一种镇咳平喘复方药物制剂的组方及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种以盐酸甲氧那明、 那可丁、 氨茶碱、 富马酸酮替芬为主要活性成分 的复方药物制剂及其制备方法。 具体地说， 就是以盐酸甲氧那明、 那可丁、 氨茶碱、 富马酸酮 替芬为主要原料， 以及药物可以接受的辅料组合成新的复方药物制剂及其制备方法。该复 方药物主要用于咳嗽、 哮喘、 支气管哮喘和喘息性支气管炎的治疗， 属于新药复方制剂医药 技术领域。背景技术
众所周知， 咳嗽是人体的一种保护性呼吸反射动作。咳嗽的产生， 是由于当异物、 刺激性气体、 呼吸道内分泌物等刺激呼吸道粘膜里的感受器时， 冲动通过传入神经纤维传 到延髓咳嗽中枢， 引起咳嗽。但剧烈咳嗽可导致呼吸道出血， 如长期频繁剧烈咳嗽， 将会影 响工作和休息， 甚至引起喉痛、 音哑和呼吸肌痛。 咳嗽变异性哮喘是以慢性咳嗽为主要或唯 一临床表现的特殊类型哮喘。过去一直认为咳嗽变异性哮喘在儿童中较为常见， 而在成人 中很少见， 所以经常出现误诊、 漏诊， 给病人造成痛苦。 近几年来， 随着人们对咳嗽变异性哮 喘认识的不断深入， 发现它是引起成人慢性顽固性咳嗽的较常见原因之一。哮喘是世界公 认的医学难题， 被世界卫生组织列为疾病中四大顽症之一。 哮喘虽然不能根治， 但实施以控 制为目的的疾病评估、 疾病治疗和疾病监测的 “三步骤” ， 特别是使用经全球循证医学证实 的联合治疗方案， 哮喘是能够控制的。 在中国， 控制哮喘的关键是积极鼓励患者寻求正规的 治疗方案。
目前， 市场上尚无治疗咳嗽、 哮喘的特效药， 临床治疗多以缓解、 控制为主。 如主要 应用镇咳祛痰药那可丁、 可待因、 盐酸甲氧那明、 肾上腺素、 麻黄素等 ； 治疗哮喘的主要有支 气管扩张剂， 如口服茶碱类药物或 β2 受体兴奋剂， 以及一些抗变态反应及稳定肥大细胞 的药物如富马酸酮替芬、 氯雷他定等也可以收到良好的效果。 已经检索到 “复方甲氧那明口 服固体制剂及其制备方法” （专利号 ZL 200410065967.4） 发明专利， 该专利的特点是以盐酸 甲氧那明、 那可丁、 氨茶碱和马来酸氯苯那敏为主药， 制备成高稳定的复方甲氧那明口服固 体制剂。复方甲氧那明胶囊是一种治疗咳嗽、 哮喘临床效果比较好的复方药物制剂。其中 前 3 种药物均有解除支气管平滑肌痉挛以及抑制肺牵张反射作用， 尤其以那可丁的镇咳作 用最强， 与可待因相当 ； 氨茶碱有加强气管支气管上皮的纤毛运动、 排出痰液及抗炎作用 ； 马来酸氯苯那敏是第一代 H1 受体拮抗剂 （抗组胺药） ， 对过敏性哮喘有效， 主要减轻上呼吸 道炎症引起的咳嗽症状。 但其减轻气道高反应性的效果远低于富马酸酮替芬， 所以， 现在的 临床医生在治疗咳嗽、 哮喘疾病时， 常用富马酸酮替芬制剂与复方甲氧那明胶囊一起联合 用药。 临床应用也充分表明， 以酮替芬或富马酸酮替芬联合复方甲氧那明胶囊用药， 其治疗 效果远比单独使用复方甲氧那明胶囊治疗效果显著 ( 见新医学 2007 年 3 月第 38 卷第 3 期 急性上呼吸道感染后咳嗽的合理用药一文 )。发明内容 本发明的目的是 ： 提供一种主要由盐酸甲氧那明、 那可丁、 氨茶碱、 富马酸酮替芬 组成一种镇咳平喘复方口服药物制剂， 临床上主要适用于咳嗽、 哮喘、 支气管哮喘和喘息性 支气管炎的治疗。
本发明主要是由下述技术方案完成的 ： 技术方案一 本发明所述的复方口服固体药物制剂， 其特征在于主要由下列物质按重量比例组成 ： 盐酸甲氧那明 5 ～ 25 份 那可丁 3 ～ 15 份 氨茶碱 10 ～ 50 份 富马酸酮替芬 0.1 ～ 2 份 稀释剂 1 ～ 500 份 崩解剂 0 ～ 300 份 助流剂 0 ～ 100 份 润滑剂 0 ～ 50 份 粘合剂 0 ～ 900 份 技术方案二 本发明所述的复方口服液体药物制剂， 其特征在于主要由下列物质按重量、 体积比例 组成 ： 盐酸甲氧那明 5 ～ 25 份 那可丁 3 ～ 15 份 氨茶碱 10 ～ 50 份 富马酸酮替芬 0.1 ～ 2 份 助溶剂 1 ～ 300 份 稳定剂 0 ～ 100 份 防腐剂 0 ～ 90 份 矫味剂 0 ～ 600 份 着色剂 0 ～ 10 份 以纯化水定容至 1000 份 （体积） 本发明所述的复方口服固体药物制剂优选的配方主要由下列物质按重量比例组成 ： 盐酸甲氧那明 12.5 份 那可丁 7份 氨茶碱 25 份 富马酸酮替芬 0.5 ～ 1.5 份 稀释剂 1 ～ 500 份 崩解剂 0 ～ 300 份 助流剂 0 ～ 100 份 润滑剂 0 ～ 50 份 粘合剂 0 ～ 900 份
