一种医用水凝胶敷料及其制备方法 技术领域 本发明涉及一种烧伤、 烫伤及外伤性创伤使用的敷料及其制备方法， 尤其是涉及 一种医用水凝胶敷料及其制备方法。
背景技术 皮肤是维持体内环境稳定和阻止微生物入侵的屏障。 由于创伤、 擦伤、 烧伤和皮肤 溃烂等原因， 可能导致皮肤的大范围伤害。 伤口容易感染是人们的常识， 这是由于金黄色葡 萄球菌、 念珠菌和大肠杆菌等病原体容易在伤口上繁殖引起的。 感染的伤口不易愈合， 容易 造成体液流失并引起各种并发症。传统敷料对创面虽有保护作用， 但一般不认为它对创面 愈合有促进作用， 如更换敷料时损伤肉芽组织则反而延迟创面愈合， 纱布敷料中局部应用 抗生素导致的细菌耐药更使感染创面难以愈合。
1962 年伦敦大学的 Winter 博士发明了 “湿法疗法” ， 他在动物实验中发现， 在密闭 湿润环境下伤口愈合速度比暴露于空气中干燥创面要快一倍， 从而奠定了采用新型敷料的 处理创面的理论基础。现已证明， 使用保湿敷料能给创伤局部创造一个仿效创面水泡生理 愈合的湿润条件， 使伤口再上皮化能力显著提高， 使创面以更快的速度愈合。因此， 水凝胶 敷料应运而生。
水凝胶是在水中能够溶胀并保持大量水分又不能溶解的交联聚合物。 水凝胶具有 良好的生物相容性， 广泛应用于食品、 医药等多种领域。 医用水凝胶的重要用途之一是用作 创伤敷料， 该类敷料含水量达 96％， 可保持创面的湿润环境 ； 与组织接触时可发生反复的 水合作用， 连续吸收伤口的渗出物 ； 水凝胶热容量大， 故有温和的冷却作用， 可显著减少术 后的疼痛和炎症 ； 半透明利于观察伤口的愈合情况。 但该类敷料对细菌的隔离作用不强， 可 选择性允许革兰阴性细菌生长 ； 易污染需勤换药。
水凝胶的主要制备方法有化学法、 辐射法和冻融法等。化学法制备水凝胶过程中 需要加入少量的交联剂， 是制备水凝胶最为常用的方法， 生成的水凝胶性质受交联单体、 交 联剂及反应条件的影响。辐射法通过高能辐射引发交联制得水凝胶， 其过程不需添加化学 交联剂和引发剂等， 产品纯净 ； 辐射可在室温下进行， 反应条件温和， 且可以通过控制辐射 剂量等控制产品性能 ； 同时凝胶形成与消毒可同时进行。但是辐射法制备的水凝胶一般情 况下机械强度较小， 对设备要求很高， 需要电子直线加速器或 60Co 治疗机， 使其广泛应用受 到限制。冻融法是由 Peppas 最早报道的一种非常有效的制备聚乙烯醇 (PVA) 水凝胶的方 法。该方法制得的水凝胶具有弹性好和机械强度大等优点， 但这种水凝胶的是一种物理凝 胶， 在较高温度时会溶解成溶液 ； 并且水凝胶的溶胀度较小且不透明， 影响治疗过程中对伤 口的观察。 文献中报道的冷冻融化时间通常均为 8 ～ 24h， 制备周期长， 不利于产品的生产。
合成高分子和天然高分子是目前最常见的制备水凝胶的材料。 天然高分子由于具 有更好的生物相容性与生物分解性、 不会造成排异反应或导致伤口感染、 对环境的敏感性 以及丰富的来源、 低廉的价格， 受到了广泛的重视。
在已有的关于水凝胶敷料的专利文献中， 中国专利 CN 1225370 介绍了一种医用
高分子水凝胶膜的辐射接枝方法。该种水凝胶膜以聚氧化乙烯、 聚乙烯醇、 水为原料， 经铸 模、 冷热循环处理， 辐射加工等工艺步骤制成水凝胶膜。 此种水凝胶膜虽具备了吸收并保持 创口渗出物的能力， 但水凝胶的保水能力有限， 水凝胶中也没有可以局部使用的抗菌药物， 增加了创口发生感染的危险性， 也增大了医护人员频繁换药的工作量。
