钾ATP通道开放剂的盐及其用途 【相关申请的交叉引用】
本申请要求2007年7月2日提交的美国临时申请第60/947,628号、2007年7月11日提交的美国临时申请第60/949,207号、2007年7月19日提交的美国临时申请第60/950,854号和2007年11月7日提交的美国临时申请第60/986,251号的优先权，其中的每一个的全部内容在此通过引用并入。
【发明领域】
本发明涉及钾ATP(KATP)通道开放剂的盐、制备这样的盐的方法及其用于治疗多种疾病和病状的使用方法，所述疾病和病状包括例如1型和2型糖尿病、高血压、血脂异常、非酒精性脂肪性肝炎、肺动脉高压、心肌梗塞和心肌梗塞后心律失常以及多囊卵巢综合征。
【发明背景】
本发明背景的以下描述被提供以帮助理解本发明并且不被认为是描述或构成本发明的现有技术。
ATP敏感的钾(KATP)通道通过偶联细胞代谢与电活动而在多种组织中起重要作用。KATP通道已被识别为以4∶4化学计量装配的两种不相关的蛋白的八聚体络合物。第一种是形成内向整流K+通道的孔形成亚基，Kir6.x；第二种是ABC(ATP结合盒)转运蛋白，还称为磺酰脲受体(SURx)(Babenko等人，Annu.Rev.Physiol，60：667-687(1998))。Kir6.x孔形成亚基对于许多类型的KATP通道是常见的，并且具有通过孔环(pore loop)(H5)连接的两个推测的跨膜区(被识别为TM1和TM2)。包括SUR受体的亚基包括多跨膜区和两个核苷酸结合折叠(nucleotide-binding fold)。
根据其组织定位，KATP通道存在为由SUR和Kir亚基以多种组合的装配产生的不同的同种型或亚种。SUR1与Kir6.2亚基的组合(SUR1/Kir6.2)通常形成脂肪细胞和胰腺β-细胞型KATP通道，而SUR2A/Kir6.2和SUR2B/Kir6.2或Kir6.1的组合通常分别形成心脏型和平滑肌型KATP通道(Babenko等人，Annu.Rev.Physiol，60：667-687(1998))。还有证据证明通道可包括Kir2.x亚基。这类钾通道通过细胞内的ATP被抑制并且通过细胞内的二磷酸核苷被活化。这样的KATP通道连接细胞的代谢状态与质膜电位并以这种方式在调节细胞活性中起关键作用。在多数兴奋细胞中，KATP通道在正常的生理条件下是关闭的并且当组织代谢受损(metabolically compromised)时(例如，当(ATP∶ADP)比例下降时)开放。这提高K+外向通量和细胞超极化，从而防止电压依赖的Ca2+通道(VDCC)开放(Prog.Res Research，(2001)31：77-80)。
钾通道开放剂(PCO或KCO；还称为通道活化剂或通道激动剂)是结构多样的一组化合物，不具有联系其通过细胞内核苷酸拮抗KATP通道抑制的能力的明显的常见药效团(apparent common pharmacophore)。二氮嗪是刺激胰腺β-细胞中的KATP通道的PCO(见Trube等人，Pfluegers ArchEur J Physiol，407，493-99(1986))。吡那地尔和克罗卡林是活化肌膜钾通道的PCO(见Escande等人，Biochem Biophys Res Commun，154，620-625(1988)；Babenko等人，J Biol Chem，275(2)，717-720(2000))。对二氮嗪的响应已显示存在于SUR1亚基的第6至第11预测的跨膜区(TMD6-11)和第1核苷酸结合折叠(NBF1)。
作为具有式7-氯-3-甲基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1.1-二氧化物(经验式C8H7ClN2O2S)的非利尿的苯并噻二嗪衍生物，二氮嗪以三种不同的制剂被商业化以治疗两种不同的疾病适应症：(1)高血压急症和(2)高胰岛素性低血糖症。高血压急症用Hyperstat IV治疗，所述Hyperstat IV是用氢氧化钠调节至pH 11.6、静脉内使用的二氮嗪的含水制剂。Hyperstat IV作为弹丸剂量(bolus dose)施用进入外周静脉以治疗恶性高血压或磺酰脲过量用药。在这些用途中，二氮嗪分别用于开放血管平滑肌和胰腺β-细胞中的钾通道、将膜电位稳定在静息水平、导致血管平滑肌放松和抑制胰岛素释放。
用治疗高胰岛素性低血糖症，是可用于施用于婴儿、儿童和成人的二氮嗪的口服药物形式。它可获得为巧克力薄荷味的口服悬浮剂，所述悬浮剂包含7.25％醇、山梨醇、巧克力奶油香料、丙二醇、硅酸铝镁、羧甲基纤维素钠、薄荷香料、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、调节pH的盐酸、泊洛沙姆188、尼泊金丙酯和水。二氮嗪还可获得为含有包含乳糖和硬脂酸镁的50mg或100mg二氮嗪的胶囊。在这些用途中，二氮嗪活化胰岛素分泌细胞中的KATP通道，从而抑制(blunt)分泌过多病症。
梗塞形成后晚期心肌重塑(Myocardial remodeling late after infarction)伴随致命性心律失常增加的发生率。在存在的心肌中的动作电位的非均匀延长(heterogeneous prolongation)是主要原因之一。肌膜ATP-依赖地钾(KATP)通道是调节心肌细胞的电活动的重要的代谢感受器并且能够显著降低动作电位。Tavares等人(Expression and function of ATP-dependentpotassium channels in late post-infarction remodeling(ATP-依赖的钾通道在梗塞形成后晚期重塑中的表达和功能)，J Mol Cell Cardiol 42：1016-1025(2007))研究了二氮嗪对大鼠中的梗塞形成后晚期重塑的作用。在冠状动脉闭塞后10周，当大鼠发展为心力衰竭的迹象时从大鼠的梗塞边缘带、隔膜和右心室获得心肌细胞。电导亚基(conductance subunit)Kir6.1而不是Kir6.2的表达以及所有SUR调节亚基的表达在来自梗塞边缘带的心肌细胞中增加至3倍。伴随地，KATP电流对二氮嗪存在显著的响应，这在对照心肌细胞中不可检测。动作电位在来自梗塞边缘带(74ms)的心肌细胞中相对于伪品(41ms)被延长。然而，通过二氮嗪对KATP通道的活化将动作电位持续时间减少至42ms。在隔膜和右心室的肌细胞中，通道亚基的表达、动作电位的持续时间和对二氮嗪的敏感性相对于伪品仅稍微被增加。作者提示，选择性地活化二氮嗪-敏感肌膜KATP通道的药物应当被视为预防梗塞形成后心力衰竭中的心律失常。
Schwartz等人(Cardioprotection by multiple preconditioning cycles doesnot require mitochondrial KATP channels in pigs(通过多重预处理循环的心脏保护在猪中不需要线粒体KATP通道)，Am J Physiol Heart Circ Physiol283：H1538-H1544(2002))研究了二氮嗪预处理对猪中的梗塞大小的作用。以3.5mg/kg、1ml/min将二氮嗪IV施用于经过30min冠状动脉左前降支的完全封闭和3h反流的、巴比妥-麻醉的开胸猪。在对照中30min局部缺血后梗塞大小(处于危险中的面积的百分比)为35.1±9.9％(n＝7)。二氮嗪灌注显著限制了梗塞大小(14.6±7.4％，n＝7)。在大鼠和兔模型中表明了类似的结果。
以IV弹丸或口服施用的二氮嗪已被用于治疗肺动脉高压。例如，Chan等人(Reversibility of primary pulmonary hypertension during six years oftreatment with oral diazoxide(用口服二氮嗪治疗6年期间原发性肺动脉高压的可逆性)，Br Heart J 57(2)：207-209(1987))报导成功治疗了患有肺动脉高压的32岁妇女。她的症状完全用口服二氮嗪解决了并且经6年时间肺动脉压被降至正常水平。当二氮嗪在两个独立的场合被停止时，肺动脉高压复发。Squarcia等人(Primary pulmonary hypertension in childhood：familial aspects(儿童中的原发性肺动脉高压：家族方面)，Pediatr Med Chir3(6)：467-472(1981))提示，在可用于试验性治疗肺动脉高压的可选择的血管扩张药中，二氮嗪似乎具有某些优势，因为它在不产生心动过速的情况下不仅降低肺小动脉的阻力，还降低肺动脉压。
Honey等人(Clinical and hemodynamic effects of diazoxide in primarypulmonary hypertension(二氮嗪在原发性肺动脉高压中的临床作用和血液动力学作用)，Thorax 35(4)：269-276(1980))研究了IV和口服二氮嗪对原发性肺动脉高压的作用。在他们的研究中，二氮嗪被注射到9个患有原发性肺动脉高压的患者的肺动脉中。肺动脉压没有显著变化，仅在两个患者中降低超过10mmHg。由于肺血管阻力的降低，肺血流量在所有患者中均增加(4至17个单位)。在所有患者中的全身血管阻力也如所期望地下降。给予7个患者口服二氮嗪，其中的两个在保持治疗(400mg至600mg每天)的情况下显示持续的临床改善。5个患者不能耐受该药物，因为恶心和呕吐(2个)、需要大剂量利尿剂的外周性水肿(4个)、糖尿病(3个)和体位性低血压(1个)。多毛症在两个保持治疗的患者中是麻烦的。他们总结，二氮嗪可用于管理某些患有原发性肺动脉高压的患者，但其使用受副作用的频率限制。
已在人类和动物中测试了二氮嗪的若干试验性制剂。这些包括在药效研究和药代动力学研究中测试的口服溶液和在19世纪60年代早期作为抗高血压药开发但从未商业化的片剂(见Calesnick等人，J.Pharm.Sci.54：1277-1280(1965)；Reddy等人，AAPS Pharm Sci Tech 4(4)：1-98，9(2003)；美国专利第6,361,795号)。
目前的二氮嗪口服制剂标注为以8小时或12小时的间隔每天服用2次或3次。大部分接受二氮嗪的受治疗者每天服用3次。二氮嗪的商业制剂和试验性制剂的特征为在摄取后的快速药物释放，在约2小时内完全释放。除非不同地说明，术语“约”当用于数值的上下文中时是指所述数值+/-10％。在来自XRPD研究的2θ角的上下文中，该术语约是指所述数值的+/-5％。
目前的治疗用途的二氮嗪口服制剂导致一系列的不良副作用，包括消化不良、恶心、腹泻、液体潴留、水肿、钠、氯和尿酸降低的排泄率、高血糖、呕吐、腹痛、肠梗阻、心动过速、心悸和头痛。(见例如，目前的包装说明书)。采用二氮嗪的口服治疗被用于经历严重疾病的个体，其中治疗失败导致显著的发病率和死亡率。来自口服施用的不良副作用是耐受的，因为治疗益处是相当大的。口服二氮嗪的不良副作用概况限制了药物以3至8mg/kg每天的标注的范围内的剂量在治疗肥胖受治疗者中的使用。
先前已报导了二氮嗪在糖尿病和肥胖的动物模型(例如肥胖的和瘦的Zucker大鼠)中的作用。见例如Alemzadeh等人，Endocrinology 133：705-712(1993)；Alemzadeh等人，Metabolism 45：334-341(1996)；Alemzadeh等人，Endocrinology 140：3197-3202(1999)；Stanridge等人，FASEB J 14：455-460(2000)；Alemzadeh等人，Med Sci Monit 10(3)：BR53-60(2004)；Alemzadeh等人，Endocrinology 145(12)：3476-3484(2004)；Aizawa等人，J of PharmaExp Ther 275(1)：194-199(1995)；和Surwit等人，Endocrinology141：3630-3637(2000)。
先前已报导了二氮嗪在患有肥胖或糖尿病的人类中的作用。见例如，Wigand等人，Diabetes 28(4)：287-291(1979)，evaluation of diazoxide oninsulin receptors(二氮嗪针对胰岛素受体的评价)；Ratzmann等人，Int JObesity 7(5)：453-458(1983)，glucose tolerance and insulin sensitivity inmoderately obese patients(在适度肥胖的患者中的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性)；Marugo等人，Boll Spec It Biol Sper 53：1860-1866(1977)，moderate dosediazoxide treatment on weight loss in obese patients(适当剂量的二氮嗪治疗肥胖患者中的重量减轻)；Alemzadeh等人，J Clin Endocr Metab83：1911-1915(1998)，low dose diazoxide treatment on weight loss in obesehyperinsulinemic patients(低剂量的二氮嗪治疗肥胖的高胰岛素患者中的重量减轻)；Guldstrand等人，Diabetes and Metabolism 28：448-456(2002)，diazoxide in obese type II diabetic patients(在肥胖的II型糖尿病患者中的二氮嗪)；Ortqvist等人，Diabetes Care 27(9)：2191-2197(2004)，beta-cellfunction measured by circulating C-peptide in children at clinical onset of type1diabetes(通过在1型糖尿病临床发作的儿童中循环C-肽测定的β-细胞功能)；Bjork等人，Diabetes Care 21(3)：427-430(1998)，effect of diazoxide onresidual insulin secretion in adult type I diabetes patients(二氮嗪对成人I型糖尿病患者中的残余胰岛素分泌的作用)；和Qvigstad等人，DiabeticMedicine 21：73-76(2004)。
已报导了钾通道开放剂对脂质水平的作用。Gutman等人(Horm MetabRes 1985 17(10)：491-494)研究了二氮嗪对具有升高的甘油三酯的动物模型的作用。报导了喂食等热量的富含蔗糖(63％)的饮食(SRD)的正常Wistar大鼠发展为葡萄糖耐受不良和在血浆(P)以及心脏(H)和肝脏(L)组织中升高的甘油三酯水平。这种代谢状态被报导在体内和体外均伴有胰岛素分泌过多症，与胰岛素抵抗的状态一致。Gutman等人连同饮食(SRD+DZX)一起施用二氮嗪(120mg/kg/天)22天。喂食标准食物(STD)或STD加二氮嗪(STD+DZX)的对照组包括在研究中。Gutman等人提示，二氮嗪可预防存在于喂食富含蔗糖的饮食的动物中的胰岛素分泌过多症、葡萄糖耐受不良和在血浆、心脏和肝脏中升高的甘油三酯水平。
Yokoyama等人(Gen Pharmacol 199830(2)：233-237)研究了KRN4884对高脂血症大鼠中的脂质代谢的作用。KRN4884是新颖的吡啶甲脒型钾通道开放剂。报导了KRN4884的口服施用(1-10mg/kg/天)14天剂量依赖地降低了Zucker大鼠中的血清甘油三酯水平。该血清甘油三酯降低与乳糜微粒和非常低密度的脂蛋白中甘油三酯的减少有关。KRN4884在Zueker大鼠中未产生血清胰岛素和葡萄糖水平的改变。KRN4884在饮食诱导的高脂血症大鼠中显示出类似的甘油三酯降低作用。在关于KRN4884的第二个研究中(J Cardiovasc Pharmacol 2000 35(2)：287-293)，这些作者使用发展高血压、高甘油三酯血症、增加的总胆固醇/HDL(高密度脂蛋白)-胆固醇比例和高胰岛素血症的高果糖饮食的大鼠，并报导KRN4884治疗显著增加了肌肉中的脂蛋白脂肪酶(LPL)活性并且倾向于增加脂肪组织中的LPL活性。通过KRN4884施用不影响肝甘油三酯脂肪酶活性。
Matzno等人(J Pharmacol Exp Ther 1994 271(3)：1666-71)研究了(+)-N-(6-氨基-3-吡啶基)-N′-[(1S，2R，4R)-双环-[2.2.1]庚-2-基]-N″-氰基胍盐酸盐(AL0671)(氰基胍衍生物钾通道开放剂)对肥胖的Zucker大鼠中的血清脂质和脂蛋白水平的作用。报导了连续施用(1周或2周)AL0671(5mg/kg/天)显著降低血清总甘油三酯、乳糜微粒和非常低密度的脂蛋白水平，同时高密度脂蛋白胆固醇逐渐增加，而低密度脂蛋白水平不改变。还报导了AL0671(5mg/kg/天)在后肝素血清中使脂蛋白脂肪酶活性增加4倍并使肝甘油三酯酶活性增加3倍。作者提示，AL0671通过其钾通道开放活性随后降低遗传性肥胖的高脂血大鼠中富含甘油三酯的脂蛋白而活化脂蛋白脂肪酶和肝甘油三酯脂肪酶活性。
Alemzadeh和Tushaus(Med Sci Monit，2005；11(12)：BR439-448)研究了在Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠中二氮嗪治疗8周(150mg/kg/天)对甘油三酯生物合成的作用。他们报导，二氮嗪治疗显著减少了固醇调节元件结合蛋白-1c、脂肪酸合酶、乙酰CoA羧化酶、激素敏感脂肪酶和过氧化物酶体增殖物激动剂受体-γ的表达，不改变乙酰CoA氧化酶、过氧化物酶体增殖物受体-α和肉碱棕榈酰转移酶-1的表达。还报导的是二氮嗪治疗降低肝甘油三酯、长链乙酰-CoA和胆固醇的含量。
美国专利第5,284,845号描述了使个体中血糖和胰岛素水平正常化的方法，所述个体显示正常空腹血糖和胰岛素水平并且在口服葡萄糖耐受试验中显示升高的葡萄糖水平和至少一种胰岛素水平异常，所述胰岛素水平异常选自由延迟的胰岛素峰、放大的胰岛素峰和第二升高的胰岛素峰组成的组。根据这篇文献，所述方法包括在每一餐前以有效使血糖和胰岛素水平正常化的、从约0.4至约0.8mg/kg体重的量施用二氮嗪。
美国专利第6,197,765号描述了用于治疗X综合征及由此引起的并发症的二氮嗪的施用，所述并发症包括高脂血症、高血压、向心性肥胖、高胰岛素血症和糖耐量降低。根据这篇文献，二氮嗪通过消除内源性胰岛素分泌导致胰岛素缺乏和高血糖水平的状态而干扰胰岛功能，所述高血糖水平相当于依赖外源性胰岛素施用以使其血糖水平正常化的糖尿病患者的血糖水平。
美国专利第2,986,573号描述了二氮嗪的制备及其在治疗高血压中的用途。该专利声称，碱金属盐可通过本领域公知的方法制备而用于制备强碱与弱酸的盐。其还提出了用于制备二氮嗪的钠盐的特定方法。该专利未提供支持形成二氮嗪的任何盐的任何证据。
美国专利第5,629,045号描述了用于局部眼施用的二氮嗪。
WO98/10786描述了二氮嗪在治疗X综合征中的用途，所述X综合征包括与其相关的肥胖。
美国专利公布第2003/0035106号描述了含有用于减少含脂肪食物的消耗的化合物的二氮嗪。
美国专利公布第2004/0204472号描述了Cox-2抑制剂加二氮嗪在治疗肥胖中的用途。其中还描述了Cox-2抑制剂加二氮嗪的药学上可接受的盐的用途，其中可接受的阳离子包括碱金属和碱土金属。
美国专利公布第2002/0035106号描述了KATP通道激动剂在减少含脂肪食物的消耗中的用途。该申请提到药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐和可选择地烷基化的铵盐，但未公开或描述如何制备任何这样的盐。该专利还未提供支持形成KATP通道激动剂的任何盐的任何证据。
英国专利GB982072描述了二氮嗪和衍生物的制备和使用以用于治疗高血压和外周血管病症。该专利提到无毒的碱金属盐但未公开或描述如何制备任何这样的盐。该专利未提供支持形成二氮嗪或其衍生物的任何盐的任何证据。
发明概述
本发明涉及包含二氮嗪与二氮嗪衍生物的碱金属、叔胺和铵盐的制剂的制备和使用方法。已令人惊奇地发现难以产生二氮嗪及衍生物的盐。特别地，本发明人不能使用美国专利第2,986,573号中宣称的方法再现二氮嗪盐的形成。与该文献中报导的相反，二氮嗪和衍生物的盐形成取决于对溶剂和抗衡离子的正确选择。
本文提供了KATP通道开放剂的药物制剂及其用于治疗多种疾病和病状的用途，所述疾病和病状包括但不限于1型和2型糖尿病、高血压、血脂异常、非酒精性脂肪性肝炎(NASH肺动脉高压、心肌梗塞和心肌梗塞后心律失常以及多囊卵巢综合征。这样的制剂的特征是生物可利用的。如本文使用的KATP通道开放剂具有如下特性的任一种或多种：(1)开放SURx/Kir6.y钾通道，其中x＝1、2A或2B并且y＝1或2；(2)结合至KATP通道的SURx亚基；和(3)在体内施用所述化合物后对葡萄糖诱导的胰岛素释放的抑制。优选地，KATP通道开放剂是具有全部三种特性的KATP通道开放剂。优选地，如本文定义的KATP通道开放剂是由如下提出的式I-VIII化合物制备的盐。
在另一方面，本发明还提供了由式I-VIII定义的化合物的盐。本文提供的式I-IV的盐包括一价的碱金属盐和有机化合物的一价与二价的盐，优选地，所述有机化合物是包含铵部分的有机化合物。本文还提供了式V-VIII的盐，优选地用一价的和二价的抗衡离子制备。
由式I定义的KATP通道开放剂如下：
式I
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基和取代的环烷基，然而条件是当R1是取代的低级烷基或取代的烷烷基时，则取代基不包括氨基；
R2a是氢；
X是1、2或3个原子的链，其中每个原子独立地选自碳、硫和氮，并且每个原子可选择地由以下取代：卤素、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、环烷基、取代的环烷基或取代的低级烷氧基，然而条件是当所述链的原子用取代的低级烷基、取代的低级烷氧基或取代的环烷基取代时，则取代基不包括氨基；
其中环B是饱和的、单不饱和的、多不饱和的或芳族的；
并且所有生物等效物(bioequivalent)包括其盐、前药和异构体。
在式I的特定实施方案中，X是C(Ra)C(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、低级烷氧基、取代的低级烷氧基、磺酰基及类似物。在另外的实施方案中，Ra和Rb独立地选自由以下组成的组：羟基、取代的氧基、取代的硫醇、烷硫基(alkylthio)、取代的烷硫基、亚硫酰基、磺酰基、取代的亚硫酰基、取代的磺酰基烷基亚硫酰基、烷基磺酰基及类似物。在优选的实施方案中，环B不包括任何杂原子。
由式I定义的通道开放剂的实施方案的盐可由以下制备：(a)金属氢氧化物，优选碱金属氢氧化物(例如，NaOH和KOH)和(b)有机氢氧化物，优选包含至少一个叔胺或至少一个季铵离子的有机化合物(例如，二乙胺乙醇、三乙胺、羟乙基吡咯烷、胆碱和六甲基己二铵(hexamethylhexamethylenediammonium)及类似物)。
由式II定义的KATP通道开放剂如下：
式II
其中
R1选自由以下组成的组：氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基和取代的环烷基，然而条件是当R1是取代的低级烷基或取代的烷烷基时，则取代基不包括氨基；
R2b是氢；
X是1、2或3个原子的链，其中每个原子独立地选自碳、硫和氮，并且每个原子可选择地由以下取代：卤素、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、环烷基、取代的环烷基或取代的低级烷氧基，然而条件是当所述链的原子用取代的低级烷基、取代的环烷基或取代的低级烷氧基取代时，则取代基不包括氨基；
其中环B是饱和的、单不饱和的、多不饱和的或芳族的；
并且所有生物等效物包括其盐、前药和异构体。
在式II的特定实施方案中，X是C(Ra)C(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、低级烷氧基、取代的低级烷氧基、磺酰基及类似物。在另外的实施方案中，Ra和Rb独立地选自由以下组成的组：羟基、取代的氧基、取代的硫醇、烷硫基、取代的烷硫基、亚硫酰基、磺酰基、取代的亚硫酰基、取代的磺酰基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、硝基及类似物。在优选的实施方案中，环B不包含任何杂原子。
由式II定义的通道开放剂的实施方案的盐可由以下制备：(a)金属氢氧化物，优选碱金属氢氧化物(例如，NaOH和KOH)和(b)有机氢氧化物，优选包含至少一个叔胺或至少一个季铵离子的有机化合物(例如，二乙胺乙醇、三乙胺、羟乙基吡咯烷、胆碱和六甲基己二铵及类似物)。
由式III定义的KATP通道开放剂如下：
式III
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、低级烷基、取代的低级烷基和环烷基，然而条件是当R1是取代的低级烷基时，则取代基不包括氨基；
R2a是氢；
R3选自由以下组成的组：氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基和取代的环烷基，然而条件是当R3是取代的低级烷基时，则取代基不包括氨基；
R4选自由以下组成的组：氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基和取代的环烷基，然而条件是当R4是取代的低级烷基时，则取代基不包括氨基；
并且所有生物等效物包括其盐、前药和异构体。
在式III的特定实施方案中，R1是低级烷基(优选乙基或甲基)；R2a是氢；并且R3和R4各自独立地是卤素。
在式III的另一实施方案中，R1是甲基；R2a是氢；R3选自由以下组成的组：氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基和取代的环烷基；并且R4是氯。
由式III定义的通道开放剂的实施方案的盐可由以下制备：(a)金属氢氧化物，优选碱金属氢氧化物(例如，NaOH和KOH)和(b)有机氢氧化物，优选包含至少一个叔胺或至少一个季铵离子的有机化合物(例如，二乙胺乙醇、三乙胺、羟乙基吡咯烷、胆碱和六甲基己二铵及类似物)。
由式IV定义的KATP通道开放剂如下：
式IV
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、低级烷基、取代的低级烷基和环烷基，然而条件是当R1是取代的低级烷基时，则取代基不包括氨基；
R2b是氢；
R3选自由以下组成的组：氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基和取代的环烷基，然而条件是当R3是取代的低级烷基时，则取代基不包括氨基；
R4选自由以下组成的组：氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基和取代的环烷基，然而条件是当R4是取代的低级烷基时，则取代基不包括氨基；
并且所有生物等效物包括其盐、前药和异构体。
在式IV的特定实施方案中，R1是低级烷基(优选乙基或甲基)；R2b是氢；并且R3和R4各自独立地是卤素。
在式IV的另一实施方案中，R1是甲基；R2b是氢；R3选自由以下组成的组：氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基和取代的环烷基；并且R4是氯。
由式IV定义的通道开放剂的实施方案的盐可由以下制备：(a)金属氢氧化物，优选碱金属氢氧化物(例如，NaOH和KOH)和(b)有机氢氧化物，优选包含至少一个叔胺或至少一个季铵离子的有机化合物(例如，二乙胺乙醇、三乙胺、羟乙基吡咯烷、胆碱和六甲基己二铵及类似物)。
由式V定义的KATP通道开放剂如下：
式V
其中：
R1选自由以下组成的组：任选取代的氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R2a选自由以下组成的组：氢和低级烷基；
X是1、2或3个原子的链，其中每个原子独立地选自碳、硫和氮，并且每个原子用以下任选地取代：卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的氨基；
其中环B是饱和的、单不饱和的、多不饱和的或芳族的；
其中R1或X的取代基中的至少一个包括氨基；
并且所有生物等效物包括其盐、前药和异构体。
在式V的特定实施方案中，X是C(Ra)C(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烷氧基、氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基及类似物。优选地，R1包括至少一个含有氨基的取代基。在另外的实施方案中，Ra和Rb独立地选自由以下组成的组：羟基、取代的氧基、取代的硫醇、烷硫基、取代的烷硫基、亚硫酰基、磺酰基、取代的亚硫酰基、取代的磺酰基、取代的磺酰基氨基、取代的氨基、取代的胺、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基及类似物。在优选的实施方案中，环B不包括任何杂原子。
由式VI定义的KATP通道开放剂如下：
式VI
其中：
R1选自由以下组成的组：任选取代的氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R2b选自由以下组成的组：氢和低级烷基；
X是1、2或3个原子的链，其中每个原子独立地选自碳、硫和氮，并且每个原子用以下任选地取代：卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的氨基；
其中环B是饱和的、单不饱和的、多不饱和的或芳族的；
其中R1或X的取代基中的至少一个包括氨基；
并且所有生物等效物包括其盐、前药和异构体。
在式VI的特定实施方案中，X是C(Ra)C(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、低级烷氧基、取代的低级烷氧基、氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基及类似物。在另外的实施方案中，Ra和Rb独立地选自由以下组成的组：羟基、取代的氧基、取代的硫醇、烷硫基、取代的烷硫基、亚硫酰基、磺酰基、取代的亚硫酰基、取代的磺酰基、取代的磺酰基氨基、取代的氨基、取代的胺、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基及类似物。优选地，R1包括至少一个含有氨基的取代基。在优选的实施方案中，环B不包括任何杂原子。
由式VII定义的KATP通道开放剂如下：
式VII
其中：
R1选自由以下组成的组：任选取代的氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R2a选自由以下组成的组：氢、低级烷基和取代的低级烷基；
R3选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的氨基、任选取代的环烷基和任选取代的芳基；
R4选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的氨基、任选取代的环烷基和任选取代的芳基；
其中R1、R3和R4中的至少一个包括含有氨基的取代基；
并且所有生物等效物包括其盐、前药和异构体。
优选地，R1包括含有氨基的取代基。在式VII的特定实施方案中，R1包括氨基取代基，R2a是氢；并且R3和R4各自独立地是卤素。
在式VII的另一实施方案中，R2a是氢；R3选自由以下组成的组：氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、氨基、取代的氨基、环烷基和取代的环烷基；并且R4是氯。
由式VIII定义的KATP通道开放剂如下：
式VIII
其中：
R1选自由以下组成的组：任选取代的氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R2b选自由以下组成的组：氢、低级烷基和取代的低级烷基；
R3选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的氨基、任选取代的环烷基和任选取代的芳基；
R4选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的氨基、任选取代的环烷基和任选取代的芳基；
其中R1、R3和R4中的至少一个包括含有氨基的取代基；
并且所有生物等效物包括其盐、前药和异构体。
优选地，R1包括含有氨基的取代基。在式VIII的特定实施方案中，R2b是氢；并且R3和R4各自独立地是卤素。
在式VIII的另一实施方案中，R2b是氢；R3选自由以下组成的组：氢、卤素、低级烷基、任选取代的低级烷基、任选取代的氨基和任选取代的环烷基；并且R4是氯。
除非另外说明，在本申请中提及KATP通道开放剂应当理解为是指基于由式I-VIII描述的化合物之一的盐并且具有以下特性的一个或多个(且优选全部三个)的KATP通道开放剂：(1)开放SURx/Kir6.y钾通道，其中x＝1、2A或2B并且y＝1或2；(2)结合至KATP通道的SURx亚基；和(3)在体内施用所述化合物后对葡萄糖诱导的胰岛素释放的抑制。优选地，这样的KATP通道开放剂具有式I-VIII或更优选式III-IV化合物的任一种的结构，其中环B或其等价物不包括任何杂原子。更优选地，所述结构是二氮嗪。由式I-VIII定义的化合物的任一种的结构变体或生物等效物，例如衍生物、盐、前药或异构体，也是本文所预期的。特别地，式I-IV化合物的盐，其中阳离子是选自以下的阳离子：碱金属或包含叔胺或季铵离子的有机化合物。优选地，当所述盐包括二氮嗪阴离子和钠阳离子时，所述盐不是适于静脉内使用的形式。在其他实施方案中，当所述阴离子是适于静脉内使用的溶液中的二氮嗪时，所述阳离子不是钠。在可选择的实施方案中，在适于静脉内使用的溶液中，当所述阳离子是钠时，所述阴离子不是二氮嗪阴离子。在某些实施方案中，当所述盐包括二氮嗪阴离子和钠阳离子时，所述盐不是液体的形式。更优选地，本文预期的KATP通道开放剂是式III和式IV化合物的盐，其中所述阳离子选自钠、钾、胆碱或六甲基己二铵。预期用于本文的其他KATP通道开放剂包括BPDZ 62、BPDZ 73、NN414、BPDZ 154。
本文还提供了式V-VIII化合物的盐，其中式V-VIII的化合物的至少一个取代基包括氨基。在另一实施方案中，式V-VIII化合物形成所述盐的阴离子并且一价或二价的金属形成阳离子。在其他实施方案中，所述阳离子包括叔氨基或季铵基团。
可使用大鼠胰岛(如由De Tullio等人，J.Med.Chem.，46：3342-3353(2003)所提供)或通过使用人类胰岛(如由等人，Diabetes，49：1840-1848(2000)所提供)来测定葡萄糖诱导的胰岛素通过KATP通道开放剂而释放的体外分析。
本文提供了KATP通道开放剂及其生物等效物(包括式I-VIII化合物的盐)的制剂，例如控制释放药物制剂。在一个实施方案中，所述盐可配制用于口服施用后的控制释放。这样的制剂包括10mg和100mg之间、25mg和100mg之间、100mg和200mg之间、200mg和300mg之间、300mg和500mg之间或500mg和2000mg之间的式I-VIII中提供的KATP通道开放剂的盐的单次施用剂量。在某些实施方案中，包含在制剂中的KATP通道开放剂的剂量可基于其所施用于的受治疗者的重量而确定，即，制剂可包含以下的单次施用剂量：0.1mg-20mg KATP通道开放剂每kg受治疗者体重、或0.1mg-0.5mg KATP通道开放剂每kg受治疗者体重、或0.5mg-1mg KATP通道开放剂每kg受治疗者体重、或1mg-2mg KATP通道开放剂每kg受治疗者体重、或2mg-5mg KATP通道开放剂每kg受治疗者体重、或5mg-10mg KATP通道开放剂每kg受治疗者体重、或10mg-15mg KATP通道开放剂每kg受治疗者体重、或15mg-20mg KATP通道开放剂每kg受治疗者体重。
本文还提供了包含选自式I-VIII的盐的KATP通道开放剂的控制释放药物制剂，所述控制释放药物制剂可通过至少一种以下的方法获得：(a)包括粉碎、喷雾干燥或其他微粉化技术的粒径降低，(b)使用离子交换树脂，(c)使用包合络合物，例如环糊精，(d)用包括低粘度羟丙甲纤维素、低粘度甲基纤维素或类似功能的赋形剂或其组合的增溶剂压紧KATP通道开放剂，(e)在配制前使KATP通道开放剂与盐结合，(f)使用KATP通道开放剂的固体分散剂，(g)使用自乳化系统，(h)将一种或多种表面活性剂加入所述制剂，(i)使用纳米颗粒，或(j)这些方法的组合。
本文还提供了包含选自由式I-VIII定义的化合物的盐的KATP通道开放剂的控制释放药物制剂，所述控制释放药物制剂包括至少一种这样的组分：所述组分基本上抑制KATP通道活化剂从所述制剂释放直至胃通过之后。如本文使用的“基本上抑制”是指药物在胃运输(gastric transport)期间从制剂释放小于15％、更优选释放至少小于10％或还更优选释放至少小于5％。释放可以在校准的溶出装置中、以基于体外胃溶出检测(gastricdissolution assay)的标准USP测定。见例如，美国药典，第711章(2005)。
还提供了选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的口服药物制剂，所述口服药物制剂包括至少一种这样的组分：所述组分基本上抑制KATP通道开放剂从所述制剂中释放直至胃通过之后。通过在所述制剂中包含选自由以下组成的组的组分获得在胃通过期间基本上抑制药物释放：(a)作为压制包衣应用于片剂上的pH敏感的聚合物或共聚物，(b)作为薄膜应用于片剂上的pH敏感的聚合物或共聚物，(c)作为薄膜应用于封装系统的pH敏感的聚合物或共聚物，(d)应用于封装的微粒的pH敏感的聚合物或共聚物，(e)作为压制包衣应用于片剂上的非水溶性的聚合物或共聚物，(f)作为薄膜应用于片剂上的非水溶性的聚合物或共聚物，(g)作为薄膜应用于封装系统的非水溶性的聚合物，和(h)应用于微粒的非水溶性的聚合物，其中所述pH敏感的聚合物或共聚物在酸性条件下抵抗降解。可选择地，还可通过由使用离子交换树脂控制的系统将所述制剂并入渗透泵系统中或通过任何以上方法的组合而获得在胃运输期间基本上抑制药物释放。
本文还提供了选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的控制释放药物制剂，其中所述制剂包括至少一种这样的组分：所述组分有助于KATP通道开放剂经延长的时段例如施用后2-24小时的时段、或施用后2-4小时的时段、或施用后4-8小时的时段或施用后超过8-24小时的时段的持续释放。这些制剂的特征为包含一种以下的组分：(a)pH敏感的聚合物包衣，(b)水凝胶包衣，(c)控制药物从包衣的基质扩散速率的膜包衣，(d)控制药物释放速率的可侵蚀的基质，(e)聚合物包衣的、药物的小丸、颗粒或微粒，其可进一步封装或压制成片剂，(f)包含所述药物的渗透泵系统，(g)药物的加压包衣的片剂形式，或(h)以上(a)-(f)方法的任何组合。
如本文使用的可腐蚀的基质是片剂制剂的芯，其在暴露于合适的含水环境时开始崩解过程，该崩解过程促进药物从所述基质释放。药物从片剂中的释放速率是由该药物的溶解度和基质的崩解速率两者控制的。
以上制剂还可包括可用于治疗选自由以下组成的组的病状的一种或多种另外的药物活性剂(不同于选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂)：肥胖、前驱糖尿病、糖尿病、高血压、抑郁、胆固醇升高、液体潴留、其他肥胖相关的共病、缺血性损伤和再灌注损伤、癫痫、认知缺损、精神分裂症、躁狂症、其他精神疾病及类似疾病。
还提供了选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的控制释放药物制剂，其中对肥胖、超重或肥胖倾向的受治疗者的施用导致约24小时的以下的至少一种：(a)对空腹的胰岛素分泌的抑制，(b)对刺激的胰岛素分泌的抑制，(c)能量消耗的升高，(d)脂肪的β氧化的升高，或(e)对饮食过量的抑制。
另外提供的是选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的控制释放药物制剂，其中对肥胖、超重或肥胖倾向的受治疗者的施用导致约18小时的以下的至少一种：(a)对空腹的胰岛素分泌的抑制，(b)对葡萄糖刺激的胰岛素分泌的抑制，(c)能量消耗的升高，(d)脂肪的β氧化的升高，或(e)对饮食过量的抑制。
仍进一步提供的是选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的控制释放药物制剂，其在施用于肥胖、超重或肥胖倾向的受治疗者时导致约24小时的以下的至少一种：(a)对空腹的胰岛素分泌的抑制，(b)对葡萄糖刺激的胰岛素分泌的抑制，(c)能量消耗的升高，(d)脂肪的β氧化的升高，或(e)对饮食过量的抑制。
另外提供的是选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的控制释放药物制剂，其在施用于肥胖、超重或肥胖倾向的受治疗者时导致约18小时的以下的至少一种：(a)对空腹的胰岛素分泌的抑制，(b)对葡萄糖刺激的胰岛素分泌的抑制，(c)能量消耗的升高，(d)脂肪的β氧化的升高，或(e)对饮食过量的抑制。
在本发明的其他方面中提供了包含二氮嗪胆碱和按重量计约1％至约55％本文所述的聚合物的制剂。例如，所述聚合物可选自由聚氧化乙烯和纤维素组成的组。适用于这样的制剂的纤维素可选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素及其任意两种或多种的混合物。多种聚氧化乙烯可用于所述制剂，包括选自PEO N750、PEO303或其混合物的聚氧化乙烯。
本文提供了使用任意式I-VIII化合物的盐及其制剂的方法。例如，本文提供了治疗低血糖的方法，该方法包括将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的控制释放制剂口服施用于需要其的受治疗者。
