饱和度、 但除芳族以外的环， 例如环丙烯基、 环丁烯基、 环戊烯基、 环己烯基 和环庚烯基。
本文所用的术语 “亚环烷基” 意指二价非芳族 3--12- 元环烃环， 其可以任选地如 本文进一步所述的被取代， 其中允许多取代度。本文所用的典型 “亚环烷基” 包括、 但不限 于亚环丙基、 亚环丁基、 亚环戊基、 亚环己基、 亚环庚基及其取代形式。 该术语意欲包括具有 不同连接点以及共同连接点的二价环， 该连接原子也可以称作 “螺原子” 。
本文所用的术语 “杂环化合物” 、 “杂环” 和 “杂环基” 意指任选地被取代的单价非 芳族单 - 或多环环系， 其任选地包含一个或多个不饱和度并且还包含一个或多个选自氮、 氧和硫的杂原子， 其可以任选地如本文进一步所述的被取代， 包括被氧化， 其中允许多取代 度。典型地， 该环是 3-12 元的并且是完全饱和的或具有一个或多个不饱和度。这种环可 以任选地与一个或多个另外的杂环、 环烷基环、 芳基 ( 如下所定义的 ) 或杂芳基 ( 如下所定 义的 ) 稠合。本文所用的 “杂环” 基的实例包括、 但不限于四氢呋喃、 吡喃、 1， 4- 二 3- 二
烷、 1，烷、 哌啶、 吡咯烷、 吗啉、 四氢噻喃和四氢噻吩。本文所用的术语 “亚杂环基” 意指任选地被取代的非芳族双基环系， 其任选地包含 一个或多个不饱和度并且还包含一个或多个选自氮、 氧和硫的杂原子， 其可以任选地如本 文进一步所述的被取代， 包括被氧化， 其中允许多取代度。典型地， 该环是 3-12 元的并且是 完全饱和的或具有一个或多个不饱和度。这种环可以任选地与一个或多个另外的杂环、 环 烷基环、 芳基 ( 如下所定义的 ) 或杂芳基 ( 如下所定义的 ) 稠合。本文所用的 “亚杂环基” 的实例包括、 但不限于四氢呋喃 -2， 5- 二基、 吗啉 -2， 3- 二基和吡喃 -2， 4- 二基。
本文所用的术语 “芳基” 意指包含单价芳族碳的环或多环稠合环系 ( 至多 3 个环 )， 其中每个环包含 3-7 个原子， 其可以任选地如本文进一步所述的被取代， 其中允许多取代 度。所用 “芳基” 的实例包括、 但不限于苯基、 2- 萘基、 1- 萘基、 蒽、 菲和茚。
本文所用的术语 “亚芳基” 意指包含二价芳族碳的环或多环稠合环系 ( 至多 3 个 环 )， 其中每个环包含 3-7 个原子， 其可以任选地如本文进一步所述的被取代， 其中允许多 取代度。 “亚芳基” 的实例包括、 但不限于苯 -1， 4- 二基、 萘 -1， 8- 二基。
本文所用的术语 “杂芳基” 意指单环 5-7 元芳族环或包含两个这种芳族环的稠合 双环芳族环系， 其可以任选地如本文进一步所述的被取代， 其中允许多取代度。 这些杂芳基 环包含一个或多个氮、 硫和 / 或氧原子， 其中 N- 氧化物、 硫氧化物和二氧化物是允许的杂原子取代。本文所用的 “杂芳基” 的实例包括、 但不应限于呋喃、 噻吩、 吡咯、 咪唑、 吡唑、 三唑、 四唑、 噻唑、 唑、 异 唑、 二唑、 噻二唑、 异噻唑、 吡啶、 哒嗪、 吡嗪、 嘧啶、 喹啉、 异喹啉、 苯并呋喃、 苯并间二氧杂环戊烯基、 苯并噻吩、 吲哚、 吲唑、 苯并咪唑基、 咪唑并吡啶基、 吡唑 并吡啶基和吡唑并嘧啶基。 本文所用的术语 “亚杂芳基” 意指单环 5-7 元芳族环双基或包含两个这种环的稠 合双环环系， 其可以任选地如本文进一步所述的被取代， 其中允许多取代度。 这些杂芳基环 包含一个或多个氮、 硫和 / 或氧原子， 其中 N- 氧化物、 硫氧化物和二氧化物是允许的杂原子 取代。本文所用的 “亚杂芳基” 的实例包括、 但不限于呋喃 -2， 5- 二基、 噻吩 -2， 4- 二基和 吡啶 -2， 4- 二基。
本文所用的术语 “稠合环烷基芳基” 意指一个或两个与芳基稠合的环烷基， 芳基和 环烷基具有共用的两个原子且其中芳基是取代点。本文所用的 “稠合环烷基芳基” 的实例 包括 5- 茚满基和 5， 6， 7， 8- 四氢 -2- 萘基
本文所用的术语 “稠合环烷基亚芳基” 意指稠合环烷基芳基， 其中芳基是二价的。 实例包括 ：
本文所用的术语 “稠合芳基环烷基” 意指一个或两个与环烷基稠合的芳基， 环烷基 和芳基具有共用的两个原子且其中环烷基是取代点。本文所用的 “稠合芳基环烷基” 的实 例包括 1- 茚满基、 2- 茚满基、 9- 芴基、 1-(1， 2， 3， 4- 四氢萘基 ) 和
本文所用的术语 “稠合芳基亚环烷基” 意指稠合芳基环烷基， 其中环烷基是二价 的。实例包括 9， 1- 亚芴基
本文所用的术语 “稠合杂环基芳基” 意指一个或两个与芳基稠合的杂环基， 芳基和杂环基具有共用的两个原子且其中芳基是取代点。本文所用的 “稠合杂环基芳基” 的实例 包括 3， 4- 亚甲二氧基 -1- 苯基和
本文所用的术语 “稠合杂环基亚芳基” 意指稠合杂环基芳基， 其中芳基是二价的。实例包括
本文所用的术语 “稠合芳基杂环基” 意指一个或两个与杂环基稠合的芳基， 杂环基 和芳基具有共用的两个原子且其中芳基是取代点。本文所用的 “稠合芳基杂环基” 的实例 包括 2-(1， 3- 苯并间二氧杂环戊烯基 ) 和
本文所用的术语 “稠合芳基亚杂环基” 意指稠合芳基杂环基， 其中杂环基是二价 的。实例包括本文所用的术语 “稠合环烷基杂芳基” 意指一个或两个与杂芳基稠合的环烷基， 杂 芳基和环烷基具有共用的两个原子且其中杂芳基是取代点。本文所用的 “稠合环烷基杂芳 基” 的实例包括 5- 氮杂 -6- 茚满基和
本文所用的术语 “稠合环烷基亚杂芳基” 意指稠合环烷基杂芳基， 其中杂芳基是二 价的。实例包括
本文所用的术语 “稠合杂芳基环烷基” 意指一个或两个与环烷基稠合的杂芳基， 环 烷基和杂芳基具有共用的两个原子且其中环烷基是取代点。本文所用的 “稠合杂芳基环烷 基” 的实例包括 5- 氮杂 -1- 茚满基和
本文所用的术语 “稠合杂芳基亚环烷基” 意指稠合杂芳基环烷基， 其中环烷基是二 价的。实例包括
本文所用的术语 “稠合杂环基杂芳基” 意指一个或两个与杂芳基稠合的杂环基， 杂 芳基和杂环基具有共用的两个原子且其中杂芳基是取代点。本文所用的 “稠合杂环基杂芳 基” 的实例包括 1， 2， 3， 4- 四氢 -β- 咔啉 -8- 基和
本文所用的术语 “稠合杂环基亚杂芳基” 意指稠合杂环基杂芳基， 其中杂芳基是二价的。实例包括本文所用的术语 “稠合杂芳基杂环基” 意指一个或两个与杂环基稠合的杂芳基， 杂 环基和杂芳基具有共用的两个原子且其中杂环基是取代点。本文所用的 “稠合杂芳基杂环 基” 的实例包括 -5- 氮杂 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -2- 基和
本文所用的术语 “稠合杂芳基亚杂环基” 意指稠合杂芳基杂环基， 其中杂环基是二 价的。实例包括
本文所用的术语 “酰基” 意指基团 RxC(O)-， 其中 Rx 是烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 环 烯基或杂环基。
本文所用的术语 “芳酰基” 意指基团 RxC(O)-， 其中 Rx 是芳基。
本文所用的术语 “杂芳酰基” 意指基团 RxC(O)-， 其中 Rx 是杂芳基。
本文所用的术语 “烷氧基羰基” 意指基团 RxOC(O)-， 其中 Rx 是烷基。
本文所用的术语 “酰基氧基” 意指基团 RxC(O)O-， 其中 Rx 是烷基、 烯基、 炔基、 环烷 基、 环烯基或杂环基。
本文所用的术语 “芳酰基氧基” 意指基团 RxC(O)O-， 其中 Rx 是芳基。
本文所用的术语 “杂芳酰基氧基” 意指基团 RxC(O)O-， 其中 Rx 是杂芳基。
本文所用的术语 “卤素” 意指氟、 氯、 溴或碘。
本文所用的术语 “卤代烷基” 意指如本文所定义的烷基， 其被至少一个卤素取代。 本文所用的支链或直链 “卤代烷基” 的实例包括、 但不限于甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基 和叔丁基， 其独立地被一个或多个卤素例如氟、 氯、 溴和碘取代。术语 “卤代烷基” 应被解释 为包括诸如全氟烷基这样的取代基例如 -CF3。
本文所用的术语 “卤代亚烷基” 意指被至少一个卤素取代的直链或支链二价烃基。 该术语应被解释为包括全氟亚烷基例如 -CF2-。
本文所用的术语 “卤代烷氧基” 意指基团 -ORx， 其中 Rx 是如本文所定义的卤代烷 基。作为非限制性实例， 卤代烷氧基包括 -O(CH2)F、 -O(CH)F2 和 -OCF3。
本文所用的术语 “硝基” 意指基团 -NO2。
本文所用的术语 “氰基” 意指基团 -CN。
本文所用的术语 “叠氮基” 意指基团 -N3。
本文所用的术语 “酰胺” 意指基团 -C(O)NRxRy 或 -NRxC(O)-， 其中各个 Rx 和 Ry 单独 地是氢、 烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 芳基、 杂环基或杂芳基。
本文所用的 “氨基” 意指基团 -NRxRy， 其中各个 Rx 和 Ry 单独地是氢、 烷基、 烯基、 炔 x y 基、 环烷基、 芳基、 杂环基或杂芳基。作为本文所用的， 当 R 或 R 不是氢时， 这种基团可以称 x y 作 “取代的氨基” 或， 例如如果 R 是 H、 R 是烷基， 则为 “烷基氨基” 。
本文所用的术语 “氧代” 应意指取代基＝ O， 并且可以在具有至少两个可取代氢的 碳原子上和在杂原子例如氮和硫上作为取代基得到， 其中所述杂原子可以被氧代取代基氧
化成键。 本文所用的术语 “羟基 (hydroxy)” 和 “羟基 (hydroxyl)” 意指基团 -OH。
本文所用的术语 “氨基磺酰基” 意指取代基 -SO2NH2。
本文所用的术语 “巯基” 意指取代基 -SH。
本文所用的术语 “羧基 (carboxy)” 和 “羧基 (carboxyl)” 意指取代基 -COOH。
本文所用的术语 “氨基甲酰基” 意指取代基 -C(O)NH2。
本文所用的术语 “硫烷基” 意指取代基 -S-。
本文所用的术语 “亚磺酰基” 意指取代基 -S(O)-。
本文所用的术语 “磺酰基” 意指取代基 -S(O)2-。
本文所用的术语 “任选地” 意指随后描述的情况可以发生、 也可以不发生。
本文所用的术语 “直接键” ， 如果是结构变量详述的部分， 则意指位于称作 “直接 键” 的变量的侧翼的取代基的直接连接 ( 在先和在后 )。如果两个或多个连续变量各指定 为 “直接键” ， 则那些位于两个或多个连续指定的 “直接键” 的侧翼的取代基 ( 在先和在后 ) 是直接连接的。
本文所用的术语 “取代的” 意指指定结构部分的一个或多个氢被命名的取代基或 多个取代基取代， 除非另做陈述， 否则允许多取代度， 条件是取代产生稳定或化学上切实 可行的化合物。稳定或化学上切实可行的化合物是这样一种化合物， 其中在约 -80℃至约 +40℃的温度下、 在没有湿度或其他化学反应条件的存在下， 化学结构保持至少 1 周基本上 不改变的化合物或维持其完整性的时间程度足以用于对患者治疗或预防给药的化合物。
本文所用的术语 “一个或多个取代基” 意指取代基数目， 其等于基于可利用键合位 点的 1 至可能的最大取代基数目， 条件是满足上述稳定性和化学切实可行性的条件。
本文所用的术语 “药学上可接受的载体” 、 “药学上可接受的稀释剂” 和 “药学上可 接受的赋形剂” 意指必须与制剂其他成分相容并且对其接受者无害的载体、 稀释剂或赋形 剂。
本文所用的术语 “治疗有效量” 意指研究人员、 兽医、 医生、 患者或其他临床医师所 寻求的活性化合物或药剂的用量， 其引起组织、 系统、 动物、 人或受试者的生物学或医学响 应， 包括减轻或缓解所治疗疾病的症状。当将活性化合物 ( 即活性成分 ) 作为盐给药时， 涉 及的活性成分用量意指化合物的游离酸或游离碱。
本文所用的 “受试者” 包括， 例如马、 牛、 绵羊、 猪、 小鼠、 狗、 猫、 灵长类例如黑猩猩、 大猩猩、 猕猴和人。在一个实施方案中， 受试者是人。在另一个实施方案中， 受试者是需要 活化 GLP-1R 的人。
化合物
本发明的实施方案包括取代的四氢异喹啉衍生物、 其组合物和使用方法。本发明 可以以各种方式具体表达。
本发明在第一个方面中提供了四氢异喹啉衍生物， 其为可以用于控制和治疗疾病 的 GLP-1R 调节剂， 所述疾病中调节人 GLP-1 受体是有益的。
本发明在第一个典型的实施方案中提供了式 (I) 的化合物 ：
式 (I)
其中
R 是 -(CH2)p-G1-L1-G2， 其中 1
L 选自 ： 直接键、 -CH2-、 -O-、 -N(R16)-、 -C(O)-、 -CON(R16)-、 -N(R16)C(O)-、 -N(R16) SO2-、 -SO2N(R16)-、 -C(O)-O-、 -O-C(O)-、 -S-、 -S(O)-、 -S(O)2- 和 -C ≡ C-， 其中 16
R 选自 ： - 氢、 - 烷基、 - 芳基、 - 亚烷基 - 芳基 ； 1
G 选自 ： 亚炔基、 亚芳基、 亚杂芳基、 稠合芳基亚环烷基、 稠合环烷基亚芳基、 稠合 1 环烷基亚杂芳基、 稠合杂环基亚芳基和稠合杂环基亚杂芳基， 其中 G 任选地被独立地选自 10 R 的取代基取代 1-4 次， 其中 10 b
R 是R，
G2 选自 ： - 芳基、 - 杂芳基、 - 稠合芳基环烷基、 - 稠合环烷基芳基、 - 稠合环烷基杂 2 芳基、 - 稠合杂环基芳基和 - 稠合杂环基杂芳基， 其中 G 任选地被独立地选自 R11 的取代基 取代 1-4 次， 其中 11
R 是 Rb，
R1 选自 ： -CO2H、 -CO2R12、 -C(O)NH2、 -C(O)NHR12、 - 四唑和酸等排物， 其中 12 12
R 选自 ： -C1-10 烷基、 - 环烷基和 - 芳基， 其中 R 任选地被独立地选自 Rc 的基团取 代 1-4 次 ；
R2 选自 ： - 氢、 - 烷基、 - 苯基、 - 环烷基、 - 亚烷基 - 环烷基和 - 亚烷基 - 苯基， 其 c 中烷基、 苯基和环烷基任选地被独立地选自 R 的基团取代 1-4 次 ；
R3 选自 Ra ；
R4 选自 Ra ； 且 5 3 2
R 是 -G -L -Q2-L3-G4， 其中 2 3
L 和 L 独立地选自 ： 直接键、 -CH2-、 -O-、 -N(R26)-、 -C(O)-、 -CON(R26)-、 -N(R26) C(O)-、 -N(R26)CON(R27)-、 -N(R26)C(O)O-、 -OC(O)N(R26)-、 -N(R26)SO2-、 -SO2N(R26)-、 -C(O)-O 26 27 -、 -O-C(O)-、 -S-、 -S(O)-、 -S(O)2- 和 -N(R )SO2N(R )-， 其中 26 27
R 和 R 独立地选自 ： 氢、 - 烷基、 - 芳基和 - 亚烷基 - 芳基， 其中 R26 和 R27 任选地 被 Rc 取代 1-4 次， 或 R26 和 R27 与它们所连接的原子一起形成包含 0-2 个另外的独立地选自 氧、 氮和硫的杂原子的 5-7 元杂环 ；
Q2 选自 ： 直接键、 C1-10 亚烷基、 C2-10 亚烯基和 C2-10 亚炔基， 3
G 选自 ： - 亚芳基、 - 亚环烷基、 - 亚杂环基、 - 亚杂芳基、 - 稠合芳基亚环烷基、 -稠 合环烷基亚芳基、 - 稠合环烷基亚杂芳基、 - 稠合杂环基亚芳基和 - 稠合杂环基亚杂芳基， 其 中
G3 任选地被独立地选自 R8 的取代基取代 1-4 次， 其中 R8 选自 Rb，
G4 选自 ： - 芳基、 - 环烷基、 - 杂环基、 - 杂芳基、 - 稠合芳基环烷基、 - 稠合环烷基
芳基、 - 稠合环烷基杂芳基、 - 稠合杂环基芳基和 - 稠合杂环基杂芳基， 其中 4 9 9
G 任选地被独立地选自 R 的取代基取代 1-4 次， 其中 R 选自 Rb，
环 B 和 C 任选地被独立地选自 Rb 的取代基取代 1-4 次 ；
Ra 选自 ：
a)- 氢、
b)-S(O)mRd、
c)-S(O)2ORd、
d)-S(O)mNRdRe、
e)-C(O)Rd、
f)-CO2Rd、
g)-C(O)NRdRe、
h)- 卤代烷基、
i)- 环烷基、
j)- 杂环基、
k)-C1-10 烷基、 l)-C2-10 烯基、
m)-C2-10 炔基、
n)- 芳基、
o)- 杂芳基、
p)-C1-10 亚烷基 - 芳基、
q)-C2-10 亚炔基 - 芳基、
r)-C1-10 亚烷基 - 杂芳基、
s)-C2-10 亚炔基 - 杂芳基、 和 f g
t)-C(R R )n- 芳基，
其中烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂环基、 杂芳基和环烷基任选地被独立地选自 Rc 的基 团取代 1-4 次 ；
Rb 选自 ：
a)- 环烷基、
b)- 氰基、
c)-ORd、
d)-NO2、
e)- 卤素、
f)-S(O)mRd、
g)-SRd、
h)-S(O)2ORd、
i)-S(O)mNRdRe、
j)-NRdRe、 k)-O(CRfRg)nNRdRe、 l)-C(O)Rd、m)-CO2Rd、 n)-CO2(CRfRg)nCONRdRe、 o)-OC(O)Rd、 p)-C(O)NRdRe、 q)-NRdC(O)Re、 r)-OC(O)NRdRe、 s)-NRdC(O)ORe、 t)-NRdC(O)NRdRe、 u)-CF3、 v)-OCF3、 w)- 卤代烷基、 x)- 卤代烷氧基、 y)-C1-10 烷基、 z)-C2-10 烯基、 aa)-C2-10 炔基、 ab)-C1-10 亚烷基 - 芳基、 ac)-C1-10 亚烷基 - 杂芳基、 和 ad)- 杂芳基， 其中烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基和环烷基任选地被独立地选自 Rc 的基团取代 Rc 选自 ： a)- 卤素、 b)- 氨基、 c)- 羧基、 d)- 氰基、 e)-C1-4 烷基、 f)-O-C1-4 烷基、 g)-O-CF3、 h)- 环烷基、 i)-O- 环烷基、 j)- 芳基、 k)-C1-4 亚烷基 - 芳基、 l)- 羟基、 m)-CF3、 n)- 卤代烷基、 o)- 卤代烷氧基、 p)-O- 芳基、 q)- 杂芳基、 r)- 亚杂芳基 -C1-10 烷基、391-4 次 ；
101959405 A CN 101959406
说明书12/114 页s)- 杂环基、
t)-CO2-C1-10 烷基、
u)-CO2-C1-10 烷基 - 芳基、
v)- 稠合芳基环烷基、
w)- 亚炔基 - 杂芳基、
x)- 亚烷基 - 芳基、
y)- 亚炔基 - 芳基、
z)- 硝基、
aa)-N(H)-C(O)-C1-6- 烷基、 和
bb)-S-C1-6- 烷基，
Rd 和 Re 独立地选自 ： 氢、 C1-10 烷基、 C2-10 烯基、 C2-10 炔基、 环烷基、 -C1-10 亚烷基 - 环 烷基、 芳基、 杂芳基和杂环基， 其中烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 杂环基任选地被 c d e 1-4 个独立地选自 R 的取代基取代 ； 或 R 和 R 与它们所连接的原子一起形成包含 0-2 个另 外的独立地选自氧、 硫和氮的杂原子并且任选地被 Rc 取代 1-3 次的 5-7 元杂环，
Rf 和 Rg 独立地选自 ： 氢、 C1-10 烷基、 环烷基、 -C1-10 亚烷基 - 环烷基、 - 羧基和芳基， c f 其中烷基、 环烷基和芳基任选地被 1-4 个独立地选自 R 的取代基取代 ； 或 R 和 Rg 与它们所 连接的碳一起形成包含 0-2 个独立地选自氧、 硫和氮的杂原子并且任选地被 Rc 取代 1-3 次 的 5-7 元环 ；
m 是 1-2 的整数 ；
n 是 1-10 的整数 ； 且
p 是 0-2 的整数 ；
或其药学上可接受的盐。
本发明在第二个典型的实施方案中涉及第一个典型实施方案的化合物， 其中式 (I) 的环 B 和 C 不包含进一步的取代。
本发明在第三个典型的实施方案中涉及第一个或第二个典型实施方案的化合物， 其中当取代基是芳基时， 所述芳基是苯基。
本发明在第四个典型的实施方案中涉及第一至第三个典型实施方案的化合物， 其 中当取代基是杂芳基时， 所述杂芳基各自独立地选自吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 呋 喃基、 吡咯基、 吡喃基、 噻吩基、 异 唑基、 唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 咪唑基、 吡唑基、 吲哚 基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基和喹啉基。
本发明在第五个典型的实施方案中涉及第一至第四个典型实施方案的化合物， 其 中当取代基是杂环基时， 所述杂环基各自独立地选自哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 二 烷基、 吡 咯烷基、 四氢呋喃基、 二氧戊环基、 咪唑烷基和吡唑烷基。
本发明在第六个典型的实施方案中涉及第一至第五个典型实施方案的化合物， 其 1 12 中 R 选自 -CO2H 和 -CO2R 。
本发明在第七个典型的实施方案中涉及第一至第五个典型实施方案的化合物， 其 1 中 R 是 -CO2H。
本发明在第八个典型的实施方案中涉及第一至第七个典型实施方案的化合物， 其 2 中 R 选自 ： 氢和 -C1-10 烷基。40101959405 A CN 101959406
2说明书13/114 页本发明在第九个典型的实施方案中涉及第一至第七个典型实施方案的化合物， 其 中 R 是氢。
本发明在第十个典型的实施方案中涉及第一至第九个典型实施方案的化合物， 其 中 p 是 1。
本发明在第十一个典型的实施方案中涉及第一至第十个典型实施方案的化合物， 1 其中 L 是直接键。
本发明在第十二个典型的实施方案中涉及第一至第九个典型实施方案的化合物， 其中
p 是 1，
G1 是取代或未取代的苯基，
L1 选自直接键、 -O- 和 -N(H)C(O)-， 且 2 11
G 是被独立地选自 R 的取代基取代 1-4 次的苯基， 且 G2 被至少一个选自如下的 取代基取代 ：
a)-C1-10 烷基、
b)- 卤代烷基、
c)- 卤代烷氧基、
d)-CF3、
e)-OCF3、
f)- 卤素、
g)-O-Rd、
h)- 氰基、
i)-C(O)Rd、
j)-NRdRe、
k)- 环烷基、 和 d
l)-CO2R ，
其中烷基和环烷基任选地被独立地选自 Rc 的基团取代 1-4 次。
本发明在第十三个典型的实施方案中涉及第一至第九个典型实施方案的化合物， 其中
p 是 1，
G1 是 C2-10 亚烷基，
L1 是直接键， 且 2
G 是取代或未取代的苯基。
本发明在第十四个典型的实施方案中涉及第一至第九个典型实施方案的化合物， 其中
p 是 1，
G1 是 -C ≡ C-，
L1 是直接键， 且 2
G 是被独立地选自 R11 的取代基取代 1-4 次或未取代的苯基， 且 G2 被至少一个选 自如下的取代基取代 ：a)-C1-10 烷基、 b)- 卤代烷基、 c)- 卤代烷氧基、 d)-CF3、 e)-OCF3、 f)- 卤素、 g)-O-Rd、 h)- 氰基、 i)-C(O)Rd、 j)-NRdRe、 k)- 环烷基、 l)-CO2Rd， 其中烷基和环烷基任选地被独立地选自 Rc 的基团取代 1-4 次。 本发明在第十五个典型的实施方案中涉及第一至第九个典型实施方案的化合物， p 是 1， G1 是取代或未取代的苯基， L1 是直接键， 且 G2 选自 ： 吲哚、 吡啶、 嘧啶、 喹啉、 异 唑， 其中 G2 任选地被取代或未被取代。 本发明在第十六个典型的实施方案中涉及第一至第九个典型实施方案的化合物，其中
其中 p 是 1，
G1 是未取代的苯基，
L1 是直接键， 且 2
G 是被氰基取代的苯基。
本发明在第十七典型的实施方案中涉及第一至第十六个典型实施方案的化合物， 3 其中 R 选自 ：
a)-C1-10 烷基、
b)- 苯基、
c)- 噻吩基、 d)- 呋喃基、 e)- 吡啶基、 f)-C1-10 亚烷基 - 吡啶基、 g)-C1-10 亚烷基 - 氨基噻唑基、 h)-C1-10 亚烷基 - 咪唑基、 i)-C1-10 亚烷基 唑基、 j)-C1-10 亚烷基 - 噻吩基、 k)-C2-10 亚炔基 - 苯基、 l)-C2-10 亚炔基 - 噻吩基、m)-C2-10 亚炔基 - 吡啶基、 n)-C2-10 亚炔基 - 嘧啶基、 o)-SO2- 苯基、 p)-CO2-C1-10 烷基、 q)-CO2- 环烷基、 r)-CO2- 四氢呋喃基、 s)-CO2- 四氢吡喃基、 t)-CO2-C1-10 亚烷基 - 环烷基、 u)-CO2-C2-10- 炔基、 v)-CO2-CH2-C ≡ C- 苯基、 w)-C(O)-C1-10 烷基、 x)-C(O)- 苯基、 y)-C(O)- 萘基、 z)-C(O)- 环烷基、 aa)-C(O)- 呋喃基、 bb)-C(O)- 噻吩基、 cc)-C(O)- 异 唑基、 dd)-C(O)-C1-10 亚烷基 - 环烷基、 ee)-C(O)-NH-C1-10 烷基、 ff)-C(O)-NH- 苯基、 和 gg)-C(O)-N( 环烷基 )-C1-10 苯基， 其中烷基、 炔基、 环烷基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 苯基、 萘基、 噻吩基、 呋喃基、 吡 唑基任选地被独立地选自 Rc 的基团取代 1-4啶基、 嘧啶基、 噻唑基、 咪唑基、 唑基和异 次。
本发明在第十八个典型的实施方案中涉及第一至第十六个典型实施方案的化合 物， 其中 R3 是被苯基取代的 -C1-10 烷基。
本发明在第十九个典型的实施方案中涉及第一至第十六个典型实施方案的化合 物， 其中 R3 选自 ：
a)-CO2- 叔丁基、
b)-CO2- 正己基、
c)-CO2- 异丙基、
d)-CO2-( 叔丁基环己基 )、
e)-CO2- 四氢呋喃 -2- 基、
f)-CO2- 四氢吡喃 -4- 基、
g)-CO2-CH2- 环丙基、
h)-C(O)NH-( 叔丁基苯基 )、
i)-C(O)- 哌啶 -2- 基、
j)-C(O)-NH-( 三氟甲氧基苯基 )、
k)-C(O)-NH-(1， 1- 二苯基甲基 )、l)-C(O)- 异丙基、 m)-C(O)- 苯基、 n)-C(O)-( 氟苯基 )、 o)-C(O)-( 氯苯基 )、 p)-C(O)-( 氰基苯基 )、 q)-C(O)- 吡啶 -2- 基、 r)-C(O)- 嘧啶 -4- 基、 s)-C(O)- 呋喃 -2- 基、 t)-C(O)- 环丁基、 u)-C(O)- 环戊基、 v)-C(O)- 环己基、 w)-C(O)- 噻吩 -2- 基、 x)-C(O)- 苄基、 y)-C(O)-( 氟苄基 )、 z)-C(O)-( 氯苄基 )、 aa)-C(O)-( 氰基苄基 )、 bb)-C(O)-(2， 5- 二甲基 cc)-CH2唑 -2- 基、 唑 -4- 基 )、dd)-CH2-(1- 甲基咪唑 -2- 基 )、
ee)-CH2- 吡啶 -2- 基、
ff)-CH2- 呋喃 -2- 基、
gg)-CH2- 噻唑 -2- 基、
hh)-CH2-C ≡ C- 嘧啶 -2- 基、
ii)-CH2-C ≡ C- 苯基、
jj)-CH2- 噻吩 -2- 基、
kk)-(R)-1-( 苯基 )- 丙基、 和
ll)-(S)-1-( 苯基 )- 丙基。
本发明在第二十个典型的实施方案中涉及第一至第十九个典型实施方案的化合 物， 其中 R4 选自 ： 氢、 C1-10 烷基、 C2-10 烯基、 C2-10 炔基、 环烷基、 -C1-10 亚烷基 - 环烷基、 芳基、 杂芳基和杂环基， 其中烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 杂环基任选地被 1-4 个独立 c 地选自 R 的取代基取代。
本发明在第二十一个典型的实施方案中涉及第一至第十九个典型实施方案的化 合物， 其中 R4 选自 ：
a)- 氢、
b)-C1-6 烷基、 和
c)-C(O)-C1-6 烷基。
本发明在第二十二个典型的实施方案中涉及第一至第十九个典型实施方案的化 合物， 其中 R4 是 -C1-3 烷基。
本发明在第二十三个典型的实施方案中涉及第一至第十九个典型实施方案的化合物， 其中 R4 是氢。
本发明在第二十四个典型的实施方案中涉及第一至第二十三个典型实施方案的 化合物， 其中 R5 是 -G3-L2-Q2-L3-G4， 其中 2
L 选自 ： 直接键、 -CH2-、 -O-、 -N(R26)-、 -C(O)-、 -CON(R26)-、 -N(R26)C(O)-、 -N(R26) CON(R27)-、 -N(R26)C(O)O-、 -OC(O)N(R26)-、 -N(R26)SO2-、 -SO2N(R26)-、 -C(O)-O-、 -O-C(O)-、 -S -、 -S(O)-、 -S(O)2- 和 -N(R26)SO2N(R27)-，
其中 R26 和 R27 独立地选自 ： 氢、 - 烷基、 - 芳基和 - 亚烷基 - 芳基， 其中 R26 和 R27 任 选地被 Rc 取代 1-4 次， 或 R26 和 R27 与它们所连接的原子一起形成包含 0-2 个另外的独立地 选自氧、 氮和硫的杂原子的 5-7 元杂环 ；
L3 是直接键 ；
Q2 选自 ： 直接键、 C1-10 亚烷基、 C2-10 亚烯基和 C2-10 亚炔基 ； 3
G 是亚苯基，
其中 G3 任选地被独立地选自 R8 的取代基取代 1-4 次， 其中 R8 选自 Rb ； 且 4
G 选自 ： - 芳基、 - 环烷基、 - 杂环基、 - 杂芳基、 - 稠合芳基环烷基、 - 稠合环烷基 芳基、 - 稠合环烷基杂芳基、 - 稠合杂环基芳基和 - 稠合杂环基杂芳基、 4
其中 G 任选地被独立地选自 R9 的取代基取代 1-4 次， 其中 R9 选自 Rb。
本发明在第二十五个典型的实施方案中涉及第一至第二十三个典型实施方案的 化合物， 其中 R5 是 -G3-L2-Q2-L3-G4， 其中 2 26
L 选自 ： -CH2-、 -O-、 -N(R )- 和 -C(O)-， 26
其中 R 选自 ： 氢、 - 烷基、 - 芳基和 - 亚烷基 - 芳基 ； 3
L 是直接键 ；
Q2 是 C1-10 亚烷基 ；
G3 是亚苯基，
其中 G3 任选地被独立地选自 R8 的取代基取代 1-4 次， 其中 R8 选自 Rb ； 且 4 4
G 选自 ： 环烷基、 苯基、 吡啶基、 苯并噻吩基、 苯并噻唑基， G 任选地被独立地选自 9 9 b R 的取代基取代 1-4 次， 其中 R 选自 R 。
本发明在第二十六个典型的实施方案中涉及第一至第二十三个典型实施方案的 化合物， 其中 R5 是 -G3-L2-Q2-L3-G4， 其中 2 26
L 选自 ： -CH2-、 -O-、 -N(R )- 和 -C(O)-， 26
其中 R 选自 ： 氢、 - 烷基、 - 芳基和 - 亚烷基 - 芳基 ； 3
L 是直接键 ；
Q2 选自 ： 直接键和 C1-10 亚烷基 ； 3
G 是亚苯基，
其中 G3 任选地被独立地选自 R8 的取代基取代 1-4 次， 其中 R8 选自 Rb ； 且 4 4 9 9
G 是苯基， 其中 G 被独立地选自 R 的取代基取代 1-4 次， 其中 R 选自 Rb， 且其中 4 G 被至少一个选自如下的取代基取代 ：
a)-C1-6 烷基、
b)- 卤代烷基、
c)- 卤素、d)- 烷氧基、
e)- 卤代烷氧基、
f)-CF3、 和
g)-O-CF3。
本发明在第二十七个典型的实施方案中涉及第一至第二十三个典型实施方案的 化合物， 其中 R5 是 -G3-L2-Q2-L3-G4， 其中 2
L 是 -O- ；
L3 是直接键 ；
Q2 是 C1-10 亚烷基 ；
G3 是亚苯基， 且 4
G 是苯基， 其中 G4 被独立地选自 R9 的取代基取代 1-4 次， 其中 R9 选自 Rb， 且其中 4 G 被至少一个选自如下的取代基取代 ：
h)-C1-6 烷基、
i)- 卤代烷基、
j)- 卤素、
k)- 烷氧基、
l)- 卤代烷氧基、
m)-CF3、 和
n)-O-CF3。
在本发明的另一个实施方案中， 第一个典型实施方案的式 (I) 的化合物的构型表 示为式 (I-A) ：
式 (I-A) 其中变量如上述所定义， 或其药学上可接受的盐。 在本发明的另一个实施方案中， 第一个典型实施方案的式 (I) 的化合物表示为式(I-B) ：
式 (I-B)其中变量如上述所定义， 或其药学上可接受的盐。 在本发明的另一个实施方案中， 第一个典型实施方案的式 (I) 的化合物表示为式(I-C) ：
式 (I-C) 其中变量如上述所定义， 或其药学上可接受的盐。 在本发明的另一个实施方案中， 第一个典型实施方案的式 (I) 的化合物表示为式(I-D) ：
式 (I-D) 其中变量如上述所定义， 或其药学上可接受的盐。 在本发明的另一个实施方案中， 第一个典型实施方案的式 (I) 的化合物表示为式(I-E) ：
式 (I-E) 其中 * 表示存在可以为 R- 或 S- 构型的手性中心， 且其中变量如上述所定义， 或其药学上可接受的盐。 本发明在另一个实施方案中提供了式 (II) 的化合物 ：其中
R4 选自 Ra ； 且 5 3 2
R 是 -G -L -Q2-L3-G4， 其中 2 3
L 和 L 独立地选自 ： 直接键、 -CH2-、 -O-、 -N(R26)-、 -C(O)-、 -CON(R26)-、 -N(R26) C(O)-、 -N(R26)CON(R27)-、 -N(R26)C(O)O-、 -OC(O)N(R26)-、 -N(R26)SO2-、 -SO2N(R26)-、 -C(O)-O 26 27 -、 -O-C(O)-、 -S-、 -S(O)-、 -S(O)2- 和 -N(R )SO2N(R )-， 其中 26 27
R 和 R 独立地选自 ： 氢、 - 烷基、 - 芳基和 - 亚烷基 - 芳基， 其中 R26 和 R27 任选地 被 Rc 取代 1-4 次， 或 R26 和 R27 与它们所连接的原子一起形成包含 0-2 个另外的独立地选自 氧、 氮和硫的杂原子的 5-7 元杂环 ；
Q2 选自 ： 直接键、 C1-10 亚烷基、 C2-10 亚烯基和 C2-10 亚炔基， 3
G 选自 ： - 亚芳基、 - 亚环烷基、 - 亚杂环基、 - 亚杂芳基、 - 稠合芳基亚环烷基、 -稠 合环烷基亚芳基、 - 稠合环烷基亚杂芳基、 - 稠合杂环基亚芳基和 - 稠合杂环基亚杂芳基， 其 中
G3 任选地被独立地选自 R8 的取代基取代 1-4 次， 其中 R8 选自 Rb，
G4 选自 ： - 芳基、 - 环烷基、 - 杂环基、 - 杂芳基、 - 稠合芳基环烷基、 - 稠合环烷基 芳基、 - 稠合环烷基杂芳基、 - 稠合杂环基芳基和 - 稠合杂环基杂芳基， 其中 4 9 9
G 任选地被独立地选自 R 的取代基取代 1-4 次， 其中 R 选自 Rb，
其中 Ra 选自 ：
a)- 氢、
b)-S(O)mRd、
c)-S(O)2ORd、
d)-S(O)mNRdRe、
e)-C(O)Rd、
f)-CO2Rd、
g)-C(O)NRdRe、
h)- 卤代烷基、
i)- 环烷基、
j)- 杂环基、
k)-C1-10 烷基、
l)-C2-10 烯基、
m)-C2-10 炔基、
n)- 芳基、
o)- 杂芳基、
p)-C1-10 亚烷基 - 芳基、
q)-C2-10 亚炔基 - 芳基、
r)-C1-10 亚烷基 - 杂芳基、
s)-C2-10 亚炔基 - 杂芳基、 和 f g
t)-C(R R )n- 芳基，
其中烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂环基、 杂芳基和环烷基任选地被独立地选自 Rc 的基 团取代 1-4 次 ；
Rb 选自 ：
a)- 环烷基、
b)- 氰基、
c)-ORd、
d)-NO2、
e)- 卤素、
f)-S(O)mRd、
g)-SRd、
h)-S(O)2ORd、
i)-S(O)mNRdRe、
j)-NRdRe、
k)-O(CRfRg)nNRdRe、
l)-C(O)Rd、
m)-CO2Rd、
n)-CO2(CRfRg)nCONRdRe、
O)-OC(O)Rd、
p)-C(O)NRdRe、
q)-NRdC(O)Re、
r)-OC(O)NRdRe、
s)-NRdC(O)ORe、
t)-NRdC(O)NRdRe、
u)-CF3、
v)-OCF3、
w)- 卤代烷基、
x)- 卤代烷氧基、
y)-C1-10 烷基、
z)-C2-10 烯基、
aa)-C2-10 炔基、
ab)-C1-10 亚烷基 - 芳基、
ac)-C1-10 亚烷基 - 杂芳基、 和
ad)- 杂芳基，
其中烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基和环烷基任选地被独立地选自 Rc 的基团取代 1-4 次 ；
Rc 选自 ：a)- 卤素、
b)- 氨基、
c)- 羧基、
d)- 氰基、
e)-C1-4 烷基、
f)-O-C1-4 烷基、
g)-O-CF3、
h)- 环烷基、
i)-O- 环烷基、
j)- 芳基、
k)-C1-4 亚烷基 - 芳基、
l)- 羟基、
m)-CF3、
n)- 卤代烷基、
o)- 卤代烷氧基、
p)-O- 芳基、
q)- 杂芳基、
r)- 亚杂芳基 -C1-10 烷基、
s)- 杂环基、
t)-CO2-C1-10 烷基、
u)-CO2-C1-10 烷基 - 芳基、
v)- 稠合芳基环烷基、
w)- 亚炔基 - 杂芳基、
x)- 亚烷基 - 芳基、
y)- 亚炔基 - 芳基、
z)- 硝基、
aa)-N(H)-C(O)-C1-6- 烷基、 和
bb)-S-C1-6- 烷基，