本发明所述的复方口服液体体药物制剂优选的配方主要由下列物质按重量、 体积比例 组成 ： 盐酸甲氧那明 12.5 份 那可丁 7份 氨茶碱 25 份 富马酸酮替芬 0.5 ～ 1.5 份 助溶剂 1 ～ 300 份 稳定剂 0 ～ 100 份 防腐剂 0 ～ 90 份 矫味剂 0 ～ 600 份 着色剂 0 ～ 10 份 以纯化水定容至 1000 份 （体积） 本发明所述的复方口服固体药物制剂进一步优选的配方主要由下列物质按重量比例 组成 ： 盐酸甲氧那明 12.5 份 那可丁 7份 氨茶碱 25 份 富马酸酮替芬 1份 稀释剂 1 ～ 500 份 崩解剂 0 ～ 300 份 助流剂 0 ～ 100 份 润滑剂 0 ～ 50 份 粘合剂 0 ～ 900 份 本发明所述的复方口服液体药物制剂进一步优选的配方主要由下列物质按重量、 体积 比例组成 ： 盐酸甲氧那明 12.5 份 那可丁 7份 氨茶碱 25 份 富马酸酮替芬 1份 助溶剂 1 ～ 300 份 稳定剂 0 ～ 100 份 防腐剂 0 ～ 90 份 矫味剂 0 ～ 600 份 着色剂 0 ～ 10 份 以纯化水定容至 1000 份 （体积） 技术方案一、 技术方案二和优选的配方中， 所描述的重量和体积之间的对应关系界定 为： g 对应 ml， kg 对应 L。
本发明的制备方法如下 ： 1、 复方口服固体药物制剂制备工艺 ：1.1 称取技术方案一中处方量的盐酸甲氧那明、 那可丁、 氨茶碱、 富马酸酮替芬和辅料 适量 ； 1.2 将原辅料分别粉碎过 100 目筛 ； 1.3 将投料量的富马酸酮替芬与适量辅料用等量递增法混匀 ； 1.4 加入投料量的那可丁， 混匀 ； 1.5 加入投料量的盐酸甲氧那明， 混匀 ； 1.6 再加入投料量的氨茶碱， 混匀， 即得复方口服固体药物制剂中间体 ； 1.7 将上述中间体与适量药物可以接受的辅料分别制成散剂、 片剂、 胶囊、 颗粒。
2、 复方口服液体药物制剂制备工艺 ： 2.1 称取技术方案二中处方量的盐酸甲氧那明、 那可丁、 氨茶碱、 富马酸酮替芬和辅料 适量 ； 2.2 称取投料量的助溶剂， 将那可丁溶解， 备用 ； 2.3 在配料罐中加入适量纯化水， 控制水温为 50℃～ 80℃， 加入投料量的对盐酸甲氧 那明、 氨茶碱、 富马酸酮替芬， 搅拌至充分溶解 ； 2.4 将 2.2 配成的那可丁溶液加入 2.3 中已配制好溶液的配料罐中， 充分搅拌均匀， 冷 却至室温 ； 依次加入助溶剂、 稳定剂、 防腐剂、 矫味剂和着色剂， 以纯化水定容后充分搅拌至 溶液混合均匀， 以 0.45 微米和 0.22 微米的过滤膜二级过滤即得复方口服液体药物制剂中 间体 ； 2.5 取中间体进行检验， 测定各组分的含量 ； 2.6 检验合格后， 灌装为 5ml/ 支或者 10ml/ 支或者 20ml/ 支或者 100ml/ 瓶或者 120ml/ 瓶的口服溶液或装入喷雾瓶制成喷雾剂成品。 本发明所述的药物可以接受的辅料包括但不限于稀释剂、 崩解剂、 助流剂、 润滑 剂、 粘合剂、 助溶剂、 稳定剂、 防腐剂、 矫味剂、 着色剂中的一种或几种。
本发明所述的稀释剂 （或称为填充剂） 包括但不限于淀粉纤维素类 （比较常用的 是玉米淀粉、 糊精、 可压性淀粉、 微晶纤维素） 、 糖类 （比较常用的是蔗糖、 乳糖、 麦芽糖、 葡萄 糖、 甘露醇） 、 和无机盐类 （比较常用的是硫酸钙、 磷酸氢钙及药用碳酸钙） 等中的一种或几 种； 所述的崩解剂包括但不限于干淀粉、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基甲基纤维素、 交联聚 乙烯吡咯烷酮、 交联羧甲基纤维素钠、 泡腾崩解剂 （最常用的是由碳酸氢钠与枸橼酸组成的 混合物） 等中的一种或几种 ； 所述的助流剂包括但不限于滑石粉、 微粉硅胶等中的一种或几 种； 