噻唑烷二酮衍生物及其作为抗糖尿病药的用途 本申请是中国发明申请 ( 发明名称 ： 噻唑烷二酮衍生物及其作为抗糖尿病药的用 途； 申请日 ： 2001 年 09 月 28 日 ； 申请号 ： 01816563.X( 国际申请号 ： PCT/GB01/04346)) 的 分案申请。技术领域
本发明涉及新药物、 制备该药物的方法和该药物在药品中的应用。 背景技术 公 开 号 为 0,306,228 的 欧 洲 专 利 申 请 涉 及 某 些 公 开 为 具 有 低 血 糖 (hypoglycaemic) 和促使血清脂质减少的 (hypolipidaemic) 活性的噻唑烷二酮衍生物。 EP 0,306,228 的实施例 30 的化合物是 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄 基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮 ( 下文也称为 “化合物 (I)” )。
公开号为 WO 94/05659 的国际专利申请披露了 EP 0,306,228 的化合物的某些盐。 WO 94/05659 的优选盐是马来酸盐。发明内容
现已经发现， 化合物 (I) 形成新钾盐 ( 下文也称为 “钾盐” )， 新钾盐是特别稳定的， 因此适用于大量制备和处理。钾盐还具有高熔点且显示出特别好的水溶性。因此， 令人惊 奇的是钾盐能经受大规模的药物加工， 特别是大规模的研磨。可以通过特别适用于大规模 制备的高效、 经济和可再现的方法制备该新盐。
该新的钾盐也具有有用的药物性能且特别是其可用于治疗和 / 或预防糖尿病、 与 糖尿病相关的疾病及其某些特定的并发症。
因此， 本发明提供了 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻 唑烷 -2， 4- 二酮钾盐， 或其溶剂化物。
在一个优选的方面， 钾盐提供了基本上如图 1 的红外光谱。
在一个优选的方面， 钾盐提供了基本上如图 2 的拉曼光谱。
在一个优选的方面， 钾盐提供了基本上如表 1 或图 3 的 X- 射线粉末衍射图谱 (XRPD)。
在一个优选的方面， 钾盐提供了基本上如图 4 的固态 13C NMR 波谱。
在一个优选的方面， 本发明提供了 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧 基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮， 钾盐， 或其溶剂化物， 其特征在于它提供 ：
(i) 基本上如图 1 的红外光谱 ；
(ii) 基本上如图 2 的拉曼光谱 ；
(iii) 基本上如表 1 或图 3 的 X- 射线粉末衍射图谱 (XRPD) ； 和 13
(iv) 基本上如图 4 的固态 C NMR 波谱。
本发明包括以纯净形式离析或与其它物质掺混的钾盐或其溶剂化物。因此， 在一个方面， 提供了离析形式的钾盐或其溶剂化物。
在另一个方面， 提供了纯化形式的钾盐或其溶剂化物。
在再一个方面， 提供了结晶形式的钾盐或其溶剂化物。
并且， 本发明提供了固体可药用盐形式如固体剂型， 特别是适用于口服的钾盐或 其溶剂化物。
并且， 本发明还提供了可药用形式、 特别是松散形式 (bulk form) 的钾盐或其溶剂 化物， 所述形式特别能够进行研磨。本发明还提供来研磨形式的钾盐。
合适的溶剂化物是水合物。
具体地， 本发明涉及以下方面 ：
1. 化合物 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮钾盐或其可药用的溶剂化物， 其特征在于它提供下列一种或多种特征 ：
(i) 基本上与图 1 一致的红外光谱 ；
(ii) 基本上与图 2 一致的拉曼光谱 ；
(iii) 基本上与表 1 或图 3 一致的 X- 射线粉末衍射图谱 (XRPD) ；
(iv) 基本上与图 4 一致的固态 13C NMR 波谱 ； 和
(v) 熔点范围为 194 ～ 201℃。
项 2. 根据项 1 的化合物， 其特征在于它提供下列两种或多种特征 ：
(i) 基本上与图 1 一致的红外光谱 ；
(ii) 基本上与图 2 一致的拉曼光谱 ；
(iii) 基本上与表 1 或图 3 一致的 X- 射线粉末衍射图谱 (XRPD) ； 和 13
(iv) 基本上与图 4 一致的固态 C NMR 波谱。