Rd 和 Re 独立地选自 ： 氢、 C1-10 烷基、 C2-10 烯基、 C2-10 炔基、 环烷基、 -C1-10 亚烷基 - 环 烷基、 芳基、 杂芳基和杂环基， 其中烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 杂环基任选地被 c d e 1-4 个独立地选自 R 的取代基取代 ； 或 R 和 R 与它们所连接的原子一起形成包含 0-2 个另 外的独立地选自氧、 硫和氮的杂原子的并且任选地被 Rd 取代 1-3 次的 5-7 元杂环，
Rf 和 Rg 独立地选自 ： 氢、 C1-10 烷基、 环烷基、 -C1-10 亚烷基 - 环烷基、 - 羧基和芳基， c f 其中烷基、 环烷基和芳基任选地被 1-4 个独立地选自 R 的取代基取代 ； 或 R 和 Rg 与它们所 连接的碳一起形成包含 0-2 个独立地选自氧、 硫和氮的杂原子的并且任选地被 Rc 取代 1-3 次的 5-7 元环 ；
m 是 1-2 的整数 ；
n 是 1-10 的整数 ； 且
p 是 0-2 的整数 ；或其药学上可接受的盐。 本发明在另一个实施方案中提供了式 (III) 的化合物 ：其中
R3 选自 Ra ；
R4 选自 Ra ； 且 5 3 2
R 是 -G -L -Q2-L3-G4， 其中 2 3
L 和 L 独立地选自 ： 直接键、 -CH2-、 -O-、 -N(R26)-、 -C(O)-、 -CON(R26)-、 -N(R26) C(O)-、 -N(R26)CON(R27)-、 -N(R26)C(O)O-、 -OC(O)N(R26)-、 -N(R26)SO2-、 -SO2N(R26)-、 -C(O)-O 26 27 -、 -O-C(O)-、 -S-、 -S(O)-、 -S(O)2- 和 -N(R )SO2N(R )-， 其中 26 27
R 和 R 独立地选自 ： 氢、 - 烷基、 - 芳基和 - 亚烷基 - 芳基， 其中 R26 和 R27 任选地 被 Rc 取代 1-4 次， 或 R26 和 R27 与它们所连接的原子一起形成包含 0-2 个另外的独立地选自 氧、 氮和硫的杂原子的 5-7 元杂环 ；
Q2 选自 ： 直接键、 C1-10 亚烷基、 C2-10 亚烯基和 C2-10 亚炔基， 3
G 选自 ： - 亚芳基、 - 亚环烷基、 - 亚杂环基、 - 亚杂芳基、 - 稠合芳基亚环烷基、 -稠 合环烷基亚芳基、 - 稠合环烷基亚杂芳基、 - 稠合杂环基亚芳基和 - 稠合杂环基亚杂芳基， 其 中
G3 任选地被独立地选自 R8 的取代基取代 1-4 次， 其中 R8 选自 Rb，
G4 选自 ： - 芳基、 - 环烷基、 - 杂环基、 - 杂芳基、 - 稠合芳基环烷基、 - 稠合环烷基 芳基、 - 稠合环烷基杂芳基、 - 稠合杂环基芳基和 - 稠合杂环基杂芳基， 其中 4 9 9
G 任选地被独立地选自 R 的取代基取代 1-4 次， 其中 R 选自 Rb，
其中 Ra 选自 ：
a)- 氢、
b)-S(O)mRd、
c)-S(O)2ORd、
d)-S(O)mNRdRe、
e)-C(O)Rd、
f)-CO2Rd、
g)-C(O)NRdRe、
h)- 卤代烷基、
i)- 环烷基、
j)- 杂环基、
k)-C1-10 烷基、
l)-C2-10 烯基、
m)-C2-10 炔基、
n)- 芳基、
o)- 杂芳基、
p)-C1-10 亚烷基 - 芳基、
q)-C2-10 亚炔基 - 芳基、
r)-C1-10 亚烷基 - 杂芳基、
s)-C2-10 亚炔基 - 杂芳基、
t)-C(RfRg)n- 芳基，
其中烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂环基、 杂芳基和环烷基任选地被独立地选自 Rc 的基 团取代 1-4 次 ；
Rb 选自 ：
a)- 环烷基、
b)- 氰基、
c)-ORd、
d)-NO2、
e)- 卤素、
f)-S(O)mRd、
g)-SRd、
h)-S(O)2ORd、
i)-S(O)mNRdRe、
j)-NRdRe、
k)-O(CRfRg)nNRdRe、
l)-C(O)Rd、
m)-CO2Rd、
n)-CO2(CRfRg)nCONRdRe、
o)-OC(O)Rd、
p)-C(O)NRdRe、
q)-NRdC(O)Re、
r)-OC(O)NRdRe、
s)-NRdC(O)ORe、
t)-NRdC(O)NRdRe、
u)-CF3、
v)-OCF3、
w)- 卤代烷基、
x)- 卤代烷氧基、
y)-C1-10 烷基、
z)-C2-10 烯基、
aa)-C2-10 炔基、
ab)-C1-10 亚烷基 - 芳基、
ac)-C1-10 亚烷基 - 杂芳基、 和ad)- 杂芳基， 其中烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基和环烷基任选地被独立地选自 Rc 的基团取代1-4 次 ； Rc 选自 ：
a)- 卤素、
b)- 氨基、
c)- 羧基、
d)- 氰基、
e)-C1-4 烷基、
f)-O-C1-4 烷基、
g)-O-CF3、
h)- 环烷基、
i)-O- 环烷基、
j)- 芳基、
k)-C1-4 亚烷基 - 芳基、
l)- 羟基、
m)-CF3、
n)- 卤代烷基、
o)- 卤代烷氧基、
p)-O- 芳基、
q)- 杂芳基、
r)- 亚杂芳基 -C1-10 烷基、
s)- 杂环基、
t)-CO2-C1-10 烷基、
u)-CO2-C1-10 烷基 - 芳基、
v)- 稠合芳基环烷基、
w)- 亚炔基 - 杂芳基、
x)- 亚烷基 - 芳基、
y)- 亚炔基 - 芳基、
z)- 硝基、
aa)-N(H)-C(O)-C1-6- 烷基、 和
bb)-S-C1-6- 烷基，
Rd 和 Re 独立地选自 ： 氢、 C1-10 烷基、 C2-10 烯基、 C2-10 炔基、 环烷基、 -C1-10 亚烷基 - 环 烷基、 芳基、 杂芳基和杂环基， 其中烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 杂环基任选地被 c d e 1-4 个独立地选自 R 的取代基取代 ； 或 R 和 R 与它们所连接的原子一起形成包含 0-2 个另 外的独立地选自氧、 硫和氮的杂原子的并且任选地被 Rc 取代 1-3 次的 5-7 元杂环，
Rf 和 Rg 独立地选自 ： 氢、 C1-10 烷基、 环烷基、 -C1-10 亚烷基 - 环烷基、 - 羧基和芳基， c f 其中烷基、 环烷基和芳基任选地被 1-4 个独立地选自 R 的取代基取代 ； 或 R 和 Rg 与它们所 连接的碳一起形成包含 0-2 个独立地选自氧、 硫和氮的杂原子的并且任选地被 Rc 取代 1-3
次的 5-7 元环 ；
m 是 1-2 的整数 ；
n 是 1-10 的整数 ； 且
p 是 0-2 的整数 ；
或其药学上可接受的盐。
本发明在另一个实施方案中提供了式 (IV) 的化合物 ：
其中 RNO1 和 RNO2 独立地选自 NO2 和氢， 条件是 RNO1 和 RNO2 之一是氢且另一个是 NO2 ；
或其药学上可接受的盐。
本发明化合物的药学上可接受的盐也包括在本发明范围内， 其中在结构上存在碱 性或酸性基团。 术语 “药学上可接受的盐” 意指一般通过使游离碱与适合的有机或无机酸反 应或通过使酸与适合的有机或无机碱反应制备的本发明化合物的盐。 有代表性的盐包括下 列盐 ： 乙酸盐、 苯磺酸盐、 苯甲酸盐、 碳酸氢盐、 碳酸氢盐、 酒石酸氢盐、 硼酸盐、 溴化物、 乙二 胺四乙酸钙、 右旋樟脑磺酸盐、 碳酸盐、 氯化物、 克拉维酸盐、 柠檬酸盐、 二盐酸盐、 乙二胺四 乙酸盐、 乙二磺酸盐、 丙酸酯十二烷基硫酸盐、 乙磺酸盐、 富马酸盐、 葡庚糖酸盐、 葡糖酸盐、 谷氨酸盐、 乙醇酰对氨基苯胂酸盐、 己基间苯二酚盐 (Hexylresorcinate)、 海巴明、 氢溴酸 盐、 盐酸盐、 羟基萘甲酸盐、 碘化物、 羟乙基磺酸盐、 乳酸盐、 乳糖酸盐、 月桂酸盐、 硫酸盐、 硫 酸盐、 马来酸一钾、 粘酸盐、 萘磺酸盐、 硝酸盐、 N- 甲基葡萄糖胺、 草酸盐、 扑酸盐 ( 双羟萘酸 盐 )、 棕榈酸盐、 泛酸盐、 磷酸盐 / 二磷酸盐、 聚半乳糖醛酸盐、 钾、 水杨酸盐、 钠、 硬脂酸盐、 碱式乙酸盐 (subacetate)、 琥珀酸盐、 单宁酸盐、 酒石酸盐、 8- 氯茶碱盐、 甲苯磺酸盐、 三乙
基碘、 三甲基铵和戊酸盐。当存在酸性取代基时， 例如 -COOH， 可以形成铵、 吗啉、 钠、 钾、钡、 钙盐等， 用作剂型。 可以将酸加成盐作为化合物合成的直接产物得到。 在可替代选择中， 可以将游离碱溶于包含适合酸的适合溶剂并且通过蒸发溶剂、 否则就是分离盐和溶剂分离 盐。当存在碱性基团时， 例如氨基或碱性杂芳基， 例如吡啶基， 得到酸式盐， 例如盐酸盐、 氢 溴酸盐、 磷酸盐、 硫酸盐、 三氟乙酸盐、 三氯乙酸盐、 乙酸盐、 草酸盐、 马来酸盐、 丙酮酸盐、 丙 二酸盐、 琥珀酸盐、 柠檬酸盐、 酒石酸盐、 富马酸盐、 扁桃酸盐、 苯甲酸盐、 肉桂酸盐、 甲磺酸 盐、 乙磺酸盐、 苦味酸盐等。
非药学上可接受的其他盐可以用于制备本发明的化合物并且这些形式构成本发 明的另一个方面。
因此， 在另一个实施方案中， 提供了药物组合物， 其包含本发明的化合物或其药学 上可接受的盐和药学上可接受的载体、 赋形剂、 稀释剂或其混合物。
如下举出的混合物显示了作为 GLP-1R 调节剂的应用。在本发明上下文范围内， GLP-1R 调节剂可以是激动剂、 拮抗剂、 部分激动剂、 部分拮抗剂、 反激动剂或反拮抗剂。 在一个实施方案中， 本发明的化合物是 GLP-1R 激动剂。在另一个实施方案中， 本发明的化合物 是 GLP-1R 拮抗剂。
在本发明上下文范围内， 将 GLP-1R 激动剂理解为意指完全或部分活化人 GLP-1 受 体的任意化合物。在本发明上下文范围内， 将部分 GLP-1R 激动剂理解为意指增加人 GLP-1 受体活性、 但与 GLP-1 自身相比不能起完全响应效果的任意化合物 ( 相对于 GLP-1 Emax ＜ 100％ )。在本发明上下文范围内， 将 GLP-1 拮抗剂理解为意指降低用 GLP-1 刺激后观察 到的人 GLP-1 受体活性的任意化合物。在本发明上下文范围内， 将 GLP-1 理解为意指两者 天然形式 GLP-1(7-36) 和 GLP-1(7-37) 的任一种或它们两者。
一般而言， 用于药物应用的本发明实施方案可以具有低于 100μM 的 EC50′ s， 正 如通过测定刺激表达克隆的 GLP-1R 的细胞中 cAMP 形成的能力的方法所测定的， 例如如下 所述的一种方法。用于药物应用的本发明实施方案可以具有低于 10μM 的 EC50′ s。就具 体医学适应征而言， 低于 0.01μM 的 EC50′ s 可能是有用的。因此， 在另一个实施方案中， 本发明的化合物可以具有约 0.001μM 至约 10μM 的 EC50′ s。在另一个实施方案中， 本发 明的化合物可以具有约 0.01μM 至约 3μM 的 EC50′ s。如上所述， 可以通过如下实施例中 所述的试验测定激动剂活性。
本文所述的实施方案还涉及药物组合物及其在调节 GLP-1R 方法中的应用， 该方 法包括对有调节 GLP-1R 需要的受试者给予上述定义的式 (I) 的化合物。
可以将用于口服给药的药物制剂制成分散单位， 例如胶囊或片剂 ； 粉末或颗粒 ； 溶液或混悬液， 其各自含有水或非水液体 ； 可食用泡沫或泡沫剂 (whips) ； 或水包油型液体 乳剂或油包水型液体乳剂。 例如， 就片剂或胶囊形式的口服给药而言， 可以将活性药物成分 与口服无毒性药学上可接受的惰性载体例如乙醇、 甘油、 水等合并。一般而言， 通过将化合 物粉碎成适合粒度并与适合的药用载体例如可食用碳水化合物、 例如淀粉或甘露糖醇混合 制备粉末。也可以存在矫味剂、 防腐剂、 分散剂和着色剂。
通过制备粉末、 液体或混悬液混合物并且用明胶或一些其他适合囊壳材料包囊制 备胶囊。 可以在包囊前将助流剂和润滑剂例如胶态二氧化硅、 硬脂酸镁、 硬脂酸钙或固体聚 乙二醇加入到混合物中。 还可以加入崩解剂或增溶剂例如琼脂、 碳酸钙或碳酸钠， 以便在摄 入胶囊时改善药剂的利用度。此外， 如果期望或必要， 还可以将适合的粘合剂、 润滑剂、 崩 解剂和着色剂掺入混合物。适合的粘合剂的实例包括淀粉、 明胶、 天然糖类例如葡萄糖或 β- 乳糖、 玉米甜味剂、 天然和合成树胶例如阿拉伯树胶、 黄蓍胶或藻酸钠、 羧甲基纤维素、 聚乙二醇、 蜡等。
用于这些剂型的润滑剂包括， 例如油酸钠、 硬脂酸钠、 硬脂酸镁、 苯甲酸钠、 乙酸 钠、 氯化钠等。崩解剂包括、 但不限于淀粉、 甲基纤维素、 琼脂、 膨润土、 黄原胶等。
例如， 通过制备粉末混合物、 制粒或团块、 加入润滑剂和崩解剂和压制成片剂配制 片剂。可以通过混合化合物与上述稀释剂或基质、 适当粉碎制备粉末混合物。任选的成分 包括粘合剂例如羧甲基纤维素、 藻酸盐、 明胶或聚乙烯吡咯烷酮、 溶解阻滞剂例如石蜡、 吸 收加速剂例如季铵盐和 / 或吸收剂例如膨润土、 高岭土或磷酸二钙。可以用粘合剂例如糖 浆、 淀粉糊或纤维质或聚合物溶液对粉末混合物剂型湿发制粒并且压过筛。作为制粒的可 替代选择， 可以将粉末混合物通过压片机并且结果是不完全形成的碎成颗粒的团块。可以 通过添加硬脂酸、 硬脂酸盐、 滑石粉或矿物油润滑颗粒以防止粘结压片模头。 然后将润滑的混合物压制成片剂。还可以将本发明的化合物与自由流动的惰性载体合并， 并且不进行制 粒或团块步骤直接压制成片剂。可以提供由虫胶隔离层、 糖或聚合物包衣层和蜡磨光包衣 层组成的澄明或不透明保护包衣层。 可以将染料加入到这些包衣层中以区分不同的单位剂 量。
如果适合， 可以将用于口服给药的单位剂型包微囊。 例如， 还可以通过将特定材料 包衣或包埋在聚合物、 蜡等中制备用于延长或持续释放的制剂。
可以制备单位剂型形式的口服流体例如溶液、 糖浆剂等， 使得指定量包含预定量 的化合物。 例如， 可以通过将化合物溶于适合的矫味水溶液制备糖浆剂， 而通过使用无毒性 醇媒介物制备酏剂。一般通过将化合物分散于无毒性媒介物中配制混悬液。还可以加入增 溶剂和乳化剂例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、 防腐剂、 矫味添加剂例如薄 荷油或天然甜味剂、 糖精或其他人造甜味剂等。
根据化合物稳定性的不同， 可以通过混合两种单独的口服流体给予口服流体， 其 中一种口服流体可以包含在稳定溶液 ( 例如在稳定 pH 下 ) 中的浓化合物， 例如第二种口服 流体可以包含稀释剂、 矫味剂、 缓冲剂等。 第二种口服流体在第一种口服流体是稳定的相同 稳定条件下可以不稳定。
可以使用药学上可接受的并且能够溶解本发明化合物的任意溶剂。 溶液还可以包 含一种或多种其他成分例如可以与溶剂相同的共增溶剂、 张度调节剂、 稳定剂、 防腐剂或其 混合物。适合的溶剂和共增溶剂可以包括、 但不限于水 ； 无菌注射用水 (SWFI) ； 生理盐水 ； 醇类例如乙醇、 苄醇等 ； 二醇类和多元醇类例如丙二醇、 甘油等 ； 多元醇酯类例如二醋精、 三粗精等 ； 聚乙二醇类和聚醚类例如聚乙二醇 400、 丙二醇甲醚类等 ； 二氧戊环类例如异亚 丙基甘油等 ； 二甲基异山梨醇 ； 吡咯烷酮衍生物例如 2-p 吡咯烷酮、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮、 聚乙烯吡咯烷酮、 作为共增溶剂的等 ； 聚氧乙烯化脂肪醇类 ； 聚氧基乙烯化脂肪酸酯类 ； 聚 TM TM 山梨醇酯类例如 Tween 、 聚乙二醇的聚氧基乙烯衍生物例如 Pluronics 。 适合的张度调节 剂可以包括、 但不限于药学上可接受的无机氯化物例如氯化钠 ； 葡萄糖 ； 乳糖 ； 甘露糖醇 ； 山梨醇等。 适合于生理学给药的防腐剂可以是， 例如对羟基苯甲酸酯类， 例如甲基、 乙基、 丙 基和丁基酯类或其混合物、 氯甲酚等。 适合的稳定剂包括、 但不限于单糖类例如半乳糖和果 糖、 二糖类例如乳糖、 多糖类例如葡聚糖、 环寡糖类例如 α-、 β- 和 γ- 环糊精、 脂族多元醇 类例如甘露糖醇、 山梨醇和硫代甘油、 环多元醇类例如肌醇和有机溶剂例如乙醇和甘油。 上 述举出的溶剂和共在进入、 张度调节剂、 稳定剂和防腐剂可以单独使用或作为两种或多种 它们在溶液制剂中的混合物使用。
例如， 药物溶液制剂可以包含本发明的化合物、 SWFI 和选自氯化钠溶液即生理盐 水、 葡萄糖、 甘露糖醇或山梨醇的试剂， 其中该试剂以有效量存在。还可以使用药学上可接 受的酸或减调节这种制剂的 pH 以改善贮存稳定性。
可以将本发明的化合物作为两种成分系统提供， 包括浓化合物溶液的第一个瓶 ( 约 20mg/g 至约 60mg/g， 一般约 40mg/g) 和在 pH 12 的无菌稀释剂的第二个瓶。
可以用稀释剂溶液 ( 第二个瓶 ) 的全部内含物再溶解浓化合物溶液 ( 第一个瓶 )， 得到例如 10mg/ml 和具有 pH 10.5-11.5 的溶液。
在一个实施方案中， 药物制剂可以包括如下表中所述的成分。
在该实施方案中， 可以如所述的通过首先将它们置于室温搅拌 2-3 小时将浓化合 物溶液和稀释剂溶液温热至室温再溶解浓化合物溶液。 然后可以使用注射器将稀释剂瓶的 全部内含物 ( 典型地约 7.5mL) 转入浓化合物溶液瓶。添加完成后， 涡旋该瓶并且适度振摇 以混合内含物， 同时避免泡沫形成。可以将再溶解的溶液 ( 典型地约 10mg/ml) 贮存在室温 (15° -30℃， 59° -86° F) 下并且应在其再溶解的约 6 小时内使用。可以在给药前将来自 不同瓶的再溶解溶液的所需体积转入配药杯。
用于药物溶液制剂的适合的包装可以是所有经批准的指定用于胃肠外应用的容 器， 例如塑料和玻璃容器、 随时可用的注射器等。 在一个实施方案中， 容器是密封玻璃容器， 例如小瓶或安瓿。密封玻璃小瓶是本发明实施方案典型密封玻璃容器的实例。本发明的一 个实施方案提供了在密封玻璃容器中的无菌可注射溶液， 其包含在生理学可接受的溶剂中 的本发明化合物并且具有用于稳定性的适合 pH。 本发明化合物的酸式盐可以比其游离碱对 应部分更易溶于水溶液， 但在将酸式盐加入到水溶液中时， 该溶液的 pH 可能过低而不适合 于给药。因此， 可以在给药前将具有高于 pH 4.5pH 的溶液制剂与高于 7pH 的稀释剂溶液混 合， 使得合并给药制剂的 pH 是 pH 4.5 以上。在一个实施方案中， 稀释剂溶液包含药学上可 接受的碱例如氢氧化钠并且合并给药制剂的 pH 在 pH 5.0-7.0。可以将一种或多种其他成 分例如共增溶剂、 张度调节剂、 稳定剂和防腐剂， 例如上述具体指定的类型加入到溶液中， 然后经灭菌滤器通过溶液。
还可以使化合物与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物偶合。 这种聚合物可以 包括聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、 吡喃共聚物、 聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、 聚羟基乙基天冬 酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外， 可以使化合物与一类用于控释 药物的生物可降解的聚合物偶合 ； 例如聚乳酸、 聚 ε 己内酯、 聚羟基丁酸、 聚原酸酯类、 聚 缩醛类、 聚二氢吡喃类、 聚氰基丙烯酸酯类和交联或两亲水凝胶嵌段共聚物。
可以将适合于透皮给药的药物制剂制成分散贴剂， 指定它保持与接受者表皮紧密 接触延长时间期限。例如， 可以通过离子透入法从贴剂递送活性成分。
可以将适合于局部给药的药物制剂配制成软膏剂、 霜剂、 混悬液、 洗剂、 粉末、 溶 液、 糊剂、 凝胶、 气雾剂或油剂。
为了治疗眼或其他外部组织， 例如口腔和皮肤， 可以将制剂作为局部用软膏剂或
霜剂施用。当配制成软膏剂时， 可以将活性成分与石蜡族或易于与水混溶的软膏剂基质一 起使用。或者， 可以用水包油型霜剂基质或油包水型基质将活性成分配制成霜剂。适合于 对眼局部给药的药物制剂包括滴眼液， 其中将活性成分溶于或混悬于适合的载体， 尤其是 水溶剂。
适合于在口腔中局部给药的药物制剂包括锭剂、 软锭剂和漱口剂。
适合于鼻部给药的药物制剂， 其中载体是固体， 包括具有例如 20-500 微米粒度的 粗粉。 以喷鼻烟的形式给予该粉末， 即通过从保持接近鼻部的粉末容器经鼻道快速吸入。 用 于作为喷鼻剂或滴鼻剂给药的适合的制剂， 其中载体是液体， 包括活性成分的水或油溶液。
适合于通过吸入给药的药物制剂包括微粒粉或雾， 它们可以借助于各种类型的计 量剂量加压喷雾器、 喷洒器或吸入器产生。
此外， 本发明的组合物还可以是用于本发明化合物直肠给药的栓剂形式。可以通 过将药物与适合的无刺激性赋形剂混合制备这些组合物， 所述赋形剂在常温下是固体， 而 在直肠温度下是液体， 由此在直肠中熔化以释放药物。这种材料包括例如可可脂和聚乙二 醇。将适合于直肠给药的药物制剂制成栓剂或灌肠剂。
可以将适合于阴道给药的药物制剂制成阴道环、 棉塞、 霜剂、 凝胶、 糊剂、 泡沫或喷 雾剂。
适合于胃肠外给药的药物制剂包括 ： 水和非水无菌注射溶液， 其可以包含抗氧化 剂、 缓冲剂、 制菌剂和使制剂与指定接受者血液等渗的溶质 ； 和可以包含助悬剂和增稠剂的 水和非水无菌混悬液。 可以将制剂提供在单剂量或多剂量容器中， 例如密封安瓿和小瓶， 并 且可以贮存在冷冻干燥 ( 冻干 ) 条件下， 仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体， 例如注射 用水。
可以由粉末、 颗粒和片剂制备临时注射溶液和混悬液。
除上述特别举出的成分外， 制剂还可以包括本领域常用的有关上述制剂类型方面 的其他试剂。例如， 适合于口服给药的制剂可以包括矫味剂或注射剂。
可以根据下列反应合成路线、 使用易于得到的原料和试剂制备化合物 ( 其中变量 如上述定义或定义 )。在这些反应中， 还能够利用变化形式， 其自身是本领域技术人员公知 的， 但未更具体地详细举出。
如下合成路线 I 描述了制备用于合成本发明化合物的关键中间体的方法。照此， 本发明还涉及一些方法和中间体化合物， 例如下述化合物 XVIII 和 XX。
合成路线 1
上述合成路线 1( 以及如下合成路线 2) 中， * 表示存在立体中心。每一立体中心 可独立地是 R- 构型、 S- 构型或 R- 和 S- 异构体的混合物。
例如， 用 MeOH 在酸性环境中， 例如在 HCl 的存在下处理酸 X， 得到甲酯 XI。用三氟 乙酸 (TFA) 和 NaNO3 处理甲酯 XI 得到硝基甲酯化合物 XII 和 XIII， 为异构体混合物。通 过本领域公知的方法， 例如用 Boc2O 保护氨基， 并分离异构体， 得到硝基 -boc- 甲酯 XIV。用 1- 羟基 -1-R5- 乙酸甲酯在光延反应 (Mitsunobu) 条件下处理该化合物， 得到偶合的产物 XV。在 Fe 和有机酸例如乙酸 (HOAc) 的存在下使偶合产物 XV 闭环， 得到三环化合物 XVI， 使 其在碱例如 K2CO3 的存在下与碘甲烷 (MeI) 接触， 得到甲基化三环化合物 XVII。最终使胺 脱保护， 例如用 HCl 处理 boc- 保护的胺， 得到中间体化合物 A， 即化合物 XVIII。在本发明 的一个实施方案中， 化合物 XVIII 具有如下立体特异性结构 ：
在上述合成路线 1 中的基团 R5 如本文所定义。在本发明的一个实施方案中， R5 是 单 - 或二 - 取代的苄氧基 - 亚苯基。 在本发明的另一个实施方案中， R5 是二氯 - 苄氧基 - 亚 苯基。在另一个实施方案中， R5 是二氯 - 吡啶基甲氧基 - 亚苯基。
如下合成路线 2 描述了由来自上述的中间体化合物 A 即化合物 XVIII 得到如下所 示中间体化合物 B 即化合物 XX 的步骤。
合成路线 2
在上述合成路线 2 中， 在碱例如 NaHCO3 的存在下用 R3-Br 处理中间体化合物 A 即 化合物 XVIII， 得到 R3- 取代的三环化合物 XIX。然后用碱例如 LiOH 处理该 R3- 取代的三环 化合物 XIX， 以水解甲酯， 得到酸， 为中间体化合物 B 即化合物 XX。
在上述合成路线 2 中， R3 可以如本文所定义。在本发明的一个实施方案中， R3 是 1- 苯基丙烷。在本发明的另一个实施方案中， R3 可以是取代的羰基。在本发明的另一个实 施方案中， R3 可以是取代的亚砜基团。在本发明的另一个实施方案中， R3 可以包含通过亚 烷基连接基与环氮连接的芳基或杂芳基。
可以通过用 o- 苯并三唑 -1- 基 - 四甲基脲六氟磷酸盐 (HBTU) 处理酸使化合物 XX 即中间体化合物 B 与下式的胺偶合
其中 R、 R1 和 R2 如本文所定义， 得到本发明具有上述式 (I) 的化合物。 还参照具体实施例和如下确定的实施例部分中所述的方法描述了上述合成路线。 医学治疗方法本发明在另一个方面中提供了活化 GLP-1R 的方法， 所述方法包括对有此需要的 受试者给予治疗有效量的本发明化合物的步骤。本发明还提供了药物组合物， 其包含药学 上可接受的载体和足以活化 GLP-1R 的治疗有效量的本发明化合物。GLP-1R 活化量可以是 刺激表达克隆的 GLP-1R 的细胞系中 cAMP 形成或增加从分离的人胰岛细胞中的胰岛素释放 或增加受试者胰岛素释放的用量。
本发明在另一个方面中可以提供一种方法， 所述方法包括对受试者给予式 (I) 的 化合物或其药学上可接受的盐。本发明在一个实施方案中包括活化 GLP-1R 的方法， 所述方 法包括对受试者给予式 (I) 的化合物。本发明在另一个实施方案中提供了治疗方法， 所述 方法包括对有此需要的受试者给予式 (I) 的化合物。在可替代选择的实施方案中， 使用本 发明方法治疗的疾病、 病症或适应征包括 ：1. 障碍， 其中活化 GLP-1 受体是有益的 ；
2. 代谢紊乱， 其中活化 GLP-1 受体是有益的 ；
3. 葡糖耐受不良 ；
4. 高血糖症 ；
5. 血脂异常 ；
6.1 型糖尿病 ；
7.2 型糖尿病 ；
8. 高甘油三酯血症 ；
9.X 综合征 ；
10. 胰岛素抵抗 ；
11.IGT ；
12. 肥胖 ；
13. 作为肥胖后果的糖尿病 ；
14. 糖尿病性血脂异常 ；
15. 高脂血症 ；
16. 心血管疾病 ；
17. 高血压 ； 和
18. 因糖尿病导致或与之相关的并发症包括， 但不限于神经病、 视网膜病、 肾病、 伤 口治愈不良等。
本发明在另一个实施方案中提供了抑制肠能动性的方法， 所述方法包括给予本发 明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物。
本发明在另一个实施方案中提供了降低人血糖的方法， 所述方法包括给予本发明 的化合物或包含本发明化合物的药物组合物。
本发明在另一个实施方案中提供了延缓或防止 IGT 发展成 2 型糖尿病的方法， 所 述方法包括给予本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物。
本发明在另一个实施方案中提供了延缓或防止非胰岛素需要性 2 型糖尿病发展 成胰岛素需要性 2 型糖尿病的方法， 所述方法包括给予本发明的化合物或包含本发明化合 物的药物组合物。
本发明在另一个实施方案中提供了延缓或防止 1 型糖尿病的方法， 所述方法包括 给予本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物。
本发明在另一个实施方案中提供了食欲调节或治疗能量消耗紊乱例如食欲亢进 和其他疾病的方法， 其中需要减体重， 该方法包括给予本发明的化合物或包含本发明化合 物的药物组合物。
在一个实施方案中， 可以给予治疗有效量。
在另一个实施方案中， 单独或与一种或多种公知治疗剂一起使用至少一种式 (I) 的化合物。在另一个实施方案中， 本发明提供了预防和 / 或治疗 GLP-1R 介导的人体疾病的 方法， 治疗包括 ： a) 缓解因该疾病导致的一种或多种症状 ； 到 b) 完全治愈该具体疾病 ； 且 预防包括 ： a) 预防该病发作， 该方法包括对有此需要的人给予治疗有效量的式 (I) 的化合 物或其药学上可接受的盐。可以影响构成治疗有效量的因素包括、 但不限于受试者的大小和体重、 治疗剂的 生物可降解性、 治疗剂的活性以及生物利用度。因此， 在本发明治疗方法的背景中， 该方法 还由预防性或在诊断这种疾病或疾病状态发作前治疗受试者的方法组成。
联合用药
本发明在其范围内包括药物组合物， 其包含作为活性成分的单独的治疗有效量的 至少一种式 I 的化合物或与药用载体或稀释剂的组合。任选可以单独使用本发明的化合物 或将其与本发明的其他化合物联用或与一种或多种其他治疗剂联用。
如下是可以与本发明化合物联用的其他治疗剂类型的非详尽性清单 ： 抗糖尿病 药、 减肥药、 抗高血压药、 抗动脉粥样硬化药、 降脂药和用于治疗和 / 或预防因糖尿病导致 或与之相关的并发症的药， 所述因糖尿病导致或与之相关的并发症包括、 但不限于神经病、 视网膜病、 肾病、 伤口治愈不良等。
此外， 还可以将本发明的化合物与一种或多种如下治疗剂联用 ： 不育药、 用于治疗 多囊卵巢综合征的药、 用于治疗生长障碍的药、 用于治疗虚弱的药、 用于治疗关节炎的药。 用于预防移植中的同种异体移植物排斥的药、 用于治疗自身免疫疾病的要、 抗 -AIDS 药、 抗 骨质疏松药、 用于治疗免疫调节疾病的药、 抗血栓药、 用于治疗心血管病的药、 抗生素药、 精 神抑制剂、 用于治疗慢性炎性肠病或综合征的药和 / 或用于治疗神经性厌食的药。
抗糖尿病药
用于与本发明化合物联用的适合的抗糖尿病药的实例包括
1. 双胍类 ( 例如二甲双胍或苯乙双胍 )、
2. 糖苷酶抑制剂 ( 例如阿卡波糖或米格列醇 )、
3. 胰岛素 ( 包括胰岛素促分泌物或胰岛素致敏物 )、
4. 氯茴苯酸类 ( 例如瑞格列奈和那格列奈 )、
5. 磺酰脲类 ( 例如格列美脲、 格列本脲、 格列齐特、 氯磺丙脲和格列吡嗪 )、
6. 双缩胍 / 格列本脲联合用药 ( 例如 Glucovance.RTM.)、
7. 噻唑啉二酮类 ( 例如曲格列酮、 罗格列酮和吡格列酮 )、
8.PPAR-α 激动剂、
9.PPAR-γ 激动剂、
10.PPARα/γ 双向激动剂、
11. 糖原磷酸化酶抑制剂、
12. 脂肪酸结合蛋白 (aP2) 抑制剂、
13.DPP-IV 抑制剂、 和
14.SGLT2 抑制剂。
可以与本发明的化合物联用的其他适合的胰高血糖素样肽 -1 化合物的实例包括 GLP-1(1-36) 酰胺、 GLP-1(7-36) 酰胺、 GLP-1(7-37)。
降血脂药 / 降脂药
可以与本发明的化合物联用的适合的降血脂药 / 降脂药的实例包括一种或多种
1.MTP 抑制剂、
2.HMG CoA 还原酶抑制剂、
3. 角鲨烯合成酶抑制剂、4. 纤维酸衍生物、
5. 脂氧合酶抑制剂、
6. 胆固醇吸收抑制剂、
7. 回肠 Na+/ 胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、
8.LDL 受体活性增量调节物、
9. 胆汁酸螯合剂、
10. 胆固醇酯转移蛋白抑制剂和 / 或
11. 烟酸及其衍生物。
可以与本发明的一种或多种化合物联用的 HMG CoA 还原酶抑制剂包括
美伐他汀和相关化合物、
洛伐他汀 ( 美维诺林 ) 和相关化合物、
普伐他汀和相关化合物、
辛伐他汀和相关化合物、
阿托伐他汀、 氟伐他汀、 西立伐他汀和阿伐他汀 (atavastatin)。
可以与本发明的一种或多种化合物联用的纤维酸衍生物的实例包括非诺贝特、 吉 非贝齐、 氯贝丁酯、 苯扎贝特、 环丙贝特、 克利贝特、 克利贝特等。
抗高血压药
可以与本发明的化合物联用的适合的抗高血压药的实例包括
1.β 肾上腺素阻断剂 ( 例如阿普洛尔、 阿替洛尔、 噻吗洛尔、 吲哚洛尔、 普萘洛尔 和美托洛尔 )、
2. 钙通道阻滞剂 (L- 型和 T- 型 ； 例如尼卡地平、 伊拉地平、 尼莫地平、 地尔硫卓、 非洛地平、 维拉帕米、 硝苯地平、 氨氯地平和 mybefradil)、
3. 利尿药 ( 例如氯噻嗪、 氢氯噻嗪、 氟甲噻嗪、 氢氟噻嗪、 苄氟噻嗪、 甲基氯噻嗪、 三氯噻嗪、 泊利噻嗪、 苄噻嗪、 依他尼酸、 tricrynafen、 氯噻酮、 呋塞米、 musolimine、 布美他 尼、 氨苯喋啶 (triamtrenene)、 阿米洛利、 螺内酯 )、
4. 肾素抑制剂、
5.ACE 抑制剂 ( 例如卡托普利、 佐芬普利、 福辛普利、 依那普利、 ceranopril、 西拉 普利 (cilazopril)、 地拉普利、 喷托普利、 喹那普利、 雷米普利、 雷米普利、 贝那普利 )、
6.AT-1 受体拮抗剂 ( 例如氯沙坦、 厄贝沙坦、 缬沙坦 )、
7.ET 受体拮抗剂 ( 例如 sitaxsentan 和阿曲生坦 (atrsentan))、
8. 双向 ET/AII 拮抗剂、
9. 中性肽链内切酶 (NEP) 抑制剂、
10. 血管肽酶 (vasopepsidase) 抑制剂 ( 双向 NEP-ACE 抑制剂 )( 例如奥马曲拉和 格莫曲拉 )、 和
11. 硝酸酯类。
减肥药
可以与本发明化合物联用的减肥药的实例包括
1.NPY 受体拮抗剂、
2.MCH 拮抗剂、3.GHSR 拮抗剂、
4.CRH 拮抗剂、
5.β3 肾上腺素能激动剂、
6. 脂酶抑制剂 ( 奥利司他 )、
7.5- 羟色胺 ( 和多巴胺 ) 再摄取抑制剂 ( 西布曲明、 托吡酯或 axokine)、
8. 甲状腺受体 β 药物和 / 或
9. 厌食药 ( 右旋安非他命、 苯丙胺、 芬特明、 苯丙醇胺或马吲哚 )。
抗精神病药
可以任选地与本发明化合物联用的抗精神病药的实例包括氯氮平、 氟哌啶醇、 奥 氮平和阿立哌唑。
应理解本发明化合物与一种或多种上述举出的化合物和任选一种或多种其他药 理学活性物质的任意适合的组合均被视为属于本发明的范围。
药物制剂和剂量
本发明在另一个方面中包括药物组合物， 其包含式 (I) 的化合物和药学上可接受 的载体、 赋形剂、 稀释剂或其混合物。
包含本发明化合物的药物组合物可以是适合于口服应用的形式， 例如为片剂、 锭 剂、 水或油混悬液、 可分散粉末或颗粒、 乳剂、 硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。
可以根据任意公知方法制备指定用于口服应用的组合物并且这种组合物可以包 含一种或多种依次选自甜味剂、 矫味剂、 着色剂和防腐剂的试剂， 从而得到药学美观和适口 的制剂。片剂可以包含活性成分与适合于片剂制备的无毒性药学上可接受赋形剂的混合 物。 这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂例如碳酸钠、 碳酸钠、 乳糖、 磷酸钙或磷酸钠 ； 制粒剂 和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸 ； 粘合剂例如淀粉、 明胶或阿拉伯胶 ； 和润滑剂例如硬脂酸 镁、 硬脂酸或滑石粉。片剂可以是不包衣的或可以通过公知技术给它们包衣以延缓在胃肠 道中崩解和吸收， 且由此在较长期限内提供持续作用。 例如， 可以使用延时材料例如单硬脂 酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以通过形成用于控释的渗透治疗片的技术给它们包衣。
还可以将用于口服应用的制剂制成硬胶囊， 其中将活性成分与惰性固体稀释剂混 合， 例如碳酸钙、 磷酸钙或高岭土 ； 或制成软胶囊， 其中将活性成分与水或油截至例如花生 油、 液体石蜡或橄榄油混合。
含水混悬液可以包含活性化合物与适合于制备含水混悬液的赋形剂的混合物。 这 种赋形剂是助悬剂例如羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 藻酸钠、 聚乙烯 吡咯烷酮、 黄蓍树胶和阿拉伯树胶 ； 分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂或 烯基氧化物与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯或环氧乙烷与长链脂族醇类例如 十七乙烯氧基鲸蜡醇的缩合产物或环氧乙烷与衍生自脂肪酸的偏酯类和己糖醇例如聚氧 乙烯山梨醇单油酸酯的缩合产物或环氧乙烷与衍生自脂肪酸的偏酯类和己糖醇酸酐的缩 合产物例如聚乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。含水混悬液还可以包含一种或多种着色剂、 一 种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
可以通过将活性成分混悬于植物油例如花生油、 橄榄油、 芝麻油或矿物油例如液 体石蜡配制油混悬液。油混悬液可以包含增稠剂例如蜂蜡、 硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜 味剂例如上述举出的那些和矫味剂， 得到适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸使这些组合物防腐。
适合于通过添加水制备含水混悬液的可分散粉末和颗粒提供了活性化合物与分 散剂或湿润剂、 助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。适合的分散剂或湿润剂和助悬剂以 上述举出的那些为典型。还可以存在其他赋形剂例如甜味剂、 矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂的形式。 油相可以是植物油例如液体 石蜡或其混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的树胶例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶、 天然 存在的磷脂例如大豆、 卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯类或偏酯类例如失水山梨 糖醇单油酸酯和所述偏酯类与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。 乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。