所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、 月桂醇硫酸镁、 硬脂酸、 硬脂酸锌和硬脂酸钙等 中的一种或几种 ； 所述的粘合剂包括但不限于水、 乙醇、 聚维酮、 淀粉浆 （糊） 、 糊精浆 （糊） 、 糖浆、 葡萄糖、 饴糖、 炼蜜等中的一种或几种 ； 所述的溶剂包括但不限于水、 乙醇、 二甲亚砜 等中的一种或几种 ； 所述的助溶剂包括但不限于乙醇、 乙二醇、 1,2- 丙二醇、 丙三醇、 酒石 酸、 马来酸、 门冬氨酸、 富马酸、 乳糖酸、 盐酸、 硫酸、 冰乙酸、 柠檬酸、 磷酸中的一种或几种 ； 所述的稳定剂包括但不限于吐温 -80、 吐温 -100、 吐温 -200、 吐温 -400、 聚乙二醇 200、 聚乙 二醇 400、 聚乙二醇 600 的一种或几种 ； 所述的防腐剂包括但不限于尼泊金甲酯、 尼泊金乙 酯、 尼泊金丙酯、 尼泊金丁酯、 苯甲酸钠、 山梨酸、 山梨酸钾中的一种或几种 ； 所述的着色剂 包括但不限于 FD ＆黄色 6 号、 FD ＆红色 3 号、 FD ＆红色 33 号、 蓝莓色色素、 棕色色素、 食 用色素中的一种或几种 ； 所述的矫味剂包括但不限于蔗糖、 薄荷醇、 阿司帕坦、 糖精钠、 甜菊
素、 甜蜜素、 三氯蔗糖、 樱桃香精、 草莓香精、 香草香精、 香橙香精、 橘子香精、 薄荷油香精和 其他香精中的一种或几种。
本发明所述的镇咳平喘复方药物制剂日用剂量为 ： 盐酸甲氧那明 35 ～ 150mg, 那 可丁 20 ～ 100mg, 氨茶碱 50 ～ 300mg, 富马酸酮替芬 1mg ～ 10mg。
本发明所述的复方药物制剂可以是散剂、 片剂、 胶囊、 颗粒、 口服溶液、 喷雾剂等。
本发明是根据咳嗽、 哮喘的发病机制而组方的。 其中， 盐酸甲氧那明直接作用于支 气管平滑肌， 扩张支气管， 解除支气管的痉挛， 具有一定的镇咳祛痰作用， 其功效与肾上腺 素或麻黄素等相似， 且不会使血压上升， 对心脏刺激也小。那可丁有强力镇咳作用， 不仅对 痉挛性咳嗽或发作性剧烈咳嗽有效， 而且对过敏性咳嗽也有一定效果。氨茶碱具有显著的 支气管平滑肌松弛作用， 并可扩张冠状动脉血管， 使心肌血流改善， 且有利尿作用， 适用于 心脏性哮喘的治疗。酮替芬 (Ketotlfen．KT)， 自 20 世纪 70 年代末期瑞士首先推出以来， 人们对该药的药理作用及其临床应用已经进行了详尽的研究和观察， 其疗效得到了临床上 的普遍认可。但是酮替芬的缺点之一是水溶性较差， 口服吸收慢， 生物利用度低， 富马酸酮 替芬是酮替芬的富马酸盐， 即 4,9- 二氢 -4(1- 甲基 -4- 亚哌啶基 )-10H- 苯并 [4,5] 环庚 [1,2-α] 噻吩 -10 酮反丁烯二酸盐 （1g 酮替芬相当于 1.38g 富马酸酮替芬） ， 其药理和药效 与酮替芬相似， 但其水溶性远好于酮替芬。所以， 临床上常用富马酸酮替芬取代酮替芬， 与 酮替芬相比， 其优点是药物溶出快、 体内吸收迅速、 生物利用度高， 因而临床治疗效果更为 显著。 富马酸酮替芬一般单独或联合其他药物来防治轻、 中度的支气管哮喘， 可用于各型哮 喘的预防性治疗。在哮喘季度可连用 3 ～ 6 个月或更长， 治疗 6 ～ 12 周可达最高疗效， 然 后可逐渐撤减并合用其他平喘药物。富马酸酮替芬毒性很小， 其副作用轻微， 无肝、 肾功能 及骨髓抑制等严重不良反应发生。富马酸酮替芬不良反应比马来酸氯苯那敏少， 治疗效果 为马来酸氯苯那敏的十倍， 其减轻气道高反应性的效果远高于马来酸氯苯那敏 （见河北医 学 2009 年 3 月第 31 卷第 5 期酮替芬的临床应用一文） 。
本发明主要具有如下优点 ： 1. 创新处方 首次将盐酸甲氧那明、 那可丁、 氨茶碱、 富马酸酮替芬组成复方药物制剂。
2. 疗效更为显著， 临床不良反应少 本发明以富马酸酮替芬代替马来酸氯苯那敏组成的复方药物新制剂， 其疗效更强， 毒 副作用更小， 又能与氨茶碱产生协同作用。