项 3. 根据项 1 的化合物， 呈固态剂型。
项 4. 根据项 1 或 2 的化合物， 呈松散的研磨的形状。
项 5. 药物组合物， 包含以上所述的 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙 氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮钾盐 ( 钾盐 ) 或其可药用的溶剂化物及其可药用的载体， 其中该钾盐的存在量提供了 1， 2， 3， 4， 4 ～ 8 或 8 ～ 12mg 的 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶 基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮。
项 6. 根据项 5 的药物组合物， 包含钾盐或其可药用的盐， 其量为提供 1， 2， 3 或 4mg 的 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮的量。
项 7. 根据项 5 的药物组合物， 包含钾盐或其可药用的盐， 其量为提供 2mg 的 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮的量。
项 8. 根据项 5 的药物组合物， 包含钾盐或其可药用的盐， 其量为提供 4mg 的 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮的量。
项 9. 根据项 5 的药物组合物， 其量为提供 8mg 的 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶 基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮的量。
项 10. 药物组合物， 包含 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄 基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮钾盐或其可药用的盐以及一种或多种其它抗糖尿病药和任选的其可 药用的载体。
项 11. 治疗和 / 或预防人类或非人类哺乳动物中的糖尿病、 与糖尿病相关的疾病及其某些特定的并发症的方法， 包括向需要治疗的人类或非人类哺乳动物给药有效的、 非 毒性量的 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮钾盐 或其可药用的盐， 其中钾盐的存在量为提供 1， 2， 3， 4， 4 ～ 8 或 8 ～ 12mg 的 5-[4-[2-(N- 甲 基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮的量。
项 12. 治疗和 / 或预防人类或非人类哺乳动物中的糖尿病、 与糖尿病相关的疾病 及其某些特定的并发症的方法， 包括给药有效的、 非毒性量的 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡 啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮钾盐或其可 药用的盐以及一种或多种其 它抗糖尿病药。
项 13. 用作活性治疗物质的化合物 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙 氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮钾盐或其可药用的盐， 其中钾盐的存在量为提供 1， 2， 3， 4， 4 ～ 8 或 8 ～ 12mg 的 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮的量。
项 14.5-[4-[2-(N- 甲 基 -N-(2- 吡 啶 基 ) 氨 基 ) 乙 氧 基 ] 苄 基 ] 噻 唑 烷 -2， 4- 二酮钾盐或其溶剂化物在生产治疗和 / 或预防糖尿病、 与糖尿病相关的疾病及其某些 特定的并发症的药物中的应用， 其中钾盐的存在量为提供 1， 2， 3， 4， 4 ～ 8 或 8 ～ 12mg 的 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮的量。 本发明还提供了制备钾盐或其溶剂化物的方法， 其特征在于 5-[4-[2-(N- 甲 基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮 ( 化合物 (I)) 或其盐， 优选 分散或溶解在合适的溶剂中， 与钾离子源进行反应， 然后， 如果需要， 制备所得的钾盐的溶 剂化物 ； 以及回收钾盐或其溶剂化物。