本文还提供了治疗肥胖、超重或肥胖倾向的受治疗者中的肥胖相关的共病的方法，该方法包括施用治疗有效量的、选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的固体口服剂型或选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的控制释放药物制剂。在优选实施方案中，施用为不超过每24小时两次或每24小时一次。
本文仍进一步提供了获得肥胖、超重或肥胖倾向的受治疗者中的重量减轻的方法，该方法包括施用治疗有效量的、选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的固体口服剂型或选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的控制释放药物制剂。在优选实施方案中，施用为不超过每24小时两次或每24小时一次。施用的日剂量优选地在50mg和180mg之间。在某些实施方案中，肥胖的受治疗者在所述方法开始时的体重指数为大于30kg/m2、或大于35kg/m2、或大于40kg/m2、或大于50kg/m2、或大于60kg/m2。
还提供了维持肥胖、超重或肥胖倾向的受治疗者中的重量减轻的方法，该方法包括施用治疗有效量的、选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的固体口服剂型或选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的控制释放药物制剂。一旦出现某种重量减轻，而可选择的是恢复体重时，优选维持肥胖受治疗者的体重。在优选实施方案中，施用为不超过每24小时两次或每24小时一次。
还提供了用KATP通道开放剂的盐治疗肥胖或1型或2型糖尿病的方法，其使包括但不限于以下的一系列不良事件最小化：头痛、液体潴留、水肿、高血糖和心动过速。按照本方法，选择初始剂量以提供平均不大于5次每分钟的仰卧心率(supine heart rate)的升高，随后是耐受(tolerization)并且在达到稳态循环的KATP通道开放剂水平时回到基线心率。基于相对于二氮嗪的相对生物利用度和效价，所述起始剂量优选地在10mg和200mg之间的KATP通道开放剂或等价物。优选地，KATP通道开放剂是二氮嗪。起始剂量每天给予患者若干天或若干周。在进一步实施方案中，所述方法包括当仰卧心率回到基线后逐步升高施用剂量。使用与初始剂量相同的标准确定最初逐步升高的剂量。将最初逐步升高的剂量每日给予患者若干天或若干周。基于相对于二氮嗪的相对生物利用度和效价，剂量的增加优选地为25mg至150mg的KATP通道开放剂或等价物。将继续该剂量的逐步升高的更多的轮次，直至达到治疗有效剂量。可选择地，在平均增加不大于10次每分钟时可使用静息心率(standing heart rate)。
还提供了治疗患有低血糖相关的自主神经衰竭的1型或2型糖尿病受治疗者的方法，该方法涉及施用这样的药剂，所述药剂通过与KATP通道的相互作用刺激胰高血糖素从胰腺α细胞释放和/或通过活化KATP通道刺激下视丘神经元，导致对低血糖的反调节激素响应(counter regulatoryhormonal response)的放大或恢复。在优选实施方案中，所述药剂是治疗有效量的选自由以下组成的组的制剂：
i)包含盐的制剂，其中所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基团的化合物组成的组的阳离子；
ii)包含盐的制剂，其中所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子；和
iii)包含盐的制剂，其中所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子，其中式V-VIII化合物的至少一个取代基包含氨基。在另一实施方案中，式V-VIII化合物形成所述盐的阴离子并且一价的或二价的金属形成阳离子。在其他实施方案中，所述阳离子包括叔氨基或季铵基团。
进一步提供了升高超重、肥胖或肥胖倾向的受治疗者的能量消耗的方法，该方法包括施用有效量的、选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的固体口服剂型或选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的控制释放药物制剂。在优选实施方案中，施用为不超过每24小时两次或每24小时一次。在某些实施方案中，所述受治疗者在所述方法开始时的体重指数为大于20kg/m2、或大于25kg/m2、或大于30kg/m2、或大于35kg/m2、或大于40kg/m2、或大于50kg/m2、或大于60kg/m2。
另外提供了升高超重、肥胖或肥胖倾向的受治疗者中脂肪的β氧化的方法，该方法包括施用有效量的、选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的固体口服剂型或选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的控制释放药物制剂。在优选实施方案中，施用为不超过每24小时两次或每24小时一次。在某些实施方案中，所述受治疗者在所述方法开始时的体重指数为大于20kg/m2、或大于25kg/m2、或大于30kg/m2、或大于35kg/m2、或大于40kg/m2、或大于50kg/m2、或大于60kg/m2。
仍进一步提供了减少超重、肥胖或肥胖倾向的受治疗者中内脏脂肪的方法，该方法包括施用有效量的、选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的固体口服剂型或选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的控制释放药物制剂。在优选实施方案中，施用为不超过每24小时两次或每24小时一次。
仍进一步提供了延迟或预防前驱糖尿病受治疗者向糖尿病转变的方法，该方法包括施用有效量的、选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂或选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的控制释放药物制剂。在优选实施方案中，施用为不超过每24小时两次或每24小时一次。
另外提供了恢复前驱糖尿病受治疗者中正常葡萄糖耐量的方法，该方法包括施用有效量的、选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂或选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的控制释放药物制剂。在优选实施方案中，施用为不超过每24小时两次或每24小时一次。
进一步提供了恢复糖尿病受治疗者中正常葡萄糖耐量的方法，该方法包括施用有效量的、选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂或选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的控制释放药物制剂.在优选实施方案中，施用为不超过每24小时两次或每24小时一次。
仍进一步提供了延迟或预防受治疗者中糖尿病的进程的方法，该方法包括施用有效量的、选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂或选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的控制释放药物制剂.在优选实施方案中，施用为不超过每24小时两次或每24小时一次。
还提供了预防或治疗与抗精神病药施用于受治疗者相关的体重增加、葡萄糖耐量降低或血脂异常的方法，所述方法包括共同施用有效量的、选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂或选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的控制释放药物制剂。在优选实施方案中，施用为不超过每24小时两次或每24小时一次。
进一步提供了治疗以下患者中的肥胖或饮食过量的方法：普拉德-威利综合征患者、Froelich综合征患者、科恩综合征患者、峰顶综合征(summitsyndrome)患者、阿耳斯特雷姆综合征患者、Borjeson综合征患者或巴尔得-别德尔综合征患者，该方法包括施用有效量的、选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂或选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的控制释放药物制剂。在优选实施方案中，施用为不超过每24小时两次或每24小时一次。
仍进一步提供了治疗患有高脂蛋白血症I型、II型、III型或IV型的患者中的肥胖或升高的甘油三酯的方法，该方法包括施用有效量的、选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂或选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的控制释放药物制剂。在优选实施方案中，施用为不超过每24小时两次或每24小时一次。
还提供了通过任何以下方法获得的减少不良作用的发生率的方法，所述不良作用来自在治疗受治疗者疾病中施用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂：(a)使用在施用时相对于目前的口服悬浮剂或胶囊剂产品减少C最大的剂型，目的是减少与峰值药物浓度相关的不良副作用的发生率，(b)使用延迟释放直至完全胃通过的剂型，目的是减少与药物在胃中的释放相关的不良副作用的发生率，(c)以亚治疗水平开始给药并以逐步方式每日增加剂量直至达到治疗剂量以减少在治疗开始时短暂存在的不良副作用的发生率，其中步骤数为2至10，(d)使用最低有效剂量以获得所期望的治疗效果，目的是减少剂量依赖的不良副作用的发生率，或(e)优化日内和餐间的剂量施用的时间选择。
进一步提供了减少来自施用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的不良作用的发生率而基本上不影响所述施用的KATP通道开放剂的药代动力学概况的方法，该方法包括将所述KATP通道开放剂连同包括固体食物的膳食一起口服施用于受治疗者。如本文所使用的，连同膳食一起施用开放剂是指两者彼此在15分钟内被摄入。因此，提供了减少由口服施用KATP通道开放剂的盐产生的不良作用的发生率的方法，该方法包括使选自由以下组成的组的制剂与膳食一起被口服摄入：
i)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基团的化合物组成的组的阳离子；
ii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子；和
iii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子，其中至少一个取代基包含氨基；所述膳食包括足以减少由口服摄入的KATP通道开放剂的盐产生的不良作用的发生率的一种或多种固体食品。在优选实施方案中，所述制剂与所述膳食彼此在15分钟内或更短时间内服用。
进一步提供了预防用抗精神病药治疗的受治疗者中的体重增加、血脂异常或葡萄糖耐量降低的方法，该方法包括施用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药物制剂。
仍进一步提供了治疗用抗精神病药治疗的受治疗者中的体重增加、血脂异常或葡萄糖耐量降低的方法，该方法包括施用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药物制剂。
还提供了治疗特征为肥胖、饮食过量、血脂异常或能量消耗降低的疾病的方法，所述疾病包括(a)普拉德-威利综合征，(b)Froelich综合征，(c)科恩综合征，(d)峰顶综合征，(e)阿耳斯特雷姆综合征，(f)Borjesen综合征，(g)巴尔得-别德尔综合征或(h)高脂蛋白血症I型、II型、III型和IV型，所述方法包括施用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药物制剂。
进一步提供了选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药物制剂，该药物制剂除了KATP通道开放剂还包含药物活性剂。在该制剂中，其他的药物活性剂是可用于治疗选自由以下组成的组的病状的药剂：肥胖、前驱糖尿病、糖尿病、高血压、抑郁、胆固醇升高、液体潴留、或其他肥胖相关的共病、缺血性损伤和再灌注损伤、癫痫、认知缺损、精神分裂症、躁狂症和其他精神病状。
包含选自本文所述的式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的制剂提供改善的依从性、功效和安全性，并且提供含有其他药剂的共制剂(co-formulation)。包含选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与一种或多种另外的药物活性剂的共制剂，所述药物活性剂具有补充的或类似的活性或靶。可与选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂结合以治疗肥胖或在肥胖倾向的受治疗者中维持重量减轻的其他药物活性剂包括但不限于，西布曲明、奥利司他、芬特明、利莫那班、利尿剂、抗癫痫药或其治疗用途包括重量减轻的其他药物活性剂。一旦某些重量减轻发生，而可选择的是恢复体重时，优选维持肥胖受治疗者的体重。可与选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂结合以治疗II型糖尿病或前驱糖尿病的其他药物活性剂包括阿卡波糖、米格列醇、二甲双胍、瑞格列奈、那格列奈、罗格列酮(rosiglitizone)、匹格列酮(proglitizone)、雷米普利、metaglidasen或改善胰岛素敏感性或葡萄糖利用或血糖控制的任何其他药物活性剂，其中作用方式不是改善的胰岛素分泌。可与选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂结合以治疗肥胖相关的共病的其他药物活性剂包括用于降低胆固醇的药物活性剂、用于降低血压的药物活性剂、不是cox-2抑制剂的抗炎药、是抗抑郁药的药物、用于治疗尿失禁的药物或常规用于治疗相对于正常体重受治疗者超重或肥胖的患者中发生率升高的疾病的其他药物，包括但不限于治疗以下疾病的药物：动脉粥样硬化；骨关节炎；盘突出(discherniation)；膝和髋恶化；乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、结肠癌、白血癌和前列腺癌；高脂血症；哮喘/反应性气道病；胆结石；GERD；阻塞性睡眠呼吸暂停；肥胖通气不足综合征；复发性腹疝；月经紊乱和不育症。
本文还提供了用于通过将有效量的根据式I-VIII的任意化合物或根据式I-VIII的任意化合物的盐或其药物制剂与选自由以下组成的组的药物共同施用于需要其的受治疗者而治疗肥胖或肥胖相关的共病或涉及KATP通道的其他疾病或病状的方法：安非他命或安非他命混合物；西布曲明；奥利司他；利莫那班；CB-1拮抗剂；5HT2c受体激动剂；用于治疗成瘾性的药物；β肾上腺能受体激动剂；ACC抑制剂；来普汀；来普汀类似物；来普汀激动剂；促生长素抑制素激动剂；脂联素激动剂或促分泌素；糊精；PYY或PYY类似物；生长素释放肽拮抗剂；抑制肠胃脂肪酶或其他消化酶的药物；从新脂肪生成抑制剂(de-novo lipogenesis inhibitor)；阻断膳食脂肪、生长激素或生长激素类似物的吸收的药物；生长激素促分泌素；CCK激动剂；油酰乙醇胺受体激动剂；脂肪酸合成酶抑制剂；甲状腺受体激动剂；选择性雄激素受体调节剂；PPAR激动剂；β羟化类固醇脱氢酶-2抑制剂；胃泌酸调节素、油酰雌酮；NPY2受体拮抗剂；NPY5受体拮抗剂；NPY激动剂；一元胺摄取抑制剂；MTP抑制剂；MC4受体激动剂；MCH1受体拮抗剂；5HT-6拮抗剂；组胺-3拮抗剂；甘氨酸类似物；fgfl抑制剂；DGAT-1抑制剂；羧肽酶抑制剂；食欲抑制剂；非噻嗪类利尿剂；降低胆固醇的药物；提高HDL胆固醇的药物；降低LDL胆固醇的药物；降低血压的药物；是抗抑郁药的药物；改善胰岛素敏感性的药物；改善葡萄糖利用或摄取的药物；是抗癫痫药的药物；是抗炎药的药物；是食欲抑制剂的药物；降低循环甘油三酯的药物；用于诱导超重或肥胖的个体中的重量减轻的药物及其药学上可接受的盐。
本文提供了以下的方法：(a)抑制或预防I型糖尿病的进程，(b)降低胰岛素剂量给药，(c)增强血糖控制，或(d)推迟患有I型糖尿病的受治疗者中残余胰岛素分泌的丧失，包括将治疗有效量的选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的制剂施用于所述受治疗者。例如，所述制剂可选自由以下组成的组：i)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基团的化合物组成的组的阳离子；ii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子；和iii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子，其中至少一个取代基包含氨基。在所述方法的某些实施方案中，所述制剂可以每24小时施用一次、两次或三次。在某些实施方案中，所述制剂包括二氮嗪胆碱。
如上所述，本文所述的方法可用于抑制或预防I型糖尿病的进程。在某些这样的方法中，相对于在施用本发明的制剂之前的受治疗者，β细胞损失率被降低例如约5％至约95％。在其他情况中，相对于在施用本发明的制剂之前或在施用如本文所述的制剂与另外的治疗剂的组合之前的受治疗者，β细胞损失率被降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。
本文所述的方法可用于降低胰岛素剂量给药，如上所述。在本方法的某些情况下，相对于在施用本发明制剂之前或在施用如本文所述的制剂与另外的治疗剂的组合之前的受治疗者的胰岛素剂量，在该受治疗者中的胰岛素剂量给药被降低约5％至约95％。在本方法的其他情况下，胰岛素剂量给药被降低至少约5％、10％、20％、30％或50％。
如上所述，本文所述的方法可用于增强血糖控制。“血糖控制”是指试图再造天然的生理学上的葡萄糖稳态。因此，当相对于在施用本发明的制剂之前的受治疗者在施用所述制剂的受治疗者中更经常地获得天然的生理学上的葡萄糖稳态时，则血糖控制在受治疗者中被增强。
本文所述的方法可用于延迟残余胰岛素分泌的丧失。残余胰岛素分泌是指胰岛β-细胞功能的部分保持，如在患有I型糖尿病的受治疗者中保持的胰岛素产生所说明。虽然对于个体的需要是不足的，但残余胰岛素分泌对代谢控制、对避免低血糖事件和对防止糖尿病并发症是重要的。在I型糖尿病中保留残余胰岛素分泌是高度期望的。如本文使用的术语“残余胰岛素分泌”是指通过胰岛β细胞的胰岛素产生水平，该胰岛素产生水平为由未诊断出患有I型糖尿病的受治疗者产生的水平的至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％或60％。在一种情况下，所述方法提供了这样的结果：相对于未施用本发明制剂的受治疗者，残余胰岛素分泌的丧失被推迟了至少约3个月、6个月、12个月、15个月、18个月、21个月或高达48个月。
本文进一步提供了增加在患有II型糖尿病的受治疗者中的胰岛素敏感性的方法，该方法包括将治疗有效量的选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的制剂施用于所述受治疗者。例如，所述制剂可选自由以下组成的组：i)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基团的化合物组成的组的阳离子；ii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子；和iii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子，其中至少一个取代基包含氨基。在该方法中，所述制剂的治疗有效量可从约15mg/天至约500mg/天变化。在该方法的某些实施方案中，所述制剂可以每24小时施用一次、两次或三次。在某些实施方案中，所述制剂包括二氮嗪胆碱。
本文所述的方法可用于增加受治疗者中的胰岛素敏感性例如约10％至约95％或更多。在一种情况下，相对于在施用本发明的制剂之前的受治疗者，在受治疗者中的胰岛素敏感性被增加至少约30％。在其他情况下，相对于在施用本发明的制剂之前或在施用如本文所述的制剂与另外的治疗剂的组合之前的受治疗者，胰岛素敏感性被增加至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％或90％。胰岛素敏感性例如通过在稳态模型评价-胰岛素抵抗(HOMA-IR)指数降低来表示。
仍进一步提供了治疗患有II型糖尿病的受治疗者的方法，该方法包括将治疗有效量的制剂和刺激胰岛素分泌的或是短效抗糖尿病药的抗糖尿病药共同施用于所述受治疗者，其中所述制剂选自由以下组成的组：i)制剂，其包含选自由式I-VIII组成的组的KATP通道开放剂；ii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基团的化合物组成的组的阳离子；iii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子；和iv)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子，其中至少一个取代基包含氨基。在以上方法的相关实施方案中，抗糖尿病药以膳食依赖的方式刺激胰岛素分泌或者是具有小于5小时的循环半衰期的短效抗糖尿病药。在所述方法中，所述制剂和所述抗糖尿病药可以分别地、顺序地或同时地共同施用。合适的抗糖尿病药包括但不限于艾塞那肽(exenatide)、那格列奈、米格列奈、瑞格列奈、DPP-IV抑制剂(例如维格列汀、西他列汀和沙格列汀)、PPAR激动剂或部分激动剂、GLP-1类似物(例如，利拉鲁肽)或模拟物(mimetic)(例如，改良的毒蜥外泌肽-4类似物)或激动剂、噻唑烷二酮、二糖酶抑制剂、果糖-1，6-双磷酸酶抑制剂、诸如氯茴苯酸的磺酰脲受体拮抗剂及其药学上可接受的盐。
在所述方法的某些实施方案中，所述制剂可以每24小时施用一次、两次或三次。在某些实施方案中，所述制剂包括二氮嗪胆碱。
在治疗II型糖尿病的某些实施方案中，所述抗糖尿病药可以是一种或多种选自由以下组成的组的药剂：GLP-1类似物或模拟物和诸如氯茴苯酸的磺酰脲受体拮抗剂。
用于本文所述的方法的合适的磺酰脲受体拮抗剂包括选自由以下组成的组但不限于以下的一种或多种药剂：那格列奈、米格列奈、瑞格列奈及其药学上可接受的盐。
用于本方法的合适的DPP-IV抑制剂包括选自由以下组成的组但不限于以下的一种或多种药剂：西他列汀、沙格列汀、维格列汀及其药学上可接受的盐。
可用于本方法的GLP-1类似物或模拟物包括选自由以下组成的组的一种或多种药剂：艾塞那肽、利拉鲁肽、albugon、毒蜥外泌肽-4类似物和轭合物及其药学上可接受的盐和轭合物。
可用于本方法的合适的氯茴苯酸包括选自由以下组成的组但不限于以下的一种或多种药剂：瑞格列奈、那格列奈、米格列奈及其药学上可接受的盐。
类似地，可用于本文所述的方法的合适的噻唑烷二酮类、PPAR激动剂或部分激动剂包括选自由以下组成的组但不限于以下的一种或多种药剂：匹格列酮、罗格列酮、曲格列酮、替格列扎(tesaglitazar)、莫格列扎、萘格列扎(netoglitazar)、LY518674、拉格列扎、西格列扎(sipoglitazar)及其药学上可接受的盐。
用于本发明方法的示例性的二糖酶抑制剂包括选自由以下组成的组但不限于以下的一种或多种药剂：阿卡波糖、AO-128及其药学上可接受的盐。
适用于本发明方法的果糖-1，6-双磷酸酶抑制剂包括选自由以下组成的组但不限于以下的一种或多种药剂：苯基膦酸酯类、苯并咪唑类、CS-917、苯胺基喹唑酮类(amlinoquinazolones)和苯并噁唑苯磺酰胺类及其药学上可接受的盐。
所述制剂和抗糖尿病药可以合并在单个药物组合物中。例如，所述制剂和抗糖尿病药可以合并在包含50mg至500mg二氮嗪胆碱和20mg至100mg西他列汀的控制释放药物组合物中。虽然通常这样的控制释放药物组合物每24小时施用一次，但预期其他剂量给药方案包括每天或每隔一天两次或三次。
用于本发明方法的示例性的抗糖尿病药包括选自由以下组成的组的一种或多种药剂：艾塞那肽、那格列奈、米格列奈、瑞格列奈及其药学上可接受的盐或轭合物。
可选择地，所述制剂可包含50mg至450mg二氮嗪胆碱并作为控制释放口服制剂每24小时施用一次，并且所述抗糖尿病药是包含5μg至10μg艾塞那肽的药物组合物并在餐前每24小时施用两次。在这样的方法中，所述控制释放口服制剂可以是片剂并且艾塞那肽可以通过皮下注射而施用。
在治疗II型糖尿病的方法的某些实施方案中，所述制剂包含50mg至500mg二氮嗪胆碱并作为控制释放口服制剂每24小时施用一次，并且所述抗糖尿病药是包含氯茴苯酸的药物组合物并在餐前每24小时施用三次。
本文提供了通过以下治疗血脂异常的方法：(a)降低受治疗者的血液中异常高的总胆固醇水平，(b)降低受治疗者的血液中异常高的LDL胆固醇水平，(c)降低受治疗者的血液中异常高的VLDL胆固醇水平，(d)降低受治疗者的血液中异常高的非-HDL胆固醇水平，(e)降低受治疗者的血液中异常高的甘油三酯水平，和/或(b)提高受治疗者的血液水平中异常低的HDL胆固醇水平，所述方法包括将治疗有效量的选自由以下组成的组的制剂施用于所述受治疗者：
i)制剂，其包含选自由式I、式II、式III以及式IV、式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂；
ii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基团的化合物组成的组的阳离子；
iii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子；和
iv)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子，其中至少一个取代基包含氨基。如本文所使用的，在循环中包含脂蛋白的多种特定的胆固醇的降低总计为例如约1％至约60％、约1％至约30％、约2％至约20％的降低。在其他实施方案中，受治疗者的HDL胆固醇水平可被提高，例如，约1％至约60％、约1％至约50％、约2％至约40％。受治疗者的甘油三酯水平也可由本发明方法降低约5％至约95％、约5％至约90％、约5％至约85％、约10％至约95％、约10％至约90％或约10％至约85％。所述受治疗者可患有胰腺炎或可处于胰腺炎的危险中，和或可以是肥胖的。在某些实施方案中，所述制剂每24小时施用一次、两次或三次。在其他实施方案中，所述制剂包含二氮嗪胆碱。
在某些实施方案中，经几天时间给予所述制剂的多次施用。在这样的情况下，受治疗者在这些天中的热量摄取与施用所述制剂之前基本上相同。如这种上下文中使用的，“基本上”是指小于15％的变化，更优选小于10％的变化，或甚至更优选至少小于5％的变化。在最优选的实施方案中，受治疗者的热量摄取在施用前和在施用期间的这些天中是相同的。
本文提供了在患有多囊卵巢综合征的受治疗者中(a)降低循环雄激素水平或(b)重建正常的排卵周期的方法，该方法包括将治疗有效量的选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的制剂施用于所述受治疗者。例如，所述制剂可选自由以下组成的组：i)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基团的化合物组成的组的阳离子；ii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子；和iii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子，其中至少一个取代基包含氨基。在所述方法的某些实施方案中，所述制剂可以每24小时施用一次、两次或三次。在某些实施方案中，所述制剂包括二氮嗪胆碱。
如上所述，本文所述的方法可用于使受治疗者中循环雄激素水平相对于在施用本发明的制剂之前的受治疗者降低，例如，约5％至约95％的循环雄激素水平。在其他情况下，相对于在施用本发明的制剂之前的受治疗者或在施用如本文所述的制剂与另外的治疗剂的组合之前的受治疗者，循环雄激素水平被降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％或80％。可使用本领域公知的任何合适的方法测定受治疗者中的循环雄激素。
本文所述的方法可用于在受治疗者中重建正常排卵周期。排卵是在女性受治疗者的月经周期中释放卵子或卵的时间。它是女性最能生育并最可能怀孕的时期。排卵发生在来月经之前的12或14天。如果女性在特定周期中不怀孕，则月经期间约每28天开始。在一种情况下，在受治疗者中重建约28天的正常排卵周期，其中所述受治疗者在施用本发明的制剂前经历了大于或小于28天的周期。可使用任何可用的手段测定排卵，包括尿试剂盒(urinary kit)、基础体温试验、宫颈粘液试验和验血。
仍进一步提供了治疗患有多囊卵巢综合征的患者的方法，该方法包括将治疗有效量的制剂和抗雄激素治疗共同施用于所述受治疗者，其中所述制剂选自由以下组成的组：i)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基团的化合物组成的组的阳离子；ii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子；和iii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子，其中至少一个取代基包含氨基。在所述方法中，所述制剂和所述抗雄激素制剂可以分别地、顺序地或同时地共同施用。在所述方法的某些实施方案中，所述制剂可以每24小时施用一次、两次或三次。在某些实施方案中，所述制剂包括二氮嗪胆碱。
还提供了治疗患有多囊卵巢综合征的受治疗者的方法，该方法包括将治疗有效量的制剂和选择性雌激素受体调节剂(SERM)治疗共同施用于所述受治疗者，其中所述制剂选自由以下组成的组：i)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基团的化合物组成的组的阳离子；ii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子；和iii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子，其中至少一个取代基包含氨基。在所述方法中，所述制剂和所述选择性雌激素受体调节剂(SERM)治疗可以分别地、顺序地或同时地共同施用。在所述方法的某些实施方案中，所述制剂可以每24小时施用一次、两次或三次。在某些实施方案中，所述制剂包括二氮嗪胆碱。在所述方法的某些实施方案中，SERM包括氯米芬(或其盐)或奥美昔芬。
进一步提供了治疗患有多囊卵巢综合征的受治疗者的方法，该方法包括将治疗有效量的制剂和诱导排卵治疗共同施用于所述受治疗者，其中所述制剂选自由以下组成的组：i)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基团的化合物组成的组的阳离子；ii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子；和iii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子，其中至少一个取代基包含氨基。在所述方法中，所述制剂和所述诱导排卵治疗可以分别地、顺序地或同时地共同施用。在所述方法的某些实施方案中，所述制剂可以每24小时施用一次、两次或三次。在某些实施方案中，所述制剂包括二氮嗪胆碱。在所述方法的某些实施方案中，所述诱导排卵治疗包括促卵泡激素。
仍进一步提供了治疗患有多囊卵巢综合征的受治疗者的方法，该方法包括将治疗有效量的制剂和芳香酶抑制剂治疗共同施用于所述受治疗者，其中所述制剂选自由以下组成的组：i)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基团的化合物组成的组的阳离子；ii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子；和iii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子，其中至少一个取代基包含氨基。在所述方法中，所述制剂和所述芳香酶抑制剂治疗可以分别地、顺序地或同时地共同施用。在所述方法的某些实施方案中，所述制剂可以每24小时施用一次、两次或三次。在某些实施方案中，所述制剂包括二氮嗪胆碱。在所述方法的某些实施方案中，所述芳香酶抑制剂治疗包括来曲唑或阿那曲唑。
本文提供了治疗患有高血压的受治疗者的方法，该方法包括将治疗有效量的单口服剂施用于所述受治疗者，其中所述口服剂是选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的制剂。例如，所述制剂可选自由以下组成的组：i)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基团的化合物组成的组的阳离子；ii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子；和iii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子，其中至少一个取代基包含氨基。在所述方法的某些实施方案中，所述制剂可以每24小时施用一次、两次或三次。在某些实施方案中，所述制剂包括二氮嗪胆碱。
本文还提供了治疗患有高血压的受治疗者的方法，该方法包括将治疗有效量的制剂和口服抗高血压药共同施用于所述受治疗者，其中KATP通道开放剂的制剂选自式I-VIII化合物的盐。例如，所述制剂可选自由以下组成的组：i)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基团的化合物组成的组的阳离子；ii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子；和iii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子，其中至少一个取代基包含氨基。在所述方法的某些实施方案中，所述制剂可以每24小时施用一次、两次或三次。在某些实施方案中，所述制剂包括二氮嗪胆碱。
进一步提供了治疗患有肺动脉高压的受治疗者的方法，该方法包括将治疗有效量的选自由以下组成的组的制剂施用于所述受治疗者：
i)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基团的化合物组成的组的阳离子；
ii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子；和
iii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子，其中至少一个取代基包含氨基。所述制剂的量有效降低肺小动脉的阻力和肺动脉压，并且在某些实施方案中使肺小动脉的阻力和肺动脉压在正常限值内(收缩15-30mmg Hg，舒张6-12mm Hg)。只要该受治疗者继续患有肺动脉高压则继续治疗。在所述方法的某些实施方案中，所述制剂可以每24小时施用一次、两次或三次。在某些实施方案中，所述制剂包括以例如控制释放片剂的形式的二氮嗪胆碱。
本文还提供了治疗以预防心肌梗塞后晚期心律失常的方法，该方法包括将治疗有效量的药物制剂施用于近期患有心肌梗塞的受治疗者，其中所述制剂包括选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂。例如，所述制剂可选自由以下组成的组：
i)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基团的化合物组成的组的阳离子；
ii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子；和
iii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子，其中至少一个取代基包含氨基。近期患有心肌梗塞是指心肌梗塞在最近48小时内发生。受治疗者通常被治疗最少一年或者直至晚期重塑(late remodeling)完成的时候。在所述方法的某些实施方案中，所述制剂可以每24小时施用一次、两次或三次。在某些实施方案中，所述制剂包括以例如控制释放片剂的形式的二氮嗪胆碱。
本文还提供了在检测到心肌梗塞后立即治疗受治疗者以限制梗塞大小和防止心律失常的方法。所述方法包括将治疗有效量的、选自由以下组成的组的药物制剂施用于所述受治疗者：
i)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基团的化合物组成的组的阳离子；
ii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子；和
iii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子，其中至少一个取代基包含氨基。在梗塞形成后可继续治疗最少1年或直至晚期重塑完成的时候。在所述方法的某些实施方案中，所述制剂可以每24小时施用一次、两次或三次。在某些实施方案中，所述制剂包括例如控制释放片剂的形式的二氮嗪胆碱。如本文所使用的，提及在检测到心肌梗塞后“立即”开始治疗是指在诊断出梗塞形成后1小时内并且较次优选在诊断出梗塞形成后1-2小时、2-3小时、3-4小时、4-8小时和8-24小时开始治疗。
本文提供了治疗处于心肌梗塞的危险中的受治疗者以预防梗塞形成、限制梗塞大小和/或预防心律失常的方法。所述方法包括将治疗有效量的、选自由以下组成的组的药物制剂施用于所述受治疗者：
i)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基团的化合物组成的组的阳离子；
ii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子；和
iii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子，其中至少一个取代基包含氨基。只要所述受治疗者处于心肌梗塞的危险中可继续治疗。在所述方法的某些实施方案中，所述制剂可以每24小时施用一次、两次或三次。在某些实施方案中，所述制剂包括例如控制释放片剂的形式的二氮嗪胆碱。
在以上涉及治疗诸如心肌梗塞(或其预防)或心律失常的心脏病的方法中，KATP通道开放剂(例如二氮嗪)的施用可通过起抗炎剂的作用而是有益的。已知二氮嗪具有抗炎作用(见Xu等人，J.Hypertension，200624：915-922；Wang等人，Shock 2004，22：23-28)。
本文提供了治疗患有低血糖相关的自主神经衰竭的受治疗者的方法，该方法包括将治疗有效量的选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的制剂施用于所述受治疗者。例如，所述制剂可选自由以下组成的组：i)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基团的化合物组成的组的阳离子；ii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子；iii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子，其中至少一个取代基包含氨基；和iv)制剂，其包含7-氯-3-甲基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪。在所述方法中，受治疗者还可患有I型糖尿病或II型糖尿病。在所述方法的某些实施方案中，所述制剂可以每24小时施用一次、两次或三次。所述制剂还可以是口服制剂或鼻内制剂。在某些实施方案中，所述制剂包括二氮嗪胆碱。
一种在有需要的受治疗者中诱导或增加β-细胞休息的方法，其包括将治疗有效量的选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的制剂施用于所述受治疗者。例如，所述制剂可选自由以下组成的组：i)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基团的化合物组成的组的阳离子；ii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子；和iii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子，其中至少一个取代基包含氨基。在所述方法的某些实施方案中，所述制剂可以每24小时施用一次、两次或三次。在某些实施方案中，所述制剂包括二氮嗪胆碱。在所述方法中，所述受治疗者还可以是肥胖的或超重的或者患有II型糖尿病。
本文还提供了式I-VIII化合物的多晶型的形式(polymorphic form)(即，“多晶型物(polymorph)”)，如作为任意附图中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图所示例的。
还提供了二氮嗪的盐的多晶型物，其包含二氮嗪和选自由碱金属和包含叔氨基或季铵基团的化合物组成的组的阳离子。
本文还提供了用于产生二氮嗪胆碱盐的方法，该方法包括将二氮嗪悬浮于溶剂中并与胆碱盐混合、在足以造成二氮嗪胆碱盐的形成与沉淀的条件下将共溶剂加入所述悬浮液、和收获沉淀以提供二氮嗪胆碱盐。
本文还提供了治疗肥胖的受治疗者中的肥胖或肥胖相关的共病的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式V-VIII化合物施用于需要其的受治疗者。