本发明与复方甲氧那明胶囊相比， 在治疗咳嗽、 哮喘、 支气管哮喘和喘息性支气管 炎等病症方面， 其疗效更为显著。临床研究也充分证明了这一点。本发明和复方甲氧那明 胶囊的临床研究结果如下 ： 2.1 病例标准 ： 具有慢性持续性干咳症状， 咯少许白色黏液痰及咳嗽变异型哮喘又名过敏性哮喘的患 者， 共 83 例。分为治疗组和对照组。治疗组 43 例， 其中男性 26 例， 女性 17 例 ； 年龄 20 ～ 56 岁， 平均 38.6 岁 ； 病程 3 ～ 9 个月。对照组 40 例， 男性 25 例， 女性 15 例 ； 年龄 19 ～ 55 岁， 平均 37.9 岁 ； 病程 3 ～ 8 个月。两组患者在年龄、 性别及病程等方面大体相似， 具有可 比性。
2.2 治疗方法 ：治疗组给本发明胶囊每次 2 粒， 3 次／日， 连服 4 周为 1 个疗程。对照组给复方甲氧那 明胶囊每次 2 粒， 3 次／日， 连服 4 周为 1 个疗程。治疗期间均停用其他平喘镇咳化痰药物。
2.3 疗效标准 ： 显效 ： 服药 4 周后， 咳嗽症状完全消失。有效 ： 服药 4 周后， 咳嗽症状明显减轻。无效 ： 服药 4 周后， 咳嗽症状无缓解或加重。显效 + 有效 = 总有效。
2.4 试验结果 ： 2.4.1 疗效比较 治疗组 ： 显效 31 例 (72.1 ％ )， 有效 9 例 (20.9 ％ )， 无效 3 例 (7％ )， 总有效率为 93.0％。对照组 ： 显效 19 例 (47.5％ )， 有效 11 例 (27.5％ )， 无效 10 例 (25.0％ )， 总有效率为 75.0％。治疗组总有效率高于对照组， 差异有统计学意义。本发 明胶囊疗效比复方甲氧那明胶囊好。
2.4.2 不良反应 两组不良反应症状均较轻， 未影响继续治疗。 治疗组出现口干 2 例 (4.6％ ) ； 对照组出现头昏 2 例 (5.0％ )， 过度兴奋 1 例 (2.5％ )， 均未经治疗， 自行消 失。
2.4.3 富马酸酮替芬与氨茶碱合用可以起到减毒增效的作用 处方中富马酸酮替芬与氨茶碱合用可增加氨茶碱的支气管扩张作用， 同时富马酸酮替 芬的轻度镇静作用可抵消氨茶碱引起的中枢神经系统兴奋作用。
3. 应用范围广， 顺应性好 所采用的药物成分通过一定的制剂手段， 与药物可以接受的辅料制成的复方口服固体 药物制剂 （散剂、 片剂、 胶囊、 颗粒） 或复方口服液体药物制剂 （口服溶液或喷雾剂） 。本发明 制成的复方液体药物制剂， 更易为婴幼儿使用， 临床顺应性更好。具体实施方式
现通过如下实施例进一步说明本发明的内容， 但本发明的应用范围不限于下列实 例。
实施例 1 ： 称取盐酸甲氧那明 12.5g, 那可丁 7g, 氨茶碱 25g, 富马酸酮替芬 1g 按以下方法制备 成散剂。
称取辅料微粉硅胶 7g、 糊精 100g、 阿司帕坦 2g 辅料。将原辅料分别粉碎过 100 目 筛， 备用。将富马酸酮替芬 1g 与 7g 微粉硅胶等量递增法混匀， 加入那可丁 7g 混匀， 加入盐 酸甲氧那明 12.5g 混匀后， 再加入氨茶碱 25g 混匀， 即得复方口服固体制剂中间体。将中间 体再与糊精 100g、 阿司帕坦 2g 混匀， 灌装成 1000 袋 （包） 。
实施例 2 ： 称取盐酸甲氧那明 12.5g, 那可丁 7g, 氨茶碱 25g, 富马酸酮替芬 1g 按以下方法制备 成片剂。
称取辅料微晶纤维素 7g、 磷酸氢钙 200g、 羧甲基淀粉钠 150g、 微粉硅胶 8g、 硬脂酸 镁 1g、 包衣辅料适量。将原辅料分别粉碎过 100 目筛， 备用。将富马酸酮替芬 1g 与 7g 微晶 纤维素等量递增法混匀， 加入那可丁 7g 混匀， 加入盐酸甲氧那明 12.5g 混匀后， 再加入氨茶 碱 25g 混匀， 即得复方口服固体制剂中间体。将中间体再与甲基淀粉钠 150g、 微粉硅胶 8g 混匀， 加 80% 乙醇制软材， 24 目筛制粒， 60 ～ 65℃烘烤 2 小时， 至水分约 2 ～ 5%， 24 目筛整粒， 加入硬脂酸镁 1g 混匀， 压制成 1000 片， 包衣即得。
实施例 3 ： 称取盐酸甲氧那明 12.5g, 那可丁 7g, 氨茶碱 25g, 富马酸酮替芬 1g 按以下方法制备 成胶囊剂。
称取辅料干淀粉 7g、 药用碳酸钙 50g、 微晶纤维素 190g、 微粉硅胶 10g、 羧甲基淀粉 钠 60g 辅料。将原辅料分别粉碎过 100 目筛， 备用。将富马酸酮替芬 1g 与 7g 干淀粉等量递 增法混匀， 加入那可丁 7g 混匀， 加入盐酸甲氧那明 12.5g 混匀后， 再加入氨茶碱 25g 混匀， 即得复方口服固体制剂中间体。将中间体再与碳酸钙 50g、 微晶纤维素 190g、 羧甲基淀粉钠 60g 混匀， 加 80% 乙醇制软材， 30 目筛制粒， 60 ～ 65℃烘烤 2 小时， 至水分约 1 ～ 3%， 30 目 筛整粒， 加入微粉硅胶 10g 混匀， 灌装成 1000 粒， 即得。