合适的反应溶剂是链烷醇如丙 -2- 醇， 或烃如甲苯， 酮如丙酮， 酯如乙酸乙酯， 醚 如四氢呋喃， 腈如乙腈或卤化烃如二氯甲烷， 或水 ； 或其混合物。
方便的钾离子源是氢氧化钾。 氢氧化钾优选以固体或溶液例如在水或低级醇如甲 醇、 乙醇或丙 -2- 醇， 或溶剂的混合物中的形式加入。可供选择的钾离子源是醇钾盐如叔丁 醇钾。
化合物 (I) 的浓度范围优选是 2 ～ 25％重量 / 体积， 更优选是 5 ～ 20％。氢氧化 钾溶液的浓度范围优选是 2 ～ 110％重量 / 体积。
反应通常在环境温度或高温如在溶剂的回流温度下进行， 尽管可以使用提供所需 产物的任何适宜温度。
根据常规方法制备钾盐的溶剂化物如水合物。
所需化合物的回收通常包括从合适的溶剂、 合适地是反应溶剂中结晶， 通常在冷 却的帮助下进行。例如， 可以从醇如丙 -2- 醇， 酮如丙酮， 酯如乙酸乙酯， 醚如四氢呋喃， 或 水， 或其混合物中将钾盐进行结晶。通过蒸发一些或所有溶剂或通过在高温下结晶随后进 行受控的冷却， 任选分阶段进行而改进盐的收率。可以通过小心控制沉淀温度和放入晶种 (seeding) 来改进产品形式的再现性。
也可以通过用钾盐或其溶剂化物的晶体作为晶种来开始结晶， 但这并非是必要的。
根据已知的方法如 EP 0,306,228 和 WO 94/05659 披露的方法来制备化合物 (I)。 将 EP 0,306,228 和 WO 94/05659 的公开内容引入本发明作为参考。
氢氧化钾和叔丁醇钾是市场上可买到的化合物。
用于本发明中的术语 “T 起始” 通常通过差示扫描量热法测定且具有本领域通常理 解的含义， 如在 Pharmaceutical Thermal Analysis， Techniques andApplications， Ford and Timmins， 1989 中表示为 “相当于预跃迁基线和跃迁的外推前边的交叉点的温度” 。
用于本发明中的术语 “预防与糖尿病相关的疾病” 包括治疗疾病如胰岛素耐受 (insulin resistance)、 葡萄糖耐量降低 (impaired glucose tolerance)、 血胰岛素过多 症 (hyperinsulinaemia) 和妊娠糖尿病 (gestational diabetes)。
“糖尿病” 优选指 II 型糖尿病。
与糖尿病相关的疾病包括高血糖症 (hyperglycaemia)、 胰岛素耐受 (insulin resistance) 和肥胖症。与糖尿病相关的其它疾病包括高血压、 心血管疾病， 特别是动脉 粥样硬化症， 某些进食障碍疾患 (eating disorder)， 特别是调节患者的食欲和食物摄入， 上述患者患有与饮食不足 (under-eating) 相关的失调如神经性食欲缺乏， 和与饮食过 量相关的失调如肥胖症和厌食易饿 (anorexia bulimia) 相关的失调。与糖尿病相关的 其它疾病包括多囊卵巢综合征和类固醇诱发的胰岛素耐受 (steroid induced insulin resistance)。
包括在本发明中的与糖尿病相关的疾病并发症包括肾病， 尤其是与 II 型糖尿病 的进展相关的肾病包括糖尿病性肾病 (diabetic nephropathy)、 血管球性肾炎、 肾小球 硬 化 症 (glomerular sclerosis)、 肾 病 综 合 征 (nephroticsyndrome)， 高血压性肾硬化 (hypertensive nephrosclerosis) 和晚期肾病 (endstage renal disease)。
如上文所述， 本发明的化合物具有有用的治疗性能 ： 本发明因此提供了用作活性 治疗物质的钾盐或其溶剂化物。
更具体的是， 本发明提供了用于治疗和 / 或预防糖尿病、 与糖尿病相关的疾病及 其某些特定的并发症的钾盐或其溶剂化物。
钾盐或其溶剂化物可以直接给药， 或优选作为还包含可药用的载体的药物组合物 的形式给药。适用于配制钾盐或其溶剂化物的方法通常披露在 上述公开化合物 (I) 的公 开文件中。