专利 CN 2383500 提供了一种水凝胶复合型创伤敷料， 该水凝胶膜具有透湿、 透气 性能， 但是凝胶中没有可以抑制或杀灭细菌的成分， 不具备主动的抗菌能力， 很容易造成创 口感染。
专利 CN 1579559A 公开了一种含药、 壳聚糖的聚乙烯醇水凝胶伤口敷料及其制备 方法。其配方中含有壳聚糖， 但壳聚糖不溶于水， 而溶于稀酸溶液， 所以在制备过程中需要 将酸中和， 否则敷料对伤口有刺激作用 ； 该水凝胶敷料还含有保湿剂、 增塑剂等添加剂， 这 些添加剂在敷料的使用过程中很容易析出， 对伤口有一定的副作用 ； 其制备方法中的循环 冻融步骤， 时间较长， 冷冻和融化时间均需要 8 ～ 30 小时， 影响其生产效率。
专利 CN 101664563A 公开了一种抗菌水凝胶敷料的制备方法， 将丙烯酰胺、 聚乙 60 二醇双丙烯酸酯交联剂和含有纳米 Ag 的天然高分子水溶液相混合， 然后室温下置于 Co 源 辐照交联， 得抗菌水凝胶敷料。采用该方法制备的抗菌水凝胶敷料是一种具有抗菌性能和 水化性能的多孔网状敷料， 但是该敷料中具有抗菌活性的是 Ag+， 易氧化变色并且通过创口 进入人体， 可能对人体健康造成不良影响， 安全性存疑。
欧 洲 专 利 局 Patent Application No.83305770.6 公 开 了 由 Johnson 研 发 的 “Therapeutic Gel Dressing” - 治疗系凝胶敷料。这是一种由 1-5 毫拉德辐射剂量的电子 束交联的聚乙烯吡咯烷酮凝胶， 在制作过程中向敷料中添加不同的药剂， 例如 SSD( 一种常 用的抗菌制剂 )， 这种凝胶除了可以吸收创口渗出液， 还能杀死细菌， 保护伤口。 其缺点是在 电子辐射下制得的添加药剂的凝胶敷料颜色斑驳， 呈现出黄、 紫、 绿、 褐等不同颜色， 且随着 时间逐渐变色， 这样会影响对伤口情况的观察。
美国专利 United States Patent No.4294241， Miyata 和 Teruo 发明了一种胶原 皮肤敷料。 它采用分解蛋白酶处理胶原质， 形成分子溶液， 经过纯化后加工成薄片状创口敷 料。它具有很好的皮肤相容性， 可以加速上皮细胞的更新， 对组织无刺激性。此类产品吸水 率并不高， 因此较为适合割伤性这类干燥性创口。若是创口表面有较多渗出液或脓血则不 太适用。
专利 US 2009/0326496 A1 发明了一种透明水凝胶伤口敷料， 这种敷料包含凝胶形 成纤维织物增强片状水凝胶聚合物， 这种织物能够吸收伤口渗出液并且能够透过敷料观察 伤口。凝胶形成纤维是海藻酸钠纤维、 粘胶纤维、 改性纤维素、 纤维素、 聚酯纤维、 聚丙烯及 其共聚物、 果胶、 壳聚糖纤维、 透明质酸纤维或其它多聚糖纤维。 水凝胶层则从聚氨酯胶、 生 物高分子凝胶、 羧甲基纤维素凝胶、 羟乙基纤维素凝胶、 羟丙基甲基纤维素、 改性丙烯酰胺 及其混合物中选取。凝胶通过共价键或离子键发生交联。通过挤出机将水凝胶聚合物灌注 到增强织物上， 然后将敷料压制成片状。 另外， 增强水凝胶可以通过在增强织物上涂覆或浸 渍水凝胶单体， 使单体发生反应而制得。