本文还提供了用于治疗患有阿尔茨海默病(AD)或处于阿尔茨海默病的危险中的受治疗者的方法，所述方法包括将治疗有效量的、包含如本文所提供的任意式I-VIII化合物的药物制剂施用于受治疗者。在某些实施方案中，所述化合物是二氮嗪。本文还提供了用于治疗患有AD或处于AD危险中的受治疗者的方法，该方法包括将治疗有效量的、按照任意式I-VIII的化合物的盐施用于受治疗者。在某些实施方案中，所述化合物是二氮嗪的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了用于通过施用治疗有效量的药物制剂治疗低血糖的方法，所述药物制剂包括选自由以下组成的组的盐：a)盐，其包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基团的化合物组成的组的阳离子；b)盐，其包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子；和c)盐，其包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子，其中至少一个取代基包含氨基。
在另外的实施方案中，所述低血糖选自由以下组成的组：a)夜间低血糖，b)可归于胰岛素分泌缺陷的低血糖，c)可归于胰岛素分泌瘤的，和d)药物诱导的低血糖。
本文提供了治疗在同伴动物中的肥胖或I型糖尿病或II型糖尿病的方法。所述方法包括将治疗有效量的、选自由以下组成的组的制剂施用于所述动物：i)制剂，其包含选自由式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂；ii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式I、式II、式III和式IV组成的组的KATP通道开放剂的阴离子和选自由碱金属和包含叔胺或铵基团的化合物组成的组的阳离子；iii)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子；和iv)包含盐的制剂，所述盐包含选自由式V、式VI、式VII和式VIII组成的组的KATP通道开放剂的阴离子，其中至少一个取代基包含氨基。通常，所述动物是猫、狗或马。所述制剂可适于口服施用如控制释放片剂或胶囊，或可以是可咀嚼的制剂。可选择地，所述制剂可以是能够用于动物的食物的粒状的控制释放制剂，例如，粉末。在某些实施方案中，所述制剂每24小时施用一次或两次。在某些实施方案中，所述制剂包括二氮嗪胆碱。
在本文上下文中，术语“治疗有效的”或“有效量”表示物质或物质的量有效预防、减轻或改善一种或多种疾病或医学病状的症状和/或延长接受治疗的受治疗者的存活。
术语“药学上可接受的”表示所确定的物质不具有这样的性质：所述性质将造成适度谨慎的医生在考虑到待治疗的疾病或病状和相应的施用途径时避免将所述物质施用于患者。例如，通常需要这样的物质是基本上无毒的，例如，用于注射剂(injectible)。
如本文使用的术语“组合物”是指适于以治疗目的施用于预期动物受治疗者的制剂，所述制剂包含至少一种药学活性化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。本文使用的其他术语如下定义：
脂肪细胞：专门用于脂肪的合成和储存的动物结缔组织细胞。
激动剂：一种化合物，其对细胞受体具有亲和力并且刺激细胞受体的、通常由天然存在的物质刺激的生理活性，引起生化响应。受体的激动剂还可视为该受体的活化剂。
约：本文中用于在量的术语中指加或减10％。
脂肪组织：主要包含脂肪细胞的组织。
青少年：在10岁至19岁之间的人。
脂联素：由脂肪细胞专有地产生和分泌的蛋白激素，其调节脂质和葡萄糖的代谢。脂联素影响身体对胰岛素的响应。脂联素对排列在血管壁的细胞还具有抗炎作用。
碱金属：是指包含在元素周期表的第I族中的元素，例如，锂、钠、钾、铷、铯和钫。
通过施用特定药物组合物对特定病症的症状的改善：是指可归因于或有关于所述组合物的施用的任何减轻，不管是永久的还是临时的、长期的还是短暂的。
类似物：在结构上类似于另一化合物但至少一个原子不同的化合物。
拮抗剂：倾向于消除另一物质的作用的物质，例如这样的药物：其结合至细胞受体，当面临受体的激动剂时不引起生物响应。
抗雄激素治疗：使用药物以阻断雄性激素(例如睾酮)的作用或干扰其作用的治疗。适用于本文所述的方法的抗雄激素治疗包括但不限于孕酮、环丙孕酮、炔雌醇、环丙孕酮和雄激素受体蛋白抑制剂。
动脉粥样硬化斑块：由于动脉硬化症的作用，在血管内的胆固醇和脂肪物质的聚集。
减肥手术：设计为帮助管理或治疗肥胖和相关疾病的一系列外科过程。
β细胞休息：临时使β细胞处于这样的状况，其中由于被抑制的胰岛素分泌而存在减少的代谢压力。
双层压材料(Bilaminate)：由两种不同材料的叠层组成的药物剂型的组分。
生物利用度：是指从药品中释放并在体内预期的药物作用位点成为可用的治疗活性物质的量或程度。药物释放的量或程度可通过药代动力学参数来确定，例如血液或血浆药物浓度-时间曲线(AUC)下的面积和药物的峰值血液或血浆浓度(C最大)。
生物等效物：在以下情况下相同的活性物质的两种制剂是生物等效物：该活性物质在相似条件下以相同摩尔剂量施用时在药物作用位点处成为可用的比率和程度不存在显著差异。本定义中的“制剂”可包括所述活性物质的游离碱或所述活性物质的不同的盐。通过若干体内和体外方法可说明生物等效性。这些方法包括(以优选的降序排列)药代动力学研究、药效学研究、临床研究和体外研究。特别地，使用采用统计学标准的药代动力学方法说明生物等效性，例如血液或血浆药物浓度-时间曲线(AUC)下的面积和药物的峰值血液或血浆浓度(C最大)。
大麻素受体：内源性大麻素(EC)系统中与食物摄取和烟草依赖性相关的受体。阻断大麻素受体可降低对烟草的依赖性和对食物的渴望。
胶囊剂：是指对本领域从业者公知的软胶囊、囊片或任何其他封装的剂型或其一部分。软胶囊指软的明胶胶囊，与软胶囊协会(SoftGelAssociation)采取的公认的命名法一致。软胶囊是包含溶液、悬浮液或半固体糊的一段密封的、软明胶(或其他膜形成材料)的壳。
组合：是指两个或多个项目之间的任意的结合。组合可以是两个或多个单独的项目，例如两种组合物或两种集合(collection)。可以是其混合物，例如两个或多个项目的单个混合物或其任意变化。
组合的高脂血症：是指普遍存在的高胆固醇血症的形式(升高的胆固醇水平)，其特征为增加的LDL胆固醇和甘油三酯浓度，通常伴有降低的HDL胆固醇。
同伴动物：为了提供陪伴人类的目的而养的动物，例如家庭宠物，包括猫和狗和马。
压制片剂：通过在模具中对一定体积的片剂基质施加压力而形成的片剂。
压制包衣片剂：通过由压制成包含药物活性剂的压制的芯(compressed core)添加包衣而形成的片剂。除非另外说明，如本文使用的术语“片剂”意图是表示与压制片剂相同的含义。
衍生物：通过修饰或取代衍生自另一物质的化学物质。
日剂量：不管是作为单剂服用还是以多剂服用，在24小时内服用的药物总量。
DPP-IV抑制剂：抑制二肽酰肽酶-IV(还被称为DPP-IV)的一类抗糖尿病药。DPP-IV酶从GLP-1裂解N-端二肽，使其失活。因此DPP-IV抑制剂增加GLP-1生物学效应的效价。
二糖酶抑制剂：通过抑制二糖酶而起作用的一类抗糖尿病药。二糖酶将二糖分解为单糖并且包括，例如，乳糖酶、蔗糖酶、海藻糖酶和麦芽糖酶。对二糖酶的抑制推迟并降低了单糖被身体的吸收，降低餐后葡萄糖峰。
二氮嗪：7-氯-3-甲基-2-H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1二氧化物(如下显示，及其互变异构体)，经验式为C8H7C1N2O2S，并且分子量为230.7。
血脂异常：一种脂蛋白代谢的病症，包括脂蛋白生产过剩或缺乏。血脂异常可以通过血液中的总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和甘油三酯的升高和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇浓度的降低而表明。对于成人的最佳LDL胆固醇水平是低于100mg/dL(2.60mmol/L)，最佳HDL胆固醇水平是等于或高于40mg/dL(1.02mmol/L)，并且最佳甘油三酯水平是低于150mg/dL(1.7mmol/L)。如本文所使用的，血脂异常被定义为高于(或低于)正常水平至少5％、更优选高于(或低于)正常水平至少10％、更优选高于或低于正常水平至少20％的异常水平。血脂异常是心血管疾病的危险因子，使感染的个体易患动脉硬化症。肥胖的和肥胖的糖尿病患者经历较高比例的血脂异常。虽然已报导了施用二氮嗪以降低所治疗的肥胖患者中循环甘油三酯水平(Alemzadeh等人1998，J Clin Endocrinol Metab 83：1911-1915)，但未显示统计学显著的胆固醇降低。在肥胖和肥胖型糖尿病的动物模型中，报导了总胆固醇和循环甘油三酯的降低(Alemzadeh等人European Journal of Endocrinology(2002)146871-879；Alemzadeh和Tushaus Med Sci Monit，2005；11(12)：BR439-444)。在这些模型中，当所治疗的动物从正常的表型转变为肥胖或肥胖型糖尿病状态时施用二氮嗪。
封装系统：在例如药物胶囊内包含药物的结构特征。药物所并入的凝胶也被视为封装系统。
内源性高脂血症：主要特征为升高的VLDL(与VLDL相关的甘油三酯和胆固醇可能也被升高)。内源性高脂血症是由增加的脂质的内源性代谢源产生而不是由增加的脂质的饮食源产生。
等效量：在测定中或在施用于受治疗者时产生与规定量的非衍生药物相同效果的药物衍生物的量。
脂肪酸合成酶：催化由乙酰辅酶A、丙二酸单酰辅酶A和NADPH形成棕榈酸酯的多酶复合物的核心酶。
贝特类物质(fibrates)：主要用于降低血清甘油三酯而增加高密度脂蛋白(HDL)的一类两亲羧酸。
果糖-1，6-双磷酸酶抑制剂：通过抑制果糖-1，6-双磷酸酶(在葡糖异生途径中的关键酶)起作用的一类抗糖尿病药。对该酶的抑制降低了通常为II型糖尿病的升高的葡萄糖水平。
胃脂肪酶：分泌至肠胃道中催化饮食的甘油三酯的水解的酶。
助流剂：防止基质在处理步骤期间结块的药物制剂的无活性组分。
GLP-1：胰高血糖素样肽1是在食物摄入时以两种主要形式(GLP-1(7-36酰胺)和GLP-1(7-37))由肠内的内分泌细胞产生的肽。其涉及对葡萄糖依赖的胰岛素分泌和胰岛素生物合成的刺激、对胰高血糖素分泌和胃排空的抑制以及对食物摄取的抑制。
HDL胆固醇：在高密度脂蛋白颗粒中发现的胆固醇。相信HDL颗粒将胆固醇从体内的组织运输至肝脏。
HMG-CoA还原酶抑制剂(或抑制素)形成一类降血脂药(hypolipidemic agent)，所述降血脂药用作降低患有心血管病或处于心血管病的危险中的人的胆固醇水平的药物。它们通过抑制HMG-CoA还原酶而降低胆固醇，所述HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的甲羟戊酸途径的限速酶。
高胆固醇血症：特征为胆固醇升高的病状。
高胰岛素血症：非常高的血胰岛素水平，不同于胰岛过度分泌胰岛素的胰岛素分泌过多症。高胰岛素血症可以是诸如肥胖和怀孕的多种状况的结果。
胰岛素分泌过多症：胰岛过度分泌胰岛素。
高脂血症：用于在血浆中的任何或所有脂质的升高的浓度的一般术语，所述脂质例如胆固醇、甘油三酯和脂蛋白。
饮食过量：摄取大于最佳量的食物。
高血压：慢性高血压，通常高于140mm Hg(收缩)到90(舒张)mm Hg。慢性升高的血压能够造成眼睛后面的血管变化、心肌的增厚、肾衰竭和脑损伤。
高甘油三酯血症(或高甘油三酯血)表示甘油三酯的高(高-)血水平(血症)而没有胆固醇升高，所述甘油三酯是在大部分有机体中最丰富的脂肪分子。其已与动脉硬化症相关联，甚至是在不存在高胆固醇血症(高胆固醇水平)的情况下。在过大浓度下还可导致胰腺炎。
低血糖-相关的自主神经衰竭：一种病状，其中低血糖症的患者例如患有I型糖尿病或晚期II型糖尿病的患者变得不能辨认低血糖症状和/或失去反调节激素响应，主要是低血糖与其相关的后遗症的胰高血糖素和肾上腺素扩充时期。
药物组合物成分：是指用于制造药物组合物的一种或多种物质。成分可以指活性成分(药剂)或指该组合物中的其他物质。成分可包括水和其他溶剂、盐、缓冲剂、表面活性剂、非水溶剂和调味剂。
胰岛素剂量给药：外源性胰岛素对受治疗者的施用。
胰岛素抵抗：一种病状，其中身体的组织被削弱了它们对胰岛素响应的能力。
缺血性损伤：由低氧状态产生的损伤，通常是由于动脉血供应的障碍或血流量不足，导致组织中的低氧。
酮酸中毒：在身体组织和体液中的酸中毒伴有酮体的积聚(酮症)，如糖尿病性酸中毒。
试剂盒：是指包装的组合。包装的组合可任选地包括标签、说明书和/或与组合使用的试剂。
Kir：KATP通道的孔形成亚基。还被称为KATP通道的内向整流亚基。通常作为Kir6.x亚种存在并且很少作为Kir2.x亚种存在。
KATP通道：由4拷贝磺酰脲受体和4拷贝孔形成亚基Kir的结合形成的、经细胞膜的ATP敏感的钾离子通道。激动该通道可导致膜超极化。
KATP通道开放剂：如本文所使用，是指具有以下三种性质的一种或多种或优选全部的任意式I-VIII化合物或其衍生物、盐或前药：(1)开放SURx/Kir6.y钾通道，其中x＝1、2A或2B并且y＝1或2；(2)结合至KATP通道的SURx亚基；和(3)在体内施用所述化合物后对葡萄糖诱导的胰岛素释放的抑制。
晚期心肌重塑：心肌梗塞诱导的左心室(LV)结构的变化伴随疤痕形成、心室扩张和非梗塞的(远距离的)心肌的肥大。
来普汀：ob(肥胖)位点的产物(16kD)。其被发现于哺乳动物的血浆中并且发挥激素作用，所述激素作用降低食物摄取并增加能量消耗。
脂肪生成：新的脂质(主要是三酰基甘油酯)的形成。其取决于多种不同的酶和运输分子的作用。
脂解：通过多种酶的配合作用的脂肪的分解。
脂蛋白脂肪酶：催化三酰基甘油和水的反应产生二酰基甘油和脂肪酸阴离子的一种水解酶类的酶。该酶水解乳糜微粒中的三酰基甘油、非常低密度的脂蛋白、低密度脂蛋白和二酰基甘油。
润滑剂：在多种处理步骤(特别是制片)中提供物质的流动的药物制剂的无活性组分。
氯茴苯酸：一类抗糖尿病药，其通过拮抗β细胞中的钾通道的磺酰脲受体组分而阻断所述钾通道，导致增加的胰岛素分泌。
微粒：可在制成最终的剂型之前被包衣的药物制剂的开发过程中形成的小颗粒。
MTP(微粒体甘油三酯转移蛋白)抑制剂：抑制MTP活性以降低胆固醇和甘油三酯的一类药物化合物。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)：非酒精性脂肪性肝炎或NASH是常见的沉默性肝病(silent liver disease)。它类似于酒精性肝病，但在饮酒很少或不饮酒的人中出现。NASH中的主要特征是肝脏中的脂肪、发炎和肝损伤。该疾病可发展为硬化。
肥胖：由于脂肪在体内的过度积聚，超过骨骼和身体需要的限制的体重增加。正式定义为具有大于30kg/m2的体重指数。
肥胖倾向的：由于肥胖的遗传倾向或既往病史而处于成为肥胖的平均危险以上的受治疗者。
肥胖相关的共病：在肥胖的或超重的受治疗者中发生率增加的动物或人类的任何疾病或病状。这样的病状的实例包括高血压、前驱糖尿病、2型糖尿病、骨关节炎和心血管病症。
口服抗高血压药：用于治疗高血压的口服施用的治疗剂。适用于本文所述的方法的口服抗高血压药包括但不限于利尿剂、β-阻断剂、钙通道阻断剂、ACE抑制剂、凝乳酶抑制剂、血管收缩素II拮抗剂和α-1阻断剂。
渗透性控制释放：一种药物剂型，其中活性药物的释放主要通过该制剂的可膨胀组分的水合而获得。
超重：体重在对于其高度是理想的体重以上但未满足归类为肥胖的标准的受治疗者。在使用体重指数(kg/m2)的人类中，超重的受治疗者具有25和30之间的BMI。
脂肪的氧化：涉及酰基辅酶A化合物的一系列反应，由此这些经过β氧化和硫解性断裂，形成乙酰辅酶A；在活组织中的脂肪酸分解代谢的主要途径。
药物组合物：是指配制用于施用于受治疗者的、包含药剂和一种或多种其他成分的组合物。药剂是指药物组合物的活性成分。通常，活性成分对于治疗疾病或病状是活性的。例如，可包含在药物组合物中的药剂包括用于治疗肥胖或糖尿病的药剂。药学活性剂(pharmaceutically active agent)可被提及为“药物活性剂(pharmaceutical active)”。
药物效果：是指在施用药剂意图用于疾病或病症的治疗或用于其症状的减轻时观察到的效果。
药效的：由药物作用介导的效果。
药代动力学：涉及药物在体内的吸收、分配、代谢和消除。
多囊卵巢综合征：一种病症，其中卵巢分泌异常高水平的睾酮和雌激素，导致无规律的或无月经、过度体毛生长、偶发的秃头并且经常为肥胖、糖尿病和高血压。
PEO：聚氧乙烯的缩写。如本文所使用的并且除非另外说明，聚氧乙烯是具有大于20,000g/mol的平均分子量的乙二醇的聚醚聚合物。在某些实施方案中，PEO的平均分子量为从大于20,000至300,000g/mol。PEO可以是与其他聚合物的共聚物的形式或作为各级别(grades)的组合的混合物。PEO的优选的浓度包括作为单级别(single grade)或作为各级别(分子量)的混合物的3％至40％。
多晶型物：以至少两种晶型存在的化合物的晶型。任何给定化合物的多晶型的形式被相同的化学式和/或组合物所定义并且在化学结构上是不同的，如同两种不同化合物的晶体结构。这样的化合物可以在各个晶格的堆积或几何排列上不同。各种多晶型物的化学和/或物理性质或特性可随着各个不同多晶型的形式而变化，并且可包括，但不限于，溶解度、熔点、密度、硬度、晶形、光学和电学性质、蒸汽压和稳定性的变化。
前脂肪细胞：脂肪细胞的祖细胞。
PPAR激动剂：过氧化物酶体增殖剂活化的受体激动剂包括这样的化合物：所述化合物活化例如PPARγ受体，导致例如胰岛素抵抗的降低、脂肪细胞分化的修饰和来普汀水平降低。噻唑烷二酮类靶向PPARγ。
PPAR部分激动剂：过氧化物酶体增殖剂活化的受体部分激动剂是仅能不完全地激动受体的PPAR激动剂。
前驱糖尿病：在诊断出II型糖尿病之前的病状。II型糖尿病是特征为胰岛素不敏感性或抵抗的糖尿病形式。
前药：是指代谢时产生所期望的活性化合物的化合物。通常，前药是无活性的或比所述活性化合物活性低的但可提供有利的处理、施用或代谢性质。例如，某些前药是活性化合物的酯；在代谢期间，该酯基团被裂解以产生活性药物。此外，某些前药经酶活化以产生活性化合物或产生在进一步的化学反应时产生活性化合物的化合物。
延长的施用(延长的基础)：对药物的药学上可接受的制剂施用7天或更多天。通常，延长的施用至少为2周，优选至少一个月并且甚至更优选至少2个月(即至少8周)。
速溶制剂：一种药物制剂，其在口服施用时可在10分钟内从该制剂释放基本上全部的药物活性剂(drug active)。
QD、BID和TID：QD(每天)是指药物物质或制剂每天施用一次；BID(每天两次)是指每天两次；并且TID(每天三次)是指每天三次。
释放制剂(持续的)(或“持续释放制剂”)：一种药品制剂，其在施用于动物时提供比由导致快速摄取的相同的药物活性剂的制剂所提供的时段延长的时段内的活性药物的释放。类似的术语为延长的释放(extended-release)、延长的释放(prolonged-release)和缓释。在所有情况下，定义的制剂具有活性物质的降低的释放速率。
释放制剂(延迟的)(或“延迟释放制剂”)：延迟释放产品是调节的释放但不是延长的释放。它们涉及个别量的药物在药物施用后的某个时间的释放，例如肠溶包衣的产品，并且表现出期间很少或没有吸收发生的滞后时间。
释放制剂(控制的)(或“控制释放制剂”)：药品的一种制剂，其可包括药物活性剂在施用时释放的延迟和以对持续释放所描述的方式的释放的控制。
盐：通过酸或酸基与碱或碱基的结合形成的中性、碱性或酸性化合物。通常用于描述不包括氧化物或氢氧化物离子的任何离子化合物。
“短效抗糖尿病药”是指有助于胰腺产生胰岛素的药剂。通常，短效抗糖尿病药与膳食一起摄入以增强胰岛素对每一餐的响应。短效抗糖尿病药通常快速起效，通常在施用后30分钟和3小时之间实现最大效应并具有小于5小时的循环半衰期。
固体口服剂型：设计用于包括胶囊剂和片剂的口服施用的药物制剂。
鲨烯合成酶：鲨烯合成酶是在类异戊二烯生物合成途径中的分支点的酶，其能够使碳流转向至甾醇类的生物合成。
鲨烯合成酶抑制剂：鲨烯合成酶的抑制剂。
受治疗者：是指包括哺乳动物的动物，例如人类、家养动物和具有商业价值的动物。
磺酰脲受体：负责与磺酰脲、其他KATP通道拮抗剂、二氮嗪和其他KATP通道激动剂相互作用的KATP通道的组分。
磺酰脲受体拮抗剂：在与磺酰脲受体相互作用时作用以阻断KATP通道的分子。
片剂：通常使一定体积的含有药物活性剂和赋形剂的基质形成适于口服施用的大小和形状而产生的药物剂型。
生热：在体内产生热量的生理过程。
噻唑烷二酮：一类抗糖尿病药，其包含具有所连接的2个氧基团的噻唑烷环。噻唑烷二酮类结合至并活化PPARγ受体。
阈浓度：在治疗的人类或动物体内进行特定的代谢变化、生理变化或组成变化所需的药物的最小循环浓度。
甲状腺受体：甲状腺(激素)受体调节控制从胚胎发育至成人稳态的过程的各类(a diverse set of)基因。用于甲状腺激素的受体是包括甾类激素的核受体大家族的成员。在与甲状腺激素结合时，甲状腺受体释放共同抑制蛋白(corepressor protein)并经过构象变化，该构象变化允许基因转录所需的共激活蛋白的相互作用。
甲状腺受体活化剂：在与甲状腺激素受体相互作用时作用以增强甲状腺激素受体的活性的分子。
治疗：改善或以其他方式有益地改变病状、病症或疾病的症状或其他适应症的任何方式。
甘油三酯：动物和人类脂肪组织的储存性脂肪，主要由饱和脂肪酸的甘油酯组成。
I型糖尿病：一种慢性病状，其中因为β细胞被破坏，胰腺制造很少或不制造胰岛素。
II型糖尿病：一种慢性病状，其主要特征为胰岛素抵抗、相对胰岛素缺乏和高血糖。
解偶联蛋白：在没有通常伴随的磷酸化的情况下允许线粒体中的氧化进行以产生ATP的一种蛋白家族。
内脏脂肪：主要在体内的皮下脂肪和肌肉层以下发现的人类脂肪组织。
附图简述
图1显示游离形式的二氮嗪和二氮嗪的钠盐和钾盐在乙腈中的UV谱。
图2显示不同pH的游离形式的二氮嗪的UV谱。
图3显示游离形式的二氮嗪和二氮嗪的钠盐和钾盐在甲醇中的UV谱。
图4A、图4B、图4C和图4D分别显示以下的X-射线粉末衍射图：(a)游离形式的二氮嗪，(b)来自THF的二氮嗪钾盐，(c)来自MEK的二氮嗪的赖氨酸盐，和(d)来自乙腈的二氮嗪的钠盐。
图5A、图5B和图5C分别显示以下的NMR谱(DMSO-d6溶剂)：(a)游离形式的二氮嗪，(b)钾盐，和(c)钠盐。
图6A、图6B和图6C分别显示以下的X-射线粉末衍射图：(a)二氮嗪的钠盐，(b)在水中成浆后的二氮嗪的钠盐，和(c)游离形式的二氮嗪。
图7显示游离形式的二氮嗪(顶部)和二氮嗪钾盐(底部)的DSC谱。说明：“a”(积分＝-317.56mJ；归一化的＝-84.82Jg l；开始＝120.81℃；峰＝121.29℃)；“b”(积分＝-1170.43mJ；归一化的＝154.64Jg-1；开始＝329.54℃；峰＝329.21℃)；“c”(外推的峰＝355.01℃；峰值＝-4.58mW；归一化的＝-1.22Wg-1；峰＝353.53℃)。
图8显示游离形式的二氮嗪(顶部)和二氮嗪钾盐(底部)的TGA谱。
图9A、图9B和图9C分别显示以下的X-射线粉末衍射图：(a)二氮嗪钾盐，(b)在甲苯中成浆后的二氮嗪钾盐，和(c)在甲苯中成浆14天后的二氮嗪钾盐。
图10A、图10B和图10C分别显示以下的X-射线粉末衍射图：(a)游离形式的二氮嗪，(b)二氮嗪的胆碱盐，和(c)二氮嗪的六甲基己二铵氢氧化物盐。
图11显示游离形式的二氮嗪(顶部)和二氮嗪的胆碱盐(底部)的DSC谱。说明：“a”(积分＝-41.24mJ；归一化的＝-8.05Jg 1；开始＝101.23℃；峰＝119.29℃)；“b”(积分＝-497.37mJ；归一化的＝97.10Jg-1；开始＝166.03℃；峰＝167.27℃)；“c”(积分＝-1167.83mJ；归一化的＝154.29Jg-1；开始＝329.54℃；峰＝329.21℃)。
图12显示游离形式的二氮嗪(顶部)和二氮嗪的胆碱盐(底部)的TGA谱。
图13A、图13B和图13C分别显示以下的X-射线粉末衍射图：(a)二氮嗪的胆碱盐，(b)在二氯甲烷中成浆7天后的二氮嗪的胆碱盐，和(c)在吸湿分析后的二氮嗪的胆碱盐。
图14A、图14B和图14C分别显示以下的NMR谱(DMSO-d6溶剂)：(a)游离形式的二氮嗪，(b)胆碱盐，和(c)二氮嗪的六甲基己二铵氢氧化物盐。
图15A显示以下的叠加XRPD图：游离形式的二氮嗪、在甲醇中的甲醇钾的产物和在甲醇中的甲醇钠的产物。图15B、图15C和图15D分别显示以下的XRPD图：甲醇钾与二氮嗪在甲醇中反应的产物、甲醇钠与二氮嗪在甲醇中反应的产物和游离形式的二氮嗪。
图16A和图16B分别显示以下的XRPD图：(a)二氮嗪的胆碱盐的多晶型形式A和(b)二氮嗪的胆碱盐的多晶型形式A与多晶型形式B的混合物。
图17A和图17B分别显示以下的NMR谱(DMSO-d6溶剂)：(a)二氮嗪的胆碱盐的多晶型形式A和(b)二氮嗪的胆碱盐的多晶型形式B。
图18A、图18B和图18C分别显示以下的XRPD图：(a)二氮嗪钾盐的多晶型形式A，(b)二氮嗪钾盐的多晶型形式B和(c)二氮嗪钾盐的多晶型形式C。
图19A、图19B、图19C和图19D分别显示以下的XRPD图：(a)二氮嗪钾盐的多晶型形式D，(b)二氮嗪钾盐的多晶型形式E，(c)二氮嗪钾盐的多晶型形式F和(d)二氮嗪钾盐的多晶型形式G。
图20显示二氮嗪胆碱盐形式A的DSC谱。说明：“a”(外推的峰＝120.44℃；峰值＝-1.02mW；归一化的＝-0.20Wg-1；峰＝118.63℃)；“b”(外推的峰＝167.94℃；峰值＝-19.39mW；归一化的＝-3.79Wg-1；峰＝167.27℃)。
图21显示二氮嗪胆碱盐形式B的DSC谱。说明：“a”(外推的峰＝165.05℃；峰值＝-3.85mW；归一化的＝-0.86Wg-1；峰＝162.66℃)。
图22提供了Proglycem口服悬浮剂(Proglycem)和二氮嗪胆碱控制释放片剂(DCCRT)在给药后各个时间处的收缩压(SBP)和舒张压(DBP)(平均±SEM)。
图23提供了Proglycem口服悬浮剂(Proglycem)和二氮嗪胆碱控制释放片剂(DCCRT)在给药后各个时间处的脉搏率(平均±SEM)。
图24提供了在给药200mg二氮嗪后的平均血浆二氮嗪(±SD)浓度(线性坐标)。
图25提供了在给药200mg二氮嗪后的平均血浆二氮嗪(±SD)浓度(半对数坐标)。
图26提供了对用200mg二氮嗪每天一次剂量给药的稳态的模拟。
发明详述
本发明提供了式I-VIII化合物的盐和其制备方法。式I-IV化合物的盐可使用一价的碱金属阳离子和包含一种或多种叔胺或季铵盐部分的化合物而制备。在这样的盐中，式I-IV化合物以其阴离子形式存在。此外，已发现对用于制备这些盐的溶剂的选择在盐形成中起重要作用。本文还描述了使用美国专利第2,986,573号中描述的方法未能从碱金属醇盐获得二氮嗪的盐。
式V-VIII化合物可形成阴离子和阳离子，并因此可使用包括阴离子和阳离子的多种抗衡离子制备盐。式V-VIII化合物的阳离子可在氨基处形成，并且式V-VIII化合物的阴离子可在氨基处或在磺酰基处形成。基于式V-VIII化合物的盐的形成可在多种溶剂、优选有机溶剂中完成。
如本文所探讨的，已鉴定了二氮嗪的胆碱盐的两种多晶型形式(即形式A和形式B)。简言之，形式A和形式B均为二氮嗪胆碱盐的无水晶体。可使用如本文提供的快速冷却法形成二氮嗪胆碱盐形式A，而慢速冷却法通常有利于形式B的形成。浆体研究(slurry study)显示形式A易于转化为形式B。不希望受限于理论，浆体研究表明二氮嗪胆碱盐的形式B是热力学更稳定的形式。
关于二氮嗪钾盐，已鉴定了7种多晶型形式(即形式A-G)。观察到二氮嗪钾盐形式C、D和F分别是丙酮溶剂、半水合物和二噁烷溶剂。在筛选期间通常观察不到形式A、B、E和G，并且元素分析表明形式A、B、E和G可以是混合物、存在残余溶剂和/或至少部分地不是钾盐。不希望受限于理论，浆体研究表明形式D是二氮嗪钾盐多晶型物的热力学最稳定的多晶型物。
进一步提供了式I-VIII化合物的盐的特定KATP通道开放剂的药物制剂，所述药物制剂在施用于受治疗者时获得新颖的药效学结果、药代动力学结果、治疗结果、生理学结果和代谢结果。仍进一步提供了获得治疗结果同时减少副作用的发生率的选自由式I-VIII定义的化合物的盐的特定KATP通道开放剂的药物制剂、施用与剂量给药方法。
仍进一步提供了式I-VIII化合物的盐的特定KATP通道开放剂的药物制剂，其可以每天一次(QD)、每天两次(BID)或每天三次(TID)施用于受治疗者。技术人员将认识到，每天、每次的每一剂量可包括一个或多个施用于受治疗者的片剂。在优选实施方案中，每天的总有效剂量可以是100mg、200mg、300mg、400mg、500mg或600mg作为活性剂的KATP通道开放剂(作为控制释放制剂施用)。这样的剂量可以在没有明显热量减少、更优选没有热量减少的情况下有效获得重量减轻或总胆固醇降低、LDL胆固醇降低、非-HDL胆固醇降低、VLDL胆固醇降低、HDL胆固醇增加和甘油三酯降低。这样的控制释放制剂包括式I-VIII化合物的盐的特定KATP通道开放剂制剂，其需要在有或没有热量限制的饮食情况下每天一次剂量给药。此外，对于控制释放制剂，达到临床功效每天所需的剂量给药比立即释放制剂少得多。
特别地，选自由式I-VIII定义的化合物的盐并且配制用于口服施用的药物制剂显示出有利的性质，包括：有助于吸收、药代动力学和药效学的响应在治疗的患者间的一致性，有助于患者的依从性和改善产品的安全概况，例如通过减少严重副作用的频率。还提供了通过施用所述制剂治疗人类和动物的代谢病和其他疾病的方法。
如下所示，二氮嗪及其衍生物可以质子互变异构体存在。质子互变异构体是仅在氢原子和双键的位置上互相不同的异构体。氢原子和双键在碳原子和诸如N的杂原子之间改变位置。因此，当在氮上的取代基是氢时，该两个异构体的化学结构可互换使用。
可用于本发明的制剂的特定KATP通道开放剂包括在式I至式VIII内的任意化合物的盐。先前已被报导的示例性化合物包括二氮嗪、BPDZ62、BPDZ 73、NN414和BPDZ 154(见，例如，Schou等人，Bioorg.Med.Chem.，13，141-155(2005))。在胰岛素分泌过多症患者中和在胰腺的胰岛素瘤患者中，化合物BPDZ 154也是有效的KATP通道活化剂。BPDZ化合物的合成在Cosgrove等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，87，4860-4868(2002)中提供。
先前已报导了在抑制胰岛素释放中显示降低的活性并且在血管平滑肌组织中显示增加的活性的通道开放剂，并且所述通道开放剂包括二氮嗪的类似物，例如，3-异丙基氨基-7-甲氧基-4H-1，2，4，-苯并噻二嗪1，1-二氧化物(选择性Kir6.2/SUR1通道开放剂；见Dabrowski等人，Diabetes，51，1896-1906(2002)，和2-烷基取代的二氮嗪(见，例如，Ouedraogo等人，Biol.Chem.，383，1759-1768(2002))。所述2-烷基取代的二氮嗪通常不作为传统的钾通道活化剂而起作用，但代替地，显示作为Ca2+阻断剂的潜力。
以下显示先前已报导的、包括在Schou等人，Bioorg.Med.Chem.，13，141-155(2005)中描述的其他二氮嗪类似物。
R1、R2和R3是：
a)H，Cl，NHCH(CH3)2
b)CF3，H，NHCH(CH3)2
c)H，Cl，NHCH2CH2CH(CH3)2
d)H，Cl，NH-环丁基
在分子的3位具有不同烷基取代基(鉴定为如下显示的R3)的二氮嗪类似物在Bertolino等人，Receptors and Channels(受体和通道)，1，267-278(1993)中描述。
R3、R6和R7是： i)nC7H15，H，Cl
a)H，H，CH3 j)nC3H7，Cl，H
b)H，H，Cl k)nC4H9，Cl，H
c)CH3，Cl，H l)nC5H11，Cl，H
d)CH2Cl，H，Cl m)nC7H15，Cl，H
n)nC3H7，Cl，Cl
e)NH2，H，H
o)nC4H9，Cl，Cl
f)CH2CH2Cl，H，Cl
p)nC5H11，Cl，Cl
g)nC4H9，H，Cl
q)nC7H15，Cl，Cl
h)nC5H11，H，Cl
r)H，Cl，H
式I-VIII化合物的盐和相关化合物的KATP通道活性通过膜电位研究确定，如在Schou等人，Bioorg.Med.Chem.，13，141-155(2005)和Dabrowski，等人，Diabetes，51，1896-1906(2002).中所述。
在Schou等人，Bioorg.Med.Chem.，13，141-155(2005)中描述了对葡萄糖刺激的从βTC6细胞中的胰岛素释放的抑制作用的测定。特定KATP通道开放剂抑制胰岛素从孵育的大鼠胰岛释放的能力可按照由Ouedraogo等人，Biol.Chem.，383，1759-1768(2002)所描述的进行。
由KATP通道开放剂对重组KATP通道的活化可通过监测来自共表达Kir6.2和SUR1、SUR2A或SUR2B的爪蟾卵的内外膜片(inside-outmembrane patch)的宏观电流而测定。表达SUR的膜可由公知的方法制备。见，例如，Dabrowski等人，Diabetes，51，1896-1906(2002)。
可使用结合试验来测定KATP通道开放剂结合SUR1、SUR2A和SUR2B的能力。见，例如，Schwanstecher等人，EMBO J.，17，5529-5535(1998)。
如由Babenko等人所描述的，SUR1与SUR2A的嵌合体的制备允许比较SUR1/Kir6.2钾通道和SUR2A/Kir6.2钾通道的药理学概况(即，磺酰基敏感性和对二氮嗪或其他钾通道开放剂的响应)。见Babenko等人，J.Biol.Chem.，275(2)，717-720(2000)。磺酰脲受体和内向整流K+通道的克隆由Isomoto等人，J.Biol.Chem.，271(40)，24321-24324(1996)；D′hahan等人，PNAS，96(21)，12162-12167(1999)所描述。
人类SUR1基因与人类SUR2基因的不同在Aguilar-Bryan等人，Physiological Review，78(1)：227-245(1998)中描述并显示。
“卤代”和“卤素”是指所有卤素，即，氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
“羟基(Hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”是指基团-OH。
“取代的氧基”是指基团-ORaa，其中Raa可以是烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基或取代的杂环基。
“取代的硫醇”是指基团-ORbb，其中Rbb可以是烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基或取代的杂环基。
“烷基”是指含有1至10个、优选地1至6个、更优选地1至4个、还更优选地1至2个碳原子的烷衍生的自由基。烷基包括直链烷基、支链烷基和环烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基及类似物。烷基基团可以在任何可用的点连接以产生稳定化合物。“亚烷基”是二价的烷基。
“取代的烷基”是用诸如以下的1个或多个(例如1个、2个或3个)基团或取代基独立地取代的烷基：卤代、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、脒基、用烷基任选取代的脲、用烷基任选地N-一取代或N，N-二取代的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羧基、杂环、取代的杂环、硝基、氰基、硫醇、磺酰基氨基或类似物，所述基团或取代基在任何可用的点连接以产生稳定化合物。特别地，“氟取代的”是指被1个或多个(例如1个、2个或3个)氟原子所取代。“任选地氟取代的”含义是，如果存在，取代是氟代。如本文使用的术语“任选取代的”含义是取代可以存在但不必存在。
“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基。
“取代的低级烷基”是用1个或多个(例如1个、2个或3个)如上定义的基团或取代基取代的低级烷基，所述基团或取代基在任何可用的点连接以产生稳定化合物。
“环烷基”是指饱和的或不饱和的、非芳族的单环、双环或三环的、每个环具有3-8个(更优选3-6个)环成员的碳环系统，例如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基及类似物。“环亚烷基”是二价的环烷基。
“取代的环烷基”是指用1个或多个(例如1个、2个或3个)在任何可用的点连接以产生稳定化合物的基团或取代基独立地取代的、饱和的或不饱和的、非芳族的单环、双环或三环的、每个环具有3-8个(更优选3-6个)环成员的碳环系统，例如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基及类似物，所述基团或取代基例如：卤代、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、脒基、用烷基任选取代的脲、用烷基任选地N-一取代或N，N-二取代的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羧基、杂环、取代的杂环、硝基、氰基、硫醇、磺酰基氨基或类似物。
单独的或组合中的“芳基”是指苯基或萘基，其任选地与具有优选5-7个(更优选5-6个)环成员的环烷基碳环稠合。
“取代的芳基”是指用1个或多个(例如1个、2个或3个)在任何可用的点连接以产生稳定化合物的基团或取代基独立地取代的、如上定义的芳基，所述基团或取代基例如：卤代、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、脒基、用烷基任选取代的脲、用烷基任选地N-一取代或N，N-二取代的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羧基、杂环、取代的杂环、硝基、氰基、硫醇、磺酰基氨基或类似物。
“烷氧基”表示基团-ORcc，其中Rcc是烷基。“低级烷氧基”表示基团-ORccc，其中Rccc是低级烷基。
“取代的烷氧基”表示基团-ORdd，其中Rdd是取代的烷基。“取代的低级烷氧基”表示基团-ORddd，其中Rddd是取代的低级烷基。
“烷硫基”或“硫代烷氧基”是指基团-S-Ree，其中Ree是烷基。
“取代的烷硫基”或“取代的硫代烷氧基”是指基团-S-R，其中R是取代的烷基。
“亚硫酰基”表示基团-S(O)-。
“磺酰基”表示基团-S(O)2-。
“取代的亚硫酰基”表示基团-S(O)-Rff，其中Rff是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、芳烷基或取代的芳烷基。
“取代的磺酰基”表示基团-S(O)2Rgg，其中Rgg是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、芳烷基或取代的芳烷基。
“磺酰基氨基“表示基团-S(O)2NRhh-，其中是氢或烷基。
“取代的磺酰基氨基”表示基团-S(O)2NRii-Rjj，其中Rii是氢或任选取代的烷基，并且Rjj是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、芳烷基或取代的芳烷基。
“氨基”或“胺”表示基团-NH2。“二价的胺”表示基团-NH-。“取代的二价的胺”表示基团-NRkk-，其中Rkk是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、磺酰基或取代的磺酰基。
“取代的氨基”或“取代的胺”表示基团-NRmmRnn，其中Rmm和Rnn独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、磺酰基、取代的磺酰基或环烷基，然而条件是Rmm和Rnn的至少一个不是氢。RmmRnn与氮结合可形成任选取代的杂环或杂芳基环。
“烷基亚硫酰基”表示基团-S(O)Roo，其中Roo是任选取代的烷基。
“烷基磺酰基”表示基团-S(O)2Rpp，其中Rpp是任选取代的烷基。
“烷基磺酰基氨基”表示基团-NRqqS(O)2Rrr，其中Rrr是任选取代的烷基，并且Rqq是氢或烷基。
“伯氨基取代基”表示基团-NH2。
“仲氨基取代基”表示基团-NHRss，其中Rss是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、磺酰基、取代的磺酰基或环烷基。
“叔氨基取代基”表示基团-NRssRtt，其中Rss和Rtt独立地是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、磺酰基、取代的磺酰基或环烷基。
“季铵取代基”表示基团-N+RssRttRuu，其中Rss、Rtt和Ruu独立地是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、磺酰基、取代的磺酰基或环烷基。
“杂芳基”是指包含独立地选自由O、S和N组成的组的一个或多个、优选1-4个、更优选1-3个、还更优选1-2个杂原子的、含有5个或6个环原子的单环的芳香环结构或具有8至10个原子的双环的芳香基团。杂芳基还意图包括氧化的S或N，例如亚硫酰基、磺酰基或第三环氮的N-氧化物。碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点以便保持稳定的芳香环。杂芳基的实例是吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、中氮茚基(indolizinyl)、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、氧杂噻二唑基(oxathiadiazolyl)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基及类似物。“杂亚芳基”是指二价的杂芳基。