因此， 本发明也提供了包含钾盐或其溶剂化物及其可药用的载体的药物组合物。
钾盐或其溶剂化物通常以单位剂型给药。
可以通过任何合适的路径但通常通过口服或胃肠外路径给药活性化合物。 对于这 类用途来说， 通常以与药物载体、 稀释剂和 / 或赋形剂联合使用的药物组合物的形式来使 用化合物， 但是组合物的精确形状通常取决于给药方式。
通常以掺混物的形式制备组合物， 且该组合物适用于口服、 胃肠外或局部给 药， 且 因 此 可 以 呈 片 剂、 胶 囊 剂、 口 服 液 体 制 剂、 粉 剂、 颗 粒 剂、 锭 剂 (lozenges)、 锭剂 (pastilles)、 可重构的粉末、 可注射和可灌输的溶液或悬浮液、 栓剂和经皮制剂。 口服给药 的组合物是优选的， 特别是成形的口服组合物， 因为它们更适用于通常用途。
口服给药的片剂和胶囊剂通常以单剂存在， 且含有常规的赋形剂如粘结剂、 填料、 稀释剂、 成片剂 (tabletting agents)、 润滑剂、 崩解剂 (disintegrants)、 着色剂、 调味剂和 润湿剂。可以根据本领域公知的方法对片剂进行包衣。
使用的合适的填料包括纤维素、 甘露醇、 乳糖和其它类似的试剂。 合适的崩解剂包 括淀粉、 聚乙烯基吡咯烷酮和淀粉衍生物如淀粉乙醇酸钠。合适的润滑剂包括例如硬脂酸镁。合适的可药用的润湿剂包括月桂基硫酸钠。
可以通过共混、 填充、 成片等的常规方法制备固体口服组合物。 可以使用重复的共 混操作来将活性试剂分布在那些使用大量填料的整个组合物中。 这类操作当然是本领域中 常用的。
口服液体制剂可以呈例如水性或油性悬浮液、 溶液、 乳液、 糖浆或酊剂 (elixirs) 形式， 或者可以作为在使用前用水或其它合适的载体重构的干产品的形式存在。这类液体 制剂可以包含常规添加剂如悬浮剂如山梨醇、 糖浆、 甲基纤维素、 明胶、 羟乙基纤维素、 羧甲 基纤维素、 硬脂酸铝凝胶或氢化的可食用脂肪、 乳化剂如卵磷脂、 脱水山梨醇单油酸酯或阿 拉伯树胶 ； 非水性载体 ( 可包括可食用的油 )， 例如， 杏仁油、 分馏的椰子油、 油性酯如甘油、 丙二醇或乙醇的酯 ； 防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸， 以及需要的常规调味剂 或着色剂。
对于胃肠外给药来说， 制备包含本发明的化合物和消毒的载体的流体单剂型。取 决于载体和浓度， 化合物可以悬浮或溶解。胃肠外溶液通常是通过将活性化合物溶解在载 体中， 并在填充到合适的小瓶或安瓿中之前过滤消毒， 并密封而制备。有利的是， 将佐剂如 局部麻醉剂、 防腐剂和缓冲剂也溶解在载体中。 为了增强稳定性， 可以在填充到小瓶中后将 组合物冷冻并在真空下除去水。 以基本上相同的方式制备胃肠外悬浮液， 不同之处是将活性化合物悬浮在载体中 而不是在悬浮在消毒载体中之前溶解并通过暴露于环氧乙烷而消毒。有利的是， 将表面活 性剂或润湿剂包含在组合物中以方便活性化合物的均匀分布。
通常的实践是， 组合物通常伴随有用于相关的医学治疗的书面或印刷指导。
用于本发明中的术语 “可药用的” 包括人用和兽医用的化合物、 组合物和组分 ： 例 如 “可药用的盐” 包括兽医学上可接受的盐。
本发明还提供了治疗和 / 或预防人类或非人类哺乳动物中的糖尿病、 与糖尿病相 关的疾病及其某些特定的并发症的方法， 包括向需要治疗的人类或非人类哺乳动物给药有 效、 非毒性量的钾盐或其溶剂化物。
合适的是， 活性组分可以作为前面定义的药物组合物的形式给药， 且这构成了本 发明的一个具体的方面。
在另一个方面， 本发明提供了钾盐或其溶剂化物在生产治疗和 / 或预防糖尿病、 与糖尿病相关的疾病及其某些特定 (certain) 的并发症的药物中的应用。
在治疗和 / 或预防糖尿病、 与糖尿病相关的疾病及其某些特定的并发症中， 钾盐 或其溶剂化物可以以提供合适剂量的化合物 (I) 的量摄入， 如 EP0,306,228， WO 94/05659 或 WO 98/55122 中所披露的量。
本发明的单剂组合物包含钾盐或其可药用的溶剂化物， 其量为提供多至 12mg， 包 括 1-12mg 如 2-12mg 的化合物 (I)， 尤其是 2-4mg， 4-8mg 或 8-12mg 的化合物 (I)， 例如 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11 或 12mg 的化合物 (I)。因此， 具体是， 提供了包含钾盐或其溶剂化物 及其可药用的载体的药物组合物， 其中钾盐或其可药用的溶剂化物的存在量为提供 1， 2， 4， 8， 4 ～ 8 或 8 ～ 12mg 的化合物 (I)， 如 1mg 的化合物 (I)， 如 2mg 的化合物 (I) ； 如 4mg 的化 合物 (I) ；如 8mg 的化合物 (I) ； 如 12mg 的化合物 (I) 的量。