另外， 市售的水凝胶型创伤敷料虽然解决了吸收渗出液、 透气性、 阻隔细菌、 防水、 伤口舒适度等问题， 但是为了增加水凝胶的强度、 增强水凝胶与防水透气背膜的粘合性， 多 数采用了纤维织物或无纺布作为加强层， 并采取了多层复合的复杂工艺， 这样所得制品为不透明结构， 不便于观察伤口愈合情况。 发明内容 本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种促进伤口的愈 合、 抗菌效果持久、 生产成本较低的医用水凝胶敷料及其制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现 ：
一种医用水凝胶敷料， 其特征在于， 该敷料包括以下组分及含量 (wt％ ) ：
淀粉 10 ～ 30 ；
水溶性高分子 2 ～ 15 ；
交联剂 0.5 ～ 10 ；
抗菌剂 0.1 ～ 5 ；
溶剂 余量。
所述的淀粉为玉米淀粉、 小麦淀粉、 马铃薯淀粉、 可溶性淀粉、 红薯淀粉或绿豆淀 粉。
所述的水溶性高分子选自聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮、 卡拉胶、 明胶或琼脂中的一 种或几种。
所述的聚乙烯醇的聚合度为 1200 ～ 10000， 醇解度为 90 ～ 100％。
所述的聚乙烯吡咯烷酮的分子量为 300000 ～ 1000000。
所述的交联剂选自环氧氯丙烷、 乙二醇二缩水甘油醚、 戊二醛、 烯丙基缩水甘油 醚、 三羟基丙烷三缩水甘油醚或丙三醇三缩水甘油醚中的一种或几种。
所述的抗菌剂为水溶性有机抗菌剂， 选自丁二胺、 己二胺、 辛二胺、 癸二胺或间苯 二甲胺与盐酸胍的熔融缩聚物。
所述的溶剂为去离子水。
一种医用水凝胶敷料的制备方法， 包括以下步骤 ：
(1) 按照以下组分及种类百分比含量备料 ：
淀粉 10 ～ 30、
水溶性高分子 2 ～ 15、
交联剂 0.5 ～ 10、
抗菌剂 0.1 ～ 5、
溶剂 余量 ；
(2) 取水溶性高分子溶解于溶剂去离子水中， 搅拌均匀， 制成水溶性高分子溶液， 将淀粉分散于水中， 制成淀粉分散液 ；
(3) 将步骤 (2) 中的水溶性高分子溶液和淀粉分散液混合均匀， 用 NaOH 溶液调节 体系 pH 值至 7 ～ 13， 然后升温至 50 ～ 100℃保持 5 ～ 30min， 降温至 30 ～ 50℃ ；
(4) 按配方含量将抗菌剂加入到步骤 (3) 得到的反应体系中， 搅拌均匀 ；
(5) 按配方含量向步骤 (4) 得到的溶液中加入交联剂， 搅拌形成混合溶液， 将混合 溶液倒入模具， 40 ～ 80℃下反应 2 ～ 6h 即得抗菌水凝胶敷料。
与现有技术相比， 本发明具有以下优点 ：
(1) 利用本发明方法制备的水凝胶创伤敷料具有较高的溶胀度， 可大量吸收伤口
渗出液并保持伤口的湿润环境， 不会粘连伤口， 减少了更换敷料时带来的二次损伤， 降低了 医护人员的工作量， 并且使伤口处于一个稳定的湿润环境， 促进伤口的愈合 ；
(2) 利用本发明方法制备的水凝胶创伤敷料具有优异的抵抗细菌入侵的功能， 能 有效地防止伤口感染， 有利于伤口的愈合， 并且省去了对敷料消毒灭菌这一步骤， 简化了工 艺， 降低了生产成本 ；