可以用甜味剂例如甘油、 丙二醇、 山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。 这种制剂还可 以包含缓和剂、 防腐剂和矫味剂和着色剂。 药物组合物可以是无菌可注射水或油混悬液。 可 以根据公知方法、 使用适合的上述分散剂或湿润剂和助悬剂配制这种混悬液。无菌可注射 制剂还可以是在无毒性胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液， 例如为 在 1， 3- 丁二醇中的溶液。在可以使用的接受的媒介物和溶剂中有水、 林格液和等渗氯化钠 溶液。此外， 固定油便利地用作溶剂或助悬介质。为了该目的， 可以使用合成单酸甘油酯或 二硬脂酰甘油酯应用任意的温和的固定油。此外， 脂肪酸例如油酸应用于制备注射剂。
组合物还可以是用于本发明化合物直肠给药的栓剂形式。 可以通过将药物与适合 的无刺激性赋形剂混合制备这些组合物， 所述赋形剂在常温下是固体， 而在直肠温度下是 液体， 由此在直肠中熔化以释放药物。这种材料包括例如可可脂和聚乙二醇类。
就局部应用而言， 关注包含本发明化合物的霜剂、 软膏剂、 凝胶剂、 溶液或混悬液。 就这种应用目的而言， 局部施用应包括口腔洗剂和漱口液。
还可以以脂质体递送系统例如小单层脂质体、 大单层脂质体和多层脂质体的形式 给予本发明的化合物。脂质体可以由各种磷脂类例如胆固醇、 十八酰胺或磷脂酰胆碱类形 成。
一般而言， 可以以约 0.003-500mg/kg 所治疗受试者体重的剂量水平给予式 (I) 的 化合物。在一个实施方案中， 可以以约 0.003-200mg/kg 体重 / 天的剂量水平给予式 (I) 的 化合物。在一个实施方案中， 可以以约 0.1-100mg/kg 体重 / 天的剂量范围给予式 (I) 的化 合物。 可以与载体材料合并产生单剂量的活性成分用量可以根据所治疗宿主和具体给药方 式的不同而改变。例如， 指定用于对人口服给药的制剂可以包含 1mg-2g 的式 (I) 的化合物 与适量和便利用量的载体材料， 其可以在约 5-95％的总组成之间改变。单位剂型一般可以 包含约 5mg 至约 500mg 活性成分。这种剂量由临床医师给予所治疗受试者的具体临床情况 个体化。因此， 可以理解用于任何特定患者的具体剂量水平将依赖于各种因素包括所用具 体化合物的活性、 年龄、 体重、 一般健康状况、 性别、 膳食、 给药时间、 给药途径、 排泄速率、 药 物组合物和处于疗法中的具体疾病的严重性。
尽管本文示例并且详细描述了本发明的具体实施方案， 但是本发明并不限于此。 提供所述详细描述作为本发明的典型， 但不应将其视为对本发明有任何限定。变型对本领 域技术人员显而易见并且指定不脱离本发明精神的所有变型均包括在待批权利要求范围 内。实施例 一 般 方 法 A. 使 用 HBTU 制 备 酰 胺 类 ： 在 室 温 向 羧 酸 (1.0eq)、 HBTU(1.1eq) 和 DIEA(2.0eq) 在 DMF 中的混合物的搅拌溶液中加入氨基酸甲酯 (1.0eq)， 并将该混合物搅拌 4-16h。反应完成后， 加入足量的水， 用乙酸乙酯萃取该混合物。用 1N HCl、 饱和 NaHCO3 和 盐水洗涤合并的有机层， 然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂， 得到酰胺， 其可以通过硅胶柱 色谱法纯化， 得到期望的酰胺。
一般方法 B. 甲酯水解 ： 向酯在 THF 中的溶液中加入甲醇 (4 ∶ 1-1 ∶ 4)、 2N 氢氧 化锂溶液 (2-10eq)， 并将得到的反应混合物在 0℃或在室温搅拌 10-120 分钟 ( 如果在 0℃ 开始 )， 然后温热至室温并搅拌直至反应完成。在反应完成后， 1N HCl 用于中和碱， 用乙酸 乙酯或 DCM 萃取， 用盐水洗涤有机层， 用硫酸钠干燥， 减压除去溶剂， 得到纯形式的产物。
一般方法 C. 氨基甲酸叔丁酯的除去 ： 向氨基甲酸酯在 DCM 中的搅拌溶液中加入 4N
HCl 的二烷溶液 ( 过量 )。将该反应在室温搅拌直至反应完成。减压除去溶剂。将残余物与乙醚一起研磨， 过滤沉淀的固体并真空干燥， 得到期望的胺， 为盐酸盐。
一般方法 D. 还原氨基化 ： 向仲胺 (1.0eq) 在二氯乙烷或二氯甲烷中的溶液中加入 醛 (1.0-3eq)、 乙酸 (0.25eq) 和三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠 (2-5eq)， 并将该混合 然后用硫酸钠 物搅拌过夜。反应完成后， 加入 DCM， 用 10％ Na2CO3 溶液和盐水洗涤有机层， 干燥。减压除去溶剂， 得到期望的胺， 其可以通过快速色谱法纯化。
一 般 方 法 E. 磺 酰 胺 类 的 制 备 ： 向 胺 (1.0eq) 在 DCM 中 的 溶 液 中 加 入 磺 酰 氯 (1-3eq)、 吡啶 (1-5eq) 或三乙胺 (1-5eq) 和 DMAP( 如果需要， 催化量 )， 并将该混合物搅拌 1-16h。反应完成后， 加入乙酸乙酯， 用 1N HCl、 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层， 然后 用硫酸钠干燥。减压除去溶剂， 得到磺酰胺， 其可以通过快速色谱法纯化。或者， 反应完成 后， 可以通过快速色谱法直接纯化该反应混合物。
一般方法 F. 酰胺类的制备 ： 向胺 (1.0eq) 在 DCM 中的溶液中加入酰氯 (1-3eq) 和 吡啶 (1-5eq) 或三乙胺 (1-5eq)， 并将该混合物搅拌 1-16h。反应完成后， 加入乙酸乙酯， 用 1N HCl、 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层， 然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂， 得到酰 胺， 其可以通过快速色谱法纯化。或者， 反应完成后， 可以直接通过快速色谱法纯化该反应 混合物。
一般方法 G. 氯甲酸烷基酯类的制备 ： 向醇 (1.0eq) 在 DCM 中的溶液中缓慢加入光 气 (5-6eq， 20％的甲苯溶液 )， 在 -5℃搅拌 2-4h。 反应完成后， 减压除去溶剂和过量的光气， 得到氯甲酸烷基酯， 可以使其在不经进一步纯化的情况下进行氨基甲酸酯的形成 ( 一般方 法 H)。 一般方法 H. 氨基甲酸酯类的制备 ： 向胺 (1.0eq) 在 DCM 中的溶液中加入氯甲酸 酯 (1-3eq) 和三乙胺 (1-5eq)， 并将该混合物搅拌 1-16h。 反应完成后， 加入乙酸乙酯， 用 1N HCl、 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层， 然后用硫酸钠干燥。 真空除去溶剂， 得到氨基甲 酸酯， 其可以通过快速色谱法纯化。或者， 反应完成后， 可以直接通过快速色谱法纯化该反 应混合物。
一 般 方 法 I. 脲 类 的 制 备 ： 向 胺 (1.0eq) 在 DCM 中 的 溶 液 中 加 入 氨 基 甲 酰 氯 (1-5eq) 和三乙胺 (1-5eq)， 并将该混合物搅拌 1-16h。反应完成后， 加入乙酸乙酯， 用 1N HCl、 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层， 然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂， 得到脲， 其
可以通过快速色谱法纯化。或者， 反应完成后， 可以直接通过快速色谱法纯化该反应混合 物。
一 般 方 法 J. 脲 类 的 制 备 ： 向 胺 (1.0eq) 在 THF 或 DCM 中 的 搅 拌 溶 液 中 加 入 DIEA(0-2eq)， 然后加入烷基 / 芳基异氰酸酯 (2eq)。将得到的溶液在 r.t. 搅拌 2h。将该 反应混合物倾入饱和 NaHCO3 溶液， 用乙酸乙酯萃取。 用盐水洗涤合并的有机层， 用 Na2SO4 干 燥， 减压浓缩， 然后可以通过硅胶快速柱色谱法纯化， 得到期望的脲。
一般方法 K. 仲胺类的烷基化 ： 向仲胺 (1.0eq) 在 DMF 中的溶液中加入烷基卤 (1-10eq) 和碳酸钾或碳酸氢钠 (1-10eq)， 并将该混合物在室温搅拌 2-72h。 反应完成后， 加 入乙酸乙酯和水。用水洗涤有机层， 然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂， 得到期望的叔胺， 其可以通过快速色谱法纯化。
一般方法 L. 在光延反应条件下的醚形成 ： 在 rt 至 -5℃向苯酚 (1eq)、 醇 (1-4eq) 和聚合物负载的三苯膦 (1-4eq) 在无水 DCM 和 / 或 THF 中的溶液中加入 DIAD(1-4eq)， 并将 该反应混合物缓慢温热至 r.t. 并搅拌 1-24h。反应完成后， 从反应混合物中除去聚合物负 载的三苯膦并减压浓缩， 在硅胶快速色谱法后得到期望的产物。
一般方法 M. 使用光延反应条件的酰苯胺类的 N- 烷基化 ： 向酰苯胺 (1.0eq) 和醇 (1-5eq) 在 DCM 或 THF 中的溶液中加入聚合物负载的三苯膦或三苯膦 (1-5eq)。将该混合 物冷却至 (-20℃至 0℃ )， 并加入 DIAD(1-5eq)。将该混合物在 -20℃至 0℃搅拌 10min 至 1h， 然后在室温搅拌 1-24h。 反应完成后， 过滤该反应混合物， 减压浓缩有机层。 可以通过快 速色谱法纯化得到的物质， 得到期望的产物。 一般方法 N. 酸催化的甲酯水解 ： 向酯 (1mmol) 在二 烷 (30mL) 中的溶液中加入 6N 盐酸 (20mL)， 并将得到的混合物在 70℃搅拌 100h。 完 成后， 将该反应混合物浓缩， 用碳酸氢钠中和， 用乙酸乙酯萃取。 用盐水洗涤有机层， 用硫酸 钠干燥并减压除去溶剂， 得到产物。 一般方法 O. 使用 EDCI 偶合的酰胺类制备。在室温向酸 (1eq) 在二氯甲烷中的溶 液中加入 HOBt(1-2eq)， 然后加入 EDCI(1-2eq)、 胺 (0.9-2eq) 和 NMM(2-4eq。将该反应混 合物搅拌 1h， 然后取样并通过 LC-MS 分析。完全转化后， 用 DCM 稀释该反应混合物。用水、 1N HCl 水溶液、 饱和 NaHCO3 水溶液、 然后用盐水洗涤该混合物。用无水 Na2SO4 干燥 DCM 溶 液并通过蒸发浓缩。可以通过柱色谱法纯化残余物。或者浓缩粗混合物并通过快速色谱法 纯化。
一般方法 P. 乙酰胺的脱保护 ： 向乙酰胺 (acetamine)(1.0eq) 在甲醇中的溶液中
加入在二烷中的 4N HCl(10.0eq.)。将该混合物在 62℃加热 2-4h。浓缩该混合物， 将残余物溶于 DCM， 用 10％ Na2CO3 溶液和盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂， 得到 期望的胺， 其可以通过快速色谱法纯化 (9 ∶ 1-7 ∶ 3 己烷 /EtOAc)。
一般方法 Q. 烷基溴制备 ： 将醇 (1eq) 和三苯膦聚苯乙烯或三苯膦 (1-2eq) 溶于无 水二氯甲烷并冷却至 0℃， 四溴化碳 (1-2eq) 并搅拌 1h。将该反应温热至室温并搅拌 2h。 过滤树脂并用二氯甲烷洗涤， 浓缩滤液并真空干燥， 得到相应的溴化物。
中间体的合成
6- 氨基 -7- 羟基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2， 3- 二甲酸 2- 叔丁酯 3- 甲酯
步骤 1. 酯化 ： 在 r.t 向 (S)-7- 羟基 -1， 2， 3， 4- 四氢 - 异喹啉 -3- 甲酸脱水物 烷溶液 )， 并将该反应 烷溶(109mmol) 在甲醇 (150mL) 中的混悬液中加入盐酸 (27mL 的 4M 二混合物回流 4h。浓缩该混合物， 重新混悬于 150mL MeOH， 并加入盐酸 (27mL 的 4M 二液 )。将该混合物回流 4h， 减压浓缩。将残余物与乙醚一起研磨， 过滤并用乙醚洗涤， 得到 1 (S)-7- 羟基 -1， 2， 3， 4- 四氢 - 异喹啉 -3- 甲酸甲酯盐酸盐 (25.1g)。 H NMR(400MHz， DMSO d6) ： 10.1(m， 2H)， 9.62(s， 1H)， 7.03(d， 1H)， 6.7(m， 1H)， 6.26(d， 1H)， 4.48(m， 1H)， 4.21(s， 2H)， 3.77(s， 3H)， 3.17-2.96(m， 2H)。
步骤 2. 硝化 ： 在 0℃向 (S)-7- 羟基 -1， 2， 3， 4- 四氢 - 异喹啉 -3- 甲酸甲酯盐酸 盐 (102mmol) 在 TFA(300mL) 中的溶液中缓慢加入亚硝酸钠 (102mmol)。将该混合物在 0℃ 搅拌 3h。完成后， 真空除去过量的 TFA。将残余物溶于 DCM(200mL)， 并用三乙胺 (300mL) 中 和。 浓缩该混合物， 溶于 DCM(200mL) 并冷却至 0℃。 加入三乙胺 (306mmol) 和二碳酸二 - 叔 丁酯 (204mmol)。氨基甲酸酯形成完成后， 用水合肼 (30mL33％水溶液 ) 处理该反应混合物 以裂解碳酸酯。将该反应混合物在 r.t. 搅拌 30min。将该混合物倾倒在 1N HCl 和乙酸乙 酯上。 用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层， 用硫酸钠干燥并减压浓缩， 得到两种硝化区域异 构体 (6- 和 8- 硝基取代的类似物 )。通过使用己烷∶乙酸乙酯 (95 ∶ 5-9 ∶ 1) 作为洗脱 剂的硅胶色谱法纯化残余物， 得到 (S)-7- 羟基 -6- 硝基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2， 3- 二 1 甲酸 2- 叔丁酯 3- 甲酯 (9.8g)。 HNMR(400MHz， CDCl3) ： 10.45(d， 1H)， 7.9(s， 1H)， 6.95(d， 1H)， 5.19-4.83(m， 1H)， 4.79-4.49(m， 2H)， 3.64(d， 3H)， 3.30-3.149m， 2H)， 1.50(d， 9H)。
步骤 3.(S)-6- 氨基 -7- 羟基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2， 3- 二甲酸 2- 叔丁酯 3- 甲 酯
向 硝 基 衍 生 物 (3.42g， 10.0mmol) 在 甲 醇 (50mL) 中 的 搅 拌 溶 液 中 加 入 Pd-C(342mg， 10％在活性炭上 )， 并将得到的反应混合物进行氢化 ( 气囊压力 )。 将该反应混 合物在氢气气囊下在 r.t. 搅拌 16h。通过 C 盐垫过滤出催化剂， 并用乙酸乙酯 - 甲醇混合 物 (1 ∶ 1， 25mL) 洗涤 C 盐垫。减压浓缩合并的滤液。将得到的残余物 (S)-6- 氨基 -7- 羟 基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2， 3- 二甲酸 2- 叔丁酯 3- 甲酯不经进一步纯化用于下一步。
取代的扁桃酸酯类的制备
向一水合羟基 -(4- 羟基 - 苯基 )- 乙酸 (10g) 在 DMF(50mL) 中的溶液中缓慢加入 K2CO3(29.7g， )， 然后加入 3， 4- 二氯苄基溴 (16.1mL)。将该混合物在室温搅拌 3h。将该混 合物倾入水 (250mL) 中并用 EtOAc 萃取。用水、 1N HCl、 盐水洗涤有机层， 用 Na2SO4 干燥并 浓缩。将得到的固体与乙醚一起研磨并过滤， 得到 [4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]- 羟 1 基 - 乙酸 3， 4- 二氯 - 苄酯， 为白色固体 (9.4g)。 H NMR(400MHz， DMSOd6) ： 7.69(d， 1H)， 7.63(d， 1H)， 7.55(d， 1H)， 7.41(m， 1H)， 7.37(d， 1H)， 7.31(m， 2H)， 7.20(m， 1H)， 6.97(m， 2H)， 6.06(d， 1H)， 5.16(d， 1H)， 5.1(m， 4H)。类似方法用于制备下列扁桃酸衍生物 ： [4-(5， 6- 二氯 - 吡啶 -3- 基甲氧基 )- 苯 基 ]- 羟基 - 乙酸甲酯 [ 羟基 -(4- 羟基 - 苯基 )- 乙酸甲酯替代一水合羟基 -(4- 羟基 - 苯 基 )- 乙酸 )]、 [4-(2， 5- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]- 羟基 - 乙酸 2， 5- 二氯 - 苄酯、 [4-(2， 6- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]- 羟基 - 乙酸 2， 6- 二氯 - 苄酯、 [4-(3- 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]- 羟 基 - 乙酸 3- 氯 - 苄酯和 [4-(4- 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]- 羟基 - 乙酸 4- 氯 - 苄酯。
2- 氯 -2-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]- 乙酰氯
步骤 1. 酯水解 ： 将 2-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 羟基 - 乙酸 3， 4- 二 氯 - 苄酯 (9.4g， ) 溶于 120mL THF- 甲醇 (4 ∶ 1) 中并加入 2N 氢氧化锂溶液 (39mL)。将 得到的反应混合物在室温搅拌 16h。将该混合物倾倒在 1N HCl 和 EtOAc 上， 用盐水洗涤有 机层， 用硫酸钠干燥并浓缩。将残余油溶于最小量 DCM 中并加入己烷， 得到固体。过滤该固 体并用己烷洗涤， 得到期望的产物 [4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]- 羟基 - 乙酸， 为纯形 1 式 (6.1g)。 H NMR(400MHz， DMSO d6) ： 7.69(d， 1H)， 7.63(d， 1H)， 7.41(m， 1H)， 7.31(m， 2H)，
6.96(m， 2H)， 5.10(s， 2H)， 4.94(s， 1H)。
步骤 2. 酰氯制备 ： 向 [4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]- 羟基 - 乙酸 (2.13g) 中加入纯的 SOCl2(20mL)， 并将该溶液在 70 ℃回流 3 小时， 然后缓慢冷却至室温。减压 除去过量的亚硫酰氯。将残余物溶于 DCM(3x 50mL) 中， 减压浓缩并真空干燥， 得到产物 2- 氯 -2-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]- 乙酰氯 (2.4g)， 将其不经进一步纯化使用。
(7S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六 氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯
将 (S)-7- 羟基 -6- 硝基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2， 3- 二甲酸 2- 叔丁酯 3- 甲酯 (3.0g， 8.5mmol)、 树脂结合的三苯膦 (17mmol)、 [4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]- 羟基 - 乙 酸 3， 4- 二氯 - 苄酯 (13.0mmol) 在 DCM-THF(1-1， 80mL) 中的溶液冷却至 0℃。向该溶液中 加入 DIAD(13.0mmol)， 并将该混合物在 0℃搅拌 10min， 将该混合物缓慢温热至 r.t. 并搅拌 16h。过滤该反应混合物， 浓缩， 使残余物通过使用己烷 - 乙酸乙酯 (9 ∶ 1) 的硅胶垫。将 得到的残余物溶于冰醋酸 (65mL)， 并加入铁粉 (170mmol)。将得到的混合物在 100℃加热 1h。将该混合物倾倒在水和 EtOAc 上。用水、 盐水、 饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层， 并用硫 酸钠干燥。减压浓缩溶液， 得到期望的产物。通过使用己烷 - 乙酸乙酯 (7 ∶ 3) 的硅胶柱
色谱法纯化这种粗产物， 得到 (7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7- 甲酯 (1.6g)。LC-MS(m/ z)614。
将 (7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7- 甲酯 (1.6g) 溶于 THF- 甲醇 (4 ∶ 1， 20mL)， 加入 2N 氢氧化锂溶液 (2.5mL)， 并将得到的反应混合物在 0℃搅拌 3h， 此时加入另外的当量 的 LiOH(2N)。将得到的混合物在 0℃搅拌 3h。用 1N HCl 中和该反应混合物， 并用乙酸乙 酯萃取。用盐水洗涤有机层， 用硫酸钠干燥， 并减压除去溶剂， 得到 3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧 基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔 丁酯 (1.5g)。LC-MS(m/z)601。
类似方法用于制备下列衍生物 ： (7S)-3-[4-(5， 6- 二氯 - 吡啶 -3- 基甲氧基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7- 甲 酯、 (7S)-3-[4-(2， 6- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -6， 7- 二 甲 酸 6- 叔 丁 酯 7- 甲 酯、 (7S)-3-[4-(2， 5- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7- 甲 酯、 (7S)-3-[4-(3- 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7- 甲酯和 (7S)-3-[4-(4- 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7- 甲酯。
(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7- 甲酯和 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧 基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔 丁酯 7- 甲酯的制备
步骤 1. 通过光延反应形成醚 ： 将 (S)-7- 羟基 -6- 硝基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹 啉 -2， 3- 二甲酸 2- 叔丁酯 3- 甲酯 (1mmol)、 三苯膦 (1.2mmol) 和 (R)-[4-(3， 4- 二氯 - 苄 氧基 )- 苯基 ]- 羟基 - 乙酸甲酯 (1.1mmol) 在 DCM 中的溶液冷却至 -5℃。向该溶液中加入 DIAD(1.3mmol)， 并将该混合物在 -5℃搅拌 45min， 将该混合物缓慢温热至 r.t. 并搅拌 1h。 反应完成后， 浓缩该混合物， 并通过使用己烷 - 乙酸乙酯 (9 ∶ 1) 的硅胶柱色谱法纯化残余 物， 得到期望的醚。
步骤 2. 环化反应 ： 向上述醚 ( ～ 1mmol) 在冰醋酸 (5mL) 中的溶液中加入铁粉 (5mmol)。将该混合物在 80℃加热 30min。TLC 显示原料完全转化。冷却后， 用 EtOAc(30mL) 稀 释 该 溶 液， 并 通 过 C 盐 垫 过 滤 以 除 去 不 溶 固 体。 用 水 (2x50mL)、 饱和碳酸钠溶液 用硫酸钠干燥。减压浓缩该溶液， 得到期望的产物， (1x30mL)、 盐水 (1x30mL) 洗涤有机层，
为棕色油。通过使用己烷 - 乙酸乙酯 (6 ∶ 4) 的硅胶柱色谱法纯化这种粗产物， 得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二 1 氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7- 甲酯 (70％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： 9.45(d， 1H)， 7.50(s， 1H)， 7.43(d， 1H)， 7.34(d， 2H)， 7.22(d， 1H)， 6.92(d， 2H)， 6.93(d， 1H)， 5.59(s， 2H)， 5.12(m， 1H)， 4.98(s， 2H)， 4.62(t， 1H)， 4.37(t， 1H)， 4.13(t， 1H)， 3.60(s， 3H)， 3.05(m， 1H) 和 1.46(d， 9H)。LC-MS(m/z)614。
类 似 地 由 (S) 扁 桃 酸 衍 生 物 合 成 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7- 甲 1 酯。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： 9.45(d， 1H)， 7.50(s， 1H)， 7.43(d， 1H)， 7.34(d， 2H)， 7.22(d， 1H)， 6.92(d， 2H)， 6.93(d， 1H)， 5.63(s， 2H)， 5.12(m， 1H)， 4.98(s， 2H)， 4.62(t， 1H)， 4.37(t， 1H)， 4.13(t， 1H)， 3.60(s， 3H)， 3.05(m， 1H) 和 1.46(d， 9H)。LC-MS(m/z)614。
(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六 氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7- 甲酯， (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7- 甲酯， (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸甲酯和 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮 杂 - 蒽 -7- 甲酸甲酯
将 (S)-2- 叔丁氧羰基氨基 -3-(4- 羟基 -3- 硝基 - 苯基 )- 丙酸甲酯 (16.8mmol) 和 (R)-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]- 羟基 - 乙酸甲酯 (20.1mmol) 溶于 80mL DCM， 加 入 树 脂 结 合 的 三 苯 膦 (33.6mmol)， 并 将 该 混 合 物 冷 却 至 -20 ℃。 向 该 溶 液 中 加 入 DIAD(25.2mmol)， 并将该混合物在 -20℃搅拌 30min。将该混合物缓慢温热至 r.t. 并搅拌 1.5h。过滤该反应混合物并浓缩。将得到的残余物溶于冰醋酸 (60mL) 并加热至 100℃。加 热铁粉 (336mmol)， 并将得到的混合物在 100℃加热 1h。将该混合物倾倒在水和 EtOAc 上。 用碳酸钠使该混合物达到～ pH7。用硫酸钠干燥有机层并浓缩。用乙醚处理残余物， 过滤 得到的固体， 用乙醚洗涤， 得到 (S)-2- 叔丁氧羰基氨基 -3-{(S)-2-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧
基 )- 苯基 ]-3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] z)502(M-Boc)。71嗪 -6- 基 }- 丙酸甲酯 (5.7g)。 LC-MS(m/101959405 A CN 101959406
说明书44/114 页将 (S)-2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3-{(S)-2-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 嗪 -6- 基 }- 丙酸甲酯 (9.5mmol) 溶于 60mL基 ]-3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4]THF-DCM(1 ∶ 1)， 并加入甲醇 (14.2mmol) 和树脂结合的三苯膦 (14.2mmol)。 将该混合物冷 却至 0℃， 并加入 DIAD(14.2mmol)。将该混合物在 0℃搅拌 10min， 并将该混合物缓慢温热 至 r.t. 并搅拌 16h。过滤该反应混合物， 并用硅胶己烷 - 乙酸乙酯 (8-2) 纯化残余物， 得到 (S)-2- 叔丁氧羰基氨基 -3-{(S)-2-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-4- 甲基 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] CDCl3) ： 7.51(d， 嗪 -6- 基 }- 丙酸甲酯 (4.9g)。1H NMR(400MHz， 1H)， 7.44(d， 1H)， 7.31(m， 2H)， 7.25(m， 1H)， 6.96-6.88(m， 3H)， 6.74(m， 2H)， 5.63(s， 1H)， 5.03(m， 1H)， 4.98(s， 2h)， 4.58(m， 1h)， 3.70(s， 3H)， 3.41(s， 3H)， 3.05(m， 2H)， 1.28(s， 9H)。
根 据 一 般 方 法 C 使 (S)-2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3-{(S)-2-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯基 ]-4- 甲基 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4]
嗪 -6- 基 }- 丙酸甲酯 (4.9g)脱保护， 得到 (S)-2- 氨基 -3-{(S)-2-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-4- 甲基 -3- 氧 嗪 -6- 基 }- 丙酸甲酯盐酸盐 (4.2g)。LC-MS(m/z)516。 将 (S)-2- 氨基 -3-{(S)-2-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-4- 甲基 -3- 氧代 -3， 嗪 -6- 基 }- 丙酸甲酯盐酸盐 (7.25mmol) 混悬于 120mL 二氯4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4]乙烷， 并加入多聚甲醛 (paraformaldehyde)(9.4mmol) 和 TFA(20mL)。将得到的混合物在 70 ℃加热 5h。浓缩该混合物并溶于 DCM。加入三乙胺 (21.8mmol) 和二碳酸二 - 叔丁酯 (10.9mmol) 并将该混合物在室温搅拌 3h。 浓缩该混合物并用硅胶纯化 ( 己烷 -EtOAc)， 得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7- 甲酯 (4.2g)。 NMR(400MHz， CDCl3) ： 7.51(d， 1H)， 7.44(d， 1H)， 7.30(m， 2H)， 7.23(m， 1H)， 6.90(m， 2H)， 6.82-6.71(m， 2H)， 5.62(s， 1H)， 5.16-4.78(m， 1H)， 4.98(s， 2H)， 4.68-4.34(m， 2H)， 3.61(s， 3H)， 3.23(s， 3H)， 3.22-3.11(m， 2H)， 1.48(d， 9H)。
按照一般方法 C 使 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7- 甲酯 (4.2g) 脱保护。用 10％碳酸钠和 EtOAc 处理盐酸盐。用 EtOAc 洗涤水层并合并有机层。用硫酸 钠干燥有机层并浓缩， 得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 甲 酸 甲 酯 (3.4g)。LC-MS(m/ z)528。NMR(400MHz， CDCl3) ： 7.51(d， 1H)， 7.44(d， 1H)， 7.29(m， 2H)， 7.23(m， 1H)， 7.68(m， 2H)， 6.69(s， 1H)， 6.68(s， 1H)， 5.64(s， 1H)， 4.97(s， 2H)， 4.03(m， 2H)， 3.79(s， 3H)， 3.73(m， 1H)， 3.40(s， 3H)， 3.09-2.90(m， 2H)。
类 似 地 由 (S) 扁 桃 酸 衍 生 物 合 成 ((3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔 丁 酯 7- 甲 酯 [NMR(400MHz， CDCl3) ： 7.48(d， 1H)， 7.43(d， 1H)， 7.28(m， 2H)， 7.21(m， 1H)， 6.88(m， 2H)， 6.80-6.69(m， 2H)， 5.64(s， 1H)， 5.18-4.83(m， 1H)， 4.96(s， 2H)， 4.65-4.36(m， 2H)， 3.64(m， 3H)， 3.40(m， 3H)， 3.23-3.03(m， 2H)， 1.48(d， 9H)] 和 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 甲酸甲酯 [NMR(400MHz， CDCl3) ： 7.49(d， 1H)， 7.43(d， 1H)， 7.29(m， 2H)， 7.21(m， 1H)， 6.87(m， 2H)， 6.68(s， 1H)， 6.67(s， 1H)， 5.62(s， 1H)， 4.96(s， 2H)， 4.03(m， 2H)， 3.78(s，3H)， 3.68(m， 1H)， 3.39(s， 3H)， 2.94(m， 2H)。
(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-(1S-1- 苯基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 甲 酸 和 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-(1R-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸
按照一般方法 Q 由 1- 苯基 - 丙 -1- 醇制备 (1- 溴 - 丙基 )- 苯并用于制备标题化 合物。如一般方法 K 所述使 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸甲酯 (6.0g， 11.3mmol) 与 1- 溴 -1- 苯基丙烷 (60mmol) 和 NaHCO3(60mmol) 反应， 得到标题酸的甲酯类的 60 ∶ 40
混合物。通过使用己烷 - 乙酸乙酯 (3 ∶ 1) 的硅胶柱色谱法分离这些化合物， 得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-(1S-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 1 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸甲酯 (2g)。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： 7.51(d ， 1H) ， 7.45(d ， 1H) ， 7.35-7.24(m ， 8H) ， 6.88(m ， 2H) ， 6.72(s ， 1H) ， 6.62(s ， 1H) ， 5.59(s， 1H)， 4.9(s， 2H)， 4.13(m， 2H)， 3.87(m， 1H)， 3.62(m， 1H)， 3.54(s， 3H)， 3.38(s， 3H)， 3.1-2.81(m， 2H)， ， 2.3(m， 1H)， 1.8(m， 1H)， 0.53(t， 3H) ； 和 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧 基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-(1R-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸甲酯 LC-MS(m/z) ： 646。