本发明还提供了包含钾盐或其可药用的溶剂化物联合使用一种或多种其它抗糖
尿病药以及任选的可药用的载体的药物组合物。
本发明还提供了治疗和 / 或预防人类或非人类哺乳动物中的糖尿病、 与糖尿病相 关的疾病及其某些特定的并发症的方法， 包括给药有效、 非毒性量钾盐或其可药用的溶剂 化物以及一种或多种其它抗糖尿病药。
在另一个方面， 本发明提供了钾盐或其可药用的溶剂化物联合使用一种或多种其 它抗糖尿病药在生产治疗和 / 或预防糖尿病、 与糖尿病相关的疾病及其某些特定的并发症 的药物中的应用。
在前面提到的治疗中， 给药钾盐或其可药用的溶剂化物和其它一种或多种抗糖尿 病药包括同时给药或顺序给药活性试剂。
合适的是， 在前面提到的组合物包括单剂， 或治疗中， 钾盐或可药用的溶剂化物 的存在量为提供多至 12mg， 包括 1-12mg， 如 2-12mg 的化合物 (I)， 尤其是 2-4mg， 4-8mg 或 8-12mg 的 化 合 物 (I)， 例 如 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11 或 12mg 的 化 合 物 (I) 或 4-8 或 8-12mg 的化合物 (I)。因此， 例如， 在前面提到的组合物 ( 包括单剂 ) 或治疗中， 钾盐或可 药用的溶剂化物的存在量为提供 1mg 的化合物 (I) ； 钾盐或可药用的溶剂化物的存在量为 提供 2mg 的化合物 (I) ； 钾盐或可药用的溶剂化物的存在量为提供 3mg 的化合物 (I) ； 钾盐 或可药用的溶剂化物的存在量为提供 4mg 的化合物 (I) ； 钾盐或可药用的溶剂化物的存在 量为提供 8mg 的化合物 (I)。
其它抗糖尿病药合适地选自双胍 (biguanides)、 磺脲 (sulphonylureas) 和 α- 葡 糖苷酶抑制剂。其它抗糖尿病药优选是双胍。其它抗糖尿病药优选是磺脲。其它抗糖尿病 药优选是 α- 葡糖苷酶抑制剂。合适的抗糖尿病药披露在 WO 98/57649、 WO 98/57634、 WO 98/57635、 WO 98/57636、 WO 99/03477 和 WO 99/03476 中。将前面提到的公开文件的内容 引入本发明中作为参考。
在前面提到的治疗中， 本发明的化合物没有显示出不利的毒副作用。 附图说明
现参考附图， 更详细地描述本发明。 图 1 为本发明钾盐的红外光谱 ； 图 2 为本发明钾盐的拉曼光谱 ； 图 3 为本发明钾盐的的 X- 射线粉末衍射图谱 (XRPD) ； 图 4 为本发明钾盐的固态 13C NMR 波谱。 下列实施例用于说明本发明， 但决不限制本发明。具体实施方式
实施例
实施例 1 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4 二酮， 钾盐
在 50 ℃ 下， 将 氢 氧 化 钾 (0.56g) 在 水 (5ml) 中 的 溶 液 加 入 到 5-[4-[2-(N- 甲 基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮 (3.0g) 在四氢呋喃 (30ml) 中的搅拌溶液中。 在约 1 小时内， 在搅拌下， 将该溶液冷却到 21℃并在减压下蒸发掉溶剂以得到作为结晶固体的 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮， 钾盐 (2.90g)。
实施例 2 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4 二酮， 钾盐
将 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮 (3.0g) 在丙酮 (30ml) 中的搅拌悬浮液加热至回流， 然后加入氢氧化钾 (0.56g) 在水 (5ml) 中的溶液。5 分钟后， 形成透明溶液， 在约 1 小时内将搅拌溶液的温度冷却到 21℃。在减压 下蒸发掉溶剂， 得到作为结晶固体的 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄 基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮， 钾盐 (3.25g)。