实施例 4 ： 称取盐酸甲氧那明 12.5g, 那可丁 7g, 氨茶碱 25g, 富马酸酮替芬 1g 按以下方法制备 成颗粒剂。
称取辅料蔗糖 120g、 糊精 7g、 阿司帕坦 3g 辅料。将原辅料分别粉碎过 100 目筛， 备用。将富马酸酮替芬 1g 与 7g 糊精等量递增法混匀， 加入那可丁 7g 混匀， 加入盐酸甲氧 那明 12.5g 混匀后， 再加入氨茶碱 25g 混匀， 即得复方口服固体制剂中间体。将中间体再与 蔗糖 120g、 阿司帕坦 3g 混匀， 加 80% 乙醇制软材， 16 目筛制粒， 60 ～ 65℃烘烤 2 小时， 16 目 筛整粒， 灌装成 1000 袋， 即得。 实施例 5 ： 称取盐酸甲氧那明 12.5kg, 那可丁 7kg, 氨茶碱 25kg, 富马酸酮替芬 1kg 按以下方法 制备成散剂。
称取辅料微粉硅胶 7kg、 糊精 100kg、 阿司帕坦 2kg 辅料。 将原辅料分别粉碎过 100 目筛， 备用。 将富马酸酮替芬 1kg 与 7kg 微粉硅胶等量递增法混匀， 加入那可丁 7kg 混匀， 加 入盐酸甲氧那明 12.5kg 混匀后， 再加入氨茶碱 25kg 混匀， 即得复方口服固体制剂中间体。 将中间体再与糊精 100kg、 阿司帕坦 2kg 混匀， 灌装成 100 万袋 （包） 即得。
实施例 6 ： 称取盐酸甲氧那明 12.5kg, 那可丁 7kg, 氨茶碱 25kg, 富马酸酮替芬 1kg 按以下方法 制备成片剂。
称取辅料微晶纤维素 7kg、 磷酸氢钙 200kg、 羧甲基淀粉钠 150kg、 微粉硅胶 8kg、 硬 脂酸镁 1kg、 包衣辅料适量。将原辅料分别粉碎过 100 目筛， 备用。将富马酸酮替芬 1kg 与 7kg 微晶纤维素等量递增法混匀， 加入那可丁 7kg 混匀， 加入盐酸甲氧那明 12.5kg 混匀后， 再加入氨茶碱 25kg 混匀， 即得复方口服固体制剂中间体。 将中间体再与甲基淀粉钠 150kg、 微粉硅胶 8kg 混匀， 加 80% 乙醇制软材， 24 目筛制粒， 60 ～ 65℃烘烤 2 小时， 至水分约 2 ～ 5%， 24 目筛整粒， 加入硬脂酸镁 1kg 混匀， 压制成 100 万片， 包衣即得。
实施例 7 ： 称取盐酸甲氧那明 12.5kg, 那可丁 7kg, 氨茶碱 25kg, 富马酸酮替芬 1kg 按以下方法 制备成胶囊剂。
称取辅料干淀粉 7kg、 药用碳酸钙 50kg、 微晶纤维素 190kg、 微粉硅胶 10kg、 羧甲基 淀粉钠 60kg 辅料。将原辅料分别粉碎过 100 目筛， 备用。将富马酸酮替芬 1kg 与 7kg 干淀
粉等量递增法混匀， 加入那可丁 7kg 混匀， 加入盐酸甲氧那明 12.5kg 混匀后， 再加入氨茶碱 25kg 混匀， 即得复方口服固体制剂中间体。将中间体再与碳酸钙 50kg、 微晶纤维素 190kg、 羧甲基淀粉钠 kg 混匀， 加 80% 乙醇制软材， 30 目筛制粒， 60 ～ 65℃烘烤 2 小时， 至水分约 1 ～ 3%， 30 目筛整粒， 加入微粉硅胶 10kg 混匀， 灌装成 100 万粒， 即得。
实施例 8 ： 称取盐酸甲氧那明 12.5kg, 那可丁 7kg, 氨茶碱 25kg, 富马酸酮替芬 1kg 按以下方法 制备成颗粒剂。
称取辅料蔗糖 120kg、 糊精 7kg、 阿司帕坦 3kg 辅料。将原辅料分别粉碎过 100 目 筛， 备用。将富马酸酮替芬 1kg 与 7kg 糊精等量递增法混匀， 加入那可丁 7kg 混匀， 加入盐 酸甲氧那明 12.5kg 混匀后， 再加入氨茶碱 25kg 混匀， 即得复方口服固体制剂中间体。将中 间体再与蔗糖 120kg、 阿司帕坦 3kg 混匀， 加 80% 乙醇制软材， 16 目筛制粒， 60 ～ 65℃烘烤 2 小时， 16 目筛整粒， 灌装成 100 万袋 （包） ， 即得。