(3) 本发明所采用的抗菌剂为有机胍类抗菌剂， 其基于物理作用而杀灭微生物的 抗菌机理使水凝胶敷料在使用过程中不会带来抗药性的问题 ；
(4) 采用的有机胍类抗菌剂分子是以化学键形式键合到淀粉凝胶的分子链上， 即 使水煮、 溶剂泡也难使抗菌功能团脱离， 因而可避免人体摄入溶出的抗菌剂而造成毒害， 而 且抗菌效果持久 ；
(5) 利用本发明方法制备的水凝胶创伤敷料以天然高分子淀粉为基体， 原料来源 广泛价格低廉， 无细胞毒性和急性毒性， 对皮肤无刺激性和致敏性， 组织相容性好， 因此具 有良好的医学应用前景。 具体实施方式 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
以下各实施例中水凝胶的性能测试方法， 简述如下 ：
(1) 凝胶分数 ： 水凝胶干燥后， 以去离子水为溶剂， 索氏提取器抽提 24h ：
凝胶分数＝ ( 抽提前凝胶干重 - 抽提后凝胶干重 )/ 抽提前凝胶干重 ×100％ ；
(2) 二次溶胀率 ： 水凝胶干燥后 25℃下吸收去离子水的能力 ：
二 次 溶 胀 率 ％ ＝ ( 吸 水 平 衡 后 凝 胶 重 - 吸 水 前 凝 胶 干 重 )/ 吸 水 前 凝 胶 干 重 ×100％ ；
(3) 凝胶强度 ： 使用 Lloyd 材料试验机测定穿透淀粉凝胶一定深度所需的力， 当凝 胶破裂时探头所施加于凝胶的作用力定义为凝胶强度 ；
(4) 抗菌性能 ： 按照国家卫生部 1992 年消毒技术规范中的抑菌实验方法 FZ/ T01021-92 进行 ；
(5) 创面愈合实验 ： 实验动物采用雄性 Wistar 大鼠， 观察点分别为伤后 3、 5、 10、 18 天。大鼠背部用 8％硫化钠液脱毛， 24h 后麻醉， 然后用 80℃水浴烫 15 秒造成大鼠背部 10％深 II 度皮肤烫伤， 伤后经腹腔给予 5mL 生理盐水。分别将实施例所得的抗菌水凝胶敷 料覆盖创面 ； 将医用纱布覆盖创面， 作为对比组 ； 于观察时间点计算创面愈合率 ：
创面愈合率＝ ( 原始创面面积 - 未愈合创面面积 )/ 原始创面面积。
实施例 1
将 10g 聚乙烯醇粉末和 5g 琼脂分散于 70g 去离子水中， 升温至 85℃溶解， 降温至 40℃， 其中聚乙烯醇的聚合度为 2400， 醇解度为 99％； 将 10g 小麦淀粉分散于 10g 去离子水 中， 加入到上述聚乙烯醇和琼脂溶液中， 搅拌均匀， 用 3wt％ NaOH 溶液调节体系 pH 值至 9， 然后升温至 95℃保持 20min， 降温至 30℃； 将 0.8g 聚四亚甲基盐酸胍配制成质量浓度为 2％ 的水溶液加入到反应体系中， 搅拌均匀 ； 再加入 5g 环氧氯丙烷， 搅拌形成混合溶液， 将混合 溶液倒入模具， 置于 60℃下反应 3h， 得抗菌水凝胶敷料。
实施例 2
将 10g 聚乙烯吡咯烷酮粉末分散于 50g 去离子水中， 搅拌溶解， 其中聚乙烯吡咯 烷酮的分子量为 1000000 ； 将 15g 马铃薯淀粉分散于 30g 去离子水中， 加入到上述聚乙烯 吡咯烷酮溶液中， 搅拌均匀， 用 2wt％ NaOH 溶液调节体系 pH 值至 10， 然后升温至 80℃保持 30min， 降温至 40℃； 将 1.6g 聚六亚甲基盐酸胍配制成质量浓度为 5％的水溶液加入到反应 体系中， 搅拌均匀 ； 再加入 4g 乙二醇二缩水甘油醚， 搅拌形成混合溶液， 将混合溶液倒入模 具， 置于 75℃下反应 3h， 得抗菌水凝胶敷料。