“杂环”或“杂环基”是指具有单环或多个稠环的、饱和的或不饱和的、非芳族的碳环基团，例如具有从5个至10个原子的环烷基，其中在环中的从1个至3个碳原子被诸如O、S、N的杂原子所替换并且任选地与具有5-6个环成员的苯并或杂芳基稠合和/或任选地被取代。杂环基意图包括氧化的S或N，例如亚硫酰基、磺酰基和第三环氮的N-氧化物。杂环或杂环基的实例为吗啉代、四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基及类似物。
“杂环烷基”是指基团-R-Het，其中Het是杂环基并且R是亚烷基。
“取代的杂芳基”、“取代的杂环基”或“取代的杂环烷基”分别为用1个或多个(例如1个、2个或3个)在任何可用的点连接以产生稳定化合物的基团或取代基独立地取代的杂芳基、杂环基或杂环烷基，所述基团或取代基例如：卤素、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、酰氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、脒基、用烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选取代的脲、用烷基、芳基或杂芳基任选地N-一取代或N，N-二取代的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、羰基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇、磺酰基氨基、任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。
“酰氨基”表示基团-C(O)NH2。“取代的酰氨基”表示基团-C(O)NRkRl，其中Rk和Rl独立地是氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，然而，条件是Rk和Rl至少一个不是氢。RkRl结合氮可形成任选取代的杂环或杂芳环。
“脒基”表示基团-C(＝NRm)NRnRo，其中Rm、Rn和Ro独立地是氢或任选取代的低级烷基。
“酰氧基”表示基团-OC(O)Rh，其中Rh是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基及类似物。
“芳氧基”表示基团-OAr，其中Ar是芳基或取代的芳基。“杂芳氧基”表示基团-OHet，其中Het是任选取代的杂芳基。
“芳基磺酰基氨基”表示基团-NRqS(O)2Rs，其中Rs是任选取代的芳基并且Rq是氢或低级烷基。“杂芳基磺酰基氨基”表示基团-NRqS(O)2Rt，其中Rt是任选取代的杂芳基并且Rq是氢或低级烷基。
“烷基羰基氨基”表示基团-NRqC(O)Rp，其中Rp是任选取代的烷基并且Rq是氢或低级烷基。
“芳基羰基氨基”表示基团-NRqC(O)Rs，其中Rs是任选取代的芳基并且Rq是氢或低级烷基。
“杂芳基羰基氨基”表示基团-NRqC(O)Rt，其中Rt是任选取代的芳基并且Rq是氢或低级烷基。
包含KATP通道开放剂的药物制剂可包括由任意式I-VIII定义的化合物的游离碱或其盐。如本文提供的式I-VIII化合物的盐可具有一种或多种以下特性：(1)在合成与配制期间在溶液中的稳定性，(2)在固态时的稳定性，(3)与用于制造片剂的赋形剂的相容性，(4)在暴露于模拟的或实际的胃与十二指肠的条件时定量产生KATP通道开放剂，(5)从易于溶解和吸收的足够小的颗粒中释放KATP通道开放剂，(6)当并入药物制剂时，提供对所施用的剂量大于80％的吸收，(7)相较于KATP通道开放剂的游离碱不存在升高的毒理学危险，(8)可配制成可接受的药物制剂以治疗人类的肥胖和其他疾病，(9)作为药品的基础对FDA是可接受的，(10)可重结晶以提高纯度，(11)可用于形成KATP通道开放剂的两种或更多种盐的共晶体，(12)具有有限的吸湿性以改善稳定性，(13)可改变形成所述盐的合成条件和结晶条件，导致不同晶体结构(多晶型物)可在所述盐的合成中被控制，或(14)在含水系统中、生理pH值下，相较于游离碱具有改善的溶解度。
在式I-VIII中提供的KATP通道开放剂优选地配制为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐在它们所施用的量和浓度时是无毒的盐。通过改变化合物的物理特性而不妨碍其发挥其生理作用，这样的盐的制剂可促进药理学用途。在物理性质中可用的改变包括降低熔点以促进经粘膜施用和增加溶解度以促进施用较低有效量的药物。
式I-IV化合物的盐可包括金属阳离子，优选碱金属阳离子，例如，钠或钾。阳离子可选自任意第I族碱金属。二价的金属阳离子，例如碱土金属(例如，镁、钙及类似物)，未发现可用于与式I-IV化合物的盐形成。
包含碱金属阳离子的式I-IV化合物的盐可通过使式I-IV化合物与碱金属氢氧化物或碱金属醇盐(例如，NaOH、KOH或NaOCH3)在多种溶剂中反应而制备，所述溶剂可选自低分子量的酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)和n-甲基吡咯烷酮及类似物。令人惊奇地，当使用醇作为溶剂时，特别是使用诸如甲醇或乙醇的低级醇作为溶剂时，未观察到与碱金属氢氧化物或醇盐的盐形成。该结果通过X-射线粉末衍射和NMR确认并且与美国专利第2.986,573号的公开相反，所述公开意图描述二氮嗪盐在醇中的形成。
式I-IV化合物还可与包含至少一个叔胺或铵阳离子的有机阳离子形成盐。通过在有机阳离子化合物中分别包含1个、2个、3个或4个叔胺或铵离子，所述化合物可以是一价的、二价的、三价的和四价的。当使用多价化合物时，所述叔胺或季铵部分优选地通过至少4个原子的链(更优选地通过至少6个原子的链)被分开，例如六甲基己二铵二氢氧化物，其中季铵部分由-(CH2)6-分开。伯胺与仲胺与式I-IV化合物未有效地形成盐。
式I-IV化合物的盐可通过使式I-IV化合物与包含至少一种叔胺或季铵离子的化合物(例如，氢氧化胆碱、六甲基己二铵二氢氧化物)在溶剂中反应而制备，所述溶剂选自低分子量的酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺和n-甲基吡咯烷酮。如同从碱金属氢氧化物制备盐一样，含有胺和铵的化合物在溶剂是醇时不形成盐。
式I-IV化合物的药学上可接受的盐还可包括诸如包括以下的碱加成盐：苄星(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙基氨基-乙醇、羟乙基吡咯烷、铵、四丙基铵、四丁基膦、六甲基二铵、甲基二乙胺、三乙胺、甲葡胺和普鲁卡因，并且可使用合适的相应的碱来制备。
式I-IV化合物优选的碱加成盐可包括含有以下的碱加成盐：六甲基己二铵、胆碱、钠、钾、甲基二乙胺、三乙胺、二乙基氨基-乙醇、羟乙基吡咯烷、四丙基铵和四丁基膦离子。
式I-IV化合物优选的碱加成盐可使用以下制备：六甲基己二铵二氢氧化物、氢氧化胆碱、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾、甲醇钾、氢氧化铵、四丙基氢氧化铵和四丁基氢氧化膦。所述碱加成盐可分为无机盐(例如，钠、钾及类似物)和有机盐(例如，胆碱、六甲基己二铵氢氧化物及类似物)。
式V-VIII化合物具有能够形成阴离子和阳离子的独特性质。在碱性介质中，式V-VIII化合物通常形成阴离子。阴离子可以在氨基或取代的氨基取代基处或在磺酰基处形成。在酸性介质中，式V-VIII化合物通常通过氨基的质子化从而形成铵部分而形成阳离子。
式V-VIII化合物的阴离子的盐可包括金属阳离子，包括任意第I族碱金属(例如，钠、钾及类似物)的一价的金属阳离子、任意第II族碱土金属(例如，钙、镁及类似物)的二价的金属阳离子和铝阳离子。
包含金属阳离子的式V-VIII化合物的盐可通过使式V-VIII化合物与碱金属或碱土金属的氢氧化物或醇盐(例如氢氧化钠或甲醇钠)在有机溶剂中反应而制备，所述有机溶剂例如低级醇、低分子量的酮(例如，丙酮、甲基乙基酮及类似物)、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和n-甲基吡咯烷酮及类似物。
式V-VIII化合物的盐可包括有机的或无机的抗衡离子，包括但不限于，乙酸盐、丙酮化合物、乙酰基、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、二乙酸盐、二酒石酸盐、溴化物、丁氧金属、丁酸盐、钙、右旋樟脑磺酸、己酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐(cyprionate)、癸酸盐(decaroate)、双乙酸盐、二甲葡胺(dimegulumine)、二硝酸盐、二钾、二丙酸盐、二钠、二硫化物、乙二磺酸盐、庚酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、依碳酸盐(etabonate)、乙基琥珀酸盐、富马酸盐、糠酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、六丙酮化物(hexacetonide)、马尿酸盐、海克酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙基磺酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲葡胺、甲基溴化物、甲基硫酸盐、甲泛影酸盐(metrizoate)、头孢孟多酯钠(nafate)、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(pamoate)、苯丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、polistirex、聚半乳糖醛酸盐、丙丁酸盐(probutate)、丙酸盐、蔗糖酸盐、甘氨酸钠、磷酸钠、琥珀酸钠、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、碱式水杨酸盐、酒石酸盐、叔丁乙酸盐(tebutate)、对苯二酸盐(terephalate)、对苯二甲酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐、三水合物、三硅酸盐、氨丁三醇、戊酸盐或xinafolate。优选的有机阳离子包括具有叔氨基或季铵基团的化合物。
其他的式V-VIII化合物的药学上可接受的盐包括诸如包含以下的酸加成盐：硫酸盐、氯化物、盐酸盐、富马酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。式V-VIII化合物的药学上可接受的盐可由诸如以下的酸获得：盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、富马酸和奎尼酸。
当诸如羧酸或苯酚的酸性官能团存在时，式V-VIII化合物的药学上可接受的盐还包括诸如包括以下的碱加成盐：苄星、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌。例如，见Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，第19版，Mack Publishing Co.，Easton，PA，第2卷，第1457页，1995。这样的式V-VIII化合物的盐可使用适当的相应的碱来制备。
式V-VIII化合物的盐可以，例如，通过将游离碱形式的化合物溶解于合适的溶剂中并然后通过蒸发溶液而分离来制备，所述合适的溶剂例如含水的或含水的-醇在含有适当的酸的溶液中。在另一实例中，通过使所述游离碱和酸在有机溶剂中反应而制备。
式V-VIII化合物的盐可作为络合物存在。络合物的实例包括8-氯茶碱络合物(类似于，例如，乘晕宁：苯海拉明 8-氯荼碱(1∶1)络合物；茶苯海明)和多种环糊精包合络合物。
可用于制备式V-VIII化合物的药学上可接受的盐的溶剂包括有机溶剂，例如，乙腈、丙酮、醇(例如，甲醇、乙醇和异丙醇)、四氢呋喃、甲基乙基酮(MEK)、醚(例如，二乙醚)、苯、甲苯、二甲苯类、二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)及类似物。优选地，溶剂选自乙腈和MEK。
式V-VIII化合物的盐可以络合物存在。络合物的实例包括8-氯茶碱络合物(类似于，例如，乘晕宁：苯海拉明 8-氯茶碱(1∶1)络合物；荼苯海明)和多种环糊精包合络合物。
本文提供的式I-VIII化合物的盐的制剂显示出至少一种或优选一些或还更优选全部的以下特征：(1)它们在环境温度下最少一年中是稳定的；(2)它们提供易于口服；(3)它们促进患者在给药时的依从性；(4)在施用时，它们始终如一地促进药物活性剂的高水平的吸收；(5)在每天一次或两次的口服施用时，它们允许KATP通道开放剂经持续的时间范围释放以便KATP通道开放剂或其代谢活性的代谢物的循环浓度不落在治疗有效浓度以下；(6)它们在独立于所治疗的受治疗者的胃肠道的pH下获得这些结果，和(7)它们延迟释放直至完全或接近完全胃通过。
设计用于式I-VIII化合物的盐的口服施用的制剂可例如作为胶囊剂、片剂或作为快速溶解的片剂或膜而提供。胶囊剂和片剂制剂包括许多不同的组分。一种是改善KATP通道开放剂的吸收的组分。另一种维持药物释放超过2小时。第三种延迟药物的大量释放直至胃通过完成。
式I-VIII化合物的盐的口服制剂还可以，例如，作为口服悬浮剂、口服溶液、封装的口服悬浮剂和封装的口服溶液而提供。制剂可设计用于立即释放或控制释放。优选地，这样的口服制剂不是从液体形式的二氮嗪钠盐制成的。
还可制备式I-VIII化合物的盐的制剂用于经皮施用、鼻内施用和静脉内(I.V.)施用，条件是当阴离子是二氮嗪并且阳离子是钠时，所述制剂不用于静脉内用途。
在另一实施方案中，制备式I-VIII化合物的盐的制剂用于经皮施用或鼻内施用，条件是当阴离子是二氮嗪并且阳离子是钠时，所述制剂不是使用液体形式的式I-VIII化合物的盐制成。
在另一实施方案中，制备式I-VIII化合物的盐的制剂用于经皮施用、鼻内施用和静脉内(I.V.)施用，不包括二氮嗪的钠盐。
使用选自式I-VIII的化合物的盐制备的KATP通道开放剂的制剂，相较于这些药物先前的制剂，显示出改善的溶解性和吸收。通过任一种或多种以下的方法获得这些有利的性质：(1)通过粉碎、喷雾干燥或其他微粉化技术降低制剂的粒度，(2)在制剂中使用离子交换树脂，(3)使用包合络合物，例如使用环糊精，(4)使用包括低粘度羟丙甲纤维素、低粘度甲基纤维素或类似功能的赋形剂及其组合的增溶剂压紧KATP通道开放剂，(5)在配制前使KATP通道开放剂的盐与不同的盐结合，(6)使用KATP通道开放剂的盐的固体分散剂，(7)使用自乳化系统，(8)将一种或多种表面活性剂加入所述制剂，(9)在所述制剂中使用纳米颗粒，或(10)这些方法的组合。
通过使用包括但不限于以下的一种或多种方法可获得选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂经持续时段(例如，2-30小时)的释放：(1)使用pH敏感的聚合物包衣，(2)使用水凝胶，(3)使用控制药物从包衣的基质中的扩散速率的膜包衣，(4)使用控制药物释放速率的可侵蚀的基质，(5)使用聚合物包衣的小丸、颗粒或微粒，其可被进一步封装或压制成片剂，(6)使用渗透泵系统，(7)使用压制包衣片剂，或(8)这些方法的组合。
可通过若干机制的任一种在本文提供的制剂中获得选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂从制剂中释放的延迟，直至完全胃通过。例如，可使用pH敏感的聚合物或共聚物，其在应用于药物基质周围时在pH3.0或更低的情况下起活性剂释放障碍的作用并且在pH5.5及以上时不稳定。这提供了对在胃中的活性化合物的释放的控制，但是一旦该剂型通过小肠则迅速允许释放。pH敏感的聚合物或共聚物的备选方案是非水溶性的聚合物或共聚物。通过包衣非水溶性的和水溶性的聚合物的混合物可控制对抗胃环境中的释放的程度。在该方法中，混合的聚合物或共聚物都不是pH敏感的。pH敏感的共聚物的一个实例是甲基丙烯酸共聚物，包括L 100、S 100或L 100-55固体、L 30D-55或FS 30D分散体或L 12，5或S 12，5有机溶液。
延迟释放的聚合物可通过喷涂(作为薄膜)或通过压制包衣应用于片剂。如果使用胶囊，则聚合物可应用于胶囊的表面上或应用于药物的微粒，其然后可被封装于例如胶囊或凝胶中。如果胶囊被包衣，则其抵抗崩解直至胃通过以后。如果微粒被包衣，则胶囊可在胃中崩解但极少至没有药物被释放直至游离的微粒完全胃通过以后。最后，使用例如可膨胀的水凝胶的渗透泵系统可用于延迟药物在胃中的释放。可膨胀的水凝胶在施用后吸收湿气。凝胶的膨胀导致药物从系统中的替换以吸收。药物释放的时间选择和速率取决于使用的凝胶和湿气到达该凝胶的速率，湿气到达凝胶的速率可通过系统中流体进入所经过的开口大小来控制。见Drug DeliveryTechnologies online article(药物递送技术在线文章)Dong等人，“SOFTCAPTM for Controlled Release of Non-Aqueous LiquidFormulations(用于非含水液体制剂的控制释放的SOFTCAPTM)”。
因此，通过包括但不限于以下的若干机制的任一种可获得作为式I-VIII化合物的盐制备的KATP通道开放剂的制剂的延迟释放直至完全胃通过以后：(a)作为压制包衣应用于片剂上的pH敏感的聚合物或共聚物；(b)作为薄膜应用于片剂上的pH敏感的聚合物或共聚物；(c)作为薄膜应用于封装系统的pH敏感的聚合物或共聚物；(d)应用于封装的微粒的pH敏感的聚合物或共聚物；(e)作为压制包衣应用于片剂上的非水溶性的聚合物或共聚物；(f)作为薄膜应用于片剂上的非水溶性的聚合物或共聚物；(g)作为薄膜应用于封装系统的非水溶性的聚合物；(h)应用于微粒的非水溶性的聚合物；(i)所述制剂并入渗透泵系统；或(j)使用通过离子交换树脂控制的系统；或(k)这些方法的组合，其中所述pH敏感的聚合物或共聚物在酸性条件下抵抗降解。
提供了设计用于每天施用一次(即，每24小时一次)的制剂。这些制剂可包含25mg和500mg之间的、选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂。还可提供意图每天(每24小时)施用两次的制剂。这些可包含25mg和250mg之间的KATP通道开放剂。
本文提供的制剂显示出对所施用药品的改善的安全性。在安全性上的这种改善通过至少两种机制产生。第一，延迟活性药物的释放直至完全胃通过能够降低一系列的肠胃不良副作用的发生率，所述肠胃不良副作用包括恶心、呕吐、消化不良、腹痛、腹泻和肠梗阻。第二，通过活性药物经2小时或更多小时至长达24小时的持续释放，峰值药物水平相对于使用不具有持续释放或控制释放的任意口服制剂的相同的施用剂量所观察到的峰值药物水平被降低。峰值药物水平的这种降低能够有助于减少部分或完全由峰值药物水平确定的副作用。这些副作用包括：液体潴留和相关的钠、氯化物和尿酸降低的排泄速率；水肿；高血糖和相关的发展酮酸中毒的可能性；白内障和非酮症高渗性昏迷；头痛；心动过速和心悸。
本文还提供了从式I-VIII化合物的盐制备的KATP通道开放剂的控制释放制剂，其具有来自如表1中所示的A-D的每一个的一个特征。
表1：控制释放制剂特征和性质
A.单位形式： 片剂或胶囊 B.剂量/单位 10-100mg 100-200mg 200-300mg 300-500mg 500-2000mg C.剂量给药 每天(24小时)一次 每天(24小时)两次
A.单位形式： 片剂或胶囊 D.释放时间 2-4h 4-8h 8-24h
例如，控制释放组合物可以是含有25-100mg的式I-VIII化合物的盐的片剂，其中这样的片剂每天施用一次以获得2-4小时的控制释放时间。所有这些制剂可进一步包括这样的特征：基本上延迟药物活性剂的释放直至完全胃通过以后。
此外，任何以上来自表1的制剂可包括至少一个特征：改善KATP通道开放剂的溶解性或吸收。
本文提供的示例性的控制释放制剂包括活性化合物(即，选自任意式I-VIII的化合物的盐的KATP通道开放剂)和基质，所述基质包括在与含水流体接触时膨胀的胶凝剂。在凝胶中夹带的活性化合物在凝胶溶出时缓慢释放至身体。活性化合物可均匀地分散在基质内或可以基质中药物袋存在。例如，药物可配制为分散于基质内的小颗粒。此外，药物颗粒还可以包括基质，因此提供了第一基质和第二基质，如Rhodes的美国专利第4,880,830号中所述。
优选地，胶凝剂是聚合材料，所述聚合材料可包括，例如，任何药学上可接受的水溶性或水不溶性的缓慢释放聚合物如黄原胶、明胶、纤维素醚类、阿拉伯树胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、羧基乙烯基聚合物、琼脂、金合欢胶、黄蓍胶、硅酸铝镁(veegum)、海藻酸钠或海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇；或膜形成聚合物如甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟基丙基纤维素(HPC)、羟基乙基纤维素(HEC)、乙基纤维素(EC)、丙烯酸树脂或以上的混合物(见，美国专利第5,415,871号)。
基质的胶凝剂还可以是包含杂多糖组分和同多糖组分的杂分散的树胶，其产生快速成形且坚硬的凝胶，如美国专利第5,399,359号所述。基质还可包括诸如一价的或多价的金属阳离子的交联剂，以进一步增加基质的刚度和减少基质的溶出，从而进一步减慢药物的释放。加入的交联剂的量可使用对于普通技术人员常规的方法确定。
控制释放组合物的基质还可包括本领域技术人员公认的一种或多种药学上可接受的赋形剂，即制剂赋形剂。这样的赋形剂包括，例如，粘合剂：聚乙烯吡咯烷酮、明胶、淀粉糊、微晶纤维素；稀释剂(或填充剂)：淀粉、蔗糖、右旋糖、乳糖、果糖、木糖醇、山梨糖醇、氯化钠、糊精、磷酸钙、硫酸钙；和润滑剂：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、和助流剂如滑石或胶态二氧化硅。
控制释放组合物的基质还可包括减慢胶凝剂的水合而不破坏基质的亲水性的疏水性物质，如美国专利第5,399,359号所述。疏水聚合物可包括，例如，烷基纤维素如乙基纤维素；衍生自丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的其他疏水性纤维素物质、聚合物或共聚物；丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物；玉米蛋白；蜡；紫胶；氢化的植物油；蜡和蜡状物质如加洛巴蜡、鲸蜡、小烛树蜡、可可油、十八十六醇、蜂蜡、地蜡、石蜡、肉豆寇醇、十八烷醇、十六烷醇和硬脂酸；和本领域技术人员公知的其他任何药学上可接受的疏水性物质。
并入控制释放组合物的疏水性物质的量为有效减慢胶凝剂的水合而不破坏在暴露于环境流体时形成的亲水性基质的量。在某些优选的实施方案中，疏水性物质以按重量计从约1％至约20％的量包含在基质中并且替换相应量的制剂赋形剂。用于疏水性物质的溶剂可以是含水溶剂或有机溶剂或其混合物。
商业可得的烷基纤维素的实例为(由FMC可得的乙基纤维素的含水分散体)和(由Colorcon可得的乙基纤维素的含水分散体)。适于用作疏水性物质的商业可得的丙烯酸聚合物的实例包括RS和RL(具有低含量(例如，1∶20或1∶40)季铵化合物的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物)。
控制释放组合物还可被包衣以延缓液体接近活性化合物和/或延缓活性化合物经膜包衣的释放。膜包衣可通过抵抗组合物在消化道中的快速溶出而提供胃抵抗性(gastroresistance)和肠溶性(enterosolubility)。膜包衣通常占控制释放组合物的按重量计约5％-15％。优选地，芯按重量计占该组合物的约90％，余下的10％由包衣提供。这样的包衣可以是本领域众所周知的膜包衣并且包括凝胶、蜡、脂肪、乳化剂、脂肪和乳化剂的组合、聚合物、淀粉及类似物。
聚合物和共聚物可用作薄膜包衣。单独地或与基质组合，溶液包衣和分散体包衣可用于包衣活性化合物。优选地，包衣应用于作为物质的固体芯的药物或药物与基质的组合，如本领域技术人员众所周知的。
用于包衣的溶液可包括在有机溶剂和含水溶剂系统中的聚合物，并且通常还包括一种或多种作为增塑剂的化合物。可用于包衣组合物的聚合物包括，例如，甲基纤维素(A；Dow Chemical Co.)、分子量在1,000和4,000,000之间的羟丙甲基纤维素(E；Dow Chemical Co.或Shin Etsu)、分子量在2,000和2,000,000之间的羟基丙基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、偏苯三酸醋酸纤维素(Eastman Kodak)、羧甲基乙基纤维素邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素以及通常纤维素衍生物、聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物(A型1∶1 Eudragit L100；B型1∶2 Eudragit S100；和C型1∶1 Eudragit L100-55，含水分散体30％固体，Eudragit L30D)、聚(甲基)丙烯酸酯(poly(meth)acrylester)∶聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯2∶1)、Eudragit NE30D含水分散体30％固体、聚氨基甲基丙烯酸酯Eudragit E100、聚(三甲基铵基乙基甲基丙烯酸酯氯化物)(poly(trimethylammonioethyl methacrylate chloride))铵基甲基丙烯酸酯共聚物、Eudragit RL30D和Eudragit RS30D、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖硬葡聚糖、甘露聚糖和黄原胶。
含水的聚合分散体包括Eudragit L30D和RS/RL30D、和NE30D、牌乙基纤维素、Surelease牌乙基纤维素、EC牌N-10F乙基纤维素、Aquateric牌邻苯二甲酸醋酸纤维素、Coateric牌聚(邻苯二甲酸醋酸乙烯酯)和Aqacoat牌琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素。大部分这些分散体是胶乳、假胶乳粉末或微粉化的粉末介质。
在包衣中可包括增塑剂以改善聚合物膜的弹性和稳定性和防止聚合物经长时期的储存的渗透性变化。这样的变化可影响药物释放速率。合适的常规增塑剂包括，例如，邻苯二甲酸二乙酯、甘油三乙酸酯、乙酰单酸甘油乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、蓖麻油、柠檬酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、富马酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、丙二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、甘油(glycerin)、甘油(glycerol)、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯(glyceryltributyrate)、矿物油和羊毛脂醇、矿脂和羊毛脂醇、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、丙二醇、菜油、芝麻油、三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和乙酰柠檬酸三乙酯或前述任意两种或更多种的混合物。可用于含水包衣的增塑剂包括，例如，丙二醇、聚乙二醇(PEG400)、三醋精、聚山梨醇酯80、柠檬酸三乙酯和d-酒石酸二乙酯。
包含作为聚合物的羟丙甲基纤维素和含水的乙基纤维素(例如Aquacoat牌)以及作为增塑剂的癸二酸二丁酯的混合物的包衣溶液可用于包衣微粒。(Aquacoat是乙基纤维素的含水的聚合物分散体并且包含十二烷基硫酸钠和十六烷醇)。优选地，增塑剂占组合物的约1％-2％。
除了聚合物，包衣层可包括赋形剂以有助于形成包衣溶液。这样的赋形剂可包括润滑剂或湿润剂。作为用于膜包衣的赋形剂的合适的润滑剂包括，例如，滑石、硬脂酸钙、胶态二氧化硅、甘油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇和硬脂酸锌、硬脂酸铝或前述任意两种或更多种的混合物。合适的湿润剂包括，例如，十二烷基硫酸钠、金合欢、氯化苯甲烃铵、聚西托醇乳化蜡、十八十六醇、十六烷醇、胆固醇、二乙醇胺、多库酯钠、硬脂酸钠、乳化蜡、单硬脂酸甘油酯、羟基丙基纤维素、羊毛脂醇、卵磷脂、矿物油、乙醇胺、泊洛沙姆、聚乙二醇烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇酐脂肪酸酯、硬脂酸聚氧乙烯酯、海藻酸丙二醇酯、山梨醇酐酯、十八烷醇和三乙醇胺或前述任意两种或更多种的混合物。
表1的特定片剂或胶囊剂可包括与治疗肥胖的药物(除了选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂)的共制剂。可使用的治疗肥胖的药物包括，但不限于，盐酸西布曲明(5mg-30mg/单位)、奥利司他(50mg-360mg/单位)、盐酸苯丁胺或树脂络合物(15mg至40mg/单位)、唑尼沙胺(100mg至600mg/单位)、托吡酯(64mg至400mg/单位)、盐酸纳曲酮(50mg至600mg/单位)、利莫那班(5mg至20mg/单位)、ADP356(5mg至25mg/单位)、ATL962(20mg至400mg/单位)、或AOD9604(1mg至10mg/单位)。优选地，这些制剂每天一次使用。对于每天两次的剂量给药，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的量是包含在每天一次的制剂中的量的一半并且共同配制的(co-formulated)治疗肥胖的药物为指定量的一半。可选择的治疗肥胖的药物可包括，但不限于：选择性5羟色胺2c受体激动剂、多巴胺拮抗剂、大麻素-1受体拮抗剂、来普汀类似物、来普汀运输和/或来普汀受体促进剂、神经肽Y和豚鼠相关的肽拮抗剂、阿皮素原和可卡因和安非他命调节的转录促进剂、黑素细胞刺激的激素类似物、黑皮质素-4-受体激动剂和影响胰岛素代谢/活性的药剂，其可包括蛋白-酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、过氧化物酶体增殖物活化的受体拮抗剂、短效溴隐亭(ergoset)、生长抑素激动剂(奥曲肽)和脂联素、肠胃-神经途径药剂，包括增加胆囊收缩素活性、增加胰高血糖素样肽-1活性(例如，毒蜥外泌肽4、利拉鲁肽、二肽基肽酶IV抑制剂)和增加蛋白YY3-36活性的药剂以及增加生长素释放肽活性的药剂，以及糊精类似物、可增加静息代谢率的药剂(“选择性”β-3刺激物/激动剂、解偶联蛋白同系物和甲状腺受体激动剂)、黑色素浓集激素拮抗剂、植物甾烷醇类似物、淀粉酶抑制剂、生长激素片段、硫酸脱氢表雄酮的合成类似物、脂肪细胞11B羟化类固醇脱氢酶1型活性的拮抗剂、促肾上腺皮质激素释放激素激动剂、脂肪酸合成的抑制剂、羧肽酶抑制剂、茚满酮/茚满醇、氨基甾醇类(aminosterols)和其他肠胃脂肪酶抑制剂。
表1的特定片剂或胶囊剂可包括与治疗糖尿病的药物(除了选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂)的共制剂。可使用的治疗糖尿病的药物包括，但不限于，阿卡波糖(50mg至300mg/单位)、米格列醇(25mg至300mg/单位)、盐酸二甲双胍(300mg至2000mg/单位)、瑞格列奈(1-16mg/单位)、那格列奈(200mg至400mg/单位)、罗格列酮(5mg至50mg/单位)、metaglidasen(100mg至400mg/单位)或改善胰岛素敏感性或改善葡萄糖利用与摄取的任何药物。优选地，这些制剂每天一次使用。对于每天两次的剂量给药，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的量是包含在每天一次的制剂中的量的一半并且共同配制的治疗糖尿病的药物为指定量的一半。
表1的特定片剂或胶囊剂可包括与降低胆固醇的药(除了选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂)的共制剂。可使用的降低胆固醇的药包括，但不限于，普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀或洛伐他汀(全部以10mg至80mg/单位)、贝特类物质(50mg至300mg/单位)、烟酸(niacin)(500mg至2000mg/单位)、甲状腺受体活化剂(0.5mg至100mg/单位)、MTP抑制剂(20mg至1000mg/单位)、PPARδ激动剂和调节剂(5mg至400mg/单位)和鲨烯合成酶抑制剂(10mg至1000mg/单位)。优选地，这些制剂每天一次使用。这些种类的活性剂的每一种还可用于提高HDL胆固醇。对于每天两次的剂量给药，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的量优选25mg至200mg/单位并且共同配制的降低胆固醇的药为指定量的一半。
表1的特定片剂或胶囊剂可包括与抑郁治疗药的共制剂。可使用的抑郁治疗药包括，但不限于氢溴酸西酞普兰(10mg至80mg/单位)、氢溴酸依他普仑(5mg至40mg/单位)、马来酸氟伏沙明(25mg至300mg/单位)、盐酸帕罗西汀(12.5mg至75mg/单位)、盐酸氟西汀(30mg至100mg/单位)、盐酸舍曲林(25mg至200mg/单位)、盐酸阿米替林(10mg至200mg/单位)、盐酸地昔帕明(10mg至300mg/单位)、盐酸去甲替林(10mg至150mg/单位)、盐酸度洛西汀(20mg至210mg/单位)、盐酸文拉法辛(37.5mg至150mg/单位)、硫酸苯乙肼(10mg至30mg/单位)、盐酸丁氨苯丙酮(200mg至400mg/单位)或米氮平(7.5mg至90mg/单位)。优选地，这些制剂每天一次使用。对于每天两次的剂量给药，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的量优选为包含在每天一次的制剂中的量的一半并且共同配制的抑郁治疗药为指定量的一半。
表1的特定片剂或胶囊剂可包括与高血压治疗药的共制剂。可使用的高血压治疗药包括，但不限于，马来酸依那普利(2.5mg至40mg/单位)、卡托普利(2.5mg至150mg/单位)、赖诺普利(10mg至40mg/单位)、盐酸贝那普利(10mg至80mg/单位)、盐酸喹那普利(10mg至80mg/单位)、培哚普利叔丁胺盐(4mg至8mg/单位)、雷米普利(1.25mg至20mg/单位)、群多普利(1mg至8mg/单位)、福辛普利钠(10mg至80mg/单位)、盐酸莫西普利(5mg至20mg/单位)、洛沙坦钾(25mg至200mg/单位)、厄贝沙坦(75mg至600mg/单位)、缬沙坦(40mg至600mg/单位)、坎地沙坦西酯(4mg至64mg/单位)、奥美沙坦酯(5mg至80mg/单位)、替米沙坦(20mg至160mg/单位)、甲磺酸依普罗沙坦(75mg至600mg/单位)、阿替洛尔(25mg至200mg/单位)、盐酸普萘洛尔(10mg至180mg/单位)、美托洛尔的酒石酸盐、琥珀酸盐或富马酸盐(每种均为25mg至400mg/单位)、纳多洛尔(20mg至160mg/单位)、盐酸倍他洛尔(10mg至40mg/单位)、盐酸醋丁洛尔(200mg至800mg/单位)、吲哚洛尔(5mg至20mg/单位)、富马酸比索洛尔(5mg至20mg/单位)、硝苯地平(15mg至100mg/单位)、非洛地平(2.5mg至20mg/单位)、氨氯地平盐酸盐(2.5mg至20mg/单位)、尼卡地平(10mg至40mg/单位)、尼索地平(10mg至80mg/单位)、盐酸特拉唑嗪(1mg至20mg/单位)、甲磺酸多沙唑嗪(4mg至16mg/单位)、盐酸哌唑嗪(2.5mg至10mg/单位)或盐酸阿夫唑嗪(10mg至20mg/单位)。优选地，这些制剂每天一次使用。对于每天两次的剂量给药，KATP通道开放剂的量优选为包含在每天一次的制剂中的量的一半并且共同配制的高血压治疗药为指定量的一半。
表1的特定片剂或胶囊剂可包括与治疗水肿的利尿剂的共制剂。可使用的利尿剂包括，但不限于，盐酸阿米洛利(1mg至10mg/单位)、螺内酯(10mg至100mg/单位)、氨苯蝶啶(25mg至200mg/单位)、布美他尼(0.5mg至4mg/单位)、呋塞米(10mg至160mg/单位)、依他尼酸或依他尼酸钠(每种均为10mg至50mg/单位)、托塞米(5mg至100mg/单位)、氯噻酮(10mg至200mg/单位)、吲达帕胺(1mg至5mg/单位)、氢氯噻嗪(10mg至100mg/单位)、氯噻嗪(50mg至500mg/单位)、苄氟噻嗪(5mg至25mg/单位)、氢氟噻嗪(10mg至50mg/单位)、甲氯噻嗪(1mg至5mg/单位)、或泊利噻嗪(1mg至10mg/单位)。优选地，这些制剂每天一次使用。对于每天两次的剂量给药，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的量优选为包含在每天一次的制剂中的量的一半并且共同配制的利尿剂为指定量的一半。
表1的特定片剂或胶囊剂可包括与治疗炎症或疼痛的药物的共制剂。可使用的治疗炎症或疼痛的药物包括，但不限于阿司匹林(100mg至1000mg/单位)、盐酸曲马多(25mg至150mg/单位)、加巴喷丁(100mg至800mg/单位)、对乙酰氨基酚(100mg至1000mg/单位)、卡马西平(100mg至400mg/单位)、布洛芬(100mg至1600mg/单位)、酮洛芬(12mg至200mg/单位)、非诺洛芬钠(100mg至600mg/单位)、氟比洛芬钠或氟比洛芬(两者都以50mg至200mg/单位)或任意这些与类固醇或阿司匹林的组合。优选地，这些制剂每天一次使用。对于每天两次的剂量给药，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的量优选为包含在每天一次的制剂中的量的一半并且共同配制的利尿剂为指定量的一半。
表1的特定片剂或胶囊剂可包括与治疗肥胖相关的共病的药物的共制剂，其包括以上指出的用于治疗糖尿病、胆固醇、抑郁、高血压和水肿的那些药物或治疗以下的药物：动脉粥样硬化；骨关节炎；盘突出；膝和髋退化；乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、结肠癌、白血病和前列腺癌；高脂血症；哮喘/反应性气道病；胆结石；GERD；阻塞性睡眠呼吸暂停；肥胖通气不足综合征；复发性腹疝；月经紊乱和不育症。
表1的特定片剂或胶囊剂可包括与抗精神病药的共制剂，这种组合用于治疗精神病和治疗或预防受治疗者中的体重增加、血脂异常或葡萄糖耐量降低。可使用的治疗多种精神病的药物包括，但不限于，锂或其盐(250mg至2500mg/单位)、卡马西平或其盐(50mg至1200mg/单位)、丙戊酸盐、丙戊酸或双丙戊酸钠(125mg至2500mg/单位)、拉莫三嗪(12.5mg至200mg/单位)、奥氮平(5mg至20mg/单位)、氯氮平(12.5mg至450mg/单位)或利培酮(0.25mg至4mg/单位)。优选地，这些共制剂意图每天一次施用。对于每天两次的剂量给药，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的量优选为包含在每天一次的制剂中的量的一半并且共同配制的抗精神病药为指定量的一半。
表1的特定片剂或胶囊剂可包括与治疗或预防缺血性损伤或再灌注损伤的药物的共制剂。可使用的治疗或预防缺血性损伤或再灌注损伤的药物包括，但不限于：低分子量肝素(例如，达肝素、依诺肝素、那屈肝素、亭扎肝素或达那肝素)、ancrd、己酮可可碱、尼莫地平、氟桂利嗪、依布硒、梯利拉扎、氯美噻唑、AMPA激动剂(例如，GYKI 52466、NBQX、YM90K、唑南帕奈(zonampanel)或MPQX)、SYM 2081、塞福太、Cerestat、CP-101，606、右啡烷、右美沙芬、MK-801、NPS 1502、瑞马西胺、ACEA1021、GV150526、依利罗地艾芬地尔、纳洛酮、纳美芬胞磷胆碱、乙酰-1-卡尼汀、硝苯地平、白藜芦醇、硝酮衍生物、氯吡格雷、达比加群、普拉格雷、曲索罗地(troxoprodil)、AGY-94806或KAI-9803。
提供了每天一次或两次连续施用于肥胖或超重的受治疗者的制剂，其导致选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的循环浓度足以诱导重量减轻。通过优先的体脂肪减少产生重量减轻。当所述制剂与减少的热量饮食一起施用时可产生另外的重量减轻。
提供了以单剂施用于肥胖、超重或肥胖倾向的受治疗者的选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的制剂，其导致空腹的或葡萄糖刺激的胰岛素分泌的抑制约24小时或约18小时。
提供了以单剂施用于肥胖、超重或肥胖倾向的受治疗者的选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的制剂，其导致能量消耗的升高约24小时或约18小时。
提供了以单剂施用于肥胖、超重或肥胖倾向的受治疗者的选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的制剂，其导致脂肪的β氧化的升高约24小时或约18小时。