实施例 9 ： 称取盐酸甲氧那明 25g, 那可丁 3g, 氨茶碱 50g, 富马酸酮替芬 0.1g 按以下方法制备 成散剂。 称取辅料微粉硅胶 10g、 糊精 180g、 阿司帕坦 2g 辅料。将原辅料分别粉碎过 100 目筛， 备用。将富马酸酮替芬 0.1g 与阿司帕坦 2g 等量递增法混匀， 加入那可丁 3g 混匀， 加 入盐酸甲氧那明 25g 混匀后， 再加入氨茶碱 50g 混匀， 即得复方口服固体制剂中间体。将中 间体再与糊精 180g、 微粉硅胶 10g 混匀， 灌装成？即得。
实施例 10 ： 称取盐酸甲氧那明 5g, 那可丁 3g, 氨茶碱 10g, 富马酸酮替芬 2g 按以下方法制备成片 剂。
称取辅料微晶纤维素 70g、 磷酸氢钙 20g、 羧甲基淀粉钠 100g、 微粉硅胶 2g、 硬脂酸 镁 1g、 包衣辅料适量。将原辅料分别粉碎过 100 目筛， 备用。将富马酸酮替芬 2g 与 2g 微 粉硅胶等量递增法混匀， 加入那可丁 3g 混匀， 加入盐酸甲氧那明 5g 混匀后， 再加入氨茶碱 10g 混匀， 即得复方口服固体制剂中间体。将中间体再与微晶纤维素 70g、 磷酸氢钙 20g、 羧 甲基淀粉钠 100g 混匀， 加 80% 乙醇制软材， 24 目筛制粒， 60 ～ 65℃烘烤 2 小时， 至水分约 2 ～ 5%， 24 目筛整粒， 加入硬脂酸镁 1g 混匀， 压制成 1000 片， 包衣即得。
实施例 11 ： 称取盐酸甲氧那明 25g, 那可丁 15g, 氨茶碱 50g, 富马酸酮替芬 2g 按以下方法制备成 胶囊剂。
称取辅料干淀粉 60g、 药用碳酸钙 20g、 微晶纤维素 150g、 微粉硅胶 25g、 羧甲基淀 粉钠 80g 辅料。将原辅料分别粉碎过 100 目筛， 备用。将富马酸酮替芬 2g 与微粉硅胶 12g 等量递增法混匀， 加入那可丁 15g 混匀， 加入盐酸甲氧那明 25g 混匀后， 再加入氨茶碱 25g 混匀， 即得复方口服固体制剂中间体。将中间体再与干淀粉 60g、 药用碳酸钙 20g、 微晶纤维 素 150g、 羧甲基淀粉钠 80g 混匀， 加 80% 乙醇制软材， 30 目筛制粒， 60 ～ 65℃烘烤 2 小时， 30 目筛整粒， 加入微粉硅胶 13g 混匀， 灌装成 1000 粒， 即得。
实施例 12 ： 称取盐酸甲氧那明 5g, 那可丁 3g, 氨茶碱 10g, 富马酸酮替芬 0.1g 按以下方法制备成
颗粒剂。 称取辅料蔗糖 50g、 糊精 10g、 阿司帕坦 1g、 微粉硅胶 2g。 将原辅料分别粉碎过 100 目筛， 备用。将富马酸酮替芬 0.1g 与微粉硅胶 2g 等量递增法混匀， 加入那可丁 3g 混匀， 加 入盐酸甲氧那明 5g 混匀后， 再加入氨茶碱 10g 混匀， 即得复方口服固体制剂中间体。将中 间体再与蔗糖 50g、 糊精 10g、 阿司帕坦 1g 混匀， 加 80% 乙醇制软材， 16 目筛制粒， 60 ～ 65℃ 烘烤 2 小时， 16 目筛整粒， 灌装成 1000 袋 （包） ， 即得。
实施例 13 ： 称取盐酸甲氧那明 12.5g, 那可丁 7g, 氨茶碱 25g, 富马酸酮替芬 1g 按以下方法制备 成口服溶液剂或喷雾剂。
量取 pH 值为 1 的盐酸溶液适量， 将那可丁 7g 溶解， 备用。 在配料罐中加入纯化水 600ml， 控制水温为 50℃， 加入投料量的对盐酸甲氧那
明、 氨茶碱、 富马酸酮替芬， 搅拌至充分溶解。
将制得的那可丁盐酸溶液加入配成溶液的配料罐中， 充分搅拌均匀， 冷却至室温。依次加入蔗糖 100g、 苯甲酸钠 5g、 桔子香精 1g， 以纯化水定容至总量 1000ml 后 充分搅拌至溶液混合均匀， 以 0.45 和 0.22 微米的过滤膜二级过滤即得复方口服液体制剂 中间体。
取中间体检验 ， 测定各主要组分含量。 检验合格后， 灌装为 5ml/ 支或者 10ml/ 支或者 20ml/ 支或者 100ml/ 瓶或者
120ml/ 瓶的口服溶液或装入喷雾瓶制成喷雾剂成品。
实施例 14 ： 称取盐酸甲氧那明 12.5g, 那可丁 7g, 氨茶碱 25g, 富马酸酮替芬 1g 按以下方法制备 成口服溶液剂或喷雾剂。
量取 pH 值为 2 的盐酸溶液适量， 将那可丁 7g 溶解， 备用。 在配料罐中加入纯化水 750ml， 控制水温为 80℃， 加入投料量的对盐酸甲氧那