实施例 3
将 5g 聚乙烯醇粉末和 2g 明胶分散于 20g 去离子水中， 升温至 85℃溶解， 降温至 40℃， 其中聚乙烯醇的聚合度为 8000， 醇解度为 91.5％； 将 18g 可溶性淀粉分散于 60g 去离 子水中， 加入到上述聚乙烯醇和明胶溶液中， 搅拌均匀， 用 4wt％ NaOH 溶液调节体系 pH 值 至 11， 然后升温至 85℃保持 15min， 降温至 30℃ ； 将 3.0g 聚八亚甲基盐酸胍配制成质量浓 度为 10％的水溶液加入到反应体系中， 搅拌均匀 ； 再加入 6g 丙三醇三缩水甘油醚， 搅拌形 成混合溶液， 将混合溶液倒入模具， 置于 70℃下反应 4h， 得抗菌水凝胶敷料。
实施例 4
将 10g 聚乙烯吡咯烷酮粉末和 5g 卡拉胶分散于 65g 去离子水中， 搅拌溶解， 其中 聚乙烯吡咯烷酮的分子量为 800000 ； 将 10g 绿豆淀粉分散于 15g 去离子水中， 加入到上述 聚乙烯吡咯烷酮和卡拉胶溶液中， 搅拌均匀， 用 4wt％ NaOH 溶液调节体系 pH 值至 11， 然后 升温至 85℃保持 30min， 降温至 30℃ ； 将 1.6g 聚间苯二甲基盐酸胍配制成质量浓度为 5％ 的水溶液加入到反应体系中， 搅拌均匀 ； 再加入 4g 三羟基丙烷三缩水甘油醚， 搅拌形成混 合溶液， 将混合溶液倒入模具， 置于 60℃下反应 4h， 得抗菌水凝胶敷料。 实施例 5
将 2g 聚乙烯醇粉末分散于 20g 去离子水中， 升温至 70℃溶解， 降温至 40℃， 其中 聚乙烯醇的聚合度为 1200， 醇解度为 90％； 将 20g 玉米淀粉分散于 60g 去离子水中， 加入到 上述聚乙烯醇溶液中， 搅拌均匀， 用 4wt％ NaOH 溶液调节体系 pH 值至 7， 然后升温至 50℃保 持 30min， 再降温至 30℃ ； 将 0.1g 丁二胺和己二胺的混合物配制成质量浓度为 2％的水溶 液加入到反应体系中， 搅拌均匀 ； 再加入 0.5g 环氧氯丙烷， 搅拌形成混合溶液， 将混合溶液 倒入模具， 置于 40℃下反应 6h 即得抗菌水凝胶敷料。
实施例 6
将 10g 聚乙烯吡咯烷酮粉末分散于 40g 去离子水中， 搅拌溶解， 其中聚乙烯吡咯烷 酮的分子量为 300000 ； 将 20g 小麦淀粉分散于 30g 去离子水中， 加入到上述聚乙烯吡咯烷 酮溶液中， 搅拌均匀， 用 4wt％ NaOH 溶液调节体系 pH 值至 13， 然后升温至 100℃保持 5min， 再降温至 50℃ ； 将 5g 聚间苯二甲基盐酸胍配制成质量浓度为 15％的水溶液加入到反应体 系中， 搅拌均匀 ； 再加入 10g 乙二醇二缩水甘油醚与戊二醛的混合物， 搅拌形成混合溶液， 将混合溶液倒入模具， 置于 80℃下反应 2h 即得抗菌水凝胶敷料。实施例 1 ～ 6 得到的抗菌 水凝胶敷料的性能如表 1 所示。
表 1 各实施例中制备的水凝胶敷料的各项性能
实施例 1 ～ 6 的创面愈合的性能如表 2 所示。 表 2 创面愈合实验结果
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