使用一般方法 N 水解 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 甲酯得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸。 LC-MS(m/z) ： 632。
可以采用类似的方法， 得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-(1R-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 甲酸。
(3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-(1S-1- 苯基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 甲 酸 和 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-(1R-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸
按照一般方法 Q 由 1- 苯基 - 丙 -1- 醇制备 (1- 溴 - 丙基 )- 苯并用于制备标题化合 物。 如一般方法 K 所述使 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸甲酯 (6.2g， 12mmol) 与 1- 溴 -1- 苯 基丙烷 (60mmol) 和 NaHCO3(60mmol) 反应， 得到标题酸的甲酯类的 60 ∶ 40 混合物。通过 使用己烷 - 乙酸乙酯 (3 ∶ 1) 的硅胶柱色谱法分离这些化合物， 得到 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-(1S-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 1 氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸甲酯 (23g)。 H NMR(400MHz， ， CDCl3) ： 7.51(d， 1H)， 7.45(d， 1H)， 7.35-7.24(m， 8H)， 6.88(m， 2H)， 6.72(s， 1H)， 6.62(s， 1H)， 5.64(s， 1H)， 4.98(s， 2H)， 4.13(m， 2H)， 3.80(m， 1H)， 3.63(m， 1H)， 3.56(s， 3H)， 3.38(s， 3H)， 3.1-2.85(m， 2H)， ， 2.15(m， 1H)， 1.65(m， 1H)， 0.65(t， 3H) ； 和 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-(1R-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 甲酸甲酯 LC-MS(m/z) ： 646。
使用一般方法 N 水解 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 甲酯得到 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸。 LC-MS(m/z) ： 632。
可 以 采 用 类 似 方 法， 得 到 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-(1R-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 甲酸。
(S)-2- 氨基 -3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 - 盐酸盐
步骤 1. 酯化 ： 向 (S)-3-(4- 溴 - 苯基 )-2- 叔丁氧羰基氨基 - 丙酸 (72.6mmol) 在 DMF(50mL) 中的溶液中加入 DIEA(145mmol) 和碘甲烷 (363mmol)。将该反应混合物在 rt 搅 拌 2.5h 并倾倒在 EtOAc 和水上。用 1N HCl 和 10％碳酸钠洗涤有机层， 用硫酸钠干燥并浓 缩。将 (S)-3-(4- 溴 - 苯基 )-2- 叔丁氧羰基氨基 - 丙酸甲酯 (25.1g) 不经进一步纯化使 用。LC-MS(m/z)359。
步 骤 2. 铃 木 (Suzuki) 偶 合 ： 向 (S)-3-(4- 溴 - 苯 基 )-2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 - 丙酸甲酯 (70.1mmol) 在甲苯 (250mL) 中的溶液中加入 4- 氰基苯硼酸 (105mmol)， Pd(PPh3)4(3.5mmol) 和 1N Na2CO3 溶液 (105mL)。将该混合物在回流状态下加热 7h。反
应完成后， 排出水层。用 10％ Na2CO3 和 1N HCl 洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层并减压 浓缩， 得到粗产物。通过柱色谱法纯化残余物 ( 己烷 -EtOAc)， 得到 (S)-2- 叔丁氧羰基氨 基 -3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 (18.2g)。LC-MS(m/z)382。
步 骤 3. 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 的 除 去 ： 按 照 一 般 方 法 C 使 (S)-2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 (18.1g) 脱保护， 得到 (S)-2- 氨基 -3-(4′ - 氰 基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 - 盐酸盐 (16.2g)。1HNMR(400MHz， DMSO d6) ： 8.71(bs， 3H)， 7.90(m， 4H)， 7.73(d， 2H)， 7.37(d， 2H)， 4.31(t， 1H)， 3.54(s， 3H)， 3.16(m， 2H)。
类似方法用于制备下列联苯丙氨酸衍生物 ： (S)-2- 氨 基 -3-(4 ′ - 氯 - 联 苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 ； 盐酸盐、 (S)-2- 氨基 -3-(4 ′ - 甲氧基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲 酯； 盐酸盐、 (S)-2- 氨基 -3-(4- 吡啶 -4- 基 - 苯基 )- 丙酸甲酯 ； 双 - 盐酸盐、 (S)-2- 氨 基 -3-(4 ′ - 甲 基 - 联 苯 -4- 基 )- 丙 酸 甲 酯 ； 盐 酸 盐、 (S)-2- 氨 基 -3-(4 ′ - 氟 - 联 苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 ； 盐酸盐和 (R)-2- 氨基 -3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯盐 酸盐。
(S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-({(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )- 丙酸 甲酯 ； 盐酸盐 (“中间体 A” )
根据一般方法 B 和 A 使 (S)-7- 羟基 -6- 硝基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2， 3- 二甲 酸 2- 叔丁酯 3- 甲酯 (5.1mmol) 水解并与 (S)-2- 氨基 -3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙 酸 甲 酯 (5.85mmol) 偶 合， 得 到 (S)-3-[(S)-2-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-1- 甲 氧 基 羰 基 - 乙基氨基甲酰基 ]-7- 羟基 -6- 硝基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2- 甲酸叔丁酯 (2.4g)。 将 (S)-3-[(S)-2-(4 ′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基羰基 - 乙基氨基甲酰基 ]-7- 羟 基 -6- 硝基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2- 甲酸叔丁酯 (1.1g) 溶于 MeOH， 加入 Pd/C， 并将该 混合物在氢气气囊压力下搅拌 1h。将该混合物通过 C 盐过滤， 用 MeOH 和 EtOAc 洗涤并浓 缩， 得到 (S)-6- 氨基 -3-[(S)-2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基羰基 - 乙基氨基甲 酰基 ]-7- 羟基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2- 甲酸叔丁酯 (1.06g)， 将其不经进一步纯化使 用。
将 (S)-6- 氨基 -3-[(S)-2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基羰基 - 乙基氨基 甲酰基 ]-7- 羟基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2- 甲酸叔丁酯 (1.75mmol) 溶于 5mL EtOAc， 加 入 10mL 水和 15g 碳酸氢钠。将在 5mL EtOAc 中的 2- 氯 -2-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]- 乙酰氯 (1.93mmol) 加入到该混合物中。 将得到的混合物在 r.t. 搅拌 1.5h。 用盐水洗 涤有机层， 用硫酸钠干燥并浓缩。 将得到的残余物溶于 5mL DMF， 并加入碳酸钾 (8.75mmol)。
将该反应在 r.t. 搅拌 3h， 并倾倒在乙酸乙酯和水上。干燥有机层并浓缩。用硅胶纯化残余 物 (- 己烷 - 乙酸乙酯 )， 得到 (S)-7-[(S)-2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基羰基 - 乙 基氨基甲酰基 ]-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸叔丁酯 (931mg)。LC-MS(m/z)862。
按 照 一 般 方 法 C 由 (S)-7-[(S)-2-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-1- 甲 氧 基 羰 基 - 乙基氨基甲酰基 ]-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六 氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -6- 甲 酸 叔 丁 酯 (900mg) 制 备 (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-({(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )- 丙酸甲酯盐酸盐 (740mg)。LC-MS(m/ z)762。
制备中间体 A 的可替代选择方法
步骤 1. 酰胺偶合 ：
向 3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7(S)- 二甲酸 6- 叔丁酯 (2.5mmol) 在 DMF 中的溶液中加入 (S)-2- 氨 基 -3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )- 丙 酸 甲 酯 盐 酸 盐 (2.8mmol)、 HBTU(2.8mmol) 和 DIEA(5.0mmol)， 并将该混合物搅拌 3h。反应完成后， 加入足量的 1N HCl， 并用乙酸乙酯萃 取该混合物。 用 10％碳酸钠洗涤并用硫酸钠干燥有机层。 减压除去溶剂， 得到酰胺， 其用使 用 DCM- 乙酸乙酯和 DCM- 丙酮的硅胶色谱法纯化， 得到期望的产物 (S)-7-[(S)-2-(4′ - 氰 基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基羰基 - 乙基氨基甲酰基 ]-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸叔丁酯 (807mg)。 LC-MS(m/z)862。
步骤 2.Boc- 脱保护 ：
向搅拌的上述氨基甲酸酯 (800mg) 在 DCM(5mL) 中的溶液中加入在二烷中的4N HCl(15mL)。将该反应在室温搅拌 2.5h。减压除去溶剂， 得到 (S)-3-(4′ - 氰基 - 联 苯 -4- 基 )-2-({(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )- 丙酸甲酯盐酸盐 (.758g)， 为盐酸盐。 然后将该产物照此使用用于进一步操作。LC-MS(m/z)762。
类 似 方 法 可 以 用 于 制 备 下 列 中 间 体： (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-({(S)-3-[4-(5， 6- 二 氯 - 吡 啶 -3- 基 甲 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨 基 )- 丙 酸 甲 酯 ； 盐 酸 盐、 (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-({(S)-3-[4-(2， 5- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )- 丙酸甲酯 ； 盐酸 盐、 (S)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-({(S)-3-[4-(2， 6- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )- 丙酸甲酯 ； 盐酸 盐、 (S)-2-({(S)-3-[4-(3- 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 ； 盐酸盐 和 (S)-2-({(S)-3-[4-(4- 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 ； 盐酸盐。
(S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-({(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨 基 )- 丙酸甲酯盐酸盐 (“中间体 B” ) 的制备
将 (7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7- 甲酯 (3.0g， 4.9mmol) 和甲醇 (9.8mmol) 溶于 60mL DCM。加入树脂结合的三苯膦 (9.8mmol)， 并将该混合物冷却至 0℃。向该溶液 中加入 DIAD(9.8mmol)， 并将该混合物在 0 ℃搅拌 10min， 将该混合物缓慢温热至 r.t. 并 搅拌 4h。过滤该反应混合物并浓缩， 并用硅胶己烷 - 乙酸乙酯 (7-3) 纯化残余物， 得到 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7- 甲酯 (3.0g)。LC-MS(m/z)628。
将 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六 氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -6， 7- 二 甲 酸 6- 叔 丁 酯 7- 甲 酯 (3.0g) 溶 于 THF- 甲 醇 (4 ∶ 1， 10mL)， 加入 2N 氢氧化锂溶液 (4.8mL)， 并将得到的反应混合物在 0℃搅拌 5h。 用 1N HCl 中和该反应混合物， 并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层， 用硫酸钠干燥， 并减压除 去溶剂， 得到 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六 氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 (2.9g)。LC-MS(m/z)614。可以除 去 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7- 甲酯的 Boc 基团， 得到化合物中间体 C( “中 间体 C” )。
按 照 一 般 方 法 A 使 (S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六 氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -6， 7- 二 甲 酸 6- 叔 丁 酯 (2.9g) 与 (S)-2- 氨 基 -3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )- 丙 酸 甲 酯 盐 酸 盐 (1.5g) 偶 合， 得到 (S)-7-[(S)-2-(4 ′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基羰基 - 乙基氨基甲酰基 ]-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六 氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -6- 甲酸叔丁酯 (3.0g)。LC-MS(m/z)878。
按照一般方法 C 由 (S)-7-[(S)-2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基羰基 - 乙 基氨基甲酰基 ]-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六 氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸叔丁酯 (3.0g) 制备中间体 B(2.2g)。 LC-MS(m/z)776。
(S)-2- 苄氧基羰基氨基 -3-(4- 羟基 - 苯基 )-2- 甲基 - 丙酸甲酯 ：
向 (S)-2- 氨基 -3-(4- 羟基 - 苯基 )-2- 甲基 - 丙酸 (976mg， 5mmol) 在甲醇 (50mL)
中的溶液中加入在二烷中的 4N HCl(1.88mL， 7.5mmol)， 并将该混合物回流 4h。 酯化完成后， 蒸发甲醇， 并将残余物照此用于下一步。向 (S)-2- 氨基 -3-(4- 羟基 - 苯基 )-2- 甲基 - 丙酸甲酯盐酸盐在乙酸乙酯 (25mL) 中的混悬液中加入 1N NaHCO3 溶液 (12.5ml.)， 将该混合物在环境温度下快速搅拌， 添加纯 的氯甲酸苄酯 (0.859g， 1.01eq.， 5.05mmol)。添加后， 将该反应混合物再搅拌 1 小时 ； TLC 和 LC-MS 分析显示反应完成。分配该混合物， 分离有机相， 用 Na2SO4 干燥并浓缩。将粗产物 不经进一步纯化直接用于随后的反应。
(S)-2- 苄氧基羰基氨基 -2- 甲基 -3-(4- 三氟 - 甲磺酰氧基 - 苯基 )- 丙酸甲酯
向 0° 的粗 (S)-2- 苄氧基羰基氨基 -3-(4- 羟基 - 苯基 )-2- 甲基 - 丙酸甲酯 (440mg， 1.28mmol) 在干 DCM(13mL) 中的溶液中加入干吡啶 (155μL)， 然后加入三氟甲磺酸 酐 (259μL)。将该反应混合物在 0℃再搅拌 1 小时， 此时通过 TLC 或 LC-MS 可见原料不再 存在。用饱和 NaHCO3 溶液使该混合物猝灭。分配该混合物并弃去水相。用水 (30mL) 洗涤 DCM 中的粗产物， 用 Na2SO4 干燥并浓缩， 得到棕色油。将粗三氟甲磺酸酯不经进一步纯化使 用。
(S)-2- 苄氧基羰基氨基 -3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2- 甲基 - 丙酸甲酯
在安装了回流冷凝器的三颈烧瓶中溶解粗三氟甲磺酸酯 (609mg， 1.28mmol)、 4- 氰 基 苯 基 硼 酸 (226mg， 1.54mmol)、 Na2CO3(350mg， 2.82mmol)、水 (1.41mL) 和 甲 苯 (totune)(5mL)。 搅 拌 该 混 合 物， 并 用 氮 气 流 脱 气 45 分 钟， 然 后 加 入 Pd(PPh3)4(0.01eq 30mg， )。将该溶液再脱气 20 分钟。在氮气气氛中将该混合物加热至 85℃ 6h。反应持续至 通过 TLC(50％ EtOAc/ 己烷， PMA char) 或通过 LC-MS 检测不再发现三氟甲磺酸酯。将该反 应混合物冷却至环境温度并分配。浓缩在甲苯中的粗产物， 并通过快速色谱法纯化 (7 ∶ 3 1 己烷 -EtOAc)， 得到固体 (488mg)。LC-MS(m/z) ： 429。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： 7.72(m， 2H)， 7.64(m， 2H)， 7.39(m， 7H)， 7.06(d， 2H)， 5.52(b s， 1H)， 5.2(d， 1H)， 5.1(d， 1H)， 3.78(s， 3H)， 3.52(m， 2H)， 3.23(d， 2H)， 1.68(s， 3H)。 (S)-2- 氨基 -3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2- 甲基 - 丙酸甲酯
将纯化的 cbz- 保护的氨基酸酯 (475mg， 1.11mmol) 溶于环己烯 (fw ＝ 82.15， ρ ＝ 0.811， 0.23mL， 2.23mmol) 和乙醇 (10mL)。向该溶液中加入 Pd/C(48mg)， 并将该混合 物脱气 30 分钟。将该混合物在回流状态下加热 (74-75 ℃ )4-6 小时， 此时不再检测到原
料。冷却该反应混合物， 通过 C 盐过滤， 并用乙酸乙酯洗涤。浓缩有机层， 并通过快速柱色 谱法纯化残余物 ( 用 5-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱 )， 得到纯化产物， 为白色固体。 1 H NMR(400MHz， CDCl3) ： 7.72(m， 2H)， 7.66(m， 2H)， 7.52(m， 2H)， 7.28(m， 2H)， 3.73(s， 3H)， 3.18(d， 1H)， 2.86(d， 1H)， 1.7(b s， 2H)， 1.42(s， 3H)。
(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己 ) 酯 和 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己 ) 酯
将 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -6， 7- 二 甲 酸 6- 叔 丁 酯 (6.9g， 11.5mmol) 混 悬 于 30mL DCM 和 1R-2S-5R(-)- 薄荷醇 (23.0mmol) 中， 加入 EDC(23.0mmol) 和 DMAP( 催化剂 )。将该混合物 在 r.t. 搅拌 16h， 并用 DCM 稀释该混合物。 用 1N HCl 洗涤有机层， 用硫酸钠干燥并浓缩。 用 二氧化硅与己烷 -EtOAc 梯度纯化残余物 (25％ EtOAc-30％ )， 得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二 甲酸 6- 叔丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己 ) 酯 (3.0g)。LC-MS(m/z)738 ； 1 H NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.87(m， 1H)， 7.5(m， 1H)， 7.42(d， 1H)， 7.35(m， 2H)， 7.24(m， 1H)， 6.9(m， 2H)， 6.75(m， 1H)， 6.6(s， 1H)， 5.56(m， 1H)， 4.8-5.1(m， 1H)， 5.0(m， 2H)， 4.3-4.6(m， 3H)， 3.1(m， 2H)， 1.78(m， 1H)， 1.6(m， 3H)， 1.5(d， 9H)， 1.28(m， 2H)， 0.7-1.0(m， 9H)， 0.4(m， 3H) ； 和 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己 ) 1 酯 (3.1g)。LC-MS(m/z)738 ； H NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.50(m， 1H)， 7.5(d， 1H)， 7.43(d， 1H)， 7.37(m， 2H)， 7.21(m， 1H)， 6.9(m， 2H)， 6.76(m， 1H)， 6.58(s， 1H)， 5.62(m， 1H)， 4.8-5.1(m， 1H)， 5.0(s， 2H)， 4.6-4.35(m， 3H)， 3.05(m， 2H)， 1.8(m， 1H)， 1.6(m， 3H)， 1.5(d， 9H)， 1.26(m， 2H)， 0.7-1.0(m， 9H)， 0.4(m， 3H)。
(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六 氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲 基 - 环己 ) 酯
根据一般方法 M 使 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异 丙基 -5- 甲基 - 环己 ) 酯 (3.0g)N- 甲基化， 得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔 丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己 ) 酯 (3.7g)。LC-MS(m/z)752。
(3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六 氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲 基 - 环己 ) 酯
根据一般方法 M 使 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环 己酯 (3.0g)N- 甲基化， 得到 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己 ) 酯 (3.7g)。LC-MS(m/z)752。
(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己酯盐酸 盐
使用一般方法 C 使 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7-((1R， 2S，
5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己 ) 酯 (3.7g) 脱保护， 得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧 基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲 酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己酯盐酸盐 (3.1g， LC/MS ： m/z652)。
(3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己酯盐酸 盐
使用一般方法 C 使 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己 ) 酯 (3.9g) 脱保护， 得到 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧 基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲 酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己酯盐酸盐 (3.2g， LC/MS ： m/z652)。
(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异 丙基 -5- 甲基 - 环己酯和 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧 代 -6-((R)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己酯
用 (1- 溴 - 丙 基 )- 苯 (15mmol) 和 NaHCO3(16mmol) 处 理 在 DMF 中 的 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (2.6g， 4mmol)。将该混合物在 40℃搅拌 48h。将该化合物 倾入水， 用 EtOAc 萃取， 用水、 盐水洗涤， 干燥并浓缩。用二氧化硅纯化残余物 (EtOAc- 己 烷 -DCM-TEA， 0.5/5/4.5/0.02)， 得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 1 杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己酯 (401mg)，H NMR(400MHz， ， d6 丙
酮 )： 7.7(d， 1H)， 7.6(d， 1H)， 7.46(d， 1H)， 7.33(m， 7H)， 6.98(m， 2H)， 6.87(s， 1H)， 6.77(s，1H)， 5.65(s， 1H)， 5.13(s， 2H)， 4.55(m， 1H)， 4.20(s， 2H)， 3.9(m， 1H)， 3.55(m， 1H)， 3.38(s， 3H)， 2.95(m， 2H)， 1.6(m， 6H)， 1.15(m， 1H)， 0.95(m， 1H)， 0.9(m， 2H)， 0.8(m， 4H)， 0.7(d， 3H)， 0.65(m， 6H) 和 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((R)-1- 苯 基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异 丙基 -5- 甲基 - 环己酯 (230mg)。
(3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异 丙基 -5- 甲基 - 环己酯和 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧 代 -6-((R)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己酯
用 (1- 溴 - 丙 基 )- 苯 (15mmol) 和 NaHCO3(16mmol) 处 理 在 DMF 中 的 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (2.6g， 4mmol)。 将该混合物在 40℃搅拌 48h。 将该混合物倾入 水， 用 EtOAc 萃取， 用水、 盐水洗涤， 干燥并浓缩。 通过快速色谱法纯化残余物 ( 己烷 -EtOAc 4 ∶ 1)， 得到 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异 1 丙基 -5- 甲基 - 环己酯 HNMR(400MHz， ， d6 丙酮 ) ： 7.68(s， 1H)， 7.58(d， 1H)， 7.45(d， 1H)， 7.33(m ， 7H) ， 6.98(m ， 2H) ， 6.85(s ， 1H) ， 6.76(s ， 1H) ， 5.67(s ， 1H) ， 5.12(s ， 2H) ， 4.57(m ， 1H) ， 4.21(m ， 2H) ， 3.85(m ， 1H) ， 3.56(m ， 1H) ， 3.37(s ， 3H) ， 2.95(m ， 2H) ， 2.9(3H) ， 2.2(m ， 1H)， 1.6(m， 6H)， 1.15(m， 1H)， 1.0(m， 2H)， 0.83(m， 4H)， 0.78(d， 3H)， 0.64(m， 6H) ； 和 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((R)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环 1 己酯 ( H NMR(400MHz， ， d6 丙酮 ) ： 7.67(d， 1H)， 7.59(d， 1H)， 7.46(d， 1H)， 7.33-7.35(m， 7H)，
6.91(m， 2H)， 6.88(s， 1H)， 6.54(s， 1H)， 5.62(s， 1H)， 5.09(s， 2H)， 4.61(m， 1H)， 4.28(s， 2H)， 3.86-3.74(m， 3H)， 3.55(d， 1H)， 3.38(s， 3H)， 3.21-3.0(m， 3H)， 1.6(m， 6H)， 1.4-1.1(m， 2H)， 0.95(m， 1H)， 0.9(m， 2H)， 0.8(m， 4H)， 0.79(d， 3H)， 0.62(m， 6H)。
(3S， 7S)-3-(4- 羟 基 - 苯 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 甲 酸 和 (3S， 7S)-3-(4- 羟 基 - 苯 基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((R)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 甲酸
将 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异 丙基 -5- 甲基 - 环己酯 (300mg) 溶于 10mL 干 DCM 并冷却至 0℃。加入三氯化硼 (3mL， 1M 的 己烷溶液 )， 并将该混合物在 0℃搅拌 3 小时。浓缩该混合物并用水 / 饱和碳酸氢钠处理至 pH 7。用乙酸乙酯 -THF(9-1) 将含水混合物萃取 3 次并合并有机层。用硫酸钠干燥合并的 有机层并浓缩， 得到 (3S， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (183mg， LC/MS ： m/z 474)。
将 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((R)-1- 苯 基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异 丙基 -5- 甲基 - 环己酯 (230mg) 溶于 10mL 干 DCM 并冷却至 0℃。加入三氯化硼 (3mL， 1M 的 己烷溶液 )， 并将该混合物在 0℃搅拌 3 小时。浓缩该混合物并用水 / 饱和碳酸氢钠处理至 pH 7。用乙酸乙酯 -THF(9-1) 将含水混合物萃取 3 次并合并有机层。用硫酸钠干燥合并的 有机层并浓缩， 得到 (3S， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((R)-1- 苯基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (153mg， LC/MS ： m/z 474)。