明、 氨茶碱、 富马酸酮替芬， 搅拌至充分溶解。
将制得的那可丁盐酸溶液加入配成溶液的配料罐中， 充分搅拌均匀， 冷却至室温。依次加入蔗糖 90g、 山梨酸钾 0.5g、 桔子香精 1.2g， 以纯化水定容至总量 1000ml 后充分搅拌至溶液混合均匀， 以 0.45 和 0.22 微米的过滤膜二级过滤即得复方口服液体制 剂中间体。取中间体检验 ， 测定各主要组分含量。 检验合格后， 灌装为 5ml/ 支或者 10ml/ 支或者 20ml/ 支或者 100ml/ 瓶或者
120ml/ 瓶的口服溶液或装入喷雾瓶制成喷雾剂成品。
实施例 15 ： 称取盐酸甲氧那明 12.5kg, 那可丁 7kg, 氨茶碱 25kg, 富马酸酮替芬 1kg 按以下方法 制备成口服溶液剂或喷雾剂。
量取 pH 值为 4 的盐酸溶液适量， 将那可丁 7kg 溶解， 备用。 在配料罐中加入纯化水 500L， 控制水温为 70 ℃， 加入投料量的对盐酸甲氧那
明、 氨茶碱、 富马酸酮替芬， 搅拌至充分溶解。
将制得的那可丁盐酸溶液加入配成溶液的配料罐中， 充分搅拌均匀， 冷却至室温。依次加入蔗糖 80kg、 苯甲酸钠 3kg、 桔子香精 1.5kg， 以纯化水定容至总量 1000L 后充分搅拌至溶液混合均匀， 以 0.45 和 0.22 微米的过滤膜二级过滤即得复方口服液体制 剂中间体。
取中间体检验， 测定各主要组分含量。 检验合格后， 灌装为 5ml/ 支或者 10ml/ 支或者 20ml/ 支或者 100ml/ 瓶或者
120ml/ 瓶的口服溶液或装入喷雾瓶制成喷雾剂成品。
实施例 16 ： 称取盐酸甲氧那明 12.5kg, 那可丁 7kg, 氨茶碱 25kg, 富马酸酮替芬 1kg 按以下方法 制备成口服溶液剂或喷雾剂。
量取 pH 值为 3 的盐酸溶液适量， 将那可丁 7kg 溶解， 备用。 在配料罐中加入纯化水 700L， 控制水温为 60 ℃， 加入投料量的对盐酸甲氧那
明、 氨茶碱、 富马酸酮替芬， 搅拌至充分溶解。
将制得的那可丁盐酸溶液加入配成溶液的配料罐中， 充分搅拌均匀， 冷却至室温。依次加入蔗糖 90kg、 山梨酸钾 0.5kg、 桔子香精 1.1kg， 以纯化水定容至总量 1000L 后充分搅拌至溶液混合均匀， 以 0.45 和 0.22 微米的过滤膜二级过滤即得复方口服液 体制剂中间体。
取中间体检验， 测定各主要组分含量。检验合格后， 灌装为 5ml/ 支或者 10ml/ 支或者 20ml/ 支或者 100ml/ 瓶或者120ml/ 瓶的口服溶液或装入喷雾瓶制成喷雾剂成品。
实施例 17 ： 称取盐酸甲氧那明 25g, 那可丁 15g, 氨茶碱 50g, 富马酸酮替芬 2g 按以下方法制备成 口服溶液剂或喷雾剂。
量取 pH 值为 1 的盐酸溶液适量， 将那可丁 15g 溶解， 备用。 在配料罐中加入纯化水 700ml， 控制水温为 60℃， 加入投料量的对盐酸甲氧那
明、 氨茶碱、 富马酸酮替芬， 搅拌至充分溶解。
将制得的那可丁盐酸溶液加入配成溶液的配料罐中， 充分搅拌均匀， 冷却至室温。 依次加入蔗糖 95g、 苯甲酸钠 5g、 桔子香精 0.9g， 以纯化水定容至总量 1000ml 后 充分搅拌至溶液混合均匀， 以 0.45 和 0.22 微米的过滤膜二级过滤即得复方口服液体制剂 中间体。
取中间体检验， 测定各主要组分含量。 检验合格后， 灌装为 5ml/ 支或者 10ml/ 支或者 20ml/ 支或者 100ml/ 瓶或者
120ml/ 瓶的口服溶液或装入喷雾瓶制成喷雾剂成品。
实施例 18 ： 称取盐酸甲氧那明 5g, 那可丁 3g, 氨茶碱 10g, 富马酸酮替芬 0.1g 按以下方法制备成 口服溶液剂或喷雾剂。
量取 pH 值为 3 的盐酸溶液适量， 将那可丁 3g 溶解， 备用。 在配料罐中加入纯化水 750ml， 控制水温为 55℃， 加入投料量的对盐酸甲氧那
明、 氨茶碱、 富马酸酮替芬， 搅拌至充分溶解。
将制得的那可丁盐酸溶液加入配成溶液的配料罐中， 充分搅拌均匀， 冷却至室温。依次加入蔗糖 60g、 山梨酸钾 0.6g、 桔子香精 1.2g， 以纯化水定容至总量 1000ml 后充分搅拌至溶液混合均匀， 以 0.45 和 0.22 微米的过滤膜二级过滤即得复方口服液体制 剂中间体。