提供了以单剂施用于肥胖、超重或肥胖倾向的食欲旺盛的受治疗者的选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的制剂，其导致对饮食过量的抑制约24小时或约18小时。
提供了适于每天(每24小时)一次或两次连续施用于受治疗者的制剂，其导致选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的循环浓度足以诱导β细胞休息或改善的胰岛素敏感性或其两者。这样的β细胞休息和胰岛素敏感性的改善可有助于有效治疗I型糖尿病、II型糖尿病和前驱糖尿病。这样的β细胞休息和胰岛素敏感性的改善可有助于有效恢复II型糖尿病与前驱糖尿病受治疗者的正常葡萄糖耐量。
选自式I-VIII化合物的盐的各种药学上的KATP通道开放剂制剂具有多种应用，包括，但不限于：(1)治疗肥胖；(2)预防易患肥胖的受治疗者中的体重增加；(3)治疗高胰岛素血症或胰岛素分泌过多症；(4)治疗低血糖；(5)治疗高血脂症；(6)治疗II型糖尿病；(7)保持I型糖尿病中的胰腺功能；(8)治疗代谢综合征(或综合征X)；(9)预防前驱糖尿病向糖尿病的转变；(10)促进前驱糖尿病和II型糖尿病的胰岛素分泌和胰岛素敏感性中的缺陷的校正；(11)治疗多囊卵巢综合征；(12)预防缺血性损伤或再灌注损伤；(13)治疗用抗精神病药治疗的受治疗者中的体重增加、血脂异常或葡萄糖耐量降低；(14)预防用抗精神病药治疗的受治疗者中的体重增加、血脂异常或葡萄糖耐量降低；和(15)治疗任何这样的疾病，其中高脂血症、高胰岛素血症、胰岛素分泌过多症、高脂血症、饮食过量或肥胖是促进疾病的严重性或进程的因素，所述疾病包括但不限于普拉德威利综合征、Froelich综合征、科恩综合征、峰顶综合征、阿耳斯特雷姆综合征、Borjesen综合征、巴尔得-别德尔综合征或高脂蛋白血症I型、II型、III型和IV型。
在一个实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以每24小时一次的口服剂量施用于超重或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻。在进一步实施方案中，所述受治疗者(a)不是I型糖尿病，(b)不是II型糖尿病，(c)不是在经历慢性的、复发的或药物诱导的低血糖，(d)不具有代谢综合征，或(e)不是在经历恶性高血压。
在一个实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以每24小时两次的口服剂量施用于超重或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻。该治疗可以是诱导重量减轻的单独治疗(sole treatment)。在进一步实施方案中，所述超重或肥胖的受治疗者(a)不具有胰岛素分泌肿瘤，(b)未患有多囊卵巢综合征，(c)不是I型糖尿病，(d)不是II型糖尿病，(e)不具有代谢综合征，(f)不是在经历慢性的复发的或药物诱导的低血糖，(g)还未用氟哌啶醇治疗精神分裂症，或(h)不是在经历恶性高血压。在进一步实施方案中，超重或肥胖的青少年(a)还未诊断为I型糖尿病或II型糖尿病，(b)不是在经历慢性的、复发的或药物诱导的低血糖，或(c)还未诊断为具有代谢综合征。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以每24小时三次的口服剂量形式施用于超重或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻。该治疗可以是诱导重量减轻的单独治疗。在进一步实施方案中，所述超重或肥胖的受治疗者(a)不具有胰岛素分泌肿瘤，(b)未患有多囊卵巢综合征，(c)不是I型糖尿病，(d)不是II型糖尿病，(e)不具有代谢综合征，或(f)不是在经历慢性的、复发的或药物诱导的低血糖。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以每24小时三次的口服剂量形式施用于超重或肥胖的青少年以诱导重量减轻。该治疗可以是诱导重量减轻的单独治疗。在进一步实施方案中，所述超重或肥胖的青少年(a)不是I型或II型糖尿病，(b)不是在经历慢性的、复发的或药物诱导的低血糖或(c)不具有代谢综合征。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以每24小时三次的口服剂量形式施用于超重或肥胖的成人以诱导重量减轻，所述超重或肥胖的成人(a)不同时接受胰高血糖素、三碘甲腺原氨酸(triiodothyroxin)或呋塞米，(b)不是在用氟哌啶醇治疗精神分裂症，或(c)不是在经历恶性高血压。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以每24小时四次的剂量形式施用于超重或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以每24小时一次、两次、三次或四次施用的口服剂量形式施用于超重或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻，日剂量为50mg至700mg。在进一步实施方案中，所述超重或肥胖的受治疗者(a)不是I型糖尿病，(b)不是II型糖尿病，(c)不患有慢性的、复发的或药物诱导的低血糖，或(d)不具有代谢综合征。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以每24小时一次、两次、三次或四次施用的口服剂量形式施用于超重或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻，日剂量为130mg至400mg。进一步的实施方案中，所述超重或肥胖的受治疗者(a)不是I型糖尿病，(b)不是II型糖尿病，(c)不患有慢性的、复发的或药物诱导的低血糖，或(d)不具有代谢综合征。
在其他实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以每24小时一次、两次、三次或四次的口服剂量形式施用于超重或肥胖倾向的受治疗者以维持重量减轻，因为一旦某些重量减轻发生，当可选择的是恢复体重时，优选维持肥胖受治疗者的体重。在进一步实施方案中，KATP通道开放剂的施用的日剂量是50mg至275mg。
在其他实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以口服剂量形式施用于超重、肥胖或肥胖倾向的受治疗者以(a)升高能量消耗，(b)升高脂肪的β氧化，或(c)降低循环甘油三酯浓度。
在其他实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的口服剂量施用于需要其的受治疗者以诱导最初体脂肪的25％、50％或75％的减少。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的口服剂量施用于需要其的受治疗者以诱导(a)优先的体脂肪的减少或(b)优先的内脏体脂肪的减少。
在另外的实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的口服剂量以日剂量50mg至700mg、每24小时一次、两次或三次施用于受治疗者以(a)诱导最初体脂肪的25％、50％或75％的减少，(b)诱导优先的体脂肪的减少，或(c)诱导优先的内脏脂肪的减少。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的口服剂量施用于受治疗者以诱导优先的体脂肪的减少和诱导循环甘油三酯的减少。
在另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的口服剂量与西布曲明、奥利司他、利莫那班、食欲抑制剂、抗抑郁药、抗癫痫药、利尿剂、通过不同于KATP通道开放剂的机制诱导重量减轻的药物、或降低血压的药物共同施用以在超重、肥胖或肥胖倾向的受治疗者中诱导重量减轻和/或治疗肥胖相关的共病。在进一步实施方案中，所述超重、肥胖或肥胖倾向的受治疗者(a)是I型糖尿病，(b)不是II型糖尿病，(c)不患有慢性的、复发的或药物诱导的低血糖，或(d)不具有代谢综合征。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的口服剂量与抗抑郁药、降低血压的药物、降低胆固醇的药物、提高HDL的药物、不是Cox-2抑制剂的抗炎药、降低循环甘油三酯的药物共同施用于超重、肥胖或肥胖倾向的受治疗者以诱导重量减轻和/或治疗肥胖相关的共病。在进一步实施方案中，所述超重、肥胖或肥胖倾向的受治疗者(a)不是I型糖尿病，(b)不是II型糖尿病，(c)不患有慢性的、复发的或药物诱导的低血糖，或(d)不具有代谢综合征。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的口服剂量与降低血压的药物、降低胆固醇的药物、提高HDL的药物、不是Cox-2抑制剂的抗炎药、降低循环甘油三酯的药物共同施用以在超重、肥胖或肥胖倾向的受治疗者中维持体重和/或治疗肥胖相关的共病，因为一旦某些重量减轻发生，当可选择的是恢复体重时，优选维持肥胖受治疗者的体重。在进一步实施方案中，所述超重、肥胖或肥胖倾向的受治疗者(a)不是I型糖尿病，(b)不是II型糖尿病，(c)不患有慢性的、复发的或药物诱导的低血糖，或(d)不具有代谢综合征。
在另外的实施方案中，使用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的口服剂量形式将治疗有效量的KATP通道开放剂施用于需要其的肥胖、超重或肥胖倾向的受治疗者而治疗肥胖，以(a)提供β细胞休息，(b)治疗I型糖尿病或II型糖尿病，或(c)预防糖尿病的发生。
在另外的实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的口服剂量形式与芬特明或其衍生物共同施用于肥胖的成人或青少年以诱导重量减轻和/或治疗肥胖和肥胖相关的共病。在进一步实施方案中，将KATP通道开放剂的固体口服剂型或片剂与芬特明或其衍生物共同施用于肥胖的成人或青少年以在需要其的患者中治疗代谢综合征。
在进一步实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂以50mg/天至700mg/天的剂量与日剂量为15mg至37.5mg的芬特明或其衍生物共同施用于超重或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻、治疗代谢综合征或诱导重量减轻与治疗肥胖相关的共病。
在另一实施方案中，使用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的速溶制剂以对需要其的患者提供治疗有效的剂量。
在进一步实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以50mg至700mg的剂量、每24小时一次施用于超重或肥胖的受治疗者。
在进一步实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂配制为用于口服施用的片剂或胶囊剂。所述片剂或胶囊剂可与二甲双胍共同配制。在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂配制为口服悬浮剂或溶液，并且所述口服悬浮剂或溶液可在另一实施方案中进一步封装。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药用盐配制为用于口服施用的片剂或胶囊剂，或配制为口服悬浮剂或配制为口服溶液、或配制为被封装的口服悬浮剂或溶液。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与以下药物共同配制为适于口服施用的药物制剂：氢-氯噻嗪、氯噻嗪、环噻嗪、苄噻嗪、甲氯噻嗪、苄-氟噻嗪、氢氟噻嗪、三氯噻嗪或泊利噻嗪。
在将包括本文提供的式I-VIII化合物的盐的制剂施用于人类或动物时，观察到以下效果的一些或全部：(1)通过脂肪细胞的脂蛋白脂肪酶产生被减少；(2)提高通过脂肪细胞的脂解；(3)由脂肪细胞的脂肪酸合成酶表达被减少；(4)脂肪细胞的磷酸甘油醛脱氢酶活性被降低；(5)很少或没有新的甘油三酯通过脂肪细胞被合成和储存；(6)β3肾上腺素能受体(β3AR)改善的表达，脂肪细胞中肾上腺素能功能的改善；(7)降低的由胰腺B-细胞的葡萄糖刺激的胰岛素分泌；(8)降低的胰岛素血症；(9)升高的血糖水平；(10)在脂肪细胞中的解偶联蛋白1提高的表达；(11)在白色和褐色脂肪组织中改善的生热；(12)血浆甘油三酯浓度的降低；(13)循环来普汀浓度的降低；(14)胰岛素受体的上调；(15)改善的葡萄糖摄取；(16)降低的脂肪细胞增生；(17)降低的脂肪细胞肥大；(18)降低的前脂肪细胞至脂肪细胞的转化率；(19)降低的饮食过量的比例；(20)对CNS、心脏和其他组织针对缺血性损伤或再灌注损伤增强的保护；(21)改善的胰岛素敏感性；(22)升高的CSF胰岛素浓度；(23)升高的循环脂联素浓度；(25)降低的循环甘油三酯浓度；(26)β-细胞休息的改善。
本发明的阈浓度包括KATP通道开放剂的循环浓度，该循环浓度是由作为静脉内制剂、立即释放口服制剂、控制释放制剂、经皮制剂或鼻内制剂的、选自式I-VIII化合物的盐施用于超重或肥胖的受治疗者而产生，所述施用导致(1)对空腹的胰岛素水平可测量的抑制，(2)空腹胰岛素水平从用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂治疗前的相同的受治疗者中的基线测量(baseline measurement)至少20％的抑制，(3)空腹胰岛素水平从用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂治疗前的相同的受治疗者中的基线测量至少30％的抑制，(4)空腹胰岛素水平从用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂治疗前的相同的受治疗者中的基线测量至少40％的抑制，(5)空腹胰岛素水平从用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂治疗前的相同的受治疗者中的基线测量至少50％的抑制，(6)空腹胰岛素水平从用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂治疗前的相同的受治疗者中的基线测量至少60％的抑制，(7)空腹胰岛素水平从用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂治疗前的相同的受治疗者中的基线测量至少70％的抑制，(8)空腹胰岛素水平从用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂治疗前的相同的受治疗者中的基线测量至少80％的抑制，(9)重量减轻，(10)静息能量消耗的升高，或(11)脂肪或脂肪酸的氧化的升高。本发明的阈效应包括选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的循环浓度，该循环浓度是由药物的静脉内制剂、或药物的立即释放口服制剂、或药物的控制释放制剂、或持续释放制剂、或经皮制剂、或药物的鼻内制剂施用于肥胖倾向的受治疗者而产生，所述施用导致(1)重量减轻和(2)重量维持。本发明的阈效应包括选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的循环浓度，该循环浓度是由药物的静脉内制剂、或药物的立即释放口服制剂、或药物的控制释放制剂、或持续释放制剂、或经皮制剂、或药物的鼻内制剂施用于前驱糖尿病的受治疗者而产生，所述施用导致防止向糖尿病的转化。本发明的阈效应包括KATP通道开放剂的循环浓度，该循环浓度是由作为静脉内制剂、或立即释放口服制剂、或控制释放制剂、或持续释放制剂、或经皮制剂、或鼻内制剂的、选自式I-VIII化合物的盐施用于患有1型糖尿病的受治疗者而产生，所述施用导致β细胞休息。
如本文所提供的选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂延长地施用于超重、肥胖或肥胖倾向的受治疗者而产生的重量被维持或减少的作用方式包括，但不限于以下的一种或多种：(1)增加的能量消耗，(2)脂肪和脂肪酸增加的氧化，(3)脂肪组织中脂解的增强，(4)通过组织的改善的葡萄糖摄取和改善的胰岛素敏感性，和(5)改善的β肾上腺素能反应。如本文所提供的选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂延长地施用于肥胖或肥胖倾向的受治疗者而产生的重量被维持或减少的作用方式还可包括抑制食欲。
选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药物制剂延长地施用于超重或肥胖的人类或动物导致明显的且持续的重量减轻，包括以下效果的一些或全部：(1)优先的体脂肪减少；(2)大于25％初始体脂肪质量的减少；(3)大于50％初始体脂肪质量的减少；(4)大于75％初始体脂肪质量的减少；(5)静息能量消耗的显著增加；(6)脂肪和脂肪酸的氧化的增加；(7)血压降低；(8)通过脂肪细胞的脂蛋白脂肪酶产生被减少；(9)提高通过脂肪细胞的脂解；(10)由脂肪细胞的脂肪酸合成酶表达被减少；(11)脂肪细胞的磷酸甘油醛脱氢酶活性被降低；(12)很少或没有新的甘油三酯通过脂肪细胞被合成和储存；(13)β3肾上腺素能受体(β3AR)改善的表达和脂肪细胞中肾上腺素能功能的改善；(14)降低的由胰腺B-细胞的葡萄糖刺激的胰岛素分泌；(15)降低的胰岛素血症；(16)升高的血糖水平；(17)在脂肪细胞中的解偶联蛋白1提高的表达；(18)在白色和褐色脂肪组织中改善的生热；(19)血浆甘油三酯浓度的降低；(20)循环来普汀浓度的降低；(21)胰岛素受体的上调；(22)改善的葡萄糖摄取；(23)降低的脂肪细胞增生；(24)降低的脂肪细胞肥大；(25)降低的前脂肪细胞至脂肪细胞的转化率；(26)降低的饮食过量的比例；(27)首先代谢活性最高的脂肪组织(内脏的)的连续减少，然后代谢活性较低的脂肪组织的减少；(28)循环脂联素浓度的升高；(29)脑脊髓液胰岛素水平的升高；(30)升高的胰岛胰岛素mRNA(islet insulinmRNA)和胰岛素含量；或(31)提高的胰岛素代谢效率。
选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的制剂延长地施用于肥胖倾向的人类或动物(包括经历各种减肥手术的受治疗者)导致持续的体重维持，包括以下效果的一些或全部：(1)增加的静息能量消耗；(2)脂肪和脂肪酸的氧化的增加；(3)血压降低；(4)通过脂肪细胞的脂蛋白脂肪酶产生被减少；(5)提高的通过脂肪细胞的脂解；(6)由脂肪细胞的脂肪酸合成酶表达被减少；(7)脂肪细胞的磷酸甘油醛脱氢酶活性被降低；(8)很少或没有新的甘油三酯通过脂肪细胞被合成和储存；(9)β3肾上腺素能受体(β3AR)改善的表达和脂肪细胞中肾上腺素能功能的改善；(10)降低的由胰腺B-细胞的葡萄糖刺激的胰岛素分泌；(11)降低的胰岛素血症；(12)升高的血糖水平；(13)在脂肪细胞中的解偶联蛋白1提高的表达；(14)在白色和褐色脂肪组织中改善的生热；(15)血浆甘油三酯浓度的降低；(16)降低的循环来普汀浓度；(17)胰岛素受体的上调；(18)改善的葡萄糖摄取；(19)降低的脂肪细胞增生；(20)降低的脂肪细胞肥大；(21)降低的前脂肪细胞至脂肪细胞的转化率；(22)降低的饮食过量的比例；(23)升高的循环脂联素浓度；(24)脑脊髓液胰岛素水平的升高；(25)升高的胰岛胰岛素mRNA和胰岛素含量；或(26)提高的胰岛素代谢效率。
选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的制剂立即地或延长地施用于前驱糖尿病或I型糖尿病的人类或动物中导致预防β细胞衰竭、改善的血糖控制和预防从前驱糖尿病到糖尿病的转化，包括以下效果的一些或全部：(1)增加的静息能量消耗；(2)脂肪和脂肪酸的氧化的增加；(3)血压降低；(4)通过脂肪细胞的脂蛋白脂肪酶产生被减少；(5)提高的通过脂肪细胞的脂解；(6)由脂肪细胞的脂肪酸合成酶表达被减少；(7)脂肪细胞的磷酸甘油醛脱氢酶活性被降低；(8)很少或没有新的甘油三酯通过脂肪细胞被合成和储存；(9)β3肾上腺素能受体(β3AR)改善的表达和脂肪细胞中肾上腺素能功能的改善；(10)降低的由胰腺B-细胞的葡萄糖刺激的胰岛素分泌；(11)降低的胰岛素血症；(12)升高的血糖水平；(13)在脂肪细胞中的解偶联蛋白1提高的表达；(14)在白色和褐色脂肪组织中改善的生热；(15)血浆甘油三酯浓度的降低；(16)降低的循环来普汀浓度；(17)胰岛素受体的上调；(18)改善的葡萄糖摄取；(19)降低的脂肪细胞增生；(20)降低的脂肪细胞肥大；(21)降低的前脂肪细胞至脂肪细胞的转化率；(22)降低的饮食过量的比例；(23)升高的循环脂联素浓度；(24)脑脊髓液胰岛素水平的升高；(25)升高的胰岛胰岛素mRNA和胰岛素含量；或(26)提高的胰岛素代谢效率。
选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的制剂立即地或延长地施用于处于心肌梗塞或中风的危险中或正经历使到心脏或脑的血流恢复的外科手术的人类或动物，导致改善的手术后治疗结果，或在心肌梗塞或中风发生后通过在血流被恢复后改善组织的存活、减少的组织顿抑(stunning)和改变炎性反应的特性。
如本文所提供的药物制剂设计用于治疗肥胖、高脂血症、高血压、体重维持、I型糖尿病、前驱糖尿病、II型糖尿病、代谢综合征或其中重量减轻、循环甘油三酯减少或β细胞休息有助于治疗结果的任何病状，这提供了在对选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的施用剂量的药效学响应和药代动力学响应中的一系列关键变化，所述变化包括以下一种或多种：(1)延长所施用的剂量的药效学效果至24小时或更长，如通过胰岛素分泌的抑制所测定；(2)提供活性药物成分在小肠中的大量摄取；(3)提供活性药物成分在大肠中的大量摄取；(4)导致对于相同施用的剂量的活性药物成分的降低的C最大本发明口服悬浮剂或胶囊剂产品；(5)从单独施用的剂量提供高于阈浓度的未结合的活性药物成分的循环浓度24小时或更长；和(6)相对于现有的胶囊制剂提供由所治疗的受治疗者更一致的药物吸收。
设计为治疗人类和动物中一系列病状的本发明的药物共制剂包括选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与以下药物的组合：(1)利尿剂，(2)降低血压的药物，(3)抑制食欲的药物，(4)大麻素受体拮抗剂，(5)抑制胃脂肪酶作用的药物，(6)用于诱导重量减轻的任何药物，(7)降低胆固醇的药物，(8)降低LDL结合的胆固醇的药物，(9)改善胰岛素敏感性的药物，(10)改善葡萄糖利用或摄取的药物，(11)减少动脉粥样硬化斑块的发生率的药物，(12)减少炎症的药物，(13)是抗抑郁药的药物，(14)是抗癫痫药的药物，或(15)是抗精神病药的药物。
使用药物制剂(包括选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂)对人类或动物的治疗导致包括但不限于以下的不良副作用的发生率降低：水肿、液体潴留、钠、氯和尿酸降低的排泄速率、高血糖、酮酸中毒、恶心、呕吐、消化不良、肠梗阻和头痛。这些不良副作用的频率的降低通过以下获得：(1)以亚治疗剂量(subtherapeutic dose)开始对受治疗者给药并以逐步方式每日增加剂量直至达到治疗剂量，其中实现剂量逐步上升所经过的天数为2至10，(2)使用最低有效剂量以获得所期望的治疗效果，(3)使用延迟活性剂的释放直至完全胃通过的药物制剂，(4)使用延迟活性剂的释放直至完全胃通过的药物制剂，(5)对于相同施用的剂量，相对于立即释放的口服悬浮剂或胶囊剂，使用导致降低的循环峰值药物水平的药物制剂，和(6)优化日内和相对于膳食的剂量施用的时间选择。
按照本发明使用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药物制剂治疗患有普拉德威利综合征、Froelich综合征、科恩综合征、峰顶综合征、阿耳斯特雷姆综合征、Borjeson综合征、巴尔得-别德尔综合征和高脂蛋白血症I型、II型、III些IV型的患者，这导致以下治疗结果的一些或全部：(1)重量减轻，(2)降低的体重增加速率，(3)抑制饮食过量，(4)葡萄糖耐量降低、前驱糖尿病或糖尿病降低的发生率，(5)充血性心力衰竭降低的发生率，(6)降低的高血压，和(7)降低的所有原因的死亡率。
使用本发明的选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药物制剂治疗前驱糖尿病受治疗者，这导致以下治疗结果的一些或全部：(1)重量减轻，(2)正常葡萄糖耐量的恢复，(3)延迟发展至糖尿病的速率，(4)降低的高血压，和(5)降低的所有原因的死亡率。
使用本发明的选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药物制剂治疗糖尿病受治疗者，这导致以下治疗结果的一些或全部：(1)重量减轻，(2)正常葡萄糖耐量的恢复，(3)延迟发展至糖尿病的速率，(4)葡萄糖耐量的增加，(5)降低的高血压，和(6)降低的所有原因的死亡率。
治疗超重、肥胖或肥胖倾向的人类和动物受治疗者的药物与选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的制剂的共同施用包括KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与以下可接受的制剂的共同施用：(1)西布曲明，(2)奥利司他，(3)利莫那班，(4)是食欲抑制剂的药物，(5)用于诱导肥胖或超重的受治疗者中的重量减轻的任何药物，(6)非噻嗪利尿剂，(7)降低胆固醇的药物，(8)提高HDL胆固醇的药物，(9)降低LDL胆固醇的药物，(10)降低血压的药物，(11)是抗抑郁药的药物，(12)改善胰岛素敏感性的药物，(13)改善葡萄糖利用和摄取的药物，(14)是抗癫痫药的药物，(15)是抗炎药的药物，或(16)降低循环甘油三酯的药物。
治疗或预防在用抗精神病药治疗的受治疗者中的体重增加、血脂异常、葡萄糖耐量降低或糖尿病的、药物与选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的制剂的共同施用包括KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与以下可接受的制剂的共同施用：锂、卡马西平、丙戊酸和双丙戊酸、和拉莫三嗪；通常归类为一元胺氧化酶抑制剂的抗抑郁药，包括异卡波肼、硫酸苯乙肼和硫酸反苯环丙胺；三环抗抑郁药，包括多塞平、氯米帕明、阿米替林、马普替标、desipromine、去甲替林、地昔帕明、多塞平、曲米帕明、丙米嗪和普罗替林；四环抗抑郁药，包括米安色林、米氮平、马普替林、羟丙替林、地来夸明、左丙替林、triflucarbine、司普替林、lortalaline、阿齐帕明、阿普氮平马来酸盐和吡吲哚；和主要的安定药和非典型的抗精神病药，包括paloproxidol、奋乃静、硫利达嗪、利培酮、氯氮平、奥氮平和氯丙嗪。
在一个实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以口服制剂、经皮制剂或鼻内制剂施用于超重或肥胖的受治疗者以达到并维持显著降低空腹胰岛素水平所需的阈浓度延长的时间。优选地，KATP通道开放剂制剂使空腹胰岛素水平降低至少20％，更优选至少30％、更优选至少40％、更优选至少50％、更优选至少60％、更优选至少70％且更优选至少80％。通常使用葡萄糖耐量试验(OGTT)测定空腹胰岛素水平。在空腹过夜后，患者摄入已知量的葡萄糖。通过测量血液和尿中的试验前葡萄糖水平而测定初始葡萄糖水平。血液胰岛素水平通过在葡萄糖被消耗后每小时抽取血液而测定达3小时。在空腹葡萄糖测定中，在葡萄糖载入后2小时血糖值大于200mg/dl的受治疗者表明葡萄糖耐量降低。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以口服制剂、经皮制剂或鼻内制剂施用于超重或肥胖的受治疗者以达到并维持诱导重量减轻所需的阈浓度延长的时间。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以口服制剂、经皮制剂或鼻内制剂施用于超重或肥胖的受治疗者以达到并维持提高静息能量消耗所需的阈浓度延长的时间。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以口服制剂、经皮制剂或鼻内制剂施用于超重或肥胖的受治疗者以达到并维持提高脂肪和脂肪酸氧化所需的阈浓度延长的时间。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以口服制剂、经皮制剂或鼻内制剂施用于肥胖倾向的受治疗者以达到并维持诱导重量减轻所需的阈浓度延长的时间。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以口服制剂、经皮制剂或鼻内制剂施用于肥胖倾向的受治疗者以达到并维持维持体重所需的阈浓度延长的时间。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以口服制剂、经皮制剂或鼻内制剂施用于超重或肥胖的受治疗者以达到并维持诱导重量减轻所需的阈浓度以上的药物浓度延长的时间。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以口服制剂、经皮制剂或鼻内制剂施用于超重或肥胖的受治疗者延长的时间以将体脂肪降低超过25％、更优选至少50％且更优选至少75％。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以口服制剂、经皮制剂或鼻内制剂施用于超重或肥胖的受治疗者延长的时间以优先降低内脏脂肪堆积。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以口服制剂、经皮制剂或鼻内制剂施用于超重或肥胖的受治疗者延长的时间以降低内脏脂肪储存和其他脂肪堆积。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以口服制剂、经皮制剂或鼻内制剂施用于血液胰岛素正常的(normoinsulinemic)超重或肥胖的受治疗者以达到并维持诱导重量减轻所需的阈浓度以上的药物浓度延长的时间。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以口服制剂、经皮制剂或鼻内制剂施用于前驱糖尿病受治疗者以达到并维持预防转化为糖尿病所需的阈浓度以上的药物浓度延长的时间。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂以口服制剂、经皮制剂或鼻内制剂施用于1型糖尿病受治疗者以达到并维持诱导β细胞休息所需的阈浓度以上的药物浓度延长的时间。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂的单剂施用于需要其的受治疗者，这导致活性药物的循环浓度足以降低胰岛素分泌24小时或更多小时。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂经延长的基础施用于需要其的受治疗者每24小时不超过一次，这导致活性药物的循环浓度足以连续的基础降低胰岛素分泌。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂的单剂施用于需要其的受治疗者，这导致活性药物的循环浓度足以升高在循环中的非酯化脂肪酸24小时或更多小时。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂经延长的基础施用于需要其的受治疗者每24小时不超过一次，这导致活性药物的循环浓度足以连续的基础升高循环中的非酯化脂肪酸。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂的单剂施用于需要其的受治疗者，这导致活性药物的循环浓度足以治疗循环中的低血糖24小时或更多小时。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂经延长的基础施用于需要其的受治疗者每24小时不超过一次，这导致活性药物的循环浓度足以连续的基础治疗低血糖。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂经延长的基础施用于需要其的受治疗者每24小时不超过一次，这导致活性药物的循环浓度足以连续的基础诱导重量减轻。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂经延长的基础施用于需要其的受治疗者每24小时不超过一次，这导致活性药物的循环浓度足以连续的基础维持重量，因为一旦某些重量减轻发生，当可选择的是恢复体重时，优选维持肥胖受治疗者的体重。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂经延长的基础施用于需要其的受治疗者每24小时不超过一次，这导致活性药物的循环浓度足以连续的基础降低循环甘油三酯水平。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂的单剂施用于需要其的受治疗者，这导致活性药物的循环浓度足以减少或预防循环中的缺血性损伤或再灌注损伤24小时或更多小时。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂经延长的基础施用于需要其的受治疗者每24小时不超过一次，这导致活性药物的循环浓度足以连续的基础减少或预防缺血性损伤或再灌注损伤。
在另一实施方案中，使用二氮嗪或其衍生物的药学上可接受的制剂降低了由采用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的治疗所造成的副作用的频率，所述二氮嗪或其衍生物的药学上可接受的制剂每天施用于需要其的受治疗者，其中已知第一剂量是亚治疗性的并且随后日剂量逐步增加直至达到治疗剂量。
在另一实施方案中，使用药学上可接受的制剂降低了由采用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的治疗所造成的副作用的频率，所述药学上可接受的制剂每天施用于需要其的受治疗者，其中活性成分不从所述制剂中释放直至完全胃通过。
在另一实施方案中，使用药学上可接受的制剂降低了由采用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的治疗所造成的副作用的频率，所述药学上可接受的制剂每天施用于需要其的受治疗者，其中活性成分的最大循环浓度低于通过使用相同剂量的的口服悬浮剂或胶囊剂的施用而实现的最大循环浓度。
在另一实施方案中，使用药学上可接受的制剂降低了由采用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的治疗所造成的副作用的频率，所述药学上可接受的制剂每天施用于需要其的受治疗者，其中已知第一剂量是亚治疗性的并且随后日剂量逐步增加直至达到治疗剂量，其中活性成分不从所述制剂中释放直至完全胃通过，并且其中活性成分的最大循环浓度低于通过使用相同剂量的的口服悬浮剂或胶囊剂的施用而实现的最大循环浓度。
在另一实施方案中，使用药学上可接受的制剂降低了由采用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的治疗所造成的副作用的频率，所述药学上可接受的制剂每天施用于需要其的超重或肥胖的受治疗者，其中已知第一剂量是亚治疗的并且随后日剂量逐步增加直至达到治疗剂量，其中活性成分不从所述制剂中释放直至完全胃通过，其中活性成分的最大循环浓度低于通过使用相同剂量的的口服悬浮剂或胶囊剂的施用而实现的最大循环浓度，并且其中最大剂量小于5mg/kg/天。
在另一实施方案中，使用药学上可接受的制剂降低了由采用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的治疗所造成的副作用的频率，所述药学上可接受的制剂每天施用于需要其的超重或肥胖的受治疗者，其中已知第一剂量是亚治疗性的并且随后日剂量逐步增加直至达到治疗剂量，其中活性成分不从所述制剂中释放直至完全胃通过，其中活性成分的最大循环浓度低于通过使用相同剂量的口服悬浮剂或胶囊剂的施用而实现的最大循环浓度，并且其中最大剂量小于2.5mg/kg/天。
在另一实施方案中，通过以每24小时一次施用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂而针对重量减轻来优化对超重或肥胖的受治疗者的治疗，其中改变活性成分从所述制剂中的释放以提供连续释放至少6小时。
在另一实施方案中，通过以每24小时一次施用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂而针对重量减轻来优化对超重或肥胖的受治疗者的治疗，其中改变活性成分从所述制剂中的释放以提供连续释放至少12小时。
在另一实施方案中，通过以每24小时一次施用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂而针对重量减轻来优化对超重或肥胖的受治疗者的治疗，其中改变活性成分从所述制剂中的释放以提供循环中增加的药物浓度至少8小时。
在另一实施方案中，通过以每24小时一次施用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂而针对重量减轻来优化对超重或肥胖的受治疗者的治疗，其中改变活性成分从所述制剂中的释放以提供循环中增加的药物浓度至少12小时。
在另一实施方案中，通过以每24小时一次施用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂而针对重量减轻来优化对超重或肥胖的受治疗者的治疗，其中改变活性成分从所述制剂中的释放以匹配基础胰岛素分泌的模式。
在另一实施方案中，使用药学上可接受的制剂降低了由采用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的治疗所造成的副作用的频率，所述药学上可接受的制剂每天施用于需要其的肥胖倾向的受治疗者，其中已知第一剂量是亚治疗性的并且随后日剂量逐步增加直至达到治疗剂量，其中活性成分不从所述制剂中释放直至完全胃通过，其中活性成分的最大循环浓度低于通过使用相同剂量的口服悬浮剂或胶囊剂的施用而实现的最大循环浓度，并且其中最大剂量小于5mg/kg/天。
在另一实施方案中，使用药学上可接受的制剂降低了由采用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的治疗所造成的副作用的频率，所述药学上可接受的制剂每天施用于需要其的肥胖倾向的受治疗者，其中已知第一剂量是亚治疗性的并且随后日剂量逐步增加直至达到治疗剂量，其中活性成分不从所述制剂中释放直至完全胃通过，其中活性成分的最大循环浓度低于通过使用相同剂量的口服悬浮剂或胶囊剂的施用而实现的最大循环浓度，并且其中最大剂量小于2.5mg/kg/天。
在另一实施方案中，通过以每24小时一次施用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂而针对重量维持来优化对肥胖倾向的受治疗者的治疗，其中改变活性成分从所述制剂中的释放以提供连续释放至少6小时。
在另一实施方案中，通过以每24小时一次施用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂而针对重量维持来优化对肥胖倾向的受治疗者的治疗，其中改变活性成分从所述制剂中的释放以提供连续释放至少12小时。
在另一实施方案中，通过以每24小时一次施用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂而针对重量维持来优化对肥胖倾向的受治疗者的治疗，其中改变活性成分从所述制剂中的释放以提供循环中增加的药物浓度至少8小时。
在另一实施方案中，通过以每24小时一次施用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂而针对重量维持来优化对肥胖倾向的受治疗者的治疗，其中改变活性成分从所述制剂中的释放以提供循环中增加的药物浓度至少12，小时。