(3R， 7S)-3-(4- 羟 基 - 苯 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 甲 酸 和 (3R， 7S)-3-(4- 羟 基 - 苯 基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((R)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 甲酸
在 0 ℃ 向 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己酯 (0.2mmol) 在 DCM(3mL) 中的溶液中加入 1N BCl3 的己烷溶液 (0.5mL)， 并将该混合物搅拌 3h。将该混合物蒸发至干， 并用水使残余物猝灭。 使用碳酸氢钠溶液将该混合物碱化至 pH 7。 用 EtOAc 和 10％ THF 萃取残余物。 洗涤有机层 并干燥至得到 (3R， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸， 为黄色固体 (122mg)。将该固体 用于下一步。
使用如上所述类似的方法将 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((R)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己酯转化成 (3R， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯 基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (118mg) 并且用于下一步。
(S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3S， 7S)-3-(4- 羟 基 - 苯 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯
按照一般方法 A 由 (3S， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 甲 酸 (183mg) 和 (S)-2- 氨基 -3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯盐酸盐制备 (S)-3-(4′ - 氰基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3S， 7S)-3-(4- 羟 基 - 苯 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (190mg)。 LC-MS(m/z)736。
(S)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-{[(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯
将 (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3S， 7S)-3-(4- 羟 基 - 苯 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (0.259mmol) 溶于 2mL DMF， 并加入 3， 4- 二氯苄基溴 (1.30mmol) 和碳酸钾 (1.30mmol)。该混合物在室温搅拌 6 小时， 并倾倒在乙酸乙酯和饱和 碳酸氢钠上。 用硫酸钠干燥有机层并浓缩。 用二氧化硅纯化残余物 ( 己烷 - 乙酸乙酯 -MeOH， 7-3-0.1)， 得到 (S)-3-(4 ′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-{[(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧
基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 1 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (96mg， LC/MS ： m/z 895)。 H NMR(400MHz， ， d6 丙 酮 )： 7.89-7.77(m， 5H)， 7.56(m， 2H)， 7.49(m， 2H)， 7.34(m， 1H)， 7.30-7.18(m， 7H)， 6.97(s， 1H)， 6.84(m， 2H)， 6.78(m， 2H)， 6.71(s， 1H)， 5.65(s， 1H)， 4.88(m， 2H)， 4.73(m， 1H)， 3.71(s， 3H)， 3.68(m， 1H)， 3.53(d， 1H)， 3.47(m， 1H)， 3.41(s， 3H)， 3.34(d， 1H)， 3.10(m， 1H)， 3.02(m， 1H)， 2.83-2.71(m， 2H)， 1.90-1.66(m， 2H)， 0.54(t， 3H)。
(S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3S， 7S)-3-(4- 羟 基 - 苯 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((R)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯
按照一般方法 A 由 (3S， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((R)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 甲 酸 (153mg) 和 (S)-2- 氨基 -3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯盐酸盐制备 (S)-3-(4′ - 氰基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3S， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((R)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (130mg)。 LC-MS(m/z)736。
(S)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-{[(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((R)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯
将 (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3S， 7S)-3-(4- 羟 基 - 苯 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((R)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (0.177mmol) 溶于 2mL DMF， 并加入 3， 4- 二氯苄基 溴 (0.885mmol) 和碳酸钾 (0.885mmol)。将该混合物在室温搅拌 6 小时， 并倾倒在乙酸乙 酯和饱和碳酸氢钠上。用硫酸钠干燥有机层并浓缩。用二氧化硅纯化残余物 ( 己烷 - 乙
酸乙酯 -MeOH， 7-3-0.1)， 得到 (S)-3-(4 ′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-{[(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((R)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 1 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯。 H NMR(400MHz， ， d6 丙 酮 ) ： 7.77-7.86(m， 5H)， 7.60(d， 1H)， 7.54(m， 3H)， 7.37(dd， 1H)， 7.32-7.18(m， 7H)， 6.97(d， 1H)， 6.92(s， 1H)， 6.82(m， 3H)， 6.78(m， 2H)， 6.71(s， 1H)， 5.65(s， 1H)， 4.95(m， 2H)， 4.66(m， 1H)， 3.76(m， 2H)， 3.70(s， 3H)， 3.58(m， 2H)， 3.40(s， 3H)， 3.06(m， 2H)， 3.02(m， 2H)， 2.83-2.72(m， 2H)， 1.96-1.7(m， 2H)， 0.54(t， 3H)。
(S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-(4- 羟 基 - 苯 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯
按照一般方法 A 由 (3R， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 甲 酸 (100mg) 和 (S)-2- 氨基 -3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯盐酸盐制备 (S)-3-(4′ - 氰基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (84mg)。
类似方法用于制备下列化合物 ： (S)-3-(4 ′ - 氯 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-(4- 羟 基 - 苯 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 ]- 氨 基 }- 丙 酸 甲 酯、 (S)-3-(4 ′ - 氟 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-(4- 羟 基 - 苯 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯和 (S)-2-{[(3R， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }-3-(4 ′ - 甲氧基 - 联 苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯。
(S)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯
将 (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-(4- 羟 基 - 苯 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (15mg) 溶于 1mL DMF， 并加入 3， 4- 二氯苄基溴 (46mg) 和碳酸钾 (26mg)。将该混合物在室温搅拌 6 小时， 并倾倒在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠上。 用硫酸钠干燥有机层并浓缩。用二氧化硅纯化残余物 ( 己烷 - 乙酸乙酯 -MeOH， 6-4-0.1)， 得 到 (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮 1 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (18mg， LC/MS ： m/z 894)。 H NMR(400MHz， ， d6 丙酮 ) ：
7.92-7.81(m， 5H)， 7.66(s， 1H)， 7.57(m， 3H)， 7.43(m， 1H)， 7.32-7.21(m， 7H)， 7.01-6.94(m， 5H)， 6.66(s， 1H)， 5.60(s， 1H)， 5.1(s， 2H)， 4.78(m， 1H)， 3.74(s， 3H)， 3.66(m， 1H)， 3.56(d， 1H)， 3.46(m， 1H)， 3.35(s， 3H)， 3.34(d， 1H)， 3.02-2.98(m， 2H)， 2.27(m， 2H)， 1.90-1.66(m， 2H)， 0.60(t， 3H)。
(S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-(4- 羟 基 - 苯 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((R)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯
按照一般方法 A 由 (3R， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((R)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 甲 酸 (100mg) 和 (S)-2- 氨基 -3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯盐酸盐制备 (S)-3-(4′ - 氰基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((R)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (68mg)。
(S)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((R)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯
将 (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-(4- 羟 基 - 苯 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((R)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (52mg) 溶于 1mL DMF。 向该溶液中加入 3， 4- 二氯苄基 溴 (33mg) 和碳酸钾。 将该混合物在室温搅拌 6 小时， 并倾倒在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠上。 用硫酸钠干燥有机层并浓缩。用二氧化硅纯化残余物 ( 己烷 - 乙酸乙酯 -MeOH， 6-4-0.1)， 得 到 (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((R)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮 1 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (16mg)。 LC/MS ： m/z 894)。 H NMR(400MHz， ， d6 丙酮 ) ：
7.92-7.81(m， 5H)， 7.66(s， 1H)， 7.57(m， 3H)， 7.43(m， 1H)， 7.32-7.21(m， 7H)， 7.01-6.94(m， 5H)， 6.66(s， 1H)， 5.60(s， 1H)， 5.1(s， 2H)， 4.78(m， 1H)， 3.74(s， 3H)， 3.66(m， 1H)， 3.56(d， 1H)， 3.46(m， 1H)， 3.35(s， 3H)， 3.34(d， 1H)， 3.02-2.98(m， 2H)， 2.27(m， 2H)， 1.90-1.66(m， 2H)， 0.60(t， 3H)。
(S)-7-[(S)-2-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-1- 甲 氧 基 羰 基 - 乙 基 氨 基 甲 酰 基 ]-3-(4- 羟基 - 苯基 )-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲 酸叔丁酯
向 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -6， 7- 二 甲 酸 6- 叔 丁 酯 (1mmol) 在 甲 醇 中 的 溶 液 中 加 入 Pd/ C(0.2mmol)。使用气囊将该化合物氢化 2-4h。使该化合物通过 C 盐垫并蒸发滤液， 得到 (S)-3-(4- 羟基 - 苯基 )-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯。 使用一般方法 A 将该酯转化成 (S)-7-[(S)-2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲 氧基羰基 - 乙基氨基甲酰基 ]-3-(4- 羟基 - 苯基 )-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸叔丁酯。LC-MS(m/z) ： 704。
下列特别典型的化合物基于其化学结构、 使用用于 ISIS Draw 和 MDL Crossfire Commander AutoNom 的 Autonom 2000(4.1 版， SP1， Elsevier MDL) 插件程序 (plug-in) 命 名。
实施例 1 ：
(S)-7-[(S)-1- 羧基 -2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 乙基氨基甲酰基 ]-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲 酸 4- 羟基 - 环己酯
按 照 一 般 方 法 H 和 B 由 中 间 体 A(76mg， 0.1mmol) 制 备 标 题 化 合 物 (66mg)。 LC-MS(m/z) ： 890。
实施例 2 ：
(S)-7-[(S)-1- 羧基 -2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 乙基氨基甲酰基 ]-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲 酸 3- 羟基 - 环戊酯
按 照 一 般 方 法 H 和 B 由 中 间 体 A(76mg， 0.1mmol) 制 备 标 题 化 合 物 (61mg)。 LC-MS(m/z) ： 876。
实施例 3 ：
(S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -6-( 吡啶 -4- 羰基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 ]- 氨基 }- 丙酸
按 照 一 般 方 法 F 和 B 由 中 间 体 A(76mg， 0.1mmol) 制 备 标 题 化 合 物 (73mg)。 LC-MS(m/z) ： 853。
实施例 4 ：
(S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -6-( 吡啶 -3- 羰基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 ]- 氨基 }- 丙酸
按 照 一 般 方 法 F 和 B 由 中 间 体 A(76mg， 0.1mmol) 制 备 标 题 化 合 物 (69mg)。 LC-MS(m/z) ： 852。
实施例 5 ：
(S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -6-((S)- 四氢 - 呋喃 -2- 羰基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
按 照 一 般 方 法 F 和 B 由 中 间 体 A(76mg， 0.1mmol) 制 备 标 题 化 合 物 (57mg)。 LC-MS(m/z) ： 845。
实施例 6 ：
(S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -6-((R)- 四氢 - 呋喃 -2- 羰基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
按 照 一 般 方 法 F 和 B 由 中 间 体 A(76mg， 0.1mmol) 制 备 标 题 化 合 物 (62mg)。 LC-MS(m/z) ： 845。
实施例 7 ：
(S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -6-(3- 苯 基 - 丙 -2- 炔 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
按 照 一 般 方 法 K 和 B 由 中 间 体 A(76mg， 0.1mmol) 制 备 标 题 化 合 物 (44mg)。 LC-MS(m/z) ： 862。
实施例 8 ：
(S)-7-[(S)-1- 羧基 -2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 乙基氨基甲酰基 ]-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲 酸异丙酯
(S)-7- 羟基 -6- 硝基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2， 3- 二甲酸 2- 异丙酯 3- 甲酯。 在 0 ℃向 (S)-7- 羟基 -1， 2， 3， 4- 四氢 - 异喹啉 -3- 甲酸甲酯盐酸盐 (3.0g， 12.3mmol) 在 TFA(40mL) 中的溶液中缓慢加入硝酸钠 (12.3mmol)， 然后搅拌， 缓慢温热至室温。完成 后， 除去过量的 TFA。将残余物溶于 DCM(100mL)， 用三乙胺 (10mL) 中和， 通过硅胶垫， 用 氨 -MeOH/DCM 作为洗脱剂。浓缩该混合物， 再溶于 DCM， 并加入三乙胺 (36.9mmol) 和氯甲 酸异丙酯 (29.6mmol)。氨基甲酸酯完全形成后， 用水合肼 (5mL 33％的水溶液 ) 处理该反 应混合物以裂解碳酸酯。将该反应混合物在 r.t. 搅拌过夜。浓缩该混合物， 溶于乙酸乙 酯。 用 1N HCl 和饱和碳酸氢钠洗涤有机层。 用硫酸钠干燥有机层， 减压浓缩， 得到硝化区域 异构体 (6- 和 8- 硝基取代的类似物 )。用硅胶色谱法分离区域异构体 (S)-7- 羟基 -6- 硝
基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2， 3- 二甲酸 2- 异丙酯 3- 甲酯和 (S)-7- 羟基 -8- 硝基 -3， 4- 二 氢 -1H- 异喹啉 -2， 3- 二甲酸 2 异丙酯 3- 甲酯， 使用己烷∶乙酸乙酯 (90 ∶ 10-70 ∶ 30) 1 作为洗脱剂。LC/MS ： m/z 339。 H NMR(400MHz， d6 DMSO) ： 10.8(d， 1H)， 7.8(s， 1H)， 7.0(d， 1H)， 4.7-5.0(m， 1H)， 4.5-4.7(m， 1H)， 4.4(m， 1H)， 3.5(d， 3H)， 3.1(m， 2H)， 1.2(m， 6H)。
(S)-3-[(S)-2-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-1- 甲 氧 基 羰 基 - 乙 基 氨 基 甲 酰 基 ]-7- 羟基 -6- 硝基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2- 甲酸异丙酯。根据一般方法 B 水解 (S)-7- 羟基 -6- 硝基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2， 3- 二甲酸 2- 异丙酯 3- 甲酯 (2.4mmol)， 得到酸 (0.704g)。根据一般方法 A 使 (S)-7- 羟基 -6- 硝基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2， 3- 二甲酸 2- 异丙酯 (2.16mmol) 与 (S)-2- 氨基 -3-(4 ′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲 酯 - 盐酸盐 (2.38mmol 偶合， 得到酰胺 (1.01g)。LC/MS ： m/z 588。
(S)-7-[(S)-2-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-1- 甲 氧 基 羰 基 - 乙 基 氨 基 甲 酰 基 ]-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六 氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸异丙酯。按照合成中间体 A 所述类似的方法还原和烷基化 / 环 化 (S)-3-[(S)-2-(4 ′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基羰基 - 乙基氨基甲酰基 ]-7- 羟 基 -6- 硝基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2- 甲酸异丙酯， 得到 (S)-7-[(S)-2-(4′ - 氰基 - 联 苯 -4- 基 )-1- 甲氧基羰基 - 乙基氨基甲酰基 ]-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸异丙酯 (0.037mg)。LC/MS ： m/ z 848， 850。
根据一般方法 B 水解 (S)-7-[(S)-2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基羰基 - 乙 基氨基甲酰基 ]-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸异丙酯 (35mg)， 得到标题化合物 (28mg)。LC/MS ： m/z 834。
实施例 9 ：
(S)-7-[(S)-1- 羧基 -2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 乙基氨基甲酰基 ]-3-[4-(3，4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲 酸异丁酯
按照一般方法 H 和 B 由 (S)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-({(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨基 )- 丙酸甲酯 ； 盐酸盐 (100mg) 制备标题化合物 (37mg)。LC-MS(m/z) ： 850。
实施例 10 ：
(S)-7-[(S)-1- 羧基 -2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 乙基氨基甲酰基 ]-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲 酸 2， 2- 二甲基 - 丙酯
按照一般方法 H 和 B 由中间体 A(100mg) 制备标题化合物 (34mg)。LC-MS(m/z) ：862。 实施例 11 ：
[1003] (S)-7-[(S)-1- 羧基 -2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 乙基氨基甲酰基 ]-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲 酸四氢 - 吡喃 -4- 基酯
[1002] 按 照 一 般 方 法 H 和 B 由 中 间 体 A(100mg， 0.13mmol) 制 备 标 题 化 合 物 (42mg)。LC-MS(m/z) ： 877。
[1006] 实施例 12 ：
[1007] (S)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-({(S)-6- 环丁烷羰基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄 氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨 基 )- 丙酸
[1008] 按 照 一 般 方 法 F 和 B 由 中 间 体 A(100mg， 0.13mmol) 制 备 标 题 化 合 物 (46mg)。 LC-MS(m/z) ： 832。
[1010] 实施例 13 ：
[1011] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-({(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-6- 异丁酰基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨 基 )- 丙酸
[1009] 按照一般方法 F 和 B 由中间体 A(40mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 819。
[1014] 实施例 14 ：
[1015] (S)-2-({(S)-6- 苯 磺 酰 基 -3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨 基 )-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )- 丙酸
[1013] 按照一般方法 E 和 B 由中间体 A(30mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 888。
[1018] 实施例 15 ：
[1019] (S)-2-({(S)-6- 苯 甲 酰 基 -3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨 基 )-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )- 丙酸
[1020] 按照一般方法 F 和 B 由中间体 A(30mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 852。
[1022] 实施例 16 ：
[1023] (S)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-({(S)-6- 环戊烷羰基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄 氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨 基 )- 丙酸
[1021] 按照一般方法 F 和 B 由中间体 A(30mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 845。
[1026] 实施例 17 ：
[1027] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -6-( 哌啶 -1- 羰基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1025] 按照一般方法 I 和 B 由中间体 A(30mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 859。
[1030] 实施例 18 ：
[1031] (S)-7-[(S)-1- 羧基 -2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 乙基氨基甲酰基 ]-3-[4-(3， 4- 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸 环丙基甲酯
[1029] 按照一般方法 H 和 B 由中间体 A(40mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 845。
[1034] 实施例 19 ：
[1035] (S)-7-[(S)-1- 羧基 -2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 乙基氨基甲酰基 ]-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲 酸 (R)-( 四氢 - 呋喃 -3- 基 ) 酯
[1033] 按照一般方法 H 和 B 由中间体 A(40mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 862。
[1038] 实施例 20 ：
[1039] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-6-( 呋喃 -2- 羰基 )-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1037] 按照一般方法 F 和 B 由中间体 A(25mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 842。
[1042] 实施例 21 ：
[1043] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-6-(3- 甲 基 - 苯 甲 酰 基 )-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1041] 按照一般方法 F 和 B 由中间体 A(25mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 865。
[1046] 实施例 22 ：
[1047] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-6-(4- 氟 - 苯 甲 酰 基 )-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1045] 按照一般方法 F 和 B 由中间体 A(25mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 870。 实施例 23 ：(S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-6-(4- 甲 氧 基 - 苯 甲 酰 基 )-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1052] 按照一般方法 F 和 B 由中间体 A(25mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 882。
[1054] 实施例 24 ：
[1055] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -6-(3- 三氟甲基 - 苯甲酰基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1053] 按照一般方法 F 和 B 由中间体 A(25mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 922。
[1058] 实施例 25 ：
[1059] (S)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-({(S)-6- 环己烷羰基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄 氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨 基 )- 丙酸
[1057] 按照一般方法 F 和 B 由中间体 A(50mg) 制备标题化合物 (31mg)。 LC-MS(m/z) ： 860。
[1062] 实施例 26 ：
[1063] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-6-( 萘 -1- 羰基 )-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1061] 按照一般方法 F 和 B 由中间体 A(50mg) 制备标题化合物 (28mg)。 LC-MS(m/z) ： 902。
[1066] 实施例 27 ：