实施例 3 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4 二酮， 钾盐
将 氢 氧 化 钾 (0.56g) 在 水 (1ml) 中 的 溶 液 加 入 回 流 下 的 5-[4-[2-(N- 甲 基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4 二酮 (3.0g) 在丙 -2- 醇 (30ml) 的 搅拌悬浮液中。 在 5 分钟内， 溶液变成透明， 然后开始形成沉淀。 在约 90 分钟内将搅拌的混 合物冷却到 21℃。通过过滤收集固体沉淀物， 用丙 -2- 醇 (10ml) 洗涤并在真空下干燥 16 小时， 得到作为白色结晶固体的 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮， 钾盐 (3.14g)。 实测值 (％ ) ： C： 54.44， H： 4.53， N： 10.45 ； 预期值 ： C： 54.52， H： 4.83， N： 10.60。
通过离子色谱法测定的钾离子含量为 9.9％重量 ( 预期值 ： 9.9％ )。
水含量 (Karl-Fisher) ： 0.2％重量。
实施例 4 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4 二酮， 钾盐
将叔丁醇钾 (1.41g) 加入回流下的 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧 基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4 二酮 (3.0g) 在乙酸乙酯 (30ml) 的搅拌悬浮液中。将搅拌的混合 物在回流下保持 15 分钟， 然后在约 1 小时内冷却到 21℃。通过过滤收集固体， 用乙酸乙酯 (10ml) 洗涤并在真空下在 50℃下干燥 72 小时， 得到作为白色结晶固体的 5-[4-[2-(N- 甲 基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二酮， 钾盐 (3.30g)。
实施例 5 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4 二酮， 钾盐
将 氢 氧 化 钾 (4.71g) 在 水 (5.0ml) 中 的 溶 液 加 入 回 流 下 的 5-[4-[2-(N- 甲 基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4 二酮 (25.0g) 在丙 -2- 醇 (250ml) 的搅拌悬浮液中。将搅拌的混合物在回流下保持 15 分钟， 然后在约 1 小时内冷却到 21℃。 通过过滤收集固体， 用丙 -2- 醇 (50ml) 洗涤并在真空下在 60℃下干燥 16 小时， 得到作为白 色结晶固体的 5-[4-[2-(N- 甲基 -N-(2- 吡啶基 ) 氨基 ) 乙氧基 ] 苄基 ] 噻唑烷 -2， 4- 二 酮， 钾盐 (26.6g)。
实施例 3 的产物记录的表征数据
使用 Nicolet 710 FT-IR 光谱仪在 2cm-1 分辨率下得到产物的矿物油分散液的红 外吸收光谱 ( 图 1)。以 1cm-1 间隔将数据数字化。在 1668， 1605， 1596， 1559， 1537， 1512， 1504， 1424， 1311， 1263， 1247， 1224， 1206， 1199， 1178， 1156， 1061， 1008， 977， 964， 896， 830，
783， 764， 746， 731， 692， 663， 559， 510， 479cm-1 处观察到谱带。
使用配置有通用的 ATR 附件的 Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR 光谱仪记录 固体产物的红外光谱。在 2924， 2867， 1667， 1595， 1557， 1534， 1501， 1462， 1438， 1422， 1389， 1364， 1309， 1262， 1244， 1220， 1206， 1197， 1178， 1155， 1106， 1080， 1060， 1007， 977， 963， 922， -1 896， 829， 782， 764， 746， 729， 692， 662cm 处观察到谱带。