在另一实施方案中，通过以每24小时一次施用选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂而针对重量维持来优化对肥胖倾向的受治疗者的治疗，其中改变活性成分从所述制剂中的释放以匹配基础胰岛素分泌的模式。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与西布曲明共同施用于超重或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与奥利司他共同施用于超重或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与利莫那班共同施用于超重或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与食欲抑制剂共同施用于超重或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与抗抑郁药共同施用于超重或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与抗癫痫药共同施用于超重或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与非噻嗪的利尿剂共同施用于超重或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与通过不同于二氮嗪的机制诱导重量减轻的药物共同施用于超重或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与降低血压的药物共同施用于超重、肥胖倾向或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻并治疗肥胖相关的共病。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与降低胆固醇的药物共同施用于超重、肥胖倾向或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻并治疗肥胖相关的共病。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与升高HDL相关的胆固醇的药物共同施用于超重、肥胖倾向或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻并治疗肥胖相关的共病。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与改善胰岛素敏感性的药物共同施用于超重、肥胖倾向或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻并治疗肥胖相关的共病。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与抗炎药共同施用于超重、肥胖倾向或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻并治疗肥胖相关的共病。
在另一实施方案中，将选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的药学上可接受的制剂与降低循环甘油三酯的药物共同施用于超重、肥胖倾向或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻并治疗肥胖相关的共病。
在另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与西布曲明共同配制在药学上可接受的制剂中，所述药学上可接受的制剂施用于超重、肥胖倾向或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻并治疗肥胖相关的共病。
在另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与奥利司他或抑制胃脂肪酶的作用的其他活性剂共同配制在药学上可接受的制剂中，所述药学上可接受的制剂施用于超重、肥胖倾向或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻并治疗肥胖相关的共病。
在另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与非噻嗪的利尿剂共同配制在药学上可接受的制剂中，所述药学上可接受的制剂施用于超重、肥胖倾向或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻并治疗肥胖相关的共病。
在另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与食欲抑制剂共同配制在药学上可接受的制剂中，所述药学上可接受的制剂施用于超重、肥胖倾向或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻并治疗肥胖相关的共病。
在另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与大麻素受体拮抗剂共同配制在药学上可接受的制剂中，所述药学上可接受的制剂施用于超重、肥胖倾向或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻并治疗肥胖相关的共病。
在另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与抗胆固醇高血症活性剂(anti-cholesteremic active)共同配制在药学上可接受的制剂中，所述药学上可接受的制剂施用于超重、肥胖倾向或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻并治疗肥胖相关的共病。
在另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与抗高血压的活性剂共同配制在药学上可接受的制剂中，所述药学上可接受的制剂施用于超重、肥胖倾向或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻并治疗肥胖相关的共病。
在另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与胰岛素敏化活性剂共同配制在药学上可接受的制剂中，所述药学上可接受的制剂施用于超重、肥胖倾向或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻并治疗肥胖相关的共病。
在另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与抗炎活性剂共同配制在药学上可接受的制剂中，所述药学上可接受的制剂施用于超重、肥胖倾向或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻并治疗肥胖相关的共病。
在另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与抗抑郁活性剂共同配制在药学上可接受的制剂中，所述药学上可接受的制剂施用于超重、肥胖倾向或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻并治疗肥胖相关的共病。
在另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与抗癫痫活性剂共同配制在药学上可接受的制剂中，所述药学上可接受的制剂施用于超重、肥胖倾向或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻并治疗肥胖相关的共病。
在另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与降低动脉粥样硬化斑块的发生率的活性剂共同配制在药学上可接受的制剂中，所述药学上可接受的制剂施用于超重、肥胖倾向或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻并治疗肥胖相关的共病。
在另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与降低甘油三酯的循环浓度的活性剂共同配制在药学上可接受的制剂中，所述药学上可接受的制剂施用于超重、肥胖倾向或肥胖的受治疗者以诱导重量减轻并治疗肥胖相关的共病。
通过施用有效量的选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的口服剂型获得了在超重、肥胖或肥胖倾向的受治疗者中循环甘油三酯的降低。
选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的口服剂型可用于将治疗有效剂量的KATP通道开放剂施用于需要其的超重或肥胖倾向的受治疗者以维持体重，因为一旦某些重量减轻发生，当可选择的是恢复体重时，优选维持肥胖受治疗者的体重。
在本发明的另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与治疗肥胖的药物共同配制。可配制这样的共制剂用于每24小时一次的口服施用；用于活性剂的延迟释放直至完全胃通过；并且用于活性剂的2小时至24小时的时段内的持续释放。这样的肥胖治疗药物包括，但不限于：盐酸西布曲明(5mg-30mg)、奥利司他(50mg-360mg)、盐酸苯丁胺或树脂络合物(15mg至40mg)、唑尼沙胺(100mg至600mg)、托吡酯(64mg至400mg)、盐酸纳曲酮(50mg至600mg)或利莫那班(5mg至20mg)。
共制剂的进一步实施方案包括选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与治疗肥胖的药物。可配制这样的共制剂用于每24小时两次的口服施用；用于活性剂的延迟释放直至完全胃通过；并且用于活性剂的2小时至12小时的时段内的持续释放。这样的肥胖治疗药物包括，但不限于：盐酸西布曲明(2.5mg至15mg)、奥利司他(25mg至180mg)、盐酸苯丁胺或树脂络合物(7.5mg至20mg)、唑尼沙胺(50mg至300mg)、托吡酯(32mg至200mg)、盐酸纳曲酮(25mg至300mg)或利莫那班(2.5mg至10mg)。
在本发明的另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐KATP通道开放剂与治疗以下的药物共同配制：肥胖、糖尿病、代谢综合征或肥胖相关的共病。治疗这些病状的这样的药物包括以下的药物：激动α1-去甲肾上腺素能受体的药物；激动β2去甲肾上腺素能受体的药物；刺激去甲肾上腺素释放的药物；阻断去甲肾上腺素摄取的药物；刺激5-HT释放的药物；阻断5-HT摄取的药物；是血清素(5-羟色胺)2C受体激动剂的药物；拮抗乙酰-CoA羧化酶2的药物；激动D1-受体的药物；拮抗H3-受体的药物；是来普汀类似物的药物；激动来普汀受体的药物；使CNS组织对来普汀的作用敏化的药物；激动MC4受体的药物；激动NPY-Y1的药物；激动NPY-Y2的药物；激动NPY-Y4的药物；激动NPY-Y5的药物；拮抗MCH受体的药物；阻断CRH-BP的药物；激动CRH受体的药物；激动尿皮质素(urocortin)受体的药物；拮抗甘丙肽受体的药物；拮抗食欲肽受体的药物；激动CART受体的药物；激动糊精受体的药物；激动Apo(AIV)受体的药物；拮抗CB-1受体的药物；是αMSH类似物的药物；抑制PTP-1B的药物；拮抗PPARγ受体的药物；是短效溴麦角环肽的药物；激动促生长素抑制素的药物；增加脂联素的药物；增加CCK活性的药物；增加PYY活性的药物；增加GLP-1活性的药物；降低生长素释放肽活性的药物；是选择性B3刺激剂或激动剂的药物；激动甲状腺受体的药物；抑制肠胃脂肪酶或其他消化酶的药物；阻断膳食脂肪的吸收的药物；或阻断从新脂肪酸合成的药物。此外，治疗肥胖的这样的药物可包括，但不限于拮抗或激动以下的功能或表达的药物：11B羟化类固醇脱氢酶1型；乙酰-CoA羧化酶1；ADAM 12，解聚素和金属蛋白酶家族的成员12或其更短的分泌形式(shorter secreted form)；豚鼠相关的蛋白；血管紧张肽原；脂肪细胞脂质结合蛋白；脂肪细胞脂肪酸结合蛋白；肾上腺素能受体；酰化刺激蛋白；铃蟾肽受体亚型-3；C/EBP、CCAAT/增强剂结合蛋白；可卡因-和安非他命-调节的转录物；胆囊收缩素；胆囊收缩素A受体；CD36，脂肪酸转位酶；促肾上腺皮质激素-释放激素；二酰基甘油酰基转移酶；E2F转录因子；真核翻译起始因子4e结合蛋白1；雌激素受体；脂肪酸合成酶；成纤维细胞生长因子；叉头框C2；葡萄糖-依赖的促胰岛素肽；GIP受体；抑制性G蛋白α-亚基；胰高血糖素样肽-1；GLP-1受体；甘油-3-磷酸酯酰基转移酶；甘油-3-磷酸酯脱氢酶；刺激性G蛋白α-亚基；高活动性组磷蛋白同种型I-C；激素敏感的脂肪酶；诱导型一氧化氮合酶；Janus激酶；脂蛋白脂肪酶；黑皮质素-3受体；黑皮质素-4受体；线粒体GPAT；金属硫蛋白-I和金属硫蛋白-II；无义螺旋-环-螺旋2；神经肽Y；神经肽Y-1受体；神经肽Y-2受体；神经肽Y-4受体；神经肽Y-5受体；纤溶酶原激活物抑制剂-1；PPARγ共激活因子1；前阿片黑素细胞；过氧化物酶体增殖物活化的受体；蛋白酪氨酸磷酸酶1B；蛋白激酶A的调节性亚基IIβ；类视黄醇X受体；类固醇生成因子1；single-minded 1；固醇调节元件结合蛋白；酪氨酸羟化酶；甲状腺激素受体a2；解偶联蛋白；神经生长因子诱导的蛋白；亮氨酸拉链转录因子；黑素细胞刺激激素；
在本发明的另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与治疗糖尿病的药物共同配制。可配制这样的共制剂用于每24小时一次的口服施用；用于活性剂的延迟释放直至完全胃通过；并且用于活性剂经2小时至24小时的时段内的持续释放。这样的糖尿病治疗药物包括，但不限于：阿卡波糖(50mg至300mg)、米格列醇(25mg至300mg)、盐酸二甲双胍(300mg至2000mg)、瑞格列奈(1-16mg)、那格列奈(200mg至400mg)或罗格列酮(5mg至50mg)。
在进一步实施方案中，可配制这样的共制剂用于每24小时两次的口服施用；用于活性剂的延迟释放直至完全胃通过；并且用于活性剂的2小时至24小时的时段内的持续释放。治疗糖尿病的这样的药物包括，但不限于：阿卡波糖(25mg至150mg)、米格列醇(12.5mg至150mg)、盐酸二甲双胍(150mg至1000mg)、瑞格列奈(0.5mg至8mg)、那格列奈(100mg至200mg)或罗格列酮(2.5mg至25mg)。
在本发明的另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与治疗胆固醇升高的药物共同配制。可配制这样的共制剂用于每24小时一次的口服施用；用于活性剂的延迟释放直至完全胃通过；并且用于活性剂经2小时至24小时的时段内的持续释放。治疗胆固醇升高的这样的药物包括，但不限于：普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀或洛伐他汀(10mg至80mg)。
在进一步实施方案中，可配制这样的共制剂用于每24小时两次的口服施用；用于活性剂的延迟释放直至完全胃通过；并且用于活性剂的2小时至24小时的时段内的持续释放。治疗胆固醇升高的这样的药物包括，但不限于：普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀或洛伐他汀(5mg至40mg)。
在本发明的另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与治疗抑郁的药物共同配制。可配制这样的共制剂用于每24小时一次的口服施用；用于活性剂的延迟释放直至完全胃通过；并且用于活性剂经2小时至24小时的时段内持续释放。治疗抑郁的这样的药物包括，但不限于：氢溴酸西酞普兰(10mg至80mg)、氢溴酸依他普仑(5mg至40mg)、马来酸氟伏沙明(25mg至300mg)、盐酸帕罗西汀(12.5mg至75mg)、盐酸氟西汀(30mg至100mg)、盐酸舍曲林(25mg至200mg)、盐酸阿米替林(10mg至200mg)、盐酸地昔帕明(10mg至300mg)、盐酸去甲替林(10mg至150mg)、盐酸度洛西汀(20mg至210mg)、盐酸文拉法辛(37.5mg至150mg)、硫酸苯乙肼(10mg至30mg)、盐酸丁氨苯丙酮(200mg至400mg)或米氮平(7.5mg至90mg)。
在进一步实施方案中，可配制这样的共制剂用于每24小时两次的口服施用；用于活性剂的延迟释放直至完全胃通过；并且用于活性剂的2小时至12小时的持续释放。治疗抑郁的这样的药物包括，但不限于：氢溴酸西酞普兰(5mg至40mg)、氢溴酸依他普仑(2.5mg至20mg)、马来酸氟伏沙明(12.5mg至150mg)、盐酸帕罗西汀(6.25mg至37.5mg)、盐酸氟西汀(15mg至50mg)、盐酸舍曲林(12.5mg至100mg)、盐酸阿米替林(5mg至100mg)、盐酸地昔帕明(5mg至150mg)、盐酸去甲替林(5mg至75mg)、盐酸度洛西汀(10mg至100mg)、盐酸文拉法辛(18mg至75mg)、硫酸苯乙肼(5mg至15mg)、盐酸丁氨苯丙酮(100mg至200mg)或米氮平(4mg至45mg)。
在本发明的另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与治疗高血压的药物共同配制。可配制这样的共制剂用于每24小时一次的口服施用；用于活性剂的延迟释放直至完全胃通过；并且用于活性剂经2小时至24小时的时段内持续释放。治疗高血压的这样的药物包括，但不限于：马来酸依那普利(2.5mg至40mg)、卡托普利(2.5mg至150mg)、赖诺普利(10mg至40mg)、盐酸贝那普利(10mg至80mg)、盐酸喹那普利(10mg至80mg)、培哚普利叔丁胺盐(4mg至8mg)、雷米普利(1.25mg至20mg)、群多普利(1mg至8mg)、福辛普利钠(10mg至80mg)、盐酸莫西普利(5mg至20mg)、洛沙坦钾(25mg至200mg)、厄贝沙坦(75mg至600mg)、缬沙坦(40mg至600mg)、坎地沙坦西酯(4mg至64mg)、奥美沙坦酯(5mg至80mg)、替米沙坦(20mg至160mg)、甲磺酸依普罗沙坦(75mg至600mg)、阿替洛尔(25mg至200mg)、盐酸普萘洛尔(10mg至180mg)、美托洛尔的酒石酸盐、琥珀酸盐或富马酸盐(25mg至400mg)、纳多洛尔(20mg至160mg)、盐酸倍他洛尔(10mg至40mg)、盐酸醋丁洛尔(200mg至800mg)、吲哚洛尔(5mg至20mg)、富马酸比索洛尔(5mg至20mg)、硝苯地平(15mg至100mg)、非洛地平(2.5mg至20mg)、氨氯地平盐酸盐(2.5mg至20mg)、尼卡地平(10mg至40mg)、尼索地平(10mg至80mg)、盐酸特拉唑嗪(1mg至20mg)、甲磺酸多沙唑嗪(4mg至16mg)、盐酸哌唑嗪(2.5mg至10mg)或盐酸阿夫唑嗪(10mg至20mg)。
在进一步实施方案中，可配制这样的共制剂用于每24小时两次的口服施用；用于活性剂的延迟释放直至完全胃通过；并且用于活性剂经2小时至12小时的时段内持续释放。治疗高血压的这样的药物包括，但不限于：马来酸依那普利(1.25mg至20mg)、卡托普利(2mg至75mg)、赖诺普利(5mg至20mg)、盐酸贝那普利(5mg至40mg)、盐酸喹那普利(5mg至40mg)、培哚普利叔丁胺盐(2mg至4mg)、雷米普利(1mg至10mg)、群多普利(1mg至4mg)、福辛普利钠(5mg至40mg)、盐酸莫西普利(2.5mg至10mg)、洛沙坦钾(12.5mg至100mg)、厄贝沙坦(37.5mg至300mg)、缬沙坦(20mg至300mg)、坎地沙坦西酯(2mg至32mg)、奥美沙坦酯(2.5mg至40mg)、替米沙坦(10mg至80mg)、甲磺酸依普罗沙坦(37.5mg至300mg)、阿替洛尔(12.5mg至100mg)、盐酸普萘洛尔(5mg至90mg)、美托洛尔的酒石酸盐、琥珀酸盐或富马酸盐(12.5mg至200mg)、纳多洛尔(10mg至80mg)、盐酸倍他洛尔(5mg至20mg)、盐酸醋丁洛尔(100mg至400mg)、吲哚洛尔(2.5mg至10mg)、富马酸比索洛尔(2.5mg至10mg)、硝苯地平(7.5mg至50mg)、非洛地平(1mg至10mg)、氨氯地平盐酸盐(1mg至10mg)、尼卡地平(5mg至20mg)、尼索地平(5mg至40mg)、盐酸特拉唑嗪(1mg至10mg)、甲磺酸多沙唑嗪(2mg至8mg)、盐酸哌唑嗪(1mg至5mg)或盐酸阿夫唑嗪(5mg至10mg)。
在本发明的另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与利尿剂共同配制。可配制这样的共制剂用于每24小时一次的口服施用；用于活性剂的延迟释放直至完全胃通过；并且用于活性剂经2小时至24小时的时段内持续释放。这样的利尿剂可包括，但不限于：盐酸阿米洛利(1mg至10mg)、螺内酯(10mg至100mg)、氨苯蝶啶(25mg至200mg)、布美他尼(0.5mg至4mg)、呋塞米(10mg至160mg)、依他尼酸或依他尼酸钠(10mg至50mg)、托塞米(5mg至100mg)、氯噻酮(10mg至200mg)、吲达帕胺(1mg至5mg)、氢氯噻嗪(10mg至100mg)、氯噻嗪(50mg至500mg)、苄氟噻嗪(5mg至25mg)、氢氟噻嗪(10mg至50mg)、氢氟噻嗪(1mg至5mg)和泊利噻嗪(1mg至10mg)。
在进一步实施方案中，可配制这样的共制剂用于每24小时两次的口服施用；用于活性剂的延迟释放直至完全胃通过；并且用于活性剂的2小时至24小时的时段内持续释放。这样的利尿剂包括，但不限于：盐酸阿米洛利(0.5mg至5mg)、螺内酯(5mg至50mg)、氨苯蝶啶(12mg至100mg)、布美他尼(0.2mg至2mg)、呋塞米(5mg至80mg)、依他尼酸或依他尼酸钠(5mg至25mg)、托塞米(2mg至50mg)、氯噻酮(5mg至100mg)、吲达帕胺(0.5mg至2.5mg)、氢氯噻嗪(5mg至50mg)、氯噻嗪(25mg至250mg)、苄氟噻嗪(2mg至12.5mg)、氢氟噻嗪(5mg至25mg)、氢氟噻嗪(0.5mg至2.5mg)和泊利噻嗪(0.5mg至5mg)。
在本发明的另一实施方案中，选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂与治疗炎症或疼痛的药物共同配制。可配制这样的共制剂用于每24小时一次的口服施用；用于活性剂的延迟释放直至完全胃通过；并且用于活性剂经2小时至24小时的时段内持续释放。治疗炎症或疼痛的这样的药物包括，但不限于：阿司匹林(100mg至1000mg)、盐酸曲马多(25mg至150mg)、加巴喷丁(100mg至800mg)、对乙酰氨基酚(100mg至1000mg)、卡马西平(100mg至400mg)、布洛芬(100mg至1600mg)、酮洛芬(12mg至200mg)、非诺洛芬钠(100mg至600mg)、氟比洛芬钠或氟比洛芬(50mg至200mg)或这些与类固醇或阿司匹林的组合。
在进一步实施方案中，可配制这样的共制剂用于每24小时两次的口服施用；用于活性剂的延迟释放直至完全胃通过；并且用于活性剂的2小时至12小时的时段内持续释放。治疗炎症或疼痛的这样的药物包括，但不限于：阿司匹林(100mg至650mg)、盐酸曲马多(12mg至75mg)、加巴喷丁(50mg至400mg)、对乙酰氨基酚(50mg至500mg)、卡马西平(50mg至200mg)、布洛芬(50mg至800mg)、酮洛芬(6mg至100mg)、非诺洛芬钠(50mg至300mg)、氟比洛芬钠或氟比洛芬(25mg至100mg)或这些与类固醇或阿司匹林的组合。
可通过对选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的口服剂型的延长的施用而在超重或肥胖的受治疗者中获得诱导大于25％初始体脂肪的减少的方法。
可通过对选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的口服剂型的延长的施用而在超重或肥胖的受治疗者中获得诱导大于50％初始体脂肪的减少的方法。
可通过对选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的口服剂型的延长的施用而在超重或肥胖的受治疗者中获得诱导大于75％初始体脂肪的减少的方法。
可通过对选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的口服剂型的延长的施用而在超重或肥胖的受治疗者中获得诱导优先的内脏脂肪的减少的方法。
可通过对选自式I-VIII化合物的盐的KATP通道开放剂的口服剂型的延长的施用而在超重或肥胖的受治疗者中获得诱导体脂肪的减少和循环甘油三酯的降低的方法。
在某些实施方案中，本发明提供了盐的多晶型物，所述盐包括二氮嗪和选自由碱金属和包含叔氨基或季铵基团的化合物组成的组的阳离子。在某些实施方案中，所述阳离子是胆碱。
在某些实施方案中，二氮嗪胆碱盐的多晶型物是形式A，其在XRPD图中的2θ值(Cu K□，40kV，40mA)为约9.8度、10.5度、14.9度、17.8度、17.9度、18.5度、19.5度、22.1度、22.6度、26.2度、29.6度和31.2度具有特征峰。
在某些实施方案中，二氮嗪胆碱盐的多晶型物是形式B，其在XRPD图中的2θ值(Cu K□，40kV，40mA)为约8.9度、10.3度、12.0度、18.3度、20.6度、24.1度、24.5度、26.3度、27.1度和28.9度具有特征峰。
在某些实施方案中，二氮嗪胆碱盐的多晶型物是形式A，其在2926cm-1、2654cm-1、1592cm-1、1449cm-1和1248cm-1具有特征红外吸收。
在某些实施方案中，二氮嗪胆碱盐的多晶型物是形式B，其在3256cm-1、2174cm-1、2890cm-1、1605cm-1、1463cm-1和1235cm-1具有特征红外吸收。
在某些实施方案中，二氮嗪的多晶型物包括钾作为阳离子。
在某些实施方案中，二氮嗪钾盐的多晶型物是形式A，其在XRPD图中的2θ值(Cu K□，40kV，40mA)为约6.0度、8.1度、16.3度、17.7度、18.6度、19.1度、22.9度、23.3度、23.7度、24.7度、25.4度、26.1度、28.2度、29.6度和30.2度具有特征峰。
在某些实施方案中，二氮嗪钾盐的多晶型物是形式B，其在XRPD图中的2θ值(Cu K□，40kV，40mA)为约8.5度、10.8度、16.9度、18.2度、21.6度、25.5度、26.1度和28.9度具有特征峰。
在某些实施方案中，二氮嗪钾盐的多晶型物是形式C，其在XRPD图中的2θ值(Cu K□，40kV，40mA)为约5.7度、6.1度、17.9度、23.9度、25.1度和37.3度具有特征峰。
在某些实施方案中，二氮嗪钾盐的多晶型物是形式D，其在XRPD图中的2θ值(Cu K□，40kV，40mA)为约5.7度、6.2度、8.1度、8.5度、8.8度、16.9度、18.6度、23.2度、24.5度、25.8度和26.1度具有特征峰。
在某些实施方案中，二氮嗪钾盐的多晶型物是形式E，其在XRPD图中的2θ值(Cu K□，40kV，40mA)为约6.7度、7.1度、14.1度和21.2度具有特征峰。
在某些实施方案中，二氮嗪钾盐的多晶型物是形式F，其在XRPD图中的2θ值(Cu K□，40kV，40mA)为约8.5度、9.0度、18.7度、20.6度、23.5度、27.5度和36.3度具有特征峰。
在某些实施方案中，二氮嗪钾盐的多晶型物是形式G，其在XRPD图中的2θ值(Cu K□，40kV，40mA)为约5.2度、5.5度、13.1度、16.5度、19.3度、22.8度、24.8度、26.4度、28.7度和34.1度具有特征峰。
在某些实施方案中，二氮嗪钾盐的多晶型物是形式A，其在1503cm-1、1374cm-1、1339cm-1、1207cm-1、1131cm-1、1056cm-1和771cm-1具有特征红外吸收。
在某些实施方案中，二氮嗪钾盐的多晶型物是形式B，其在1509cm-1、1464cm-1、1378cm-1和1347cm-1具有特征红外吸收。
在某些实施方案中，二氮嗪钾盐的多晶型物是形式C，其在1706cm-1、1208cm-1、1146cm-1和746cm-1具有特征红外吸收。
在某些实施方案中，二氮嗪钾盐的多晶型物是形式D，其在1595cm-1、1258cm-1、1219cm-1和890cm-1具有特征红外吸收。
在某些实施方案中，二氮嗪钾盐的多晶型物是形式E，其在1550cm-1、1508cm-1、1268cm-1、1101cm-1和1006cm-1具有特征红外吸收。
在某些实施方案中，二氮嗪钾盐的多晶型物是形式F，其在1643cm-1、1595cm-1、1234cm-1、1145cm-1和810cm-1具有特征红外吸收。
在某些实施方案中，二氮嗪钾盐的多晶型物是形式G，其在1675cm-1、1591cm-1、1504cm-1、1458cm-1、1432cm-1、1266cm-1、999cm-1、958cm-1、905cm-1和872cm-1具有特征红外吸收。
在某些实施方案中，二氮嗪胆碱盐的多晶型物是形式A，其具有基本上如图16(a)中所示的在XRPD图中的特征峰和基本上如图17(a)中所示的NMR谱。
在某些实施方案中，二氮嗪胆碱盐的多晶型物是形式B，其具有基本上如图16(c)中所示的在XRPD图中的特征峰和基本上如图17(b)中所示的NMR谱。
在某些实施方案中，二氮嗪钾盐的多晶型物包括形式A-G中的一种或多种，其中形式A-G中的每一种具有基本上如图18-19中所示的在XRPD图中的特征峰。
在本发明的某些实施方案中提供了用于制备二氮嗪胆碱盐的方法，所述方法包括将二氮嗪悬浮于溶剂(例如，醇，例如甲醇、异-BuOH、异-AmOH、叔-BuOH及类似物；酮；四氢呋喃；二甲基甲酰胺；n-甲基吡咯烷酮；及类似物)中并与胆碱盐(例如，氢氧化胆碱)混合；在足以造成所述二氮嗪胆碱盐的形成与沉淀的条件下将共溶剂(例如，MTBE、EtOA、IPA、c-己烷、庚烷、甲苯、CH2CL2、二噁烷及类似物)加入所述悬浮液；和收获所述沉淀以提供所述二氮嗪胆碱盐。
在某些实施方案中，所述溶剂是四氢呋喃。在某些实施方案中，所述溶剂是2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。
在某些实施方案中，所述二氮嗪和所述溶剂以约1g二氮嗪每1mL溶剂至约1g二氮嗪每5mL溶剂的比例存在。在某些实施方案中，所述二氮嗪和所述溶剂以约1g二氮嗪每3mL溶剂的比例存在。
在某些实施方案中，所述胆碱盐是在MeOH中的溶液。在某些实施方案中，所述胆碱盐是在MeOH中的约45％(例如，40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％)的溶液中的氢氧化胆碱。
在某些实施方案中，所述胆碱盐以1当量的二氮嗪加入。
在某些实施方案中，所述共溶剂是MTBE。
在某些实施方案中，加入的共溶剂的量与所述溶剂的量的比例为约3∶14(溶剂∶共溶剂)(例如，3∶12、3∶13、3∶14、3∶15、3∶16)。
在某些实施方案中，制备二氮嗪胆碱盐的多晶型物的方法包括在收获步骤之前用二氮嗪胆碱盐多晶型形式B的晶体接种的步骤。
在用于制备二氮嗪胆碱盐的方法的某些实施方案中，所述盐包括基本上不合多晶型形式A的多晶型形式B，所述多晶型形式B在XRPD图中的2θ值(Cu K□，40kV，40mA)为约8.5度、10.8度、16.9度、18.2度、21.6度、25.5度、26.1度和28.9度具有特征峰。
在用于治疗肥胖受治疗者中的肥胖或肥胖相关的病状的方法的某些实施方案中，所述化合物是式V化合物。
在用于治疗肥胖受治疗者中的肥胖或肥胖相关的病状的方法的某些实施方案中，所述化合物是式VI化合物。
在用于治疗肥胖受治疗者中的肥胖或肥胖相关的病状的方法的某些实施方案中，所述化合物是式VII化合物。
在用于治疗肥胖受治疗者中的肥胖或肥胖相关的病状的方法的某些实施方案中，所述化合物是式VIII化合物。
在用于治疗肥胖受治疗者中的肥胖或肥胖相关的病状的方法的某些实施方案中，所述方法还包括施用选自由以下组成的组的药物：西布曲明、奥利司他、利莫那班、食欲抑制剂、非噻嗪的利尿剂、降低胆固醇的药物、升高HDL胆固醇的药物、降低LDL胆固醇的药物、降低血压的药物、是抗抑郁药的药物、是抗癫痫药的药物、是抗炎药的药物、是食欲抑制剂的药物、降低循环甘油三酯的药物和用于在超重或肥胖的个体中诱导重量减轻的药物。
在用于治疗肥胖受治疗者中的肥胖或肥胖相关的病状的方法的某些实施方案中，所述方法还包括施用不同于KATP通道开放剂的药物活性剂。在某些实施方案中，所述其他药物活性剂是可用于治疗选自由以下组成的组的病状的药剂：肥胖、前驱糖尿病、糖尿病、高血压、抑郁、胆固醇升高、液体潴留、肥胖相关的共病、缺血性损伤和再灌注损伤、癫痫、认知缺损、精神分裂症、躁狂症和其他精神病状。
在用于治疗患有阿尔茨海默病(AD)或处于阿尔茨海默病危险的受治疗者的方法的某些实施方案中，所述方法包括将治疗有效量的、包括本文提供的盐的二氮嗪的盐施用于受治疗者。在用于治疗患有AD或处于AD危险的受治疗者的方法的某些实施方案中，所述方法包括将治疗有效量的、根据任意式I-VIII的化合物施用于受治疗者。在某些实施方案中，所述化合物是二氮嗪或其盐。
AD是神经退变性病症，其神经病理学特征为细胞内神经纤维缠节(neurofibrilary tangle)和细胞外淀粉样斑块在整个皮层与边缘的脑部区域的异常积聚以及突触和神经元的缺失。AD的进一步的特征为显著的认知和记忆受损、来自β淀粉样肽的β淀粉样斑块形式(即“A□”H-Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala-OH，序列识别号：_)1-40或1-42肽，它是在通过γ分泌酶裂解后从淀粉样前体蛋白释放的肽。除了形成斑块，β淀粉样肽作为单体或作为短寿命的低聚体中间体是细胞毒性的。β淀粉样肽(单体、二聚体或低聚体)可在CSF(脑脊髓液)中和在血清中鉴别。淀粉样血管病的特征为Aβ沉积并且可促进在AD开始前的脑血管异常。
在一个实施方案中，配制治疗有效量的KATP通道开放剂或其药用盐用于每天一次、两次或三次施用以治疗被诊断为高胆固醇血症、混合性高脂血症、内源性高脂血症或高甘油三酯血症的患者。这些病状包括Fredrickson类(Fredrickson class)IIa、IIb、IV和V(Fredrickson，DS，Lees，LS，Circulation 196531：321-327；Beaumont，JL等人Bull World Health Org197043(6)：891-915)。
还提供了包含治疗有效量的KATP通道开放剂或其药用盐以及以下的一种或多种的药物共制剂：
a)3-羟基-3-甲基戊二酸单酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂或其药用盐；
b)抑制素或其药用盐；
c)10mg至100mg阿托伐他汀等价物或其药用盐；
d)10mg至100mg的氟伐他汀或其药用盐；
e)10mg至80mg洛伐他汀的等价物或其药用盐；
f)10mg至100mg美伐他汀的等价物或其药用盐；
g)匹伐他汀或其药用盐；
h)10mg至100mg普伐他汀的等价物或其药用盐；
i)罗苏伐他汀或其药用盐；
j)5mg至100mg辛伐他汀的等价物或其药用盐；
k)5mg至20mg依折麦布的等价物或其药用盐；
l)贝特类物质或其药用盐；
m)25mg至250mg非诺贝特等价物或其药用盐；
n)200mg至600mg氯贝丁酯的等价物或其药用盐；
o)200mg至700mg吉非贝齐的等价物或其药用盐；
p)100mg至800mg苯扎贝特的等价物或其药用盐；
q)50mg至400mg环丙贝特等价物或其药用盐；
r)50mg至400mg环丙贝特等价物或其药用盐；
s)组胺H3拮抗剂或其药用盐；
t)组胺H3反向激动剂或其药用盐；
u)可吸收的或不可吸收的MTP抑制剂或其药用盐；
v)甲状腺受体活化剂或其药用盐；或
w)鲨烯合成酶抑制剂或其药用盐。
任何以上的药物共制剂均可每天一次、每天两次或每天三次施用以治疗被诊断为高胆固醇血症、混合性高脂血症、内源性高脂血症或高甘油三酯血症的患者。这些病状包括Fredrickson类IIa、IIb、IV和V。
现将参考以下非限制性的实施例描述本发明。
实施例
A.含有钾ATP通道活化剂的制剂
1.二氮嗪盐或衍生物的压制片剂
按重量计约15％-30％的二氮嗪盐或其衍生物与按重量计约55％-80％的羟丙甲基纤维素、约3-10重量/体积％的乙基纤维素和每种按重量计小于3％的硬脂酸镁(作为润滑剂)和滑石(作为助流剂)混合。该混合物用于制备压制片剂，如Reddy等人，AAPS Pharm Sci Tech 4(4)：1-9(2003)所描述。该片剂可用薄膜包衣，如以下对于微粒的讨论。
包含100mg二氮嗪盐或其衍生物的片剂还将包含约400mg羟基丙基纤维素和10mg乙基纤维素。包含50mg二氮嗪盐或其衍生物的片剂还将包含约200mg羟基丙基纤维素和5mg乙基纤维素。包含25mg二氮嗪盐或其衍生物的片剂还将包含约100mg羟基丙基纤维素和2.5mg乙基纤维素。
2.二氮嗪盐或衍生物的封装的、包衣的微粒制剂
按照众所周知的方法(见，例如，美国专利第6,022,562号)将二氮嗪盐或其衍生物封装在微粒中。借助于制粒机形成了单独的或与一种或多种合适的赋形剂组合的、包含二氮嗪盐或其衍生物的、直径在100微米和500微米之间的微粒，并然后过筛以分离具有合适的尺寸的微粒。使用商业上的仪器(例如Uniglatt喷雾包衣机)、通过喷雾干燥将微粒用薄膜包衣。该薄膜包含乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚丙烯酰胺。用于该薄膜的包衣溶液可包含增塑剂，该增塑剂可以是蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯和水杨酸。包衣溶液还可包含润滑剂，该润滑剂可以是硬脂酸镁、油酸钠或聚氧乙烯化的月桂山梨醇酯。所述包衣溶液还可包含赋形剂，例如滑石、硅胶或这两者的混合物，其以按重量计1.5％至3％添加以防止膜包衣的颗粒的结块。
3.用于二氮嗪或衍生物的控制释放的制剂
3.1用于控制释放的片剂形式的二氮嗪或衍生物的制剂
在混合前，将活性成分和羟丙甲基纤维素(Dow Methocel K4M P)通过ASTM 80目筛。1份二氮嗪盐或其衍生物与4份羟丙甲基纤维素形成混合物。充分混合后，缓慢加入作为成粒剂的足够量的乙基纤维素的乙醇溶液。在最终的制剂中，每片的乙基纤维素的量为约1/10份。由与成粒剂混合得到的物质经22/44目过筛。所得颗粒在40℃下干燥12小时并然后在室温下、干燥器中保持12小时。一旦干燥，保留在44目上的颗粒与15％碎屑(通过44目的颗粒)混合。滑石和硬脂酸镁每种以2％重量作为助流剂和润滑剂加入。还加入着色剂。使用单冲压片机压制片剂。
3.2提供控制释放的压制片剂形式的二氮嗪或其衍生物的制剂
将20％-40％重量的二氮嗪盐或其衍生物与30％重量的羟丙甲基纤维素(Dow Methocel K100LV P)和20％-40％重量的极细的乳糖混合。将该混合物在加入水的情况下制粒。将该粒化的混合物湿磨并然后在110℃下干燥12小时。将干燥的混合物干磨。磨碎后，加入25％重量的乙基纤维素树脂(Dow Ethocel IOFP或Ethocel 100FP)然后加入0.5％重量的硬脂酸镁。还可加入着色剂。使用单冲压片机压制片剂(Dasbach等人在AAPS年会上的海报11月10-14日(2002))。
3.3提供控制释放的压制包衣片剂形式的二氮嗪或其衍生物的制剂
通过将100mg二氮嗪盐或其衍生物与10mg乙基纤维素(DowEthocel 10FP)混合或通过将75mg二氮嗪或其衍生物与25mg乳糖及10mg乙基纤维素(Dow Ethocel 10FP)混合或通过将50mg二氮嗪或其衍生物与50mg乳糖及10mg乙基纤维素(Dow Ethocel 10FP)混合而配制芯片剂(core tablet)。该芯片剂在带有凹模具(concave tooling)的自动压制机(automated press)上形成。对由400mg聚氧化乙烯(Union CarbidePOLYOX WSR Coagulant)组成的压制包衣被施加并压至3000psi(Dasbach等人，在AAPS年会上的海报10月26-30日(2003))。
3.4二氮嗪胆碱盐的控制释放片剂形式的制剂
3.4.1控制释放制剂
根据药学领域中的技术人员公知的涉及片剂制造的多种性质发展并研究了二氮嗪胆碱盐的控制释放片剂，所述性质包括，例如，制造的容易性和一致性、外观(例如，光泽、可压缩性、显微外观)和溶出性质(例如，溶出的速率、级和程度)。在压制机上单独制备片剂，其中在压制前将二氮嗪胆碱盐与赋形剂的最终混合物称取为所期望的总片剂重量。如表2所示，制剂A-H、J和L包含50.0mg作为胆碱盐的二氮嗪(即，存在72.5mg总二氮嗪胆碱盐)，制剂I和K包含200.0mg作为胆碱盐的二氮嗪(即，存在290.0mg总二氮嗪胆碱盐)并且制剂U包含145mg作为胆碱盐的二氮嗪。制剂L的制造是技术人员可用的制造方法的实例。对于制剂L，将二氮嗪胆碱盐、滑石和约一半的胶体二氧化硅(Cab-o-sil)在约300rpm的叶轮转速和约3000rpm的切刀转速(chopper speed)的KG-5碗型混合器中混合约4min。使该混合物通过配有024R筛、方缘桨和0.175”垫片的共磨机(co-mil)。通过#20目手动筛(hand screen)向在8-qt V-壳混合机(V-shell blender)中的该磨碎的混合物中加入Emcompress(磷酸氢钙)，混合约10min。向该混合物中加入已通过#20目手动筛的PEON750和PEO 303，混合约10min。向该混合物中加入已通过#20目手动筛的Pruv和余下的Cab-o-sil，混合约5min。该混合物经过使用0.2220”×0.5720”的囊片形模具(caplet shaped tooling)(设备#21)的压制(ManestyBeta Press)。
表2.二氮嗪胆碱盐的示例性制剂
应当注意，在表2中的式U的组成是用于芯片剂。芯片剂U用2％opadry透明包衣然后是3％Surelease包衣而包衣。
具有制剂A的片剂的显微观察显示二氮嗪胆碱盐的粒状纹理，并且在制剂A中29％负载二氮嗪胆碱盐时，该混合物具有差的流动特性。因此，在制剂B中减少了二氮嗪胆碱的负载。发现囊片形模具(约6mm×15mm)导致可接受的片剂外观、光泽和容易压缩性。然而，制剂B也显示出差的混合流动。
随后的制剂(例如，制剂C-L)在并入片剂混合物之前并入二氮嗪胆碱盐的磨碎步骤。使用配有不同筛尺寸的试验磨机(test mill)进行磨碎研究以评价并确定合适的磨碎过程。通过与40□m参比珠(reference bead)的视觉比较确定粒度。如表3.1所示，024R筛的使用导致API(即，“活性药物成分”＝作为二氮嗪胆碱盐的二氮嗪)的最佳回收，提供最宽范围的粒度。因此，选择经024R筛磨碎的物质用于随后的制剂。
表3.1.在配制前对二氮嗪胆碱盐的磨碎研究
筛/桨/垫片/速度 负载的API/回收的API(g) 粒度(μm) 018R/方的/0.200”/80％ 50.0/36.5 ～100-200 024R/方的/0.200”/80％ 50.0/42.0 ～100-250 039R/方的/0.200”/80％ 50.0/42.0 ～150-250