[1067] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-6-( 萘 -2- 羰基 )-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1065] 按照一般方法 F 和 B 由中间体 A(50mg) 制备标题化合物 (28mg)。 LC-MS(m/z) ： 904。
[1070] 实施例 28 ：
[1071] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -6-( 噻吩 -2- 羰基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰
[1069] 基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1072] 按照一般方法 F 和 B 由中间体 A(30mg) 制备标题化合物 (25mg)。 LC-MS(m/z) ： 858。
[1074] 实施例 29 ：
[1075] (S)-7-[(S)-1- 羧基 -2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 乙基氨基甲酰基 ]-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲 酸叔丁酯
[1073] 按照一般方法 B 由 (S)-7-[(S)-2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基羰基 - 乙 基氨基甲酰基 ]-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸叔丁酯 (20mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 850。
[1078] 实施例 30 ：
[1079] (S)-3-(4 ′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-({(S)-6-(2- 环戊基 - 乙酰基 )-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨基 )- 丙酸
[1077] 按照一般方法 F 和 B 由中间体 A(40mg) 制备标题化合物 (20mg)。 LC-MS(m/z) ： 860。 实施例 31 ：(S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 唑 -3- 羰基 )-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二基 ]-6-(5- 甲基 - 异
[1084] 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸按照一般方法 F 和 B 由中间体 A(40mg) 制备标题化合物 (20mg)。 LC-MS(m/z) ： 858。
[1086] 实施例 32 ：
[1087] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -6-( 噻 吩 -2- 磺 酰 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1085] 按照一般方法 E 和 B 由中间体 A(40mg) 制备标题化合物 (20mg)。 LC-MS(m/z) ： 896。
[1090] 实施例 33 ：
[1091] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-({(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-6- 二 甲 基 氨 基 甲 酰 基 -2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )- 丙酸
[1089] 按照一般方法 I 和 B 由 (S)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-({(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰
[1093] 基 }- 氨基 )- 丙酸甲酯 ； 盐酸盐 (40mg) 制备标题化合物 (20mg)。LC-MS(m/z) ： 819。
[1094] 实施例 34 ：
[1095] (S)-2-({(S)-6- 苄基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙 酸
[1096] 按照一般方法 D 和 B 由中间体 A(40mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 838。实施例 35 ：
[1099] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-({(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -6- 苯乙基 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨 基 )- 丙酸
[1100] 按照一般方法 D 和 B 由中间体 A(40mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 852。
[1102] 实施例 36 ：
[1103] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -6-(2， 4， 6- 三氟 - 苯甲酰基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1101] 按照 - 般方法 F 和 B 由中间体 A(20mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 908。
[1106] 实施例 37 ：
[1107] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -6-( 甲 苯 -2- 磺 酰 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1105] 按照一般方法 E 和 B 由中间体 A(20mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 903。
[1110] 实施例 38 ：
[1111] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-6-(2- 甲基 - 苄基 )-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1109] 按照一般方法 D 和 B 由中间体 A(20mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 852。 实施例 39 ： (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-({(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -6- 吡啶 -2- 基甲基 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨基 )- 丙酸
[1116] 按照一般方法 D 和 B 由中间体 A(20mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 839。
[1118] 实施例 40 ：
[1119] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-({(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -6- 噻吩 -2- 基甲基 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨基 )- 丙酸
[1117] 按照一般方法 D 和 B 由中间体 A(20mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 844。
[1122] 实施例 41 ：
[1123] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-6-(2- 氟 - 苄基 )-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1121] 按照一般方法 D 和 B 由中间体 A(40mg) 制备标题化合物 (7mg)。 LC-MS(m/z) ： 856。 实施例 42 ：(S)-2-({(S)-6-(2- 氯 - 苄基 )-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨 基 )-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )- 丙酸
[1128] 按照一般方法 D 和 B 由中间体 A(40mg) 制备标题化合物 (7mg)。 LC-MS(m/z) ： 873。
[1130] 实施例 43 ：
[1131] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-6-(2- 甲 氧 基 - 苄 基 )-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1129] 按照一般方法 D 和 B 由中间体 A(40mg) 制备标题化合物 (11mg)。 LC-MS(m/z) ： 868。
[1134] 实施例 44 ：
[1135] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-6-(6- 甲基 - 吡啶 -2- 基甲基 )-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1133] 按照一般方法 D 和 B 由中间体 A(39.9mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 853。实施例 45 ：
[1139] (S)-2-({(S)-6-(6- 溴 - 吡 啶 -2- 基 甲 基 )-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨 基 )-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸
[1140] 按照一般方法 D 和 B 由中间体 A(39.9mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 921。
[1142] 实施例 46 ：
[1143] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-({(S)-6-(5- 氰 基 -6- 甲 基 硫 烷 基 - 吡 啶 -2- 基甲基 )-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )- 丙酸
[1141] 按照一般方法 D 和 B 由中间体 A(39.9mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 909。
[1146] 实施例 47 ：
[1147] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-6-(1H- 咪 唑 -2- 基 甲 基 )-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1145] 按照一般方法 D 和 B 由中间体 A(39.9mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 828。
[1150] 实施例 48 ：
[1151] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-6-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基甲基 )-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1149] 按照一般方法 D 和 B 由中间体 A(20mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 842。
[1154] 实施例 49 ：
[1155] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-({(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -6- 噻唑 -2- 基甲基 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨基 )- 丙酸
[1153] 按照一般方法 D 和 B 由中间体 A(25mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 846。
[1158] 实施例 50 ：
[1159] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -6-( 吡啶 -2- 羰基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1157] 按照一般方法 F 和 B 由中间体 A(20mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 853。
[1162] 实施例 51 ：
[1163] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-6-(2- 硝 基 - 苯 磺 酰 基 )-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1161] 按照一般方法 E 和 B 由中间体 A(30mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 932。
[1166] 实施例 52 ：
[1167] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-6-(3- 硝 基 - 苯 磺 酰 基 )-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1165] 按照一般方法 E 和 B 由中间体 A(30mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 933。 实施例 53 ：(S)-2-({(S)-6-(2- 氰基 - 苄基 )-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨 基 )-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )- 丙酸
[1172] 按照一般方法 D 和 B 由中间体 A(20mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 863。
[1174] 实施例 54 ：
[1175] (S)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-({(S)-6- 环丙基甲基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄 氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3。5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨 基 )- 丙酸
[1173] 按照一般方法 D 和 B 由中间体 A(25mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 802。
[1178] 实施例 55 ：
[1179] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -6-(3- 嘧啶 -2- 基 - 丙 -2- 炔基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1177] 按照一般方法 Q 由 3- 嘧啶 -2- 基 - 丙 -2- 炔 -1- 醇制备 2-(3- 溴 - 丙 -1- 炔基 )- 嘧啶并且用于制备标题化合物。按照一般方法 K 和 B 由中间体 A(38mg， 0.05mmol) 制 备标题化合物 (24mg)。LC-MS(m/z) ： 866。
[1182] 实施例 56 ：
[1183] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -6-(3- 噻吩 -3- 基 - 丙 -2- 炔基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1184] 按照一般方法 D 和 B 由中间体 A(200mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 869。
[1186] 实施例 57 ：
[1187] (S)-2-({(S)-6- 苯 甲 酰 基 -3-[4-(2， 6- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨 基 )-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )- 丙酸
[1185] 按照方法 C、 F 和 B 由 (S)-7-[(S)-2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基羰基 - 乙 基氨基甲酰基 ]-3-[4-(2， 6- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸叔丁酯 (50mg， 0.05mmol) 制备标题化合物 (16mg)。LC-MS(m/ z) ： 853。
[1190] 实施例 58 ：
[1191] (S)-2-({(S)-6- 苯 甲 酰 基 -3-[4-(2， 5- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨 基 )-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )- 丙酸
[1189] 按照一般方法 C 和 F 和 B 由 (S)-7-[(S)-2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基 羰基 - 乙基氨基甲酰基 ]-3-[4-(2， 5- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六 氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸叔丁酯 (40mg， 0.05mmol) 制备标题化合物 (20mg)。 LC-MS(m/z) ： 853。
[1194] 实施例 59 ：
[1195] (S)-2-({(S)-6- 苯甲酰基 -3-[4-(3- 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙 酸
[1193] 按照一般方法 C、 F 和 B 由 (S)-3-[4-(3- 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-7-[(S)-2-(4′ - 氰 基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基羰基 - 乙基氨基甲酰基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸叔丁酯 (40mg， 0.05mmol) 制备标题化合物 (17mg)。LC-MS(m/ z) ： 822。
[1198] 实施例 60 ：
[1199] (S)-2-({(S)-6- 苯甲酰基 -3-[4-(4- 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙 酸
[1197] 按照一般方法 C、 F 和 B 由 (S)-3-[4-(4- 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-7-[(S)-2-(4′ - 氰 基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基羰基 - 乙基氨基甲酰基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸叔丁酯 (40mg， 0.05mmol) 制备标题化合物 (16mg)。LC-MS(m/ z) ： 823。
[1202] 实施例 61 ：
[1203] (S)-2-({(S)-6- 苯甲酰基 -3-[4-(4- 氯 -3- 三氟甲基 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )-3-(4′ - 氰基 - 联 苯 -4- 基 )- 丙酸
[1204] 按 照 一 般 方 法 L 和 C 将 (S)-7-[(S)-2-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-1- 甲 氧 基 羰 基 - 乙 基 氨 基 甲 酰 基 ]-3-(4- 羟 基 - 苯 基 )-2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六 氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸叔丁酯转化成 (S)-2-({(S)-3-[4-(4- 氯 -3- 三氟甲基 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨基 )-3-(4 ′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯盐酸盐。按照一般方法 F 和 B 由 (S)-2-({(S)-3-[4-(4- 氯 -3- 三 氟 甲 基 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸 甲酯盐酸盐 (0.05mmol) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 886。
[1206] 实施例 62 ：
[1207] (S)-2-({(S)-6- 苯 甲 酰 基 -3-[4-(4- 甲 氧 基 -3- 三 氟 甲 基 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨 基 )-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸
[1205] 按照一般方法 L 和 C 将 (S)-7-[(S)-2-(4 ′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基羰 基 - 乙基氨基甲酰基 ]-3-(4- 羟基 - 苯基 )-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -6- 甲酸叔丁酯转化成 (S)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-({(S)-3-[4-(4- 甲氧基 -3- 三氟甲基 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )- 丙酸甲酯盐酸盐。按照一般方法 F 和 B 由 (S)-3-(4′ - 氰 基 - 联苯 -4- 基 )-2-({(S)-3-[4-(4- 甲氧基 -3- 三氟甲基 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )- 丙酸甲酯盐酸盐制备 标题化合物 (9mg)。LC-MS(m/z) ： 882。
[1210] 实施例 63 ：
[1211] (S)-7-[(S)-1- 羧基 -2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 乙基氨基甲酰基 ]-3-[4-(5， 6- 二氯 - 吡啶 -3- 基甲氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮 杂 - 蒽 -6- 甲酸叔丁酯
[1212] 按照一般方法 B 由 (S)-7-[(S)-2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基羰基 - 乙 基氨基甲酰基 ]-3-[4-(5， 6- 二氯 - 吡啶 -3- 基甲氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六 氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸叔丁酯 (10mg) 制备标题化合物 (6mg)。LC-MS(m/ z) ： 851。
[1214] 实施例 64 ：
[1215] (S)-2-({(S)-6- 苯甲酰基 -3-[4-(5， 6- 二氯 - 吡啶 -3- 基甲氧基 )- 苯基 ]-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )-3-(4′ - 氰基 - 联 苯 -4- 基 )- 丙酸
[1213] 按照一般方法 C、 F 和 B 由 (S)-7-[(S)-2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基 羰基 - 乙基氨基甲酰基 ]-3-[4-(5， 6- 二氯 - 吡啶 -2- 基甲氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸叔丁酯 (30mg) 制备标题化合物 (12mg)。 LC-MS(m/z) ： 855。
[1218] 实施例 65 ：
[1219] (S)-2-({(S)-6- 苄基 -3-[4-(5， 6- 二氯 - 吡啶 -3- 基甲氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2，
[1217] 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨 基 )-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )- 丙酸
[1220] 按照一般方法 C、 D 和 B 由 (S)-7-[(S)-2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基 羰基 - 乙基氨基甲酰基 ]-3-[4-(5， 6- 二氯 - 吡啶 -2- 基甲氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸叔丁酯 (15mg) 制备标题化合物 (7mg)。 LC-MS(m/z) ： 839。
[1222] 实施例 66 ：
[1223] (S)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(5， 6- 二氯 - 吡啶 -3- 基甲氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -6-( 噻 吩 -2- 羰 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1221] 按照一般方法 C、 F 和 B 由 (S)-7-[(S)-2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基 羰基 - 乙基氨基甲酰基 ]-3-[4-(5， 6- 二氯 - 吡啶 -2- 基甲氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸叔丁酯 (42mg， .05mmol) 制备标题化合物 (16mg)。LC-MS(m/z) ： 859。
[1226] 实施例 67 ：
[1227] (S)-2-({(S)-3-[4-(3- 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -6- 噻唑 -2- 基甲基 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨 基 )-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )- 丙酸
[1225] 按照一般方法 C、 D 和 B 由 (S)-3-[4-(3- 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-7-[(S)-2-(4′ - 氰 基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基羰基 - 乙基氨基甲酰基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸叔丁酯 (40mg， 0.05mmol) 制备标题化合物 (16mg)。LC-MS(m/ z) ： 811。
[1230] 实施例 68 ：
[1231] (S)-7-[(S)-1- 羧基 -2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 乙基氨基甲酰基 ]-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六 氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -6- 甲酸异丙酯
[1229] 按照一般方法 H 由 (S)-7- 羟基 -6- 硝基 -1， 2， 3， 4- 四氢 - 异喹啉 -3- 甲酸甲酯 (2.0g) 制备 (S)-7- 羟基 -6- 硝基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2， 3- 二甲酸 2- 异丙酯 3- 甲酯 (2.0g， LC-MS(m/z)340)。
[1234] 将 (S)-7- 羟基 -6- 硝基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2， 3- 二甲酸 2- 异丙酯 3- 甲 酯 (2.0g) 溶于 MeOH， 并加入 200mg Pd/C。将烧瓶抽真空， 置于氢气气囊压力下。将该反 应在 r.t. 搅拌 1.5h， 用 C 盐垫过滤。用 EtOAc 和 DCM 洗涤 C 盐垫。合并滤液， 蒸发， 得到 (S)-6- 氨基 -7- 羟基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2， 3- 二甲酸 2- 异丙酯 3- 甲酯 (1.8g)。 LC-MS(m/z)310。
[1233] 将 (S)-6- 氨基 -7- 羟基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2， 3- 二甲酸 2- 异丙酯 3- 甲 酯 (1.8g) 溶 于 10mL EtOAc， 加 入 20mL 水 和 5.0g 碳 酸 氢 钠。 加 入 在 10mL EtOAc 中 的 2- 氯 -2-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]- 乙酰氯， 并将该混合物在 rt 搅拌 1.5h。用盐 水洗涤有机层， 干燥， 蒸发。将残余物溶于 15mL DMF， 并加入碳酸钾 (4.1g)。将该混合物 在 r.t. 搅拌 3h， 并倾倒在水和 EtOAc 上。用 1N HCl 洗涤有机层， 干燥， 蒸发。用二氧化硅 纯化残余物 ( 己烷 -EtOAc-2M 氨的 MeOH 溶液 )， 得到 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 异丙酯 7- 甲 酯 (2.0g)。LC-MS(m/z)600。
[1235] 按 照 一 般 方 法 B 水 解 (S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 异丙酯 7- 甲酯 (2.0g)， 得到 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮 杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 异丙酯 (1.7g)。LC-MS(m/z)586。
[1237] 将 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 异丙酯 (0.342mmol) 溶于 DMF(2mL)， 并加入碳酸钾 (1.71mmol) 和碘甲烷 (3.42mmol)。 将混合物在室温搅拌 30 分钟并在 40℃加热 4 小时。 将混 合物倾倒在乙酸乙酯和水上。用 1N HCl 洗涤有机层， 干燥并浓缩， 得到 (S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 异丙酯 7- 甲酯 (204mg， LC/MS ： m/z616)。
[1238] 根据一般方法 A 和 B 将 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六 氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -6， 7- 二 甲 酸 6- 异 丙 酯 7- 甲 酯 (204mg) 水解并与 2- 氨基 -3-(4 ′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 - 盐酸盐偶合， 得到 (S)-7-[(S)-2-(4 ′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基羰基 - 乙基氨基甲酰基 ]-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六 氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -6- 甲酸异丙酯 (161mg， LC/MS ： m/z862)。
[1239] 根据一般方法 B 由 (S)-7-[(S)-2-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-1- 甲氧基羰基 - 乙 基氨基甲酰基 ]-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六 氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸异丙酯 (140mg) 制备标题化合物 (96mg)。LC/MS ： m/z848。
[1240] 实施例 69 ：
[1241] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-(3- 苯 基 - 丙 -2- 炔 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1242] 按照一般方法 Q 由 3- 苯基 - 丙 -2- 炔 -1- 醇制备 (3- 溴 - 丙 -1- 炔基 )- 苯并且 用于制备标题化合物。按照一般方法 K 和 B 由中间体 B(150mg) 和 3- 溴 - 丙 -1- 炔基苯制 备标题化合物 (140mg)。LC-MS(m/z) ： 876。
[1244] 实施例 70 ：
[1245] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯
[1243] 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-(1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1246] 按照一般方法 D( 使用氰基硼氢化钠替代三乙酰氧基硼氢化钠 ) 和 B 由中间体 B(242mg， ) 制备标题化合物 (42mg)。LC-MS(m/z) ： 882。
[1248] 实施例 71 ：