使用 Nicolet 960 E.S.P.FT-Raman 光谱仪， 在 4cm-1 分辨率下由功率输出为 400mW 的 Nd:V04 激光 (1064nm) 激发而记录 NMR 管中的样品的拉 曼光谱 ( 图 2)。在 3068， 3055， 3012， 2925， 2900， 2868， 1663， 1611， 1560， 1463， 1439， 1424， 1387， 1313， 1275， 1206， 1179， 1158， 1099， -1 1057， 977， 923， 897， 842， 783， 750， 726， 663， 633， 480， 405， 347cm 处观察到谱带。
使用下列获取条件来记录产品的 X- 射线粉末衍射图案 ( 图 3) ： 阳极管 ： Cu， 发 电机电压 ： 40kV， 发电机电流 ： 40mA， 起始角度 ： 2.0° 2θ， 最终角度 ： 35.0° 2θ， 步长 ： 0.02° 2θ， 每步时间 ： 2.5 秒。表征性的 XRPD 角度和相对强度记录在表 1 中。
表1
角度 2θ° 3.1 6.2 9.3 12.1 12.5 12.9 13.5 14.3 15.2 15.6 16.3 17.4 18.5 18.8 19.8 20.1 20.5 21.1 21.7 22.4 23.3 23.8 24.2 24.9 25.5 26.6 27.1 28.011相对角度 ％ 100 13 13.2 0.8 3.1 1 1.3 8 35.9 2.9 1.4 0.9 3.6 10.5 2.9 2.9 2.4 6.2 1.3 9.3 11.3 7.3 8.4 2.9 3.2 4.4 9.9 5.
28.4 4.5 29.6 4.3 29.9 2.6 30.9 6.1 32.1 10.1 32.8 2.5 33.2 7.3 34.5 3.1
在 90.55MHz 下运行的 Bruker AMX360 仪器上记录产品的固态 NMR 波谱 ( 图 4) ： 将固体包装在装有 Kel-F 帽的 4mm 氧化锆 MAS 转子中， 且转子在约 10kHz 下旋转。通过 Hartmann-Hahn 匹配的质子的交叉极化 (cross-polarisation)(CP 接触时间 3ms， 反复时间 13 15s) 获取 C MAS 光谱， 且在获取期间通过使用两脉冲相调制 (TPPM) 的复合顺序将质子去 耦。将化学位移与相对于四甲基硅烷 (TMS) 的 176.4ppm 处的甘油的羧酸酯信号外部对照， 在 38.8， 49.7， 64.3， 66.7， 103.9， 110.9， 118.1， 129.1， 131.1， 132.4， 136.2， 148.3， 158.6， 191.1， 196.3ppm 处观察到化学位移。 钾盐的性质， 所记录的是实施例 5 的产品
钾盐的固态稳定性
在 a)40℃ /75％相对湿度 (RH) 下， 开放暴露 1 个月， 和 b)50℃， 封闭， 1 个月下， 通 过将约 1.0g 物质储存在玻璃瓶中而测定药物的固态稳定性。通过 HPLC 分析两种情况下物 质的最终含量和变质情况。
a)40℃ /75％ RH ： 没有观察到明显的变质 (HPLC 分析 101％起始物质 )。
b)50℃ ： 没有观察到明显的变质 (HPLC 分析 99％起始物质 )。
钾盐的溶解度
通过将 1 ～ 1000ml 的等份试样的水加入约 100mg 的药物中直到粉末溶解而测定 物质的溶解度。通过 HPLC 分析饱和溶液而确认目视溶解度。
溶解度 ： ＞ 100mg/ml。
钾盐的熔点范围
根据 U.S.Pharmacopoeia， USP 23， 1995， <741>“Melting range ortemperature， Procedure for Class Ia” ， 使用 Buchi 545 熔点仪器所述的方法测定钾盐的熔点范围。
熔点范围 ： 196.4 ～ 200.6℃。
钾盐的 T 起始
使用 Perkin-Elmer DSC7 仪器通过差示扫描量热法测定药物的 T 起始。
T 起始 (10℃ / 分钟， 封闭盘 (closed pan)) ： 205℃。