对包含二氮嗪胆碱盐的制剂进行进一步优化。先前的PEO制剂显示粘结冲头表面的迹象，可能是由于PEO与二氮嗪胆碱的相互作用。使用诸如聚氧化乙烯和纤维素的聚合物制备5种另外的制剂，试图发现非粘结性制剂。
以500g的规模制备制剂M-P和R-S，其组成在表3.2中显示。制剂Q是以小批量制备的5个手动压制的片剂。制剂T以2kg规模制备。在制剂M中，PEO的量从45％减少至25％。在制剂N中，PEO被25％羟丙甲基纤维素(HPMC)替换并且加入了微晶纤维素。制剂O与N类似，但使用了不同类型的HPMC并去掉了淀粉。在制剂P中，使用比制剂N更少的HPMC和更多的微晶淀粉，并且不存在淀粉。制剂Q除了使用不同类型的HPMC以外与制剂P相同。制剂R、S和T包含较高负载的二氮嗪胆碱(290mg)和降低的片剂大小(对R、S和T分别为400mg、700mg和830mg)。
制剂M-T是按照以下的一般过程的。二氮嗪片剂混合过程。二氮嗪胆碱、胶体二氧化硅和一半滑石在v-壳混合机中混合3分钟。然后将该混合物共磨以使粒度减小并改善流动。磨碎的二氮嗪胆碱混合物与余下的滑石和微晶纤维素或淀粉在v-壳混合机中混合3分钟。所得混合物经过带有#12目串联磨机的碾压以提供颗粒。将该颗粒通过#16目和#40目的筛而筛分。将被#16目保留和通过#40目的物质再次通过压缩机(compacetor)。将适当调节大小的颗粒与硬脂酸镁的一半碾压并在v-壳混合机中混合3分钟。将PEO和磷酸氢钙与所得混合物在v-克混合机中混合3分钟。使用v-壳混合机将余下的硬脂酸镁掺混至该混合物2分钟。
产生的所有片剂具有边缘非常整齐的良好外观并很可能能够容易地经得起包衣工艺。不存在粘结或贴附(picking)迹象。碾压方法对这些制剂运行良好。由制剂N、O和P制备的片剂达到约8kp的最大硬度，而制剂N的片剂达到约2.8kp至3.0kp的最大硬度；后者可能是由于在制造期间获得最大3吨的压制。制剂S和制剂T显示层压迹象，但其可通过，例如，预压缩、使用不同碾压筛和增加最终混合物中的碎屑的量而克服。
表3.2另外的二氮嗪胆碱盐制剂
表3.2续
3.4.2溶出研究
研究了如表4中提出的制剂的片剂的溶出。在有或没有表面活性剂(例如，0.05％CTAB)、已知的温度(例如，37℃)下将所示压成片的制剂的一个或多个片剂(例如，1或2)置于具有已知的缓冲盐浓度(例如，0.05M磷酸钾，pH8.6；0.05M磷酸钾，pH7.5)的一定体积的缓冲液(例如，900mL)。搅拌条件使用以例如50RPM的桨。在分析前，将作为时间函数移出的等分试样(例如，10mL)过滤(例如，0.45□m的GMF过滤器)。
表4.二氮嗪胆碱盐的制剂的溶出研究(项目为％溶解的二氮嗪)
第1栏：来自表2的项目。
第2栏：方案a)0.05M磷酸钾，pH8.6，37℃；方案b)0.05M磷酸钾，pH7.5，0.05％CTAB，37℃。
随后，将200mg制剂R、S和T的片剂用1％-2％的透明内层包衣(clearcoat undercoat)和1％-7％ethycel(Surelease)外层包衣(overcoat)包衣。内层包衣和Surelease外层包衣的这种组合使药物从制剂中的释放延迟了约1小时并随后为经24小时的线性释放。将Surelease浓度从7％调整为3％导致释放速率的增加而不影响释放的线性。例如，使用方案b，具有聚合物内层包衣和7％Surelease包衣的制剂R导致24小时61％的释放(见表4.1)。类似地，600mg制剂U的片剂(芯片剂)用2％opadry透明包衣包衣并然后用3％Surelease包衣包衣。
表4.1包衣的片剂在7％、5％和3％外层包衣下的溶出
时间(h) R 7％ S 5％ T 3％ 0 0 0 0 1 0 0 1 3 2 4 5 6 8 13 15 12 25 36 39 24 61 73 81
在表5中显示了胶囊(100mg)和如本文提供的二氮嗪的控制释放片剂的溶出概况(即，随时间的％溶解)。表5中的50mg片剂项目是指制剂J(表2)，其中滑石和cab-o-sil分别以2％和1％存在。表5中的200mg片剂项目是指制剂K(表2)，其中滑石和cab-o-sil分别以2％和1％存在。
表5.100mg(胶囊)和二氮嗪胆碱盐(片剂)的溶出概况
由表5所证明，100-mg胶囊提供了相对于本文所述的片剂较快的二氮嗪溶出。在3-h后约79％的二氮嗪组分在溶出缓冲液中回收。作为对照，在3-h，在表5中描述的50-mg片剂和200-mg片剂分别以25％和22％的水平溶解。在12-h，100-mg胶囊以92％溶解，而50-mg片剂和200-mg片剂分别以70％和54％溶解。在24h观察到100-mg和50-mg片剂的大致全部溶出。
3.4.3.赋形剂相容性研究
确定二氮嗪胆碱盐对于各种赋形剂的相容性的研究在表6中概述。在乙腈中制成10mL的赋形剂(100mg)和二氮嗪胆碱盐(100mg)的各个混合物。立即检测样品(即，表6的“初始”栏)并在a)40℃/75％RH(相对湿度)和b)50℃的条件下储存一个月时检测样品。
表6.对于二氮嗪胆碱盐的赋形剂相容性研究
赋形剂 初始 ％(w/w) 1个月 40℃/75％ RH ％(w/w) 1个月 50℃ ％(w/w) 羟基丙基甲基纤维素 (HMPC) 98.8 101.4 96.6 羟基丙基纤维素(HPC) 103.1 97.4 100.8 乙基纤维素(EC) 90.6 99.5* 102.0 99.7 甲基纤维素(MC) 102.3 100.3 99.1 羧甲基纤维素Na(CMC Na) 96.8 101.6 99.5 淀粉1500 103.3 90.6 95.2 科利当SR 81.2 100.2* 99.8 100.9 聚氧化乙烯N303(PEO) 81.0 99.1* 99.2 99.0 磷酸氢钙 98.4 102.9 102.2 硬脂富马酸钠 98.9 101.1 103.7 硬脂酸镁 100.1 101.4 99.3 胶体二氧化硅(Cab-o-sil) 99.0 99.4 104.5 微晶纤维素 96.8 98.6 107.0 乳糖一水化物 94.5 99.2 103.0 甘露醇 111.7 98.1 81.3 二氮嗪对照 不适用 99.0 99.4
*Re-再检测的
通过再制备二氮嗪胆碱盐和赋形剂的样品研究对于乙基纤维素、科利当SR(Kollidon SR)和聚氧化乙烯的初始低的结果。如表6中所示，再制备样品的初始样品回收(即，“回收”栏)表明方法的准确性。
在任何样品中未检测出可报告的杂质，并且在储存一个月样品中未观察到降解，所述样品除了甘露醇，其中在50℃下一个月后回收了81.3％二氮嗪。
3.4.3.二氮嗪胆碱控制释放片剂的稳定性研究
在如表2中描述的样品制剂上进行确定二氮嗪胆碱盐制剂作为控制释放片剂的稳定性的研究，其结果在表7中显示。在这些研究中，以下为储存条件：a)25℃/60％RH，和b)40℃/75％RH。在表7中，术语“外观”是指所研究的片剂的物理外观。术语“检测(％)”是指关于样品的名义(即，50mg或200mg)含量所检测的二氮嗪胆碱盐的百分比。术语“溶出(％)”是指以百分比表达的由本文所述的方法检测的二氮嗪胆碱盐的量。
表7.二氮嗪胆碱盐制剂的稳定性研究
3.5.使用渗透控制释放系统的二氮嗪或其衍生物的控制释放剂型
二氮嗪盐或其衍生物配制为渗透调节的释放系统。通常，将两种组分和驱动活性药物的释放的可膨胀的水凝胶与二氮嗪盐或其衍生物装配至半透性的双层压材料的壳中。装配时，在所述壳中打孔以便于活性剂在水凝胶水合时的释放。
如下制造被调节、设计和成形为渗透递送系统的剂型：首先，通过将聚氧化乙烯、二氮嗪盐或其衍生物和羟丙甲基纤维素掺混为均一的混合物而提供二氮嗪盐或其衍生物组合物。然后，在连续搅拌下将重量为干质量的70％的一定体积的变性无水乙醇经5分钟缓慢加入。新制的湿颗粒经20目筛筛分、在室温下干燥16小时并再次经20目筛筛分。最后，筛分的颗粒与0.5％重量的硬脂酸镁混合5分钟。
如下制备水凝胶组合物：首先，69％重量聚氧化乙烯重量、25％重量氯化钠和1％重量氧化铁分别经40目筛筛分。然后，所有筛分的成分与5％重量羟丙甲基纤维素混合以产生均一的混合物。接着，在连续搅拌下将等于干质量的50％的一定体积的变性无水乙醇经5分钟缓慢加入该混合物。将新制的湿颗粒通过20目筛、允许在室温下干燥16小时并再次通过20目筛。将筛分的颗粒与0.5％重量的硬脂酸镁混合5分钟(见Kuczynski等人的美国专利第6,361,795号)。
将二氮嗪盐组合物或其衍生物与水凝胶组合物压制成双层片剂。首先加入并夯实二氮嗪盐或其衍生物组合物。然后加入水凝胶组合物并在2吨的压头下将该层压制为接触的层压排列。
用半透性的壁(即薄膜)包衣双层排列。壁形成组合物包含93％的具有39.8％乙酰基含量的醋酸纤维素和7％聚乙二醇。将所述壁形成组合物喷雾至双层上面和周围。
最后可经半透性的壁打出出口通道以使二氮嗪盐或其衍生物药物层与剂量系统的外部连接。通过在50℃及50％湿度下干燥除去残余溶剂。在50℃下干燥渗透系统以除去过量水分(见Kuczynski等人的美国专利第6,361,795号)。
4.二氮嗪盐的制备
4.1钠盐的制备
通过将300mg二氮嗪溶解于约45mL甲基乙基酮(MEK)中而制备二氮嗪的钠盐。将二氮嗪/MEK溶液在定轨摇床上、75℃下加热以保证溶出。向该溶液中加入1.3mL 1M NaOH(1摩尔当量)。将合并的溶液在75℃下加热约30分钟并允许冷至室温。该混合物在减压下浓缩并在真空中、55℃下和30英寸Hg下干燥。元素分析：计算值，38.03％C、2.39％H、11.09％N和9.1％Na；实测值，38.40％C、2.25％H、10.83％N和7.4％Na。
还可通过将300mg二氮嗪溶解于约45mL乙腈中而制备二氮嗪的钠盐。将二氮嗪/乙腈溶液在定轨摇床上、75℃下加热以保证溶出。向该溶液中加入1.3mL 1M NaOH(约1摩尔当量)。将合并的溶液在75℃下加热约30分钟并允许冷至室温。该混合物在减压下浓缩并在真空中、55℃下和30英寸Hg下干燥。
4.2.钾盐的制备
通过将300mg二氮嗪溶解于约45mL甲基乙基酮(MEK)而制备二氮嗪钾盐。将二氮嗪/MEK溶液在定轨摇床上、75℃下加热以保证溶出。向该溶液加入约1.3mL 1M KOH(1摩尔当量)并将该溶液返回至定轨摇床、在75℃下加热约30分钟并允许冷至室温。在减压下除去溶剂并且固体在真空中、55℃下和30英寸Hg下干燥。元素分析：计算值，33.59％C、2.81％H、9.77％N和13.63％K；实测值，34.71％C、2.62％H、9.60％N和10.60％K。
还可通过将300mg二氮嗪溶解于约45mL四氢呋喃(THF)中而制备二氮嗪钾盐。将二氮嗪/THF溶液在定轨摇床上、75℃下加热以保证溶出。向该溶液加入约1.3mL 1M KOH(1摩尔当量)并将所得溶液返回至定轨摇床、在75℃下加热约30分钟并允许冷至室温。在减压下除去THF并且固体在真空中、55℃下和30英寸Hg下干燥。
4.3.胆碱盐的制备
4.3.1.胆碱盐的制备：概念验证
通过将300mg二氮嗪溶解于约45mL甲基乙基酮(MEK)而制备二氮嗪的胆碱盐。将二氮嗪/MEK溶液在定轨摇床上、75℃下加热以保证溶出。向该溶液加入约315mg 50重量％氢氧化胆碱(1摩尔当量)并将该溶液返回至定轨摇床并在75℃下搅拌约30分钟。在减压下除去溶剂并且固体在真空中、55℃下和30英寸Hg下干燥。元素分析：计算值，46.77％C、5.86％H和12.00％N；实测值，46.25％C、6.04％H和12.59％N。
4.3.2.胆碱盐的制备过程
在MTBE存在和不存在下、以小规模在MeCN、THF、MEK和2-MeTHF中进行使二氮嗪胆碱盐的形成最优化所需的最小溶剂体积的研究。对所有反应的1HNMR和XRPD分析与二氮嗪胆碱盐的指定结构和形式B相一致。
4.3.2.1.对于单溶剂系统的溶剂效率研究
使用溶剂THF、MEK和2-MeTHF进行二氮嗪胆碱盐的单溶剂系统合成的研究，研究结果在表8中显示。这些结果表明在THF或2-MeTHF中的单溶剂系统可获得沉淀。2-MeTHF获得了最好的结果(即，表8项目14-17)。然而，在2-MeTHF中的3-体积或以上时观察到在加入氢氧化胆碱后未获得完全溶出。
表8.单溶剂系统的溶剂效率
项目 溶剂 溶剂体积 收率(％) 多晶型形式 1 THF 1.0 7 B 2 THF 2.0 不适用 不适用 3 THF 3.0 20 B 4 THF 4.0 28 B 5 THF 5.0 32 B 6 THF 6.0 42 B 7 THF 7.0 53 B 8 THF 8.0 50 B 9 MEK 4.0 不适用 不适用 10 2-MeTHF 1.0 不适用 不适用 11 2-MeTHF 2.0 48 B 12 2-MeTHF 3.0 41 B 13 2-MeTHF 4.0 48 B 14 2-MeTHF 5.0 71 B 15 2-MeTHF 6.0 71 B 16 2-MeTHF 7.0 72 B 17 2-MeTHF 8.0 67 B
不适用：观察到样品形成粘性物质或未观察到沉淀。
4.3.2.2.双溶剂系统的溶剂效率研究
将1-20体积(即，1-8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20)的第二溶剂加入表8的溶剂体积中被视为优化二氮嗪盐的收率。在表9中显示了使用溶剂THF、MeCN、MEK和2-MeTHF及共溶剂MTBE、采用双溶剂系统合成二氮嗪胆碱盐以改善沉淀并增加收率的方法的研究结果。采用1-3体积的THF(见表8，项目1-3)获得了用于制备二氮嗪胆碱盐的最佳条件，在大规模生产中用于在浆体搅拌期间消除过大阻力所选择的比例是3体积。
表9.双溶剂系统的溶剂效率
项目 溶剂 溶剂 体积 共溶剂 (12体积) 收率(％) 多晶型形式 1 THF 1.0 MTBE 96 B 2 THF 2.0 MTBE 96 B 3 THF 3.0 MTBE 91 B 4 THF 4.0 MTBE 90 B 5 THF 5.0 MTBE 84 B 6 THF 6.0 MTBE 90 B 7 THF 7.0 MTBE 94 B 8 THF 8.0 MTBE 94 B 9 MeCN 1.0 MTBE 92 B 10 MeCN 2.0 MTBE 90 B 11 MeCN 3.0 MTBE 87 B 12 MeCN 4.0 MTBE 79 B 13 MeCN 5.0 MTBE 79 B 14 MeCN 6.0 MTBE 75 B 15 MeCN 7.0 MTBE 70 B 16 MeCN 8.0 MTBE 74 B 17 MEK 4.0 MTBE 83 B 18 2-MeTHF 1.0 MTBE 97 B 19 2-MeTHF 2.0 MTBE 94 B
项目 溶剂 溶剂 体积 共溶剂 (12体积) 收率(％) 多晶型形式 20 2-MeTHF 3.0 MTBE 94 B 21 2-MeTHF 4.0 MTBE 95 B 22 2-MeTHF 5.0 MTBE 97 B 23 2-MeTHF 6.0 MTBE 94 B 24 2-MeTHF 7.0 MTBE 97 B 25 2-MeTHF 8.0 MTBE ＞99 B
4.3.2.3.共溶剂效率和MTBE的优化
在表10中显示在3体积溶剂存在下共溶剂(MTBE)体积的优化结果。
表10.共溶剂效率和MTBE的优化
项目 溶剂 MTBE体积 收率(％) 形式 1 MeCN 8.0 76 B 2 MeCN 14.0 85 B 3 THF 6.0 93 B 4 THF 8.0 93 B 5 THF 14.0 98 B
采用3∶14(即，1∶4.7)THF/MTBE(v/v)获得用于在双溶剂系统中制备二氮嗪胆碱盐的优化的条件。
4.3.2.4.冷却概况的优化
通过改变冷却温度和保持时间进行对于二氮嗪胆碱盐的控制沉淀的优化。在MeCN、THF和2-MeTHF(3体积)中与METB(14体积)进行反应。结果在表11中显示。这些结果表明，当与在MeCN(项目1、2和4)中相比较时，在THF和2-MeTHF(项目5-6)中采用冷至0℃-5℃8小时获得最佳晶体生长。然而，当与在THF和2-MeTHF中进行的先前的研究相比，这些结果不表明改善的沉淀，所述先前的研究允许浆体搅拌2小时。此外，对于另外冷却至-15℃或在环境温度下过滤未观察到显著改善。
表11.对控制沉淀的冷却概况优化
项目 溶剂 冷却温度 (℃) 保持时间 (h) 收率(％) 形式 1 MeCN 0-5 2 89 B 2 MeCN -10→-15 2 85 B 3 THF 室温 2 80 B 4 MeCN 室温 2 85 B 5 THF 0-5 8 94 B 6 2-MeTHF 0-5 8 95 B
4.3.2.5.共溶剂添加速率的优化
研究了共溶剂添加的速率和保持时间对二氮嗪胆碱盐的影响。以50mg规模、以3体积主要溶剂和14体积MTBE(THF和2-MeTHF)或1∶3体积比(MeCN)进行反应。对于项目1，以1份逐滴添加共溶剂，并且对于项目2和项目3，以1mL/20分钟的速率添加共溶剂，总保持时间为140分钟，添加7mL。在表12中显示的结果表明，通过在添加THF或2-MeTHF(项目2-3)之间添加20分钟保持时间的MTBE获得二氮嗪胆碱盐的最佳沉淀。
表12.共溶剂添加速率的优化
项目 溶剂 保持时间 (min) 添加速率 (mL/min) 收率(％) 形式 1 MeCN 60 不适用 87 B 2 THF 140 1.0/20 96 B 3 2-MeTHF 140 1.0/20 96 B
4.3.2.6.热稳定性研究
研究分离的二氮嗪胆碱盐的稳定性以确定在没有降解的情况下最小化残余溶剂的最佳干燥条件。以小规模(100mg)将在THF和MTBE中制备的二氮嗪胆碱盐的样品(项目1-4)在真空、40℃下干燥不同的时间。然后以5g规模(项目5)在真空、30℃下进行该研究以显示在大规模上的可重复性。结果在表13中显示。通过1H NMR、XRPD和HPLC对表13的样品的分析表明升高的温度和延长的干燥时间不使化合物降解或影响化合物的形式。
表13.热稳定性研究
项目 干燥温度 (C) 时间(h) OVI (THF/MTBE) (ppm) 多晶型形式 1 RT 12 376/248 B 2 40 20 317/160 B 3 40 28 276/127 B 4 40 42 268/128 B 5 30 8 241/509 B
4.3.2.6.二氮嗪胆碱盐在THF中50-g规模的合成的示范
在以1∶4.7(溶剂/共溶剂)体积比的THF和MTBE双溶剂系统中并且在搅拌下冷却至0℃-5℃2小时的条件下进行二氮嗪胆碱盐的制备。以50g规模进行利用改良的过程的大规模生产的示范运行。用经30分钟添加的(2mL/min)氢氧化胆碱(在MeOH中的45％溶液，1.0当量)处理作为在THF(140mL)中的热(62℃)悬浮液的二氮嗪(50g)。将所得溶液搅拌30分钟，然后冷至52℃以经45分钟添加MTBE(14体积)。在添加2体积共溶剂时观察到沉淀。然后允许所得浆体自然冷却至环境温度，然后用冰/水浴进一步冷至0℃-5℃并另外搅拌2h。通过真空过滤分离沉淀并且用冰冷的MTBE(～50mL)漂洗滤饼然后在室温下、真空中干燥12小时。OVI分析表明THF水平在建议的ICH指导原则(799ppm)以上并且物质被返回至30℃的烘箱8小时以给出白色晶状固体的二氮嗪胆碱盐[70.87g，97％收率，97％纯度AUC]。通过1H NMR、XRPD和HPLC的分析与指定的形式B结构一致而保持高纯度和良好收率。
4.3.2.7.二氮嗪胆碱盐在2-MeTHF中50-g规模的合成的示范
对于如上所述的大规模生产二氮嗪胆碱盐，在作为THF/MTBE的备选方案的2-MeTHF/MTBE中复制50g水平的合成。除了在添加氢氧化胆碱后未获得完全溶出外，在反应期间未出现其他问题或关注的情况。在添加共溶剂后形成白色沉淀，其经过真空过滤而分离并真空、30℃下干燥8小时而给出白色晶状固体的二氮嗪胆碱盐[71.51g，97％收率]。通过1HNMR、XRPD和HPLC的分析与指定结构和形式B一致。OVI分析显示2-MeTHF水平和MTBE水平分别为125ppm和191ppm，均在ICH指导原则以下。
4.3.2.8.二氮嗪胆碱盐在THF中250-g规模的合成
在以1∶4.7(v/v)体积比的THF和MTBE双溶剂系统中进行二氮嗪胆碱盐较大规模的制备。用经30分钟添加的、作为在MeOH中的45％溶液的氢氧化胆碱(1.0当量)处理作为在THF(745mL)中的热(62℃)悬浮液的二氮嗪。将所得溶液搅拌30分钟，然后冷至52℃以经45分钟添加MTBE(14体积)。在添加2体积共溶剂时观察到沉淀。然后允许所得浆体自然冷却至环境温度，然后用冰/水浴冷至0℃-5℃。通过真空过滤分离沉淀并且用冰冷的MTBE(约250mL)漂洗滤饼然后在30℃、真空中干燥38小时而给出白色晶状固体的二氮嗪胆碱盐(350.28g，97.7％收率)。通过1H NMR、XRPD和HPLC的分析与指定的形式B结构一致而保持高纯度和良好收率。
4.3.2.9.二氮嗪胆碱盐在THF中2-kg规模的合成
在搅拌和加热至55℃下用2.0kg二氮嗪和5.0-L THF填充12-L反应瓶。在搅拌下经过约2.5h将氢氧化胆碱(在甲醇中的45％溶液，2.32L)逐滴加入该反应混合物。将温度维持在60℃±5℃。在加入氢氧化胆碱后继续搅拌约30min。反应混合物在转移至预填充了2-L预过滤的THF的22-L反应瓶中时通过串联的10微米过滤器净化，向所述反应瓶中逐滴添加10-L预过滤的MTBE。将该反应混合物转移至另一瓶，所述另一瓶然后在将温度调节至＜5℃并搅拌约2h的情况下用另外的30-L预过滤的MTBE逐滴填充。通过真空过滤回收二氮嗪胆碱盐以提供2.724kg(94％)二氮嗪胆碱盐(99.8％，HPLC纯度)，通过1H NMR、IR和UV/可见光分析确定。
4.4.六甲基己二铵氢氧化物盐的制备
通过将50mg二氮嗪溶解于约7.5mL甲基乙基酮(MEK)而制备二氮嗪的六甲基己铵盐。将二氮嗪/MEK溶液在定轨摇床上、75℃下加热以保证溶出。向该溶液加入约2.17mL 0.1M六甲基己铵氢氧化物溶液(1摩尔当量)并将该溶液在75℃下搅拌另外的10分钟并然后以30℃/h的速率冷至室温。在减压下除去溶剂并且固体在真空中、55℃下和30英寸Hg下干燥。
4.5.获得二氮嗪盐和衍生物的失败
4.5.1.从碱金属氢氧化物获得盐的失败
美国专利第2,986,573号(“’573专利”)描述了在含水或非水溶液中、在碱金属醇盐存在下合成二氮嗪金属盐。根据’573专利，二氮嗪可溶解于碱金属溶液中并且在蒸发时获得盐。还描述了用于从非水介质形成盐的方法，其中二氮嗪和甲醇钠溶解于无水甲醇中并且蒸发溶剂以获得白色固体的二氮嗪钠盐。
试图通过’573专利中描述的方法从碱金属氢氧化物制备二氮嗪盐。通过将二氮嗪溶解于1M NaOH的碱性溶液中随后蒸发溶剂而在含水介质中进行盐的制备。得到固体并通过XRPD(X-射线粉末衍射)和NMR分析。然而，该分析证实所获得的固体是二氮嗪起始物质而不是盐。
通过在甲醇钠或甲醇钾存在下将二氮嗪溶解于无水甲醇中并且在60℃下搅拌该混合物15分钟而在非水介质中进行盐的制备。然后在搅拌下将该混合物冷至室温。约2小时后，将固体回收、通过过滤分离并真空干燥。通过XRPD分析证实得到的固体是二氮嗪起始物质而不是盐。
4.5.2.根据’573专利在甲醇或乙醇中制备盐
根据’573专利描述的方法，使用22种不同的抗衡离子尝试在甲醇和乙醇中制备二氮嗪盐。例如，将20mg二氮嗪溶解于5mL乙醇并搅拌和加热以保证二氮嗪的溶出。向搅拌的溶液加入约1摩尔当量的甲醇钠。在60℃下搅拌该溶液约10-15分钟，然后约2小时冷至室温。将所得固体沉淀在氮气流下浓缩并通过过滤收集。产物在真空下干燥并通过XRPD分析。如图15所示，从甲醇钠试验中收集的固体(以及从在类似条件下进行的甲醇钾试验中收集的固体)的XRPD表明固体是二氮嗪起始物质并且没有制备出钠盐或钾盐。在图15中，(a)是游离形式的二氮嗪的XRPD图，(b)是在甲醇中的甲醇钾的产物的XRPD图，并且(c)是在甲醇中的甲醇钠的产物的XRPD图。
虽然不希望受限于任何理论，但相信对于通过’573专利的方法(即，在诸如甲醇或乙醇的醇存在下)制备二氮嗪盐的失败的可能的解释是醇可能对二氮嗪的碱金属盐的稳定性有影响。这得到二氮嗪的碱金属盐(钠和钾)的UV光谱分析的支持。通过二氮嗪与NaOH或KOH在MEK中的反应合成了二氮嗪的钠盐和钾盐。元素分析、NMR和XRPD证实了盐的形成。
在钠盐或钾盐在乙腈中溶出时，对于λ最大，UV光谱显示了游离形式的二氮嗪的约268nm向钾盐和钠盐的约298nm的红区方向的位移(见图1)。类似地，这些盐可通过升高pH至9.0以上而在水溶液中稳定。使用UV光谱测定了在pH9.0处的最大吸收的类似位移。然后将pH从大于9.0调节至小于6.2导致盐的水解，如通过二氮嗪游离碱的UV吸收图的回收所测定(见图2)。作为对照，当钠盐或钾盐溶解于甲醇中时，该盐的UV-可见光谱与二氮嗪起始物质的相同(见图3)。
这些结果证明，使用甲醇作为溶剂与二氮嗪碱金属盐的合成不相容。此外，结果表明了在诸如甲醇的醇存在下对二氮嗪的碱金属盐(或任何其他盐)的分离也许是不可能的。
4.5.3.由酸性抗衡离子获得盐的失败
还使用酸性抗衡离子尝试了与二氮嗪的盐形成，所述酸性抗衡离子例如，盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、富马酸、苯甲酸、十一碳烯酸、水杨酸和奎尼酸。然而，在任何溶剂中对于任何酸均未观察到盐形成。
例如，100mg二氮嗪溶解于50mL丙酮并加热至35℃。向搅拌的溶液中加入约4.65摩尔当量的HCl。允许反应混合物冷至室温约3小时，未观察到沉淀。真空除去溶剂。所得固体通过XRPD分析并且观察到的XRPD图与游离形式二氮嗪起始物质的一致。在所有情况下，在所有尝试的溶剂中尝试从酸合成二氮嗪盐均不成功。
4.6.式V-VIII化合物的盐的制备
约300mg(1.4mmol)溶解于45mL乙腈中制备了3-氨基-4-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物的氯化物的盐。将该混合物加热至约75℃并搅拌30min。向该搅拌的溶液中逐滴加入约1摩尔当量的HCl并在75℃下搅拌约30min。将混合物冷至室温并在减压下除去溶剂，得到作为固体的氯化物的盐。
约300mg(1.4mmol)溶解于45mL乙腈中制备了3-氨基-4-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物的钠盐。将该混合物加热至约75℃并搅拌30min。向该搅拌的溶液中逐滴加入约1摩尔当量的NaOH并在75℃下搅拌约30min。将混合物冷至室温并在减压下除去溶剂，得到作为固体的钠盐。
5.制备的二氮嗪盐的表征
通过X-射线粉末衍射(XRPD)、UV-可见光谱和NMR证实所期望的盐的合成。所有光谱与游离形式的二氮嗪(即，不是盐)的光谱相比较。还进行了差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、FTIR(傅立叶变换红外光谱)、NMR、UV-可见光谱和吸湿分析。
5.1.试验过程
使用Mettler 822DSC，通过当样品以10℃/min的速率从30℃加热至300℃-500℃之间时测定由样品释放的能量的量而进行DSC分析。DSC分析的典型的应用包括确定熔点温度和熔化热；测量玻璃化转变温度；固化和结晶研究；和相变的鉴定。
使用Mettler 851SDTA/TGA，通过当样品以10℃/min的速率从30℃加热至230℃时测量作为增加的温度的函数的重量损失而进行TGA测定。TGA可用于分析解吸和分解行为、表征氧化行为、设置烧尽(burnout)或老化(conditioning)参数(温度/缓变率/时间)和确定化学组成。
使用Cu Kα，40kV，40mA X-射线管，用Shimadzu XRD-6000系统分析XRPD样品。发散和散射狭缝为1.00度(deg)，并且接收狭缝为0.30mm。以2度/min的扫描速率、以0.04度的步长、在3.0度-45.0度的范围连续扫描样品。
使用带有智能持久性(Smart Endurance)衰减全反射(ATR)附加装置的Thermo-Nicolet Avatar 370测定傅立叶变换红外光谱。对形成的背景噪音校正而分析压制的样品。使用IR谱可鉴定有机化合物的化学键和分子结构。衰减全反射(ATR)允许在小到10-15微米区域内分析有机和无机的薄膜。
使用带有4mm CP/MAS H-X探针的400MHz Bruker Avance进行核磁共振(NMR)。通过取5mg-10mg样品溶解于约0.78mL DMSO-d6而实现1H NMR光谱的获取。使用1.0秒的脉冲延迟、10微秒(30°)的脉冲宽度、进行16次或32次扫描，获得光谱。
用Perkin-Elmerλ25分光计进行UV光谱法。将样品溶解于pH在5.6和10之间的乙腈、水和缓冲液系统中。在背景校正下使用1cm路径长度在340nm和190nm之间获得光谱。
使用Hiden IGAsorp吸湿仪进行吸湿分析。首先将样品在0％相对湿度、25℃下干燥直至达到平衡重量或最多4小时。然后使样品经过以10％梯度从10％-90％相对湿度的等温(25℃)扫描。允许样品平衡至每个点的渐进重量(asymptotic weight)，最多4小时。吸收后，以-10％梯度进行从85％相对湿度(在25℃)的解吸扫描，再次允许样品平衡最多4小时。解吸后所得样品在80℃下干燥2小时并通过XRPD分析。
5.2.游离形式的二氮嗪表征
通过XRPD、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、吸湿、1HNMR、FTIR和UV-可见光谱法表征游离形式的二氮嗪以提供用于与盐的比较的基线。游离形式的二氮嗪是高度结晶的，如XRPD图所示(见图4(a))。DSC在330℃显示大的吸热事件，并且TGA显示游离形式的二氮嗪是无水的，其中二氮嗪显示在200℃以下无重量损失并且在230℃以下仅0.2％的重量损失。游离形式的二氮嗪的吸湿显示该物质是非吸湿性的。在25℃、0-90％相对湿度(RH)之间测试二氮嗪对水的吸收，显示在60％RH下约0.04重量％的吸收和在90％RH下0.20重量％的吸收。分子不形成稳定的水合物，如由解吸期间缺乏滞后所表明。此外，二氮嗪的XRPD图在吸收水之前和之后显示相同的晶形。
游离形式的二氮嗪在中性水溶液中进行的UV-可见光谱测定显示在约268nm的λ最大。在乙腈中，λ最大为264nm，表明小的溶剂化变色位移(solvatochromic shift)。如图2所示，随着pH增加，由于分子的电子的变化，λ最大也从约265nm增加至约280nm。
还进行研究以评价在热应力下转化和降解的可能性。在封闭环境中、60℃下将样品避光加热约14天。二氮嗪在7天或14天显示无转化或降解。就XRPD和DSC而论，发现二氮嗪样品与起始物质一致。
使用水、异丙醇、二氯甲烷和甲苯，在室温、没有光的条件下对游离形式的二氮嗪进行浆体研究以确定固体形式的相互转化的倾向。将约20mg游离形式的二氮嗪搅拌14天。XRPD、DSC和HPLC的分析与起始物质一致，表明游离形式的二氮嗪不转化为可选择的晶形。
5.3.二氮嗪钠盐的表征
分析了二氮嗪钠盐的XRPD图，表明该物质是晶体(见图4(d))。DSC分析表明在448℃发生主要的放热事件。在400℃以下的少量转化可能是由于样品缺陷。TGA分析显示在120℃下0.2％和0.03％的重量损失，其可能是结合的溶剂的结果。在25℃下从0-90％相对湿度进行的吸湿显示该物质是吸湿性的，因为样品在90％相对湿度下潮解。该样品在60％RH下吸收1.2重量％的水且在80％RH吸收6.6重量％的水。在65％和55％RH解吸时观察到滞后，表明可能的水合物形成。(虽然吸收水的量小于0.5摩尔，但注意可能的水合物形成)。如所预期的，由于芳香系统的变化，1H NMR显示钠盐的芳香共振和甲基共振中的化学位移。见图5，显示游离形式的二氮嗪(a)和二氮嗪的钠盐(c)的NMR谱。FTIR显示该钠盐预期的变化。
所述盐的元素分析表明在稍微低(约3.4％)的钠百分比下以约1∶1的比例形成所述盐。这种缺乏可能是由于基质效应，因为NMR显示该样品具有相对高的纯度。
在中性水溶液中的UV-可见光测量显示约271nm的λ最大(见图1)。该值稍微高于游离形式的二氮嗪(265nm)。在乙腈中，钠盐的λ最大显示到约296nm的溶剂化变色位移(见图3)。预期溶液pH的增加产生从约265nm至约280nm的红移
在室温下，在pH 2、7和12的10mM磷酸盐缓冲液中进行的溶解度测定显示二氮嗪钠盐的溶解度分别为13.0mg/mL、18.1mg/mL和48.6mg/mL。
按照对游离形式的二氮嗪盐所描述进行热应力下的形式转化和降解，并且显示该盐经14天的时段具有很小的改变形式或降解的倾向。类似地，按照对游离形式的二氮嗪所描述，在正-庚烷、二氯甲烷和甲苯中进行浆体研究显示没有互相转化的倾向。见图6，其中(a)是二氮嗪的钠盐的XRPD图，(b)是在浆体研究后的该钠盐的XRPD图，并且(c)是游离形式的二氮嗪的XRPD。
5.4.二氮嗪钾盐的表征
分析了二氮嗪钾盐的XRPD图，表明该物质是晶体(见图4(b))。DSC分析显示在128℃和354℃两个主要的放热事件(见图7)。由于样品杂质或存在溶剂，小的吸热作用是可能的。TGA分析显示在220℃以下7.7％的重量损失，这可能是吸湿的结果(见图8)。对于二氮嗪盐的一水化物的理论重量损失为6.6％。在25℃下、从0-90％相对湿度进行的吸湿表明该物质是吸湿的，因为样品在90％相对湿度下潮解，表明38.3重量％的水。该样品在60％RH下吸收5.4重量％的水。在解吸时观察到滞后，然而该物质被确定为从0-30％RH为半水合物而从35％-75％为一水化物。解吸分析后的XRPD表明该样品已经变为可选择的晶形。如所预期的，由于芳香系统的变化，1HNMR显示钠盐的芳香共振和甲基共振中的化学位移。(见图5，显示游离形式的二氮嗪(a)和二氮嗪钾盐(b)的谱图)。FTIR显示该钾盐预期的变化。
所述钾盐的元素分析表明在稍微低(约1.6％)的钾百分比下以约1∶1的比例形成所述盐。这种缺乏可能是由于基质效应，因为NMR显示该样品具有相对高的纯度。
二氮嗪钾盐在中性水溶液中的UV-可见光测量显示约265nm的λ最大，其等价于二氮嗪游离形式的λ最大(见图1)。在乙腈中，钾盐的λ最大显示到约296nm的溶剂化变色位移(见图3)。钾盐用于pH依赖性研究并且显示溶液pH的增加导致从约265nm至约280nm的λ最大的红移
在室温下，在pH2、7和12的10mM磷酸盐缓冲液中进行的溶解度测定显示二氮嗪钠盐的溶解度分别为9.9mg/mL、14.4mg/mL和43.0mg/mL。钾盐比游离形式的二氮嗪显示较大的溶解度并且显示与二氮嗪钠盐相近的溶解度。溶解度分析后得到的固体的XRPD图表明该钾盐已经变回游离形式的二氮嗪物质。
按照对游离形式的二氮嗪盐所描述进行热应力下的形式转化和降解的倾向。样品在7天和14天后的XRPD图与钾盐起始物质相比较显示独特的峰。14天后的DSC分析也显示独特的峰。使用梯度面积百分比检测(gradient area percent assay)，HPLC未显示该钾盐的任何显著的降解。
按照对游离形式的二氮嗪所描述，在正-庚烷、二氯甲烷和甲苯中进行浆体研究显示没有互相转化的倾向。样品在7天和14天后的XRPD分析显示与对于热应力研究中观察到的相似的独特的峰。见图9，其中(a)是二氮嗪钾盐的XRPD图，(b)是在甲苯中的浆体研究后的二氮嗪钾盐的XRPD图，并且(c)是在甲苯中的浆体研究14天后的二氮嗪钾盐的XRPD图。在14天后的DSC分析与起始物质相比也显示独特的峰。使用梯度面积百分比检测的HPLC未显示在研究后的任何显著的降解。
5.5.二氮嗪胆碱盐的表征
分析了二氮嗪胆碱盐的XRPD图，表明该物质是晶体(见图10(b))。DSC分析显示在167℃主要的放热事件(见图11)。在119℃观察到较小的吸热事件并且可能是由于样品杂质或存在残余溶剂。TGA分析显示在100℃和140℃之间0.8％的重量损失，这可能是残余溶剂的结果(见图12)。在25℃下从0-90％相对湿度进行的吸湿显示该物质是吸湿的，因为样品在80％相对湿度下吸收超过28％并在90％RH下潮解。在解吸时未观察到滞后，表明该胆碱盐不形成稳定的水合物。解吸分析后的XRPD图表明该样品在水合和随后的解吸期间已经变为可选择的晶形(见图13(c))。1H NMR与1∶1摩尔比的二氮嗪和抗衡离子一致，并且在芳香共振和甲基共振的化学位移上具有所预期差异，如所预期的是因为由于胆碱抗衡离子的存在，在芳香系统中的局部环境的变化(见图14(b))。FTIR显示胆碱盐的预期的变化，与钠盐和钾盐所观察到的类似。
所述胆碱盐的元素分析表明该盐以约1∶1的比例形成。这与1HNMR一致。
二氮嗪胆碱盐在中性水溶液中的UV-可见光测量显示约268nm的λ最大，其与二氮嗪游离形式的265nm的λ最大接近。在乙腈中，胆碱盐的λ最大显示到约296nm的溶剂化变色位移，这与二氮嗪的钠盐和钾盐一致。钾盐用于pH依赖性研究并且显示溶液pH的增加导致从约265nm至约280nm的λ最大的红移
在室温下，在pH 2、7和12的10mM磷酸盐缓冲液中进行的溶解度测定显示二氮嗪钠盐的溶解度分别为28.2mg/mL、41.5mg/mL和大于293mg/mL。胆碱盐在允许平衡12小时后显示出比游离形式的二氮嗪更大的溶解度。溶解度分析(仅在pH2和pH7)后获得的固体的XRPD图显示胆碱盐已变回游离形式的二氮嗪物质。
按照对游离形式的二氮嗪盐所描述进行胆碱盐在热应力下的形式转化和降解的倾向。样品在7天和14天后的XRPD分析显示XRPD图与起始物质一致，并且存在另外的独特的峰(在14天后比在7天后存在更独特的峰)。14天后的DSC分析未显示任何显著差异，在117℃有小的吸热并在168℃有大的吸热(最初的DSC显示在119℃的吸热和在167℃的大的吸热)。使用梯度面积百分比检测，HPLC未显示该胆碱盐的任何显著的降解。
按照对游离形式的二氮嗪所描述，在正-庚烷、二氯甲烷和甲苯中进行浆体研究显示没有互相转化的倾向。样品在7天和14天后的XRPD分析显示与起始物质相关的信号，同时存在另外的独特的峰(见图13(c))。来自正-庚烷的样品的浆体研究的XRPD图显示与起始物质相关的信号以及其他另外的独特的信号。来自二氯甲烷和甲苯的浆体样品的XRPD图与热研究和吸湿分析后得到的谱图一致。14天后的DSC分析显示在109℃的小的吸热和在167℃的主要的吸热。使用梯度面积百分比检测的HPLC未显示在研究后的任何显著的降解。
5.6.二氮嗪的六甲基己二铵氢氧化物(HHDADH)盐的表征
分析了二氮嗪的HHDADH盐的XRPD图，显示该物质是晶状固体(见图10(c))。1H NMR谱的积分与2∶1摩尔比的二氮嗪和抗衡离子一致(其中HHDADH抗衡离子是二价的)，并且在芳香共振和甲基共振的化学位移上具有所预期的差异，这是因为由于胆碱抗衡离子的存在而在芳香系统中的局部环境的变化(见图14(c))。由UV-可见光测定的二氮嗪的HHDADH盐在乙腈中的λ最大是296nm，这与二氮嗪的钠盐、钾盐和胆碱盐一致。
在表14中显示了对游离形式的二氮嗪和二氮嗪钾盐、钠盐、胆碱盐和六甲基己二铵氢氧化物盐的表征的概述。
表14：二氮嗪和盐的表征和溶解度的概述
试验 游离形式 二氮嗪钾盐 二氮嗪钠盐 二氮嗪胆碱盐 HHDADH XRPD 晶体 晶体 晶体 晶体 晶体 FTIR 一致 一致 一致 一致 不适用 DSC 在330℃一 次吸热 在300℃以下多 次吸热 在400℃以上 一次吸热 在200℃以下 两次吸热 不适用 在含水 乙腈 中的UV 268nm 264nm 265nm 296nm 271nm 296nm 268nm 296nm 不适用 296nm TGA ＜1％ 7.7(一水合物 6.7％) ＜1％ ＜1％ 不适用 吸湿 非吸湿 无滞后 潮解 半/一水合物 潮解 可能半水合物 潮解 无滞后 不适用
试验 游离形式 二氮嗪钾盐 二氮嗪钠盐 二氮嗪胆碱盐 HHDADH 溶解度 pH2.0 pH7.0 pH12.0 0.4mg/mL 0.04mg/mL 4.8mg/mL 9.9mg/mL 14.4mg/mL 43.0mg/mL 13.0mg/mL 18.1mg/mL 48.6mg/mL 28.2mg/mL 41.5mg/mL ＞293mg/mL 不适用
对二氮嗪游离碱形式和二氮嗪胆碱盐进行另外的溶解度研究，如表15中报导。每个测定进行两次，在100mM磷酸盐缓冲溶液中，pH7.00，使每个样品成浆。然后使用0.1N磷酸溶液将两份样品滴定至pH7.0和pH8.8，然后在环境温度下搅拌18h。此时以后，将所有样品离心，并且用流动相(MeCN/水)稀释上清液。然后通过HPLC分析使用二氮嗪的校准曲线获得溶解度。在表15中，术语“二氮嗪，游离形式”是指二氮嗪的游离碱；术语“二氮嗪，胆碱盐”是如本文所述的二氮嗪的胆碱盐；术语“二氮嗪，胆碱盐，磨碎的”是指通过本文所述的方法被磨碎的二氮嗪的胆碱盐。表15表明，在100mM、pH7的磷酸盐缓冲液中和用0.1N磷酸滴定至pH为约6.8至8.8的情况下，溶解度相对于在pH10-11时的溶解度被显著抑制。此外，当与母体游离碱比较时，发现二氮嗪胆碱盐具有增加的溶解度。
表15：二氮嗪和二氮嗪胆碱盐的溶解度概述。
样品 样品 的量 (mg) 磷酸盐缓 冲液的量 (mL) 1N H3PO4 (mL) 用0.1N H3PO4滴 定后的 pH 18h成 浆后的 pH 溶解度 [mg/mL] 二氮嗪，游 离形式 49.23 1 0.01 6.87 6.90 0.07 二氮嗪，游 离形式 47.64 1 --- 7.30 7.31 0.07 二氮嗪，胆 碱盐 44.34 1 0.15 7.22 7.45 0.12 二氮嗪，胆 碱盐 48.26 1 0.11 8.81 8.64 0.18 二氮嗪，胆 碱盐，磨碎的 45.35 1 0.14 7.32 7.36 0.12
样品 样品 的量 (mg) 磷酸盐缓 冲液的量 (mL) 1N H3PO4 (mL) 用0.1N H3PO4滴 定后的 pH 18h成 浆后的 pH 溶解度 [mg/mL] 二氮嗪，胆 碱盐，磨碎的 53.15 1 0.16 8.50 8.52 0.20 二氮嗪，胆 碱盐 50.0 1 --- --- 10.57 42.11 二氮嗪，胆碱 盐，磨碎的 50.0 3 --- --- 10.52 32.88
“---“表示未进行滴定
6.二氮嗪盐的多晶型形式
描述了二氮嗪盐的多晶型形式、表征及其制备。
6.1.二氮嗪胆碱盐的多晶型形式
6.1.1.二氮嗪的胆碱盐的多晶型形式B的制备示范