[1249] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-6-(2- 乙基 - 苄基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1247] 按 照 一 般 方 法 D 和 B 由 中 间 体 B(38mg， 0.05mmol) 制 备 标 题 化 合 物 (33mg)。 LC-MS(m/z) ： 880。
[1252] 实施例 72 ：
[1253] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-6-(2- 异丙基 - 苄基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1251] 按 照 一 般 方 法 D 和 B 由 中 间 体 B(38mg， 0.05mmol) 制 备 标 题 化 合 物 (28mg)。LC-MS(m/z) ： 894。
[1256] 实施例 73 ：
[1257] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-({(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-6- 茚 满 -2- 基 -1- 甲 基 -2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )- 丙酸
[1258] 按照一般方法 D 和 B 由中间体 C(175mg， 0.3mmol) 和 2- 茚满酮 (0.6mmol) 制备 茚满基中间体即 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-6- 茚满 -2- 基 -1- 甲基 -2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (158mg)。将该茚满基中间 体不经进一步纯化使用。
[1260] 按 照 一 般 方 法 A 和 B 由 该 茚 满 基 中 间 体 (63mg， 0.1mmol) 和 (S)-2- 氨 基 -3-(4 ′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯盐酸盐 (36mg， 0.12mmol) 制备标题化合物 (32mg)。LC-MS(m/z) ： 879。
[1261] 实施例 74 ：
[1262] (S)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-({(S)-6- 环戊基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧 基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨基 )- 丙酸
[1259] 按照一般方法 D 和 B 由中间体 C(130mg， 0.25mmol) 和环戊酮 (0.5mmol) 制备环戊 基中间体即 (S)-6- 环戊基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (95mg)。将该环戊基中间体不经进一 步纯化使用。
[1265] 按 照 一 般 方 法 A 和 B 由 该 环 戊 基 中 间 体 (15mg， 0.025mmol) 和 (S)-2- 氨 基 -3-(4 ′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯盐酸盐 (8mg， 0.025mmol) 制备标题化合物 (13mg)。LC-MS(m/z) ： 830。
[1264] 实施例 75 ：
[1267] (S)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-({(S)-6- 环己基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧 基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨基 )- 丙酸
[1268] 按 照 一 般 方 法 D 和 B 由 中 间 体 B(38mg， 0.05mmol) 制 备 标 题 化 合 物 (24mg)。 LC-MS(m/z) ： 844。
[1270] 实施例 76 ：
[1271] (S)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-({(S)-6- 环丁基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧 基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨基 )- 丙酸
[1269] 按 照 一 般 方 法 D 和 B 由 中 间 体 B(38mg， 0.05mmol) 制 备 标 题 化 合 物 (22mg)。 LC-MS(m/z) ： 816。
[1274] 实施例 77 ：
[1275] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-(1- 苯基 - 环戊基甲基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1273] 在 0℃向 (1- 苯基 - 环戊基 )- 甲醇 (1.0g， 5.7mmol) 在 DCM(20mL) 中的溶液中加入戴斯 - 马丁氧化剂 (Dess-Martin Periodine)(6.8mmol， 1.2eq) 和碳酸氢钠 (6.8mmol， 1.2eq)。 将该反应混合物该温度搅拌 2h， 缓慢温热至室温。 反应完成后， 将该混合物倾入水 (50mL)， 用 DCM(50mL) 萃取。然后用硫酸钠干燥有机混合物， 减压浓缩， 得到 1- 苯基 - 环戊 烷甲醛 (812mg)， 将其即刻按照一般方法 D 和 B 用于由中间体 B(20mg， 0.025mmol) 合成标题 化合物 (14mg)。LC-MS(m/z) ： 923。
[1278] 实施例 78 ：
[1279] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-({(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-6- 乙基 -1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨基 )- 丙酸
[1280] 按 照 一 般 方 法 D 和 B 由 中 间 体 B(38mg， 0.05mmol) 制 备 标 题 化 合 物 (18mg)。 LC-MS(m/z) ： 792。
[1282] 实施例 79 ：
[1283] (S)-2-({(S)-6-( 羧 基 - 苯 基 - 甲 基 )-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨 基 )-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸
[1281] 按 照 一 般 方 法 K 和 B 由 中 间 体 B(38mg， 0.05mmol) 制 备 标 题 化 合 物 (32mg)。 LC-MS(m/z) ： 895。
[1286] 实施例 80 ：
[1287] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-(1- 苯基 - 乙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1285] 按照一般方法 K 和 B 由中间体 C(53mg， 0.1mmol) 和 (1- 溴 - 乙基 )- 苯 (38mg， 0.2mmol) 制备 1- 苯乙基中间体即 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧 代 -6-(1- 苯基 - 乙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (44mg)。 将该 1- 苯乙基中间体不经进一步纯化使用。
[1290] 按 照 一 般 方 法 A 和 B 由 该 1- 苯 乙 基 中 间 体 (31mg， 0.05mmol) 和 (S)-2- 氨 基 -3-(4 ′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯盐酸盐 (16mg， 0.05mmol) 制备标题化合物 (27mg)。LC-MS(m/z) ： 865。
[1291] 实施例 81
[1292] (S)-2-({(S)-6-(2- 乙 酰 基 氨 基 -4- 甲 基 - 噻 唑 -5- 磺 酰 基 )-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨基 )-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸 ( 较高极性的非对映异构体 )
[1289] 按照一般方法 E 使 (S)-3-(4 ′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-({(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨基 )- 丙酸甲酯 (760mg) 与 2- 乙酰基氨基 -4- 甲基 - 噻唑 -5- 磺酰氯 (381mg) 反应， 得到 (S)-2-({(S)-6-(2- 乙酰基氨基 -4- 甲基 - 噻唑 -5- 磺酰基 )-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄 氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨 基 )-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 (800mg)， 为非对映异构体的混合物。通过硅 胶快速色谱法分离非对映异构体 (DCM ∶ EtOAc 9 ∶ 1-6 ∶ 4)。使用一般方法 B 水解较高 极性的非对映异构体 (LC-MS m/z 982， 12mg)， 得到标题化合物 (8mg， 较高极性的非对映异 构体 )。LC-MS(m/z) ： 967。
[1295] 实施例 82 ：
[1296] (S)-7-((S)-2- 联苯 -4- 基 -1- 羧基 - 乙基氨基甲酰基 )-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧
[1294] 基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸异丙酯
[1297] 按照一般方法 H 由 (S)-7- 羟基 -6- 硝基 -1， 2， 3， 4- 四氢 - 异喹啉 -3- 甲酸甲酯 (2.0g) 制备 (S)-7- 羟基 -6- 硝基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2， 3- 二甲酸 2- 异丙酯 3- 甲酯 (2.0g， LC-MS(m/z)340)。
[1299] 将 (S)-7- 羟基 -6- 硝基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2， 3- 二甲酸 2- 异丙酯 3- 甲酯 (2.0g) 溶于 MeOH， 并加入 200mg Pd/C。将烧瓶抽真空， 置于氢气气囊压力下。将该反应在 rt 搅拌 1.5h， 用 C 盐垫过滤。用 EtOAc 和 DCM 洗涤 C 盐垫。合并滤液， 蒸发， 得到 (S)-6- 氨 基 -7- 羟基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2， 3- 二甲酸 2- 异丙酯 3- 甲酯 (1.8g)。LC-MS(m/ z)310。
[1298] 将 (S)-6- 氨基 -7- 羟基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2， 3- 二甲酸 2- 异丙酯 3- 甲 酯 (1.8g) 溶 于 10mL EtOAc， 加 入 20mL 水 和 5.0g 碳 酸 氢 钠。 加 入 在 10mL EtOAc 中 的 2- 氯 -2-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]- 乙酰氯， 并将该混合物在 rt 搅拌 1.5h。用盐水 洗涤有机层， 干燥， 蒸发。将残余物溶于 15mL DMF， 并加入碳酸钾 (4.1g)。将该混合物在 rt 搅拌 3h， 并倾倒在水和 EtOAc 上。用 1N HCl 洗涤有机层， 干燥， 蒸发。用二氧化硅纯化残余 物 ( 己烷 -EtOAc-2M 氨的 MeOH 溶液 )， 得到 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 异丙酯 7- 甲酯 (2.0g)。 LC-MS(m/z)600。
[1301] 按 照 一 般 方 法 B 水 解 (S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 异丙酯 7- 甲酯 (2.0g)， 得到 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮 杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 异丙酯 (1.7g)。LC-MS(m/z)586。
[1302] 根据一般方法 A 使 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 异丙酯 (120mg) 与 (S)-2- 氨基 -3- 联 苯 -4- 基 - 丙酸甲酯盐酸盐偶合， 得到 (S)-7-((S)-2- 联苯 -4- 基 -1- 甲氧基羰基 - 乙基氨 基甲酰基 )-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸异丙酯 (151mg， LC/MS ： m/z 825)。
[1303] 根据一般方法 B 由 (S)-7-((S)-2- 联苯 -4- 基 -1- 甲氧基羰基 - 乙基氨基甲酰 基 )-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -6- 甲酸异丙酯 (101mg) 制备标题化合物 (71mg)。LC/MS ： m/z 809。
[1304] 实施例 83 ：
[1305] (S)-2-({(S)-6- 苯甲酰基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3，
[1300] 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )-3-(4- 吡啶 -4- 基 - 苯 基 )- 丙酸
[1306] 根 据 一 般 方 法 C 由 (S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六 氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -6， 7- 二 甲 酸 6- 叔 丁 酯 7- 甲 酯 (2.2g) 制 备 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 甲酸甲酯盐酸盐 (1.8g， LC/MS ： m/z 514)。
[1308] 根据一般方法 F 由 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸甲酯盐酸盐 (1.8g) 制备 (S)-6- 苯甲酰 基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 直接 氮杂 - 蒽 -7- 甲酸甲酯 (1.6g， LC/MS ： m/z 618)， 除不进行后处理外。蒸发该混合物， 置于二氧化硅上。
[1309] 根据一般方法 B 由 (S)-6- 苯甲酰基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸甲酯 (1.6g) 制备 (S)-6- 苯 甲酰基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (“中间体 D” )(1.4g， LC/MS ： m/z 604)。
[1310] 根 据 一 般 方 法 A 由 中 间 体 D(100mg) 和 (S)-2- 氨 基 -3-(4- 吡 啶 -4- 基 - 苯 基 )- 丙酸甲酯双盐酸盐制备 (S)-2-({(S)-6- 苯甲酰基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )-3-(4- 吡 啶 -4- 基 - 苯基 )- 丙酸甲酯 (61m g， LC/MS ： m/z 842)。
[1311] 根据一般方法 B 由 (S)-2-({(S)-6- 苯甲酰基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )-3-(4- 吡 啶 -4- 基 - 苯基 )- 丙酸甲酯 (50mg) 制备标题化合物 (41mg)。LC/MS ： m/z 828。
[1312] 实施例 84 ：
[1313] (S)-2-({(S)-6- 苯甲酰基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )-3-(4′ - 氯 - 联苯 -4- 基 )- 丙 酸
[1307] 根据一般方法 A 由中间体 D(100mg) 和 (S)-2- 氨基 -3-(4′ - 氯 - 联苯 -4- 基 )- 丙 酸甲酯盐酸盐制备 (S)-2-({(S)-6- 苯甲酰基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )-3-(4′ - 氯 - 联 苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 (71m g， LC/MS ： m/z 878)。
[1316] 根据一般方法 B 由 (S)-2-({(S)-6- 苯甲酰基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨 基 )-3-(4 ′ - 氯 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 (61mg) 制备标题化合物 (50mg)。LC/MS ： m/z 862。
[1317] 实施例 85 ：
[1318] (S)-2-({(S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -6- 吡啶 -2- 基甲基 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨 基 )-3-(4 ′ - 甲 基 - 联 苯 -4- 基 )- 丙酸
[1315] 根据一般方法 A 和 C 由 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 (150mg) 和 (S)-2- 氨 基 -3-(4′ - 甲基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯盐酸盐制备 (S)-2-({(S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄 氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨 基 )-3-(4′ - 甲基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯盐酸盐 (74mg， LC/MS ： m/z751)。
[1320] 根据一般方法 D 由 (S)-2-({(S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨 基 )-3-(4 ′ - 甲 基 - 联 苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯盐酸盐 (54mg) 制备 (S)-2-({(S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-2- 氧代 -6- 吡啶 -2- 基甲基 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨基 )-3-(4′ - 甲基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 (16mg， LC/MS ： m/z842)。
[1322] 根据一般方法 B 由标题化合物的甲酯 (16mg) 制备标题化合物 (9mg)。LC/MS ： m/ z828。
[1321] 实施例 86 ：
[1324] (S)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1325] 使 用 一 般 方 法 B 由 (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (46mg) 制备标题化合物 (28mg)。LC-MS(m/z) ： 881。
[1326] 实施例 87 ：
[1328] (S)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-{[(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1327] 使 用 一 般 方 法 B 由 (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (32mg) 制备标题化合物 (28mg)。LC-MS(m/z) ： 881。
[1330] 实施例 88 ：
[1332] (S)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-{[(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((R)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1331] 使 用 一 般 方 法 B 由 (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((R)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (25mg) 制备标题化合物 (22mg)。LC-MS(m/z) ： 879。
[1335] 实施例 89 ：
[1336] (S)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((R)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1334] 使 用 一 般 方 法 B 由 (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((R)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (60mg) 制备标题化合物 (54mg)。LC-MS(m/z) ： 879。
[1339] 实施例 90 ：
[1340] (S)-3-(4 ′ - 氯 - 联苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1338] 使用一般方法 K 将 (S)-3-(4′ - 氯， - 联苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯 基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (74mg) 转化成 (S)-3-(4′ - 氯 - 联苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (60mg)。该酯 在使用一般方法 B 水解时得到标题化合物 (52mg)。LC-MS(m/z) ： 888。
[1343] 实施例 91 ：
[1344] (S)-2-{[(3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 ]- 氨基 }-3-(4′ - 甲氧基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸
[1345] 使 用 一 般 方 法 K 将 (S)-2-{[(3R， 7S)-3-(4- 羟 基 - 苯 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 ]- 氨基 }-3-(4′ - 甲氧基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯转化成 (S)-2-{[(3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }-3-(4′ - 甲氧基 - 联苯 -4- 基 )- 丙 酸甲酯 (64mg)。该酯在水解时得到标题化合物 (58mg)。LCMS(m/z) ： 884。
[1347] 实施例 92 ：
[1348] (S)-2-{[(3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 ]- 氨基 }-3-(4′ - 氟 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸
[1346] 使用一般方法 K 将 (S)-3-(4′ - 氟 - 联苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯 基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯转化成 (S)-2-{[(3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧
[1350] 基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }-3-(4′ - 氟 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 (70mg)。该酯在 水解时得到标题化合物 (64mg)。LCMS(m/z) ： 872。
[1351] 实施例 93 ：
[1352] (S)-3-(4 ′ - 氯 - 联苯 -4- 基 )-2-{[(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1353] 将 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 (8.0g， 13.3mmol) 混悬于 30mL DCM， 并加入 1R-2S-5R(-)- 薄荷醇 (26.6mmol)、 EDC(26.6mmol) 和 DMAP( 催化剂 )。将该混合物在 rt 搅 拌 6h， 并用 DCM 稀释该混合物。用水和盐水洗涤有机层， 用硫酸钠干燥并浓缩。用二氧化硅 与己烷 -EtOAc 梯度 (0％ EtOAc-30％ ) 纯化残余物， 得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧 基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔 1 丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己 ) 酯 (2.4g， H NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.2(m， 1H)， 7.5(m， 1H)， 7.42(d， 1H)， 7.35(m， 2H)， 7.25(m， 1H)， 6.9(m， 2H)， 6.7(m， 1H)， 6.6(s， 1H)， 5.55(m， 1H)， 4.8-5.1(m， 1H)， 5.0(s， 2H)， 4.3-4.6(m， 3H)， 3.1(m， 2H)， 1.8(m， 1H)， 1.6(m， 3H)， 1.5(d， 9H)， 1.3(m， 2H)， 0.7-1.0(m， 9H)， 0.4(m， 3H)。
[1355] 根据一般方法 M 使 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异丙 基 -5- 甲基 - 环己 ) 酯 N- 甲基化 (3.9g)， 得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔 丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己 ) 酯 (4.9g， 未分离为纯物质 )。
[1356] 使用一般方法 C 使 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己 ) 酯 (3.9g) 脱保护， 得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧 基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲 酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己酯盐酸盐 (3.5g， LC/MS ： m/z 652)。
[1357] 将 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己
[1354] 酯 (3.5g， 5.37mmol) 溶于 10mL DMF， 并加入碳酸氢钠 (21.5mmol) 和 (1- 溴 - 丙基 )- 苯 (10.7mmol)。 将该混合物在 50℃搅拌 20h 并在室温搅拌 48 小时。 将该混合物倾倒在乙醚和10％碳酸钠上。 用乙醚萃取水层并合并有机层。 用硫酸钠干燥有机层并浓缩。 用二氧化硅纯 化残余物 (EtOAc- 己烷 -DCM-TEA， 0.5/5/4.5/0.02)， 得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧 基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 1 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己酯 (803mg， ， HNMR(400MHz， ， d6 丙 酮 ) ： 7.7(d， 1H)， 7.6(d， 1H)， 7.46(d， 1H)， 7.33(m， 7H)， 6.98(m， 2H)， 6.87(s， 1H)， 6.77(s， 1H)， 5.65(s， 1H)， 5.13(s， 2H)， 4.55(m， 1H)， 4.20(s， 2H)， 3.9(m， 1H)， 3.55(m， 1H)， 3.38(s， 3H)， 2.95(m， 2H)， 1.6(m， 6H)， 1.15(m， 1H)， 0.95(m， 1H)， 0.9(m， 2H)， 0.8(m， 4H)， 0.7(d， 3H)， 0.65(m， 6H)。
[1358] 将 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异 丙基 -5- 甲基 - 环己酯 (0.80g) 溶于 20mL 干 DCM 并冷却至 0 ℃。加入三氯化硼 (8mL， 1M 的己烷溶液 )， 并将该混合物在 0℃搅拌 3.5 小时。浓缩该混合物并用水 / 饱和碳酸氢钠处 理至 pH 7。用乙酸乙酯 -THF(9-1) 将含水混合物萃取 3 次并合并有机层。用硫酸钠干燥 合并的有机层并浓缩， 得到 (3S， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (601mg， LC/MS ： m/ z 474)。
[1359] 使用一般方法 A 由 (3S， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 甲 酸 (70mg) 和 (S)-2- 氨 基 -3-(4 ′ - 氯 - 联 苯 -4- 基 )- 丙 酸 甲 酯 盐 酸 盐 制 备 (S)-3-(4 ′ - 氯 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3S， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (68mg， LC/ MS ： m/z 745)。
[1360] 将 (S)-3-(4 ′ - 氯 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3S， 7S)-3-(4- 羟 基 - 苯 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (68mg， 0.091mmol) 溶于 2mL DMF， 并加入 3， 4- 二氯 苄基溴 (0.46mmol) 和碳酸钾 (0.46mmol)。将该混合物在室温搅 8 小时， 并倾倒在乙酸 乙酯和 10 ％碳酸钠上。用盐水洗涤有机层， 用硫酸钠干燥并浓缩。用二氧化硅纯化残余 物 ( 己 烷 - 乙 酸 乙 酯 -MeOH， 7-3-0.1)， 得 到 (S)-3-(4 ′ - 氯 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (17mg， LC/MS ： m/z 903)。
[1361] 根 据 一 般 方 法 B 由 (S)-3-(4 ′ - 氯 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (17mg) 制备标题化合物 (8mg)。LC/MS ： m/z 889。
[1362] 实施例 94 ：
[1363] (S)-2-{[(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 ]- 氨基 }-3-(4′ - 甲氧基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸
[1365] 将 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 (8.0g， 13.3mmol) 混悬于 30mL DCM， 并加入 1R-2S-5R(-)- 薄荷醇 (26.6mmol)、 EDC(26.6mmol) 和 DMAP( 催化剂 )。 将该混合物在 r.t. 搅 拌 6h， 并用 DCM 稀释该混合物。用水和盐水洗涤有机层， 用硫酸钠干燥并浓缩。用二氧化硅 与己烷 -EtOAc 梯度 (0％ EtOAc-30％ ) 纯化残余物， 得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧 基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔 1 丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己 ) 酯 (2.4g， H NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.2(m，1H)， 7.5(m， 1H)， 7.42(d， 1H)， 7.35(m， 2H)， 7.25(m， 1H)， 6.9(m， 2H)， 6.7(m， 1H)， 6.6(s， 1H)， 5.55(m， 1H)， 4.8-5.1(m， 1H)， 5.0(s， 2H)， 4.3-4.6(m， 3H)， 3.1(m， 2H)， 1.8(m， 1H)， 1.6(m， 3H)， 1.5(d， 9H)， 1.3(m， 2H)， 0.7-1.0(m， 9H)， 0.4(m， 3H)。
[1366] 根据一般方法 M 使 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异丙 基 -5- 甲基 - 环己 ) 酯 N- 甲基化 (3.9g)， 得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔 丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己 ) 酯 (4.9g， 未分离为纯物质 )。