取中间体检验， 测定各主要组分含量。 检验合格后， 灌装为 5ml/ 支或者 10ml/ 支或者 20ml/ 支或者 100ml/ 瓶或者15
101982174 A CN 101982176说明书12/13 页120ml/ 瓶的口服溶液或装入喷雾瓶制成喷雾剂成品。
实施例 19 ： 称取盐酸甲氧那明 25g, 那可丁 3g, 氨茶碱 10g, 富马酸酮替芬 2g 按以下方法制备成 口服溶液剂或喷雾剂。
量取 pH 值为 3 的盐酸溶液适量， 将那可丁 3g 溶解， 备用。 在配料罐中加入纯化水 750ml， 控制水温为 60℃， 加入投料量的对盐酸甲氧那
明、 氨茶碱、 富马酸酮替芬， 搅拌至充分溶解。
将制得的那可丁盐酸溶液加入配成溶液的配料罐中， 充分搅拌均匀， 冷却至室温。 依次加入蔗糖 95g、 苯甲酸钠 4g、 桔子香精 0.9g， 以纯化水定容至总量 1000ml 后 充分搅拌至溶液混合均匀， 以 0.45 和 0.22 微米的过滤膜二级过滤即得复方口服液体制剂 中间体。
取中间体检验， 测定个主要组分含量。 检验合格后， 灌装为 5ml/ 支或者 10ml/ 支或者 20ml/ 支或者 100ml/ 瓶或者
120ml/ 瓶的口服溶液或装入喷雾瓶制成喷雾剂成品。
实施例 20 ： 称取盐酸甲氧那明 5g, 那可丁 15g, 氨茶碱 50g, 富马酸酮替芬 0.1g 按以下方法制备 成口服溶液剂或喷雾剂。
量取 pH 值为 2 的盐酸溶液适量， 将那可丁 15g 溶解， 备用。 在配料罐中加入纯化水 650ml， 控制水温为 75℃， 加入投料量的对盐酸甲氧那
明、 氨茶碱、 富马酸酮替芬， 搅拌至充分溶解。
将制得的那可丁盐酸溶液加入配成溶液的配料罐中， 充分搅拌均匀， 冷却至室温。依次加入蔗糖 70g、 山梨酸钾 0.6g、 桔子香精 1.0g， 以纯化水定容至总量 1000ml 后充分搅拌至溶液混合均匀， 以 0.45 和 0.22 微米的过滤膜二级过滤即得复方口服液体制 剂中间体。
取中间体检验， 测定各组要组分含量。 检验合格后， 灌装为 5ml/ 支或者 10ml/ 支或者 20ml/ 支或者 100ml/ 瓶或者
120ml/ 瓶的口服溶液或装入喷雾瓶制成喷雾剂成品。
实施例 21 ：称取盐酸甲氧那明 25g, 那可丁 7g, 氨茶碱 10g, 富马酸酮替芬 0.1g 按以下方法制备 成口服溶液剂或喷雾剂。
量取 pH 值为 1 的盐酸溶液适量， 将那可丁 7g 溶解， 备用。 在配料罐中加入纯化水 620ml， 控制水温为 65℃， 加入投料量的对盐酸甲氧那
明、 氨茶碱、 富马酸酮替芬， 搅拌至充分溶解。
将制得的那可丁盐酸溶液加入配成溶液的配料罐中， 充分搅拌均匀， 冷却至室温。 依次加入蔗糖 85g、 苯甲酸钠 4g、 桔子香精 1.1g， 以纯化水定容至总量 1000ml 后 充分搅拌至溶液混合均匀， 以 0.45 和 0.22 微米的过滤膜二级过滤即得复方口服液体制剂 中间体。
取中间体检验， 测定各组要组分含量。 检验合格后， 灌装为 5ml/ 支或者 10ml/ 支或者 20ml/ 支或者 100ml/ 瓶或者
120ml/ 瓶的口服溶液或装入喷雾瓶制成喷雾剂成品。
实施例 22 ： 称取盐酸甲氧那明 5g, 那可丁 3g, 氨茶碱 50g, 富马酸酮替芬 2g 按以下方法制备成口 服溶液剂或喷雾剂。
量取 pH 值为 2 的盐酸溶液适量， 将那可丁 3g 溶解， 备用。 在配料罐中加入纯化水 700ml， 控制水温为 65℃， 加入投料量的对盐酸甲氧那
明、 氨茶碱、 富马酸酮替芬， 搅拌至充分溶解。
将制得的那可丁盐酸溶液加入配成溶液的配料罐中， 充分搅拌均匀， 冷却至室温。依次加入蔗糖 75g、 山梨酸钾 0.6g、 桔子香精 1.2g， 以纯化水定容至总量 1000ml 后充分搅拌至溶液混合均匀， 以 0.45 和 0.22 微米的过滤膜二级过滤即得复方口服液体制 剂中间体。
取中间体检验， 测定各组要组分含量。 检验合格后， 灌装为 5ml/ 支或者 10ml/ 支或者 20ml/ 支或者 100ml/ 瓶或者
120ml/ 瓶的口服溶液或装入喷雾瓶制成喷雾剂成品。17