[1367] 使用一般方法 C 使 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己 ) 酯 (3.9g) 脱保护， 得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧 基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲 酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己酯盐酸盐 (3.5g， LC/MS ： m/z652)。
[1368] 将 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己 酯 (3.5g， 5.37mmol) 溶于 10mL DMF， 并加入碳酸氢钠 (21.5mmol) 和 (1- 溴 - 丙基 )- 苯 (10.7mmol)。 将该混合物在 50℃搅拌 20h 并在室温搅拌 48 小时。 将该混合物倾倒在乙醚和 10％碳酸钠上。 用乙醚萃取水层并合并有机层。 用硫酸钠干燥有机层并浓缩。 用二氧化硅纯 化残余物 (EtOAc- 己烷 -DCM-TEA， 0.5/5/4.5/0.02)， 得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧 基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 1 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己酯 (803mg， ， HNMR(400MHz， ， d6 丙 酮 ) ： 7.7(d， 1H)， 7.6(d， 1H)， 7.46(d， 1H)， 7.33(m， 7H)， 6.98(m， 2H)， 6.87(s， 1H)， 6.77(s， 1H)， 5.65(s， 1H)， 5.13(s， 2H)， 4.55(m， 1H)， 4.20(s， 2H)， 3.9(m， 1H)， 3.55(m， 1H)， 3.38(s， 3H)， 2.95(m， 2H)， 1.6(m， 6H)， 1.15(m， 1H)， 0.95(m， 1H)， 0.9(m， 2H)， 0.8(m， 4H)，0.7(d， 3H)， 0.65(m， 6H)。
[1369] 将 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异 丙基 -5- 甲基 - 环己酯 (0.80g) 溶于 20mL 干 DCM， 并冷却至 0℃。加入三氯化硼 (8mL， 1M 的 己烷溶液 )， 并将该混合物在 0℃搅拌 3.5 小时。浓缩该混合物， 并用水 / 饱和碳酸氢钠处 理至 pH 7。用乙酸乙酯 -THF(9-1) 将含水混合物萃取 3 次， 并合并有机层。用硫酸钠干燥 合并的有机层并浓缩， 得到 (3S， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (601mg， LC/MS ： m/ z 474)。
[1370] 使用一般方法 A 由 (3S， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (70mg) 和 (S)-2- 氨 基 -3-(4′ - 甲氧基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯盐酸盐制备 (S)-2-{[(3S， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯 基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }-3-(4′ - 甲氧基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 (64mg， LC/MS ： m/ z 741)。
[1371] 将 (S)-2-{[(3S， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }-3-(4 ′ - 甲 氧基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 (64mg， 0.087mmol) 溶于 2mL DMF， 并加入 3， 4- 二氯苄基 溴 (0.43mmol) 和碳酸钾 (0.43mmol)。将该混合物在室温搅 8 小时， 并倾倒在乙酸乙酯和 10 ％碳酸钠上。用盐水洗涤有机层， 用硫酸钠干燥并浓缩。用二氧化硅纯化残余物 ( 己 烷 - 乙酸乙酯 -MeOH， 7-3-0.1)， 得到 (S)-2-{[(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }-3-(4′ - 甲氧基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 (24mg， LC/MS ： m/ z 899)。
[1372] 根据一般方法 B 由 (S)-2-{[(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }-3-(4′ - 甲氧基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 (21mg) 制备标题化 合物 (19mg)。LC/MS ： m/z 886。
[1373] 实施例 95 ：
[1374] (S)-2-{[(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 ]- 氨基 }-3-(4′ - 氟 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸
[1375] 将 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 (8.0g， 13.3mmol) 混悬于 30mL DCM， 并加入 1R-2S-5R(-)- 薄荷醇 (26.6mmol)、 EDC(26.6mmol) 和 DMAP( 催化剂 )。 将该混合物在 r.t. 搅 拌 6h， 并用 DCM 稀释该混合物。用水和盐水洗涤有机层， 用硫酸钠干燥并浓缩。用二氧化硅 与己烷 -EtOAc 梯度 (0％ EtOAc-30％ ) 纯化残余物， 得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧 基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔 1 丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己 ) 酯 (2.4g， H NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.2(m， 1H)， 7.5(m， 1H)， 7.42(d， 1H)， 7.35(m， 2H)， 7.25(m， 1H)， 6.9(m， 2H)， 6.7(m， 1H)， 6.6(s， 1H)， 5.55(m， 1H)， 4.8-5.1(m， 1H)， 5.0(s， 2H)， 4.3-4.6(m， 3H)， 3.1(m， 2H)， 1.8(m， 1H)， 1.6(m， 3H)， 1.5(d， 9H)， 1.3(m， 2H)， 0.7-1.0(m， 9H)， 0.4(m， 3H)。
[1376] 根据一般方法 M 使 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异丙 基 -5- 甲基 - 环己 ) 酯 N- 甲基化 (3.9g)， 得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔 丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己 ) 酯 (4.9g， 未分离为纯物质 )。
[1378] 使用一般方法 C 使 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7-((1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己 ) 酯 (3.9g) 脱保护， 得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧 基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲 酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己酯盐酸盐 (3.5g， LC/MS ： m/z652)。
[1379] 将 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己 酯 (3.5g， 5.37mmol) 溶于 10mL DMF， 并加入碳酸氢钠 (21.5mmol) 和 (1- 溴 - 丙基 )- 苯 (10.7mmol)。 将该混合物在 50℃搅拌 20h 并在室温搅拌 48 小时。 将该混合物倾倒在乙醚和 10％碳酸钠上。 用乙醚萃取水层并合并有机层。 用硫酸钠干燥有机层并浓缩。 用二氧化硅纯 化残余物 (EtOAc- 己烷 -DCM-TEA， 0.5/5/4.5/0.02)， 得到 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧 基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 1 HNMR(400MHz， ， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异丙基 -5- 甲基 - 环己酯 (803mg， ， d6 丙 酮 ) ： 7.7(d， 1H)， 7.6(d， 1H)， 7.46(d， 1H)， 7.33(m， 7H)， 6.98(m， 2H)， 6.87(s， 1H)， 6.77(s， 1H)， 5.65(s， 1H)， 5.13(s， 2H)， 4.55(m， 1H)， 4.20(s， 2H)， 3.9(m， 1H)， 3.55(m， 1H)， 3.38(s， 3H)， 2.95(m， 2H)， 1.6(m， 6H)， 1.15(m， 1H)， 0.95(m， 1H)， 0.9(m， 2H)， 0.8(m， 4H)， 0.7(d， 3H)， 0.65(m， 6H)。
[1377] 将 (3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1R， 2S， 5R)-2- 异 丙基 -5- 甲基 - 环己酯 (0.80g) 溶于 20mL 干 DCM， 并冷却至 0℃。加入三氯化硼 (8mL， 1M 的 己烷溶液 )， 并将该混合物在 0℃搅拌 3.5 小时。浓缩该混合物， 并用水 / 饱和碳酸氢钠处 理至 pH 7。用乙酸乙酯 -THF(9-1) 将含水混合物萃取 3 次， 并合并有机层。用硫酸钠干燥 合并的有机层并浓缩， 得到 (3S， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (601mg， LC/MS ： m/ z474)。
[1381] 使用一般方法 A 由 (3S， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 甲 酸 (70mg) 和 (S)-2- 氨 基 -3-(4 ′ - 氟 - 联 苯 -4- 基 )- 丙 酸 甲 酯 盐 酸 盐 制 备 (S)-3-(4 ′ - 氟 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3S， 7S)-3-(4- 羟基 - 苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (57mg， LC/ MS ： m/z 729)。
[1382] 将 (S)-3-(4 ′ - 氟 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3S， 7S)-3-(4- 羟 基 - 苯 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 4- 二氯苄 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (27mg， 0.078mmol) 溶于 2mL DMF， 并加入 3， 基溴 (0.39mmol) 和碳酸钾 (0.39mmol)。将该混合物在室温搅 8 小时， 并倾倒在乙酸乙酯 和 10％碳酸钠上。用盐水洗涤有机层， 用硫酸钠干燥并浓缩。用二氧化硅纯化残余物 ( 己 烷 - 乙酸乙酯 -MeOH， 7-3-0.1)， 得到 (S)-2-{[(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }-3-(4′ - 氟 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 (21mg， LC/MS ： m/z 889)。
[1383] 根据一般方法 B 由 (S)-2-{[(3S， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }-3-(4′ - 氟 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 (24mg) 制备标题化合物 (20mg)。LC/MS ： m/z 873。
[1384] 实施例 96 ：
[1385] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-6-(3， 5- 二 甲 基 - 异
[1386] 唑 -4- 磺 酰 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸按照一般方法 E 和 B 由中间体 B 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 921。
[1388] 实施例 97 ：
[1389] (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }-2- 甲基 - 丙酸
[1387] 按 照 一 般 方 法 O 使 (S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 甲 酸 (31.6mg) 与 (S)-2- 氨基 -3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2- 甲基 - 丙酸甲酯 (14.7mg) 偶合， 得到 (S)-3-(4 ′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯 基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 ]- 氨 基 }-2- 甲 基 - 丙 酸 甲 酯 (LC-MS(m/z) ： 909)。 按 照 一 般 方 法 B 由 (S)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }-2- 甲基 - 丙酸甲酯 (25mg) 制备标题化合物。LC-MS(m/z) ： 893。
[1392] 实施例 98 ：
[1393] (R)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯
[1391] 基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸
[1394] 按照一般方法 O 使 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 甲 酸与 (R)-2- 氨基 -3-(4 ′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯偶合， 得到 (R)-3-(4 ′ - 氰 基 - 联 苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -6-((S)-1- 苯 基 - 丙 基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 羰 基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯。按照一般方法 B 由 (R)-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )-2-{[(3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -6-((S)-1- 苯基 - 丙基 )-2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸甲酯 (267mg) 制备 标题化合物。LC-MS(m/z) ： 880。
[1396] 实施例 99 ：
[1397] (S)-2-({(S)-6- 苯甲酰基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )-3-[4-( 吡啶 -4- 基氧 基 )- 苯基 ]- 丙酸
[1395] 将 (S)-2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 -3-(4- 羟 基 - 苯 基 )- 丙 酸 (29.1mmol) 溶 于 20mL DMF， 并加入 DIEA(58.2mmol) 和碘甲烷 (146mmol)。将该反应混合物在 rt 搅拌 2h， 并倾倒 在 EtOAc 和 1N HCl 上。用 1N HCl 和 10 ％碳酸钠洗涤有机层， 用硫酸钠干燥并浓缩。将 (S)-2- 叔丁氧羰基氨基 -3-(4- 羟基 - 苯基 )- 丙酸甲酯 (7.8g) 不经进一步纯化使用。 LC-MS(m/z) ： 297。
[1399] 将 (S)-2- 叔丁氧羰基氨基 -3-(4- 羟基 - 苯基 )- 丙酸甲酯 (8.46mmol)、 4- 吡 啶基硼酸 (29.6mmol)、 Cu(OAc)2(16.9mmol) 和分子筛混悬于 25mL DCM 中。加入三乙胺 (59.2mmol)， 并将该混合物在 rt 搅拌 10h。用乙酸乙酯稀释该混合物， 并用 10％碳酸钠洗 涤 (6X)。干燥有机层并减压浓缩。用硅胶纯化残余物 ( 己烷 -EtOAc)， 得到 (S)-2- 叔丁氧 羰基氨基 -3-[4-( 吡啶 -4- 基氧基 )- 苯基 ]- 丙酸甲酯 (653mg)。LC-MS(m/z) ： 374。
[1401] 按照一般方法 C 由 (S)-2- 叔丁氧羰基氨基 -3-[4-( 吡啶 -4- 基氧基 )- 苯基 ]- 丙 酸甲酯 (650mg) 制备 (S)-2- 氨基 -3-[4-( 吡啶 -4- 基氧基 )- 苯基 ]- 丙酸甲酯双盐酸盐 (543mg)。LC-MS(m/z) ： 274。
[1402] 按 照 一 般 方 法 C 由 (S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六 氢 -4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -6， 7- 二 甲 酸 6- 叔 丁 酯 7- 甲 酯 (2.2g) 制 备 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 甲酸甲酯盐酸盐 (1.8g)。LC-MS(m/z)514。
[1403] 按照一般方法 F 由 (S)-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸甲酯盐酸盐 (1.8g) 制备 (S)-6- 苯甲酰 基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 甲酸甲酯 (1.6g)。LC-MS(m/z)618。
[1404] 按照一般方法 B 由 (S)-6- 苯甲酰基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸甲酯 (1.6g) 制备 (S)-6- 苯 甲酰基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 甲酸 (1.4g)。LC-MS(m/z)604。
[1405] 按照一般方法 A 由 (S)-6- 苯甲酰基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧 代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六 氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二 氮 杂 - 蒽 -7- 甲 酸 (100mg) 和 (S)-2- 氨 基 -3-[4-( 吡啶 -4- 基氧基 )- 苯基 ]- 丙酸甲酯双盐酸盐 (63mg) 制备 (S)-2-({(S)-6- 苯 甲酰基 -3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )-3-[4-( 吡啶 -4- 基氧基 )- 苯基 ]- 丙酸甲酯 (57mg)。 LC-MS(m/z)858。
[1406] 按照一般方法 B 由标题化合物的甲酯 (50mg) 制备标题化合物 (31mg)。LC-MS(m/ z)844。
[1407] 实施例 100 ：
[1408] (S)-2-({(S)-6-(2- 氨基 -4- 甲基 - 噻唑 -5- 磺酰基 )-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧 基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨基 )-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸 ( 较低极性的非对映异构体 )
[1409] 如 一 般 方 法 B 所 述 水 解 (3R， 7S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲 基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯 7- 甲 酯， 得 到 (S)-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄 氧 基 )- 苯 基 ]-1- 甲 基 -2- 氧 代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六 氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6， 7- 二甲酸 6- 叔丁酯， 为在吗啉代中心上的非对映异构体 的混合物 (1 ∶ 1)。使用一般方法 O 将该酸混合物转化成 (S)-7-[(S)-2-(4′ - 氰基 - 联 苯 -4- 基 )-1- 甲氧基羰基 - 乙基氨基甲酰基 ]-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲 基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 5， 7， 8- 六氢 -4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -6- 甲酸叔丁酯。再按照一般 方法 C 和 E 将该中间体转化成 (S)-2-({(S)-6-(2- 乙酰基氨基 -4- 甲基 - 噻唑 -5- 磺酰 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧 基 )-3-[4-(3， 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯， 为非对映 异构体的混合物。 使用一般方法 P 将该磺酰胺脱酰化， 得到 (S)-2-({(S)-6-(2- 氨基 -4- 甲 基 - 噻唑 -5- 磺酰基 )-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙 酸甲酯， 为非对映异构体的混合物。通过快速柱色谱法分离非对映异构体 (DCM ∶ EtOAc， 9 ∶ 1-7 ∶ 3)。这种较低极性的非对映异构体 (LC-MS m/z953， 16mg) 在使用一般方法 B 水 解时得到标题化合物 ( 较低极性的非对映异构体， 12mg)。LC-MS(m/z) ： 937。
[1411] 实施例 101 ：
[1412] (S)-2-({(S)-6-(2- 氨基 -4- 甲基 - 噻唑 -5- 磺酰基 )-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧 基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨基 )-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸 ( 较高极性的非对映异构体 )
[1410] 使 用 一 般 方 法 B 水 解 (S)-2-({(S)-6-(2- 氨 基 -4- 甲 基 - 噻 唑 -5- 磺 酰 基 )-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-1- 甲基 -2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧 杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )-3-(4 ′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 ( 较高 极性的非对映异构体， LC-MS m/z 955， 10mg) 得到标题化合物 ( 较高极性的非对映异构体 8mg)。LC-MS(m/z)937。
[1415] 实施例 102 ：
[1416] (S)-2-({(S)-6-(2- 氨基 -4- 甲基 - 噻唑 -5- 磺酰基 )-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧 基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨 基 )-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸 ( 较高极性的非对映异构体 )
[1417] 按 照 一 般 方 法 P 将 (S)-2-({(S)-6-(2- 乙 酰 基 氨 基 -4- 甲 基 - 噻 唑 -5- 磺 酰 基 )-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 ( 较高极性的非对映异 构体， 100mg) 转化成 (S)-2-({(S)-6-(2- 氨基 -4- 甲基 - 噻唑 -5- 磺酰基 )-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨基 )-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 (LC-MS m/z941)。这种酯在使用一 般方法 B 水解时得到标题化合物 ( 较高极性的非对映异构体， 70mg)。LC-MS(m/z) ： 923。
[1419] 实施例 103 ：
[1420] (S)-2-({(S)-6-(2- 氨基 -4- 甲基 - 噻唑 -5- 磺酰基 )-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧 基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨 基 )-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸 ( 较低极性的非对映异构体 )
[1418] 按 照 一 般 方 法 P 将 (S)-2-({(S)-6-(2- 乙 酰 基 氨 基 -4- 甲 基 - 噻 唑 -5- 磺 酰 基 )-3-[4-(3， 4- 二氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二 氮杂 - 蒽 -7- 羰基 }- 氨基 )-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 ( 较低极性的非对映异 构体， 100mg) 转化成 (S)-2-({(S)-6-(2- 氨基 -4- 甲基 - 噻唑 -5- 磺酰基 )-3-[4-(3， 4- 二 氯 - 苄氧基 )- 苯基 ]-2- 氧代 -2， 3， 5， 6， 7， 8- 六氢 -1H-4- 氧杂 -1， 6- 二氮杂 - 蒽 -7- 羰 基 }- 氨基 )-3-(4′ - 氰基 - 联苯 -4- 基 )- 丙酸甲酯 (LC-MS m/z940)。这种酯在使用一 般方法 B 水解时得到标题化合物 ( 较低极性的非对映异构体， 72mg)。LC-MS(m/z) ： 923。
[1423] 实施例 104 ： 受体结合试验 125
[1424] 在 [ I]GLP-1(aa 7-36) 平衡放射性配体结合试验中研究化合物对 GLP-1 受体的 亲和力。将来自表达人 GLP-1 受体的 HEK-293 或 CHO 细胞的膜用于 GLP-1 受体结合试验。 在 96- 孔培养板中进行反应。用 20％ DMSO/ 水稀释化合物。使用在 2％最终 DMSO 浓度中 0.1nM-100uM 的最终试验浓度。最终结合试验条件是 25mM Tris-HCL， pH 7.4 缓冲液， 其包 含 10mM MgCl2、 1mM DTT、 0.11mM EDTA、 0.1mM EGTA、 0.1 ％ BSA、 1-10ug 膜、 20-200pM[125I] GLP-1aa(7-36)(SA ＝ 2200Ci/mmoL， (Perkin Elmer 部分编号 NEX308) 和在最终 2％ DMSO 浓度中的化合物 ( 最终试验体积为 100uL)。 阳性对照孔 (C+) 不含化合物， 阴性对照孔 (C-) 不含化合物且包含冷的过量 GLP-1(1μM)。通过添加冷的过量 GLP-1(1μM) 对每种化合物 浓度测定非特异性结合 (NSB)。 在室温使反应进行 120min。 在过滤在 Unifilter-96GF/C 滤 板 (PerkinElmer 部分编号 6005177) 上后使用细胞采集仪分离包含结合的 [125I]GLP-1(aa 7-36) 配体的膜。 用包含 0.05％牛血清清蛋白 (BSA) 的冷 25mM Tris-HCL， pH 7.5 将培养板 洗涤 5 次。 在过滤后， 加入 50uLMicroscint PS(Packa rd 部分编号 6013631)， 用 TopSeal-A 粘合密封剂 (Packard 部分编号 6005185) 密封培养板。使用 TopCount 仪器 (Packard) 对 与 Unifilter-96GF/C 培养板结合的 125I 同位素进行计数。
[1425] 受体结合数据一般在约 40％至约 100％的与 [125I]GLP-1 结合。 例如， 实施例 15 的 化合物显示 68％结合， 实施例 39 的化合物显示 60％结合， 实施例 88 的化合物显示 60％结 合， 实施例 89 的化合物显示 44％结合， 实施例 95 的化合物显示 65％结合。
[1426] 数据分析
[1427] 根据方程 100x 1-{( 样品 cpm-NSBcpm)/C+cpm-C-cpm)} 计算 [125I]GLP-1(aa 7-36) 结合 的抑制百分比。生成 [125I]GLP-1 结合 (Y) 的抑制百分比与化合物浓度 (X) 关系数据。通 过使用 S 形剂量响应可变斜率非线性回归 (GraphPAD Prizm， San Diego， CA) 参数、 根据如 下方程拟合数据计算 IC50 值 ：
[1422] Y ＝最低值 +( 最高值 - 最低值 )/(1+10^((LogEC50-X)* 希尔斜率 ))
[1429] 其中 X 是浓度的对数， Y 是响应值， 且 Y 从最低值开始并且以 S 形达到最高值。这 一结果与四参数逻辑方程相同。
[1430] 实施例 105 ： 基于细胞的功能性试验
[1431] 使用表达克隆的人 GLP-1 受体的 CHO 或 HEK-293 细胞在 cAMP 功能性试验中研究 GLP-1 受体激动剂的效力。将表达 GLP-1 的细胞 (10,000 个细胞 /0.1mL) 在 96- 孔培养板 中的包含 10％胎牛血清和青霉素 - 链霉素的 Dulbecco 改进的 eagles 培养基 (DMEM) 中铺 板。 在将细胞孵育过夜后， 除去培养基， 将化合物 ( 浓度范围 0.0001-100μM) 加入到最终体 积 100μL 的 Iscove 改进的 dulbecco 培养基 (IMDM)、 100μM RO20-1724PDE 抑制剂、 0.1％ BSA、 2％ DMSO 中的单层细胞中， 在 37℃ 95％ O2、 5％ CO2、 在加湿孵育箱内孵育 30min。使用 均匀时间分辨荧光检测系统 (cAMP 动态， CIS bio International) 对 cAMP 定量。GLP-1 产 生 cAMP 产生剂量响应曲线， 其中 EC50 值在 0.01μM-100μM， 一般在约 0.02μM 至约 10μM。 将受体活化表示为与最大 GLP-1- 诱导的 cAMP 蓄积相比的百分比。通过使用 S 形剂量响应 曲线 - 拟合程序 (GraphPAD Prizm) 拟合数据生成百分比 GLP-1 活化与化合物浓度关系的 剂量响应曲线。
[1432] 下表显示了上述本发明典型化合物的 EC-50 和活化数据。
[1433] 实施例 # 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21EC-50(nM) 900 na 30000 474 500 606 1210 145 699 181 399％活化 15 na 18 35 54 71 59 99.6 80 69.9 70.3实施例 # 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22EC-50(nM) 670 3800 3600 134 418 427 450 657 270 417 891％活化 7.8 20 7.0 64 51 61 77 78 74.7 83.5 73.5140101959405 A CN 101959406说1280 594 nd 290 1000 1300 1200 490 130 430 500 1000 1200 557 820 1040 216 570 750 850 476 65.5 12.0 Nd 17 13.0 7.0 16.0 32.0 56.0 42.0 34.0 18.0 29.0 57.0 30.0 52.5 49.4 20.0 52.0 29.0 23.0明书24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 1600 1097 398 na 700 160 660 710 1200 1000 1000 1000 895 1220 810 1078 370 565 1630 1000 190113/114 页23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 6353.0 14.0 29.0 na 8.3 31.0 13.0 32.0 34.0 56.0 25.0 22.0 64.0 49.0 33.0 11.8 40.1 45.0 62.0 15.0 36.0141101959405 A CN 101959406说220 1150 574 793 na 244 1706 nd 70.0 710 2000 64.5 nd 725 138 364 38.2 1000 32.0 55.0 51.0 49 na 20 53 nd 25 18 55 82 nd 39 31 49 38 28明书66 68 70 72 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 950 1100 988 na 327 1135 nd 66.0 nd 920 59.3 nd 1231 723 424 362 626114/114 页65 67 69 71 73 75 77 79 81 83 85 87 89 91 93 95 97 99
[1434] 21.0 33.0 6.9 na 19.0 8.12 nd 16 nd 43 58 nd 43 30 41 8.5 42na ： 在实施例 105 的基于细胞的功能性试验中无活性。 nd ： 对该化合物而言在实施例 105 的基于细胞的功能性试验中没有可利用的数据。 通过使用缺乏克隆的人 GLP-1 受体的载体 - 对照模拟细胞进行本试验证实 GLP-1 激动剂对 GLP-1 受体的特异性。全部化合物在模拟转染的细胞系中均没有 cAMP 蓄积。
[1437] 142