用二氮嗪(5g)、MEK(750mL)和氢氧化胆碱(5.25g 50重量％水溶液)填充1-L圆底烧瓶并加热至77℃。允许该混合物冷至约-30℃并过滤以除去不溶的棕色残余物。然后在减压下浓缩滤液以提供黄色的油，该油在真空中、55℃和30英寸Hg下干燥而提供约7.8g蜡状固体。该固体在真空中、55℃和30英寸Hg下干燥而提供7.13g晶状固体的二氮嗪胆碱盐。元素分析。理论：C 46.77％、H 6.04％和N 12.59％。测量：C 45.44％，H 5.98％和N 11.46％。
6.1.2.二氮嗪的胆碱盐的多晶型形式B的表征
通过XRPD、DSC和1NNMR分析二氮嗪的胆碱盐的多晶型形式B。如图16所示，二氮嗪的胆碱盐的两种鉴定的多晶型形式显示不同的XRPD图。见图16，其中(a)显示二氮嗪的胆碱盐的多晶型形式A并且(c)显示二氮嗪的胆碱盐的多晶型形式B。
如图17所示，二氮嗪的胆碱盐的多晶型形式B的1H NMR显示与多晶型形式A没有变化。
在25℃、从0-80％相对湿度(RH)进行的二氮嗪胆碱盐多晶型形式B晶体结构的吸湿显示该物质是吸湿的，因为样品在70％相对湿度吸收超过14.5％并在80％RH潮解。解吸分析后的XRPD图表明样品在水合和随后的解吸期间保持形式B晶体结构。
在室温下，在pH2、7和12的10mM磷酸盐缓冲液中进行的溶解度测定显示二氮嗪胆碱盐的形式B晶体结构的溶解度分别为32.8mg/mL、80.1mg/mL和216mg/mL。溶解度分析(在pH2和pH7)之后获得的固体的XRPD图表明二氮嗪胆碱盐的形式B仍然存在。
对每种形式进行浆体试验(slurry experiment)以确定转化的倾向并探求可能的新的和/或独特的形式。在使形式B在CH2Cl2、正-庚烷和甲苯成浆时未观察到形式转化。
6.1.3.从二氮嗪的胆碱盐的多晶型形式B制备二氮嗪的胆碱盐的多晶型形式A的示范
将约20mg二氮嗪胆碱盐的形式B多晶型物加入约1mL丙酮中并加热至约55℃。将该混合物趁热过滤并置于冷藏室(4℃)16小时。未观察到沉淀。使用温和的氮气流将溶剂蒸发至干。所得固体也在真空中、室温下和30英寸Hg下干燥。XRPD分析显示所述盐已从形式B多晶型物转化为形式A多晶型物。
6.1.4.二氮嗪的胆碱盐的多晶型形式A的表征
形式A是二氮嗪胆碱的无水晶形，在DSC中，在约165℃具有吸热事件(见图20)。形式A的XRPD图与形式B的相比是独特的，如图21中所示。FTIR(ATR)谱又表明了两种形式之间的不同。1H NMR分析提供了与二氮嗪和1∶1比例的化合物/抗衡离子一致的谱。NMR数据还显示二氮嗪结构的磁环境在游离形式和多晶型物形式之间发生改变，这通过芳香质子共振和甲基质子共振的化学位移的移动而证明。此外，未观察到由于胺质子引起的共振，表明溶液中的去质子化。通过TGA的重量损失为小于1％并且可能是由于残余溶剂。重量损失的温度是100℃以上，这表明溶剂可能已经结合(即，溶剂合物物质)。在25℃下从0至80％RH(吸附)和75％至0％(解吸)进行的吸湿分析表明形式A是吸湿的固体，在60％RH显示2.4重量％水。发现样品在高于75％RH潮解。作为对照，形式B也是吸湿的并且在60％RH显示7.4重量％水并在80％RH潮解。吸湿试验后的XRPD分析提供了与形式A一致的图。对于两种形式，在pH2、7和12的磷酸盐缓冲液中进行的溶解度研究显示了不同，形式A分别显示为28mg/mL、41mg/mL和＞293mg/mL。使用具有HPLC校准曲线的面积-百分比计算确定溶解度浓度。对每种形式进行浆体试验以确定转化的倾向并了解是否可产生独特的形式。在使形式A在CH2Cl2、正-庚烷和甲苯中成浆时，在7天后观察到转化为形式B。根据奥斯特瓦尔德的阶段定律(Ostwald′s Rule of Stages)，这些结果表明在这些条件下形式A没有形式B在热力学上稳定。
6.1.5.对二氮嗪胆碱盐的多晶型形式的筛分
在一系列的结晶和浆体条件下进行二氮嗪胆碱盐的多晶型物筛分研究。如本文所述，在本研究期间观察到二氮嗪胆碱盐形式A和形式B的相互转化。使用本文所述的技术和过程对由本研究得到的二氮嗪胆碱盐的每种多晶型形式进行表征。表征试验的概述列于表16中。
表16.在筛分研究中的二氮嗪胆碱盐的形式A和形式B的表征
试验 形式A 形式B XRPD＊ 晶体 晶体 DSC 吸热≈165℃ 吸热≈160℃ TGA ＜1％ ≈1％ FTIR(ATR)＊＊ 与结构一致 与结构一致
试验 形式A 形式B 1H NMR 与1∶1的比例一致 与1∶1的比例一致 吸湿 吸湿-在90％RH潮解 吸湿-在80％RH潮解 溶解度 pH2：28mg/mL pH7：41mg/mL pH12：＞293mg/mL pH2：33mg/mL pH7：80mg/mL pH12：216mg/mL 热 在60℃下14天后开始转 化为形式B 在60℃下14天后是稳定的 浆体 在正-庚烷、甲苯和 CH2Cl2中7天后转化为 形式B 在CH2ClX、THF和叔-AmOH中14 天后是稳定的
*主峰(2-θ)：
形式A(9.8，10.5，14.9，17.8，17.9，18.5，19.5，22.1，22.6，26.2，29.6，31.2)；
形式B(8.9，10.3，12.0，18.3，20.6，24.1，24.5，26.3，27.1，28.9)。
**独特的FTIR (ATR)吸收(cm-1)：
形式A(2926，2654，1592，1449，1248)；
形式B(3256，2174，2890，1605，1463，1235)。
6.1.5.1.在有机溶剂中的溶解度筛分
使用作为50重量％的水溶液的氢氧化胆碱在MEK中制备的二氮嗪胆碱(见以上)在以下溶剂中显示一定的溶解度：乙腈、丙酮、乙醇、IPA、MEK、DMF和甲醇。选择这些溶剂是由于在功能性、极性和沸点以及它们溶解二氮嗪的能力的不同。对溶解盐显示较差能力的其他溶剂用作抗溶剂和用于浆体试验中，其中观察到一定的溶解度：二噁烷、MTBE、EtOAc、IPAc、THF、水、环己烷、庚烷、CH2Cl2和甲苯。
基于表17中概述的溶解度筛分选择用于在筛分期间的结晶的溶剂。二氮嗪胆碱从所有条件下的结晶提供全部的两种形式，形式A和形式B。发现形式A和形式B是二氮嗪胆碱的无水多晶型物。观察到形式B从使用的大多数溶剂中产生。难以大规模(＞50mg)分离纯的形式A，因为在较小规模上(约50mg或更小)观察到的形成形式A的条件被发现在较大规模上导致形式B或两种形式的混合物。基于室温浆体试验，发现无水形式B是在本研究中热力学上最稳定的。形式A在使用的所有浆体溶剂(slurry solvent)中易于转化为形式B。
表17.对二氮嗪胆碱盐的溶解度筛分
溶剂 化合物 (mg) 溶剂 (mL) 浓度 (mg/mL) 温度 (℃) 可溶 MeCN 1.7 0.25 ＞6.80 室温 是 二噁烷 1.4 5.00 0.28 55 否 丙酮 1.9 0.25 7.60 55 是 MTBE 2.4 5.00 0.48 55 否 EtOH 1.5 0.25 ＞6.00 室温 是 EtOAc 1.2 5.00 0.24 55 否 IPAc 1.4 5.00 0.28 55 否 IPA 1.8 0.25 7.20 55 是 THF 1.1 5.00 0.22 55 否 MEK 1.8 1.00 1.80 55 是 DMF 1.2 0.25 ＞4.80 室温 是 水 2.0 5.00 0.40 55 否 MeOH 1.9 0.25 7.60 55 是 环-己烷 2.0 5.00 0.40 55 否 庚烷 1.9 5.00 0.38 55 否 CH2Cl2 1.3 5.00 0.26 55 部分 甲苯 1.4 5.00 0.28 55 否
6.1.5.2.单-溶剂结晶
快速冷却法：将二氮嗪(约20mg)称量至小瓶并加入足够的溶剂(开始用0.25mL)直至在升高的温度下物质完全溶解。热过滤后将小瓶置于冷藏室(4℃)16小时。冷却过程后，观察到样品沉淀，该沉淀通过过滤分离。使用温和的氮气流将未显示沉淀的小瓶蒸发至干。在真空中、环境温度下和30英寸Hg下将所有固体干燥。
慢速冷却法：将二氮嗪(约30mg胆碱盐)称量至小瓶并加入足够的溶剂直至在升高的温度下物质进入溶液。然后在热过滤后将小瓶以20℃/h的速率缓慢冷至室温并在室温下搅拌1-2小时。在真空中、环境温度下和30英寸Hg下将所有固体干燥。
基于最初的溶解度研究，选择7种溶剂用于快速冷却结晶：乙腈、丙酮、乙醇、IPA、MEK、DMF和甲醇。表18显示使用的溶剂列表和溶解物质所需溶剂的量。在冷却过程后观察到在样品#2、#3、#5和#6中的沉淀，固体通过过滤分离。使用温和的氮气流将其他样品(#1、#4和#7)蒸发至干。通过XRPD分析发现对于除了#2样品(与游离形式一致)和#5样品(与具有观察到的优选取向的形式B一致)外的所有的固体，二氮嗪胆碱盐与形式A一致。
表18.使用快速冷却法的二氮嗪胆碱盐的单-溶剂结晶
项目 溶剂 BP (℃) 化合物 (mg) 溶剂量 (mL) 浓度 (mg/mL) 温度 (℃) 沉淀 形式 1 丙酮 56 21.0 1.00 21.00 55 否/蒸发 A 2 MeOH 64 20.3 0.25 81.20 55 是 FF* 3 EtOH 78 21.3 0.25 85.20 62 是 A 4 MEK 80 19.6 1.25 15.68 75 否/蒸发 A 5 MeCN 81 20.6 0.25 82.40 55 是 独特的 6 IPA 82 22.8 0.25 91.20 62 是 A 7 DMF 153 26.0 0.25 104.00 55 否/蒸发 A
根据从快速冷却试验得到的数据，选择显示固体沉淀的4种溶剂用于慢速冷却试验：MeOH、EtOH、MeCN和IPA(表19)。通过XRPD发现除了项目#1和项目#2外的所有获得的胆碱盐的可分析固体与形式B一致，所述项目#1与二氮嗪游离形式一致而所述项目#2不是可分析的。将项目#2的母液浓缩至干并通过XRPD分析残余固体而发现该固体是形式B物质。由于在甲醇中从单溶剂结晶获得游离形式的物质，三种更多的醇被测试用于使用快速和慢速冷却法的单溶剂结晶。表20和表21提供使用的溶剂的列表和溶解物质所需溶剂的量。相对于从全部三种溶剂中提供形式B物质的慢速冷却法，快速冷却法的XRPD图显示二氮嗪从异丁醇的游离形式、从异戊醇的形式B和从戊醇的形式A。
表19.使用慢速冷却法的二氮嗪胆碱盐的单溶剂结晶
溶剂 沸点 (℃) 物质 的量 (mg) 溶剂量 (mL) 浓度 (mg/mL) 温度 (℃) 沉淀 形式 MeOH 64 32.1 0.3 107.00 62 是 FF* EtOH 78 33.3 0.3 111.00 75 是 不可分析** MeCN 81 30.9 0.3 103.00 62 是 B IPA 82 33.7 0.3 112.33 80 是 B
表20.使用快速冷却法的二氮嗪胆碱盐的单溶剂结晶
溶剂 沸点 (℃) 物质 的量 (mg) 溶剂量 (mL) 浓度 (mg/mL) 温度 (℃) 沉淀 形式 异-BuOH 108 29.7 0.3 99.00 78 是 (sm)* 异-AmOH 130 29.6 0.3 98.67 82 是 B 叔-AmOH 102 29.5 0.3 98.33 95 否/蒸发 A
表21.使用慢速冷却法的二氮嗪胆碱盐的单溶剂结晶
溶剂 沸点 (℃) 物质 的量 (mg) 溶剂量 (mL) 浓度 (mg/mL) 温度 (℃) 沉淀 形式 异-BuOH 108 33.0 0.3 110.00 92 是 B 异-AmOH 130 28.2 0.3 94.00 92 是 B 叔-AmOH 102 29.0 0.4 72.50 92 是 B
胆碱盐单溶剂的快速和慢速冷却结晶的结果(见表19至表21)表明形式A更易于用快速冷却方法分离而形式B则用慢速冷却方法。
6.1.5.3.二元溶剂结晶
使用4种主要溶剂(MeOH、EtOH、IPA和MeCN)和9种共溶剂(MTBE、EtOAc、IPAc、THF、环-己烷、庚烷、甲苯、CH2Cl2和二噁烷)采用快速冷却方法(前面的)进行胆碱盐的二元溶剂结晶。XRPD图显示从MeOH与MTBE、EtOAc、IPAc、甲苯和二噁烷的混合物中得到形式B。如表22中所示，从MeOH与THF的混合物以及MeOH与CH2Cl2的混合物中在将溶剂蒸发至干后得到形式A。MeOH与环己烷和庚烷的混合物提供游离形式的二氮嗪。从EtOH、IPA和MeCN作为主要溶剂的快速冷却法中得到的所有固体均提供形式B物质。
表22.使用快速冷却法和作为主要溶剂的MeOH的二氮嗪胆碱盐的双溶剂结晶
二氮嗪的 量(mg) MeOH* (mL) 抗溶剂 量 (mL) 沉淀 形式 27.8 0.3 MTBE 1.4 是 B 30.7 0.3 EtOAc 6.0 是 B
二氮嗪的 量(mg) MeOH* (mL) 抗溶剂 量 (mL) 沉淀 形式 32.0 0.3 IPAc 6.0 是 B 31.9 0.3 THF 6.0 否/蒸发至于 A 29.5 0.3 环-己烷 2.0 是(少) FF** 30.2 0.3 庚烷 2.0 是 FF** 29.3 0.3 甲苯 6.0 是 B 32.0 0.3 CH2Cl2 6.0 否/蒸发至干 A 28.8 0.3 二噁烷 6.0 是 B
*固体在62℃溶解。
**游离形式的二氮嗪。
使用两种主要溶剂(IPA和MeCN)和9种共溶剂(MTBE、EtOAc、IPAc、THF、环-己烷、庚烷、甲苯、CH2Cl2和二噁烷)进行采用慢速冷却法的胆碱盐的二元溶剂重结晶。基于XRPD分析，由采用IPA和MeCN作为主要溶剂的慢速冷却法得到的所有固体提供形式B物质。二元溶剂结晶的结果表明形式B是二氮嗪胆碱的热力学最稳定的形式。
6.1.5.4.使用水作为共溶剂的二元溶剂结晶
在研究胆碱盐的水合物形成的尝试中，使用快速和慢速冷却法和作为共溶剂的水进行试验。
使用快速冷却法(前面的)，除了使用与水混溶的、不同的主要溶剂：丙酮、乙腈、DMF、IPA、异-BuOH、异-AmOH和叔-AmOH。在这些结晶中使用水作为共溶剂。通过XRPD分析，由采用水作为共溶剂的快速冷却法中得到的所有固体提供二氮嗪的游离形式物质。
为了比较由快速冷却法得到的结果，使用慢速冷却法和作为共溶剂的水进行一系列试验。所有获得的固体均通过XRPD分析并且提供了与二氮嗪游离形式一致的图。不希望受限于理论，这些结果表明用于结晶的条件造成胆碱盐的分解。在每个样品中获得少量第二产物(second crop)，但是仅有两个样品是可通过XRPD分析的并且显示样品是游离形式的物质。将所有母液蒸发至干，然后残余固体也通过XRPD分析而得到与胆碱盐的形式B一致的图。
6.1.5.5.亚稳区宽度估计
形式B：为了形成耐用的方法，需要理解在所考虑中的各种固体形式的溶解度概况。从实用的角度看，这涉及测量纯的形式的亚稳区宽度(MSZW)，由此，在明确的浓度和温度范围产生不同形式的饱和与过饱和曲线。然后这样的知识可用于设计结晶方案，所述方案将理想地促进所期望的形式的选择性晶体生长。
二氮嗪胆碱盐形式B在由MeCN/MeOH/MtBE(10∶1∶12，体积比)制成的溶剂混合物中显示中等的溶解度。如表23中所示，亚稳区的宽的宽度给出许多接种选择。在MSZW测量中，来自结晶物质的等分试样被取出并通过XRPD分析以保证在试验期间未出现晶型转化。实际上，物质在试验期间保持无变化。
表23.对于在MeCN/MeOH/MtBE(10∶1∶12)(v/v)中的二氮嗪胆碱盐形式B的亚稳区宽度
浓度 (mg/mL)进入温度(Temp.In)(℃)出温度(Temp.Out)(℃)温度范围(℃) 30.8 53.2 35.0 18.2 28.5 49.0 33.6 15.4 26.5 47.0 32.0 15.0 24.7 43.8 29.1 14.7 23.2 40.5 28.5 12.0 21.9 38.0 26.0 12.0
形式A：该形式的亚稳区宽度不可估计，因为该多晶型形式在试验期间转化为形式B。
6.1.5.6.二氮嗪胆碱盐形式A的结晶
在55℃下将二氮嗪胆碱盐(160.3mg)溶解于1mL IPA中，然后通过Millipore 0.45μM过滤器进入干净的小瓶。将该小瓶置于-20℃的制冷器中过夜。未观察到固体，然后用微量刮勺挂擦该瓶。将小瓶放回到制冷器中并在十分钟后观察到成核。通过真空过滤收集固体并用1mL MtBE洗涤。固体在真空中、40℃下和30英寸Hg下干燥而得到70mg(43.6％回收)形式A，通过XRPD测定。
6.1.5.7.二氮嗪胆碱盐形式B500-mg规模的结晶
在78℃下将二氮嗪胆碱盐(524.3mg)溶解于3mL IPA中，然后将该溶液冷至55℃以添加MeBE。加入MtBE(4mL)直至观察到成核。成核后，允许这一批以20℃/h的速率冷至室温。固体通过真空过滤收集并用1mLMtBE洗涤。固体在真空中、40℃下和30英寸Hg下干燥而得到426.7mg(81.3％回收)形式B，如通过XRPD所测定。
6.1.5.8.二氮嗪胆碱盐形式B的2-g规模的结晶
在78℃下将二氮嗪胆碱盐(2.0015g)溶解于5.5mL IPA中以提供澄清的溶液。使该溶液通过Millipore Millex FH 0.45μM过滤器。然后将该溶液冷至55℃。以1mL的部分、在部分之间2分钟的时间间隔加入MtBE。在第二次加入MtBE后观察到成核。允许该悬浮液以20℃/h的速率冷至室温并在该温度下搅拌16小时。固体通过真空过滤收集并用1mL MtBE洗涤。固体在真空中、40℃下和30英寸Hg下干燥而得到1.6091g(80.4％回收)形式B，如通过XRPD所测定。
6.1.5.9.形式杂质检测
通过将较少量的形式A加入形式B而制备二氮嗪胆碱形式A和形式B的混合物。将样品通过用研钵及研杵手工轻轻研磨约1分钟。然后通过XRPD分析分析样品。发现XRPD分析适于检测在形式B中5％的形式A。
6.2.二氮嗪钾盐的多晶型形式
在表24中列出对于二氮嗪钾盐的三种常见晶形的表征试验的概述。基于以下概述的溶解度筛分选择用于结晶的溶剂。二氮嗪钾盐从本文提供的所有条件中的结晶得到总共7种独特的晶形，A至G。在结晶筛分期间发现形式C、D和F是最常见的，并因此放大用于进一步表征。
表24.对于二氮嗪钾盐的表征试验的结果概述
试验 形式C 形式D 形式F XRPD＊ 晶体 晶体 晶体 DSC 187，360℃ 130，191，352℃ 191，363℃ TGA 8.4％** 4.5％** 13.1％** FTIR(ATR)＊ 与结构一致 与结构一致 与结构一致 1H NMR 与结构一致** 与结构一致 与结构一致** 吸湿 吸湿-在90％RH潮解 -在90％RH潮解 吸湿-在90％RH潮解 溶解度 不适用 pH2：29mg/mL pH7：33mg/mL pH12：59mg/mL 不适用 热 稳定(7天) 稳定(7天) 稳定(7天) 浆体 转化为形式D 转化为形式D 转化为形式D
*XRPD主峰(2-θ)：
形式A(6.0，8.1，16.3，17.7，18.6，19.1，22.9，23.3，23.7，24.7，25.4，26.1，28.2，29.6，30.2)；
形式B(8.5，10.8，16.9，18.2，21.6，25.5，26.1，28.9)；
形式C(5.7，6.1，17.9，23.9，25.1，37.3)；
形式D(5.7，6.2，8.1，8.5，8.8，16.9，18.6，23.2，24.5，25.8，26.1)；
形式E(6.7，7.1，14.1，21.2)；
形式F(8.5，9.0，18.7，20.6，23.5，27.5，36.3)；
形式G(5.2，5.5，13.1，16.5，19.3，22.8，24.8，26.4，28.7，34.1)；
*独特的FTIR(ATR)吸收(cm-1)：
形式A(1503，1374，1339，1207，1131，1056，771)；
形式B(1509，1464，1378，1347)；
形式C(1706，1208，1146，746)；
形式D(1595，1258，1219，890)；
形式E(1550，1508，1268，1101，1006)
形式F(1643，1595，1234，1145，810)
形式G(1675，1591，1504，1458，1432，1266，999，958，905，872).
**数据分别显示对于形式C、形式D和形式F的半摩尔当量的丙酮、水或二噁烷。
观察到二氮嗪钾形式C、D和F分别为二氮嗪钾的丙酮溶剂合物、半水合物和二噁烷溶剂合物。形式C是在结晶中使用丙酮时主要产生的丙酮溶剂合物。观察到形式D(半水合物)由使用的大部分溶剂产生。形式F是在二噁烷用作抗溶剂时产生的二噁烷溶剂合物。形式A、形式B、形式E和形式G在结晶中不是常见的。元素分析数据表明观察到的独特形式可能是混合物和/或存在残余溶剂。
基于提出的室温浆体试验，发现形式D是在本研究中公开的形式的热力学最稳定的形式。形式C和形式F在使用的所有浆体溶剂中易于转化为形式D。不希望受限于理论，由于使用非水溶剂，物质在从溶剂中除去时可能已转化为半水合物，形式D。
6.2.1.制备二氮嗪钾盐的多晶型形式A的示范
二氮嗪钾盐的多晶型形式A按照以上所述制备。
6.2.2.制备二氮嗪钾盐的多晶型形式B的示范
将二氮嗪(2.95g)与450mL甲基乙基酮合并，并加热至约77℃以溶解二氮嗪。以约20mL/min的速率向该溶液中加入约13mL 1M氢氧化钾、搅拌并允许冷至室温。在室温下搅拌该溶液～16h。在减压下除去溶剂并在真空中、57℃下和30英寸Hg下干燥残余固体而得到3.7g钾盐。
6.2.3.二氮嗪钾盐的多晶型形式B的表征
通过XRPD和1H NMR分析二氮嗪钾盐的形式B多晶型物。图18显示(a)二氮嗪钾盐的形式A多晶型物和(b)二氮嗪钾盐的形式B多晶型物的XRPD图。
二氮嗪钾盐的形式B多晶型物的1HNMR显示与形式A多晶型物没有变化。
6.2.4.从形式B制备二氮嗪钾盐的多晶型形式A的示范
将约20mg二氮嗪钾盐的形式B多晶型物加入2mL丙酮中并加热直至物质在55℃下完全溶解。将该溶液热过滤并置于制冷器中(4℃)16小时。未形成沉淀。使用温和的氮气流将溶剂蒸发至干并将所得固体在真空中、室温下和30英寸Hg下干燥。通过XRPD分析该固体以确定物理形式。见图18(a)。
6.2.5.从形式B制备二氮嗪钾盐的多晶型形式C
将约20mg二氮嗪钾盐的形式B多晶型物加入6mL乙酸乙酯中并加热直至物质在75℃下完全溶解。将该溶液热过滤并置于制冷器中(4℃)16小时。未形成沉淀。使用温和的氮气流将溶剂蒸发至干并将所得固体在真空中、室温下和30英寸Hg下干燥。通过XRPD分析该固体以确定物理形式。见图18(c)。
6.2.6.从形式B制备二氮嗪钾盐的多晶型形式D
将约20mg二氮嗪钾盐的形式B多晶型物加入0.3mL异丙醇中并加热直至物质在62℃下完全溶解。将该溶液热过滤并置于制冷器中(4℃)16小时。未形成沉淀。使用温和的氮气流将溶剂蒸发至干并将所得固体在真空中、室温下和30英寸Hg下干燥。通过XRPD分析该固体以确定物理形式。见图19(a)。
6.2.7.从形式B制备二氮嗪钾盐的多晶型形式E
将约20mg二氮嗪钾盐的形式B多晶型物加入2.5mL叔-戊醇中并加热直至物质在95℃下完全溶解。将该溶液热过滤并置于制冷器中(4℃)16小时。未形成沉淀。使用温和的氮气流将溶剂蒸发至干并将所得固体在真空中、室温下和30英寸Hg下干燥。通过XRPD分析该固体以确定物理形式。见图19(b)。
6.2.8.从形式B制备二氮嗪钾盐的多晶型形式F
将约20mg二氮嗪钾盐的形式B多晶型物加入0.6mL乙腈中并加热直至物质在80℃下完全溶解。将该溶液热过滤、加入6mL二噁烷，然后将溶液置于制冷器中(4℃)16小时。未形成沉淀。使用温和的氮气流将溶剂蒸发至干并将所得固体在真空中、室温下和30英寸Hg下干燥。通过XRPD分析该固体以确定物理形式。见图19(c)。
6.2.9.从形式B制备二氮嗪钾盐的多晶型形式G
将约22.3mg二氮嗪钾盐的形式B多晶型物加入0.5mL异戊醇中并加热直至物质在73℃下完全溶解。将该溶液热过滤、加入6mL乙酸异丙酯，然后将溶液置于制冷器中(4℃)16小时。未形成沉淀。使用温和的氮气流将溶剂蒸发至干并将所得固体在真空中、室温下和30英寸Hg下干燥。通过XRPD分析该固体以确定物理形式。见图19(d)。
如表25和表26所示，用于重结晶的溶剂和冷却速率(即，在结晶期间的快速冷却对慢速冷却)均影响在产物分离时得到的晶体结构。
表25.二氮嗪钾盐在多种溶剂中的快速冷却
溶剂 化合物 (mg) 溶剂 (mL) 回收 (mg) 形式 THF 20.8 6.5 14.2 B EtOAc 21.1 6.0 10.6 C MeCN 21.2 0.5 不适用 C+D IPA 22.7 0.3 不适用 D 水 20.6 1.5 不适用 游离形式 的二氮嗪 tAA 21.9 2.5 16.7 E
溶剂 化合物 (mg) 溶剂 (mL) 回收 (mg) 形式 IAA 19.7 0.3 不适用 D DMF 21.6 0.3 15.9 G
表26.二氮嗪钾盐在多种溶剂中的慢速冷却
溶剂 化合物 (mg) 溶剂 (mL) 回收 (mg) 形式 EtOAc 20.4 6.0 7.1 D MeCN 22.8 0.5 13.8 C IPA 21.5 0.3 13.2 C 水 20.9 1.5 1.2 游离形式 的二氮嗪 tAA 21.5 2.5 15.4 E IAA 20.6 0.3 6.6 D
6.2.10.通过二氮嗪钾盐在二元溶剂中的重结晶得到的多晶型物
如表27和表28所示，二氮嗪钾盐从多种二元溶剂系统中的重结晶也证明该钾盐转化为可选择的形式。使用乙腈作为主要溶剂在表27中显示并且使用丙酮作为主要溶剂在表28中显示。如表27中所示，使用甲基叔丁醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、环-己烷、庚烷、甲苯和二氯甲烷作为第二溶剂，二氮嗪钾盐的形式B多晶型物从乙腈中的重结晶全部得到该钾盐的形式D多晶型物。使用二噁烷作为第二溶剂从乙腈中重结晶得到二氮嗪钾盐的形式F多晶型物。
表27.在乙腈中重结晶
乙腈 (mL) 第二溶剂 化合物 (mg) 回收 (mg) 形式 0.6 MTBE 20.7 13.7 D 0.6 EtOAc 23.4 9.5 D
乙腈 (mL) 第二溶剂 化合物 (mg) 回收 (mg) 形式 0.6 IPAc 20.0 13.3 D 0.6 THF 20.3 6.4 D 0.6 环-己烷 20.4 9.6 D 0.6 庚烷 20.3 10.8 D 0.6 甲苯 23.6 16.1 D 0.6 二氯甲烷 21.3 12.7 D 0.6 二噁烷 20.7 12.6 F
如表28中所示，使用甲基叔丁醚、四氢呋喃和环-己烷作为第二溶剂，二氮嗪钾盐的形式B多晶型物从丙酮中的重结晶全部得到二氮嗪钾盐的形式A多晶型物。使用乙酸乙酯、庚烷、甲苯和二氯甲烷作为第二溶剂，从丙酮中的重结晶全部得到该钾盐的形式C多晶型物。使用乙酸异丙酯作为第二溶剂从丙酮中的重结晶得到二氮嗪钾盐的形式D多晶型物。使用二噁烷作为第二溶剂从丙酮中的重结晶得到二氮嗪钾盐的形式F多晶型物。
表28.在丙酮中的重结晶
丙酮 (mL) 其他溶剂 量 (mg) 回收 (mg) 形式 2.0 MTBE 20.2 13.9 A 2.0 EtOAc 21.6 4.8 C 2.0 IPAc 20.6 11.6 D 2.0 THF 20.9 12.0 A 2.0 环-己烷 21.3 12.3 A 2.0 庚烷 20.6 12.7 C 2.0 甲苯 20.4 13.3 C 2.0 二氯甲烷 21.1 13.0 C 2.0 二噁烷 20.4 12.5 F
6.2.11.对二氮嗪钾盐的多晶型形式的筛分
采用如下所述的一系列结晶条件进行二氮嗪钾盐的多晶型筛分研究。
6.2.11.1.对二氮嗪钾盐的多晶型形式的溶解度筛分
使用1M氢氧化钾水溶液在MEK中制备的二氮嗪钾在以下10种溶剂中显示一定的溶解性：丙酮、THF、EtOAc、MEK、MeCN、IPA、水、叔-AmOH、异-AmOH和DMF。选择这些溶剂是由于在功能性、极性和沸点以及它们溶解二氮嗪的能力的不同。提供差到好的溶解度的溶剂在二元/三元结晶中以及在浆体研究中用作抗溶剂。表29概述了溶解度筛分的结果。
表29.二氮嗪钾盐在多种溶剂中的溶解度
溶剂 化合物 的量 (mg) 溶剂 (mL) 浓度 (mg/mL) 温度 (℃) 可溶 MeCN 1.7 2.00 0.85 55 是 二噁烷 1.4 5.00 0.28 55 否 丙酮 1.6 4.00 0.40 55 是 MTBE 1.8 5.00 0.36 55 否 EtOH 2.2 0.75 2.93 55 是 EtOAc 1.8 5.00 0.36 55 否 IPAc 1.7 5.00 0.34 55 否 IPA 2.1 1.00 2.10 55 是 THF 1.8 5.00 0.36 55 部分 MEK 1.5 5.00 0.30 55 部分 DMF 1.6 0.25 ＞6.40 rt 是 水 1.5 5.00 0.30 55 否 MeOH 1.5 0.25 6.00 55 是 环-己烷 1.5 5.00 0.30 55 否
溶剂 化合物 的量 (mg) 溶剂 (mL) 浓度 (mg/mL) 温度 (℃) 可溶 庚烷 1.2 5.00 0.24 55 否 CH2Cl2 1.3 5.00 0.26 55 否 甲苯 1.4 5.00 0.28 55 否
6.2.11.2.对二氮嗪钾盐的多晶型形式的单溶剂筛分
使用以下10种溶剂进行钾盐的单溶剂结晶用于快速冷却法：丙酮、THF、EtOAc、MEK、MeCN、IPA、水、叔-AmOH、异-AmOH和DMF，并且使用6种溶剂(EtOAc、MeCN、IPA、水、叔-AmOH和异-AmOH)用于慢速冷却法。“快速”和“慢速”冷却法如上所述。4种溶剂被从慢速冷却试验中排除，因为它们在快速冷却试验期间不提供固体并且需要蒸发至干。表30和表31提供了可以使用的溶剂和溶解物质所需溶剂的量的列表。通过XRPD分析所有固体以确定物理形式并且观察到6个独特的图(形式A-E、形式G)。
表30.使用快速冷却的二氮嗪钾盐的单溶剂结晶
溶剂 BP (℃) 化合物 的量 (mg) 溶剂 的量 (mL) 浓度 (mg/mL) 温度 (℃) 沉淀 形式 丙酮 56 20.7 2.0 10.35 55 否/蒸发 A THF* 65 20.8 6.5 3.20 63 否/蒸发 B EtOAc 76 21.1 6.0 3.52 75 是 C MEK 80 20.2 4.0 5.05 75 否/蒸发 A MeCN 81 21.2 0.5 42.40 80 是 C+D IPA 82 22.7 0.3 75.67 62 是 D 水 100 20.6 1.5 13.73 95 是 FF 叔-AmOH 103 21.9 2.5 8.76 95 是 E 异-AmOH 130 19.7 0.3 65.67 73 是 D
溶剂 BP (℃) 化合物 的量 (mg) 溶剂 的量 (mL) 浓度 (mg/mL) 温度 (℃) 沉淀 形式 DMF 153 21.6 0.3 72.00 RT 否/蒸发 G
*固体不完全溶解。
表31.使用慢速的二氮嗪钾盐的单溶剂结晶
溶剂 BP (℃) 化合物 的量 (mg) 溶剂 的量 (mL) 浓度 (mg/mL) 温度 (℃) 沉淀 形式 EtOAc 76 20.4 6.0 3.40 75 是 D MeCN 81 22.8 0.5 45.60 80 是 C IPA 82 21.5 0.3 71.67 80 否/蒸发 C 水 100 20.9 1.5 13.93 95 是 FF 叔-AmOH 103 21.5 2.5 8.60 95 是 E 异-AmOH 130 20.6 0.3 68.67 80 是 D
6.2.11.3.对二氮嗪钾盐的多晶型形式的二元溶剂筛分
使用MeCN、丙酮和异戊醇作为主要溶剂和以下9种共溶剂进行利用快速冷却法的钾盐的二元溶剂结晶：MTBE、EtOAc、IPAc、THF、环-己烷、庚烷、甲苯、CH2C12和二噁烷。表32是使用乙腈作为主要溶剂的代表。来自使用乙腈作为主要溶剂的结晶的XRPD图与形式D一致，仅有一个例外：从MeCN/二噁烷的混合物获得的固体提供独特图(形式F)物质。
表32.使用快速冷却法和作为主要溶剂的McCN的二氮嗪钾盐的二元溶剂结晶
化合物 的量 (mg) McCN* (mL) 抗溶剂 量 (mL) 沉淀 形式 20.7 0.6 MTBE 1.0 是 D 23.4 0.6 EtOAc 6.0 是 D
化合物 的量 (mg) McCN* (mL) 抗溶剂 量 (mL) 沉淀 形式 20.0 0.6 IPAc 3.0 是 D 20.3 0.6 THF 6.0 否/蒸发 D 至ppt 20.4 0.6 环-己烷 2.0 是 D 20.3 0.6 庚烷 2.0 是 D 23.6 0.6 甲苯 1.0 是 D 21.3 0.6 CH2Cl2 1.0 是 D 20.7 0.6 二噁烷 6.0 是 F
*固体在80℃溶解。
来自使用快速冷却法、采用丙酮作为主要溶剂的二元结晶的XRPD图给出4种形式，A、C、D和F。丙酮与MTBE、THF和环己烷的混合物提供形式A物质；形式C是由丙酮与EtOAc、庚烷、甲苯和CH2Cl2的混合物获得。丙酮与IPAc的混合物提供形式D，并且丙酮与二噁烷的混合物提供形式F固体。
来自使用快速冷却法、采用异戊醇作为主要溶剂的二元结晶的XRPD图给出5种形式：C、D、E、F和G。形式C是由使用MTBE和EtOAc作为共溶剂的结晶获得；形式D是由异戊醇与庚烷、甲苯和CH2Cl2的混合物获得；形式E是从异-AmOH/THF和异-AmOH/环己烷中结晶出；形式G是由异-AmOH/IPAc获得并且形式F是由异-AmOH/二噁烷获得。形式D是从结晶中观察到的最常见的形式，并且仅在二噁烷用作抗溶剂时观察到形式F。
使用3种主要溶剂(MeCN、丙酮和异-AmOH)和8种共溶剂(MTBE、EtOAc、IPAc、环-己烷、庚烷、甲苯、CH2Cl2和二噁烷)进行采用慢速冷却法的钾盐的二元溶剂重结晶。通过XRPD分析所有固体以确定物理形式。分别观察到存在另外的峰的两种图是形式C和形式D。其他结晶提供了形式D、形式C或形式F。形式D由以下溶剂混合物获得：MeCN/MTBE、MeCN/IPAc、MeCN/甲苯、MeCN/CH2Cl2并且还由异-AmOH与MTBE、IPAc、环己烷、庚烷和甲苯获得。形式C是由MeCN/庚烷、异-AmOH/EtOAc和丙酮与MTBE、EtOAc、IPAc、环己烷、庚烷、甲苯和CH2Cl2的混合物获得。形式F从MeCN/二噁烷和异-AmOH/二噁烷的混合物结晶。MeCN/EtOH的溶剂混合物提供无定形物质。元素分析结果表明观察到的形式可能不是纯的和/或存在结合的或残余的溶剂。发现形式C、D和F是分离的钾盐的最常见的形式并且基于这些结果，选择这些形式用于放大和进一步表征。在放大的批次的XRPD图和FTIR谱中发现不同，这归因于杂质概况、结晶度和形式纯度的不同。
6.2.11.4.二氮嗪钾盐的多晶型形式C的表征
二氮嗪钾盐形式C是以2∶1比例的二氮嗪/溶剂的丙酮溶剂合物。它是二氮嗪钾的晶形，在DSC中，在187℃和360℃发生吸热事件。与观察到的所有其他形式比较，形式C的XRPD图是独特的。FTIR(ATR)光谱显示了这些形式之间的不同。发现1H NMR谱与带有半摩尔当量丙酮的二氮嗪的结构一致。NMR数据还表明二氮嗪结构的磁环境已经改变，这通过芳香质子共振和甲基质子共振的化学位移的移动而证明。此外，未观察到由于胺质子的共振，表明溶液中的去质子化。通过TGA的重量损失为8.9％，与半摩尔当量的丙酮一致，并且出现在接近180℃，与在DSC试验中观察到的吸热一致。在25℃下从0至90％RH(吸附)和85％至0％(解吸)进行的吸湿分析表明形式C是吸湿的固体，在90％RH显示47重量％水，这表明样品潮解。作为对比，形式D和形式F(半水合物和二噁烷溶剂合物)在90％RH分别显示26重量％水和22重量％水。吸湿试验后的XRPD分析提供了与形式D一致的图。对形式C、D和F的50/50的混合物进行浆体试验以确定转化的倾向并了解是否可产生独特的形式。在使形式C在乙酸乙酯、乙腈和异丙醇中的混合物成浆时，在所有溶剂中观察到向形式D的转化。不希望受限于理论，这些结果以及在这些条件下形式F转化为形式D表明，根据奥斯特瓦尔德的阶段定律，形式D比形式C和形式F在热力学上更稳定。在60℃下对形式C的热稳定性试验发现该形式是稳定的。未观察到向另一形式的转化。
6.2.11.5.二氮嗪钾盐的多晶型形式D的表征
二氮嗪钾盐的形式D是半水合物。它是二氮嗪钾的晶形，在DSC中，在130、191和352℃发生吸热事件。FTIR(ATR)光谱显示了这些形式之间的不同。发现1H NMR谱与二氮嗪的结构一致。NMR数据还表明二氮嗪结构的磁环境已经改变，这通过芳香质子共振和甲基质子共振的化学位移的移动而证明。此外，未观察到由于胺质子的共振，表明溶液中的去质子化。通过TGA的重量损失为4.5％，与半摩尔当量的水一致，并且出现在接近110℃，与在DSC试验中观察到的吸热一致。在25℃下从0至90％RH(吸附)和85％至0％(解吸)进行的吸湿分析表明形式D是吸湿的，在90％RH显示约26重量％水。作为对比，形式C和形式F(丙酮和二噁烷溶剂合物)在90％RH分别显示约47重量％水和22重量％水。吸湿试验后的XRPD分析提供了与形式D一致的图。对于形式D，在pH 2、7和12中进行溶解度研究并且分别显示29mg/mL、33mg/mL和59mg/mL。使用具有HPLC校准曲线的面积-百分比计算确定溶解度浓度。对形式C、D和F的50/50的混合物进行浆体试验以确定他们转化的倾向并了解是否可产生独特的形式。在使形式D与形式C或形式F在乙酸乙酯、乙腈和异丙醇中的混合物成浆时，在所有溶剂中观察到向形式D的转化。
6.2.11.6.二氮嗪钾盐的多晶型形式F的表征
二氮嗪钾盐形式F是以2∶1比例的二氮嗪/溶剂的二噁烷溶剂合物。它是二氮嗪钾的晶形，在DSC中，在191℃和363℃发生吸热事件。与观察到的所有其他形式比较，形式F的XRPD图是独特的。FTIR(ATR)光谱显示了这些形式之间的不同。发现1H NMR谱与带有半摩尔当量二噁烷的二氮嗪的结构一致。NMR数据还表明二氮嗪结构的磁环境已经改变，如通过芳香质子共振和甲基质子共振的化学位移的移动所证明。此外，未观察到由于胺质子的共振，表明溶液中的去质子化。通过TGA的重量损失为13.1％，与半摩尔当量的二噁烷一致，并且出现在接近180℃，与在DSC试验中观察到的吸热一致。在25℃下从0至90％RH(吸附)和85％至0％(解吸)进行的吸湿分析表明形式F是吸湿的固体，在90％RH显示约22重量％水。作为对比，形式C和形式D(丙酮水合物和半水合物)在90％RH分别显示大约47重量％水和26重量％水。吸湿试验后的XRPD分析提供了与形式D一致的图。对形式C、D和F的50/50的混合物进行浆体试验以确定它们转化的倾向并了解是否可产生独特的形式。在使形式F与形式C和形式D在乙酸乙酯、乙腈和异丙醇中的混合物成浆时，在所有溶剂中观察到向形式D的转化。
B.体内肥胖试验
1.肥胖动物模型
可对如本文所述制备的任意式I-IV化合物的盐的制剂在肥胖的动物模型中测试功效，如由Surwit等人所描述(Endocrinology 141：3630-3637(2000))。简言之，将4周大的B6雄性小鼠安置在带有12-h明亮、12-h黑暗周期的温度控制(22℃)室的5/笼中。高脂(HF)和低脂(LF)试验饮食分别包含来自脂肪的58％和11％的卡路里。在本研究的前4周对一组小鼠喂食HF饮食；余下的15只小鼠喂食LF饮食。分配LF饮食的小鼠在整个研究中保持该饮食作为瘦对照小鼠的参照组。在第4周将所有HF喂养的小鼠再分配为2个小鼠组。第1组在整个研究中保持HF饮食作为肥胖对照组。余下的3组小鼠喂食HF饮食并以约150mg活性剂每kg每天、以口服强饲施用的单剂施用任意式I-IV化合物的盐的控制释放制剂。每周称量动物，并且每周两次地对每个笼测量食物消耗直至在第4周改变饮食，此时，每天测量体重和食物摄取。以每个笼的基础计算进食效率(每卡消耗的体重增加的克数)。在第24天(饮食改变前4天)、第32天(改变后4天)和其后每两周一次地收集用于分析胰岛素、葡萄糖和来普汀的样品。在所有情况下，在收集样品前8h取消食物。通过葡萄糖氧化酶法分析葡萄糖。通过双抗体RIA测定胰岛素和来普汀浓度。胰岛素检测基于大鼠标准，并且来普汀检测使用小鼠标准。在本研究结束时，收集餐后血浆样品并分析甘油三酯和非酯化脂肪酸浓度。在药物治疗4周后，将一小组来自每个组的10个动物杀死。将附睾白脂肪组织(epididymal whiteadipose tissue)(EWAT)、腹膜后的(RP)脂肪、肩胛间棕脂组织(IBAT)脂肪垫和腓肠肌摘除、清洁并称重。从附睾脂肪垫的重量估计体脂肪百分比。将一小组来自每个组的5个动物腹膜内注射0.5g/kg葡萄糖。在注射后30min时，收集血浆样品并通过葡萄糖氧化酶法分析葡萄糖含量。
2.人类中肥胖的治疗
可对如本文所述制备的任意式I-IV化合物的盐的制剂在肥胖的人类中测试功效，如由Alemzadeh所描述(Alemzadeh等人，J Clin Endocr Metab83：1911-1915(1998))。受治疗者是由中度至病态肥胖的成年人组成，他们具有大于或等于30kg/m2的体重指数(BMI)。每个受治疗者在最初评价时均经过全面的身体检查，体重在标准电子称上测量并且通过DEXA测量身体组成。
在本研究开始前，所有受治疗者安排1周的先期低热饮食(hypocaloricdiet)。这样设计以排除不太可能依从的受治疗者并保证在治疗前稳定的体重。在药物的每次剂量测试多达50个受治疗者。日剂量设置为100、300和300mg/天。日剂量分为2剂而施用。在每次施用时，作为1个、2个或3个50mg的胶囊或片剂而施用剂。受治疗者每日给药多达12个月。受治疗者每周检查、称重并询问关于任何副作用或并发的疾病。
从每个受治疗者获得24小时膳食回顾。该膳食回顾使用标准计算机软件程序分析。对所有受治疗者安排低热饮食并鼓励其参加定期运动。
在本研究的开始前和完成后获得以下实验室试验：血压、空腹血糖、胰岛素、胆固醇、甘油三酯、游离的脂肪酸(FFA)和糖化血红蛋白，以及对得自血浆的脂肪酸的出现速率和氧化速率的测量。此外，每周获得常规化学状况和空腹血糖以鉴定具有葡萄糖耐受不良和/或电解质异常的证据的受治疗者。通过葡萄糖氧化酶法分析血浆中的葡萄糖。
使用双抗体试剂盒，通过RIA测定胰岛素浓度。通过酶法测定胆固醇和甘油三酯的浓度。通过酶比色法测定血浆FFA。使用改良微小模型(modified minimal model)通过静脉内葡萄糖耐量试验(IVGTT)评价SI。空腹过夜后，将葡萄糖弹丸(glucose bolus)(300mg/kg)静脉内施用，然后(20min后)是胰岛素弹丸。由对侧脉以-30、-15、0、2、3、4、5、6、8、10、19、22、25、30、40、50、70、100、140和180min获得用于测定葡萄糖和胰岛素的血液。在完成本研究之前和之后，使用Bergman改良最小模型的计算机程序计算SI和葡萄糖自身代谢效能(SG)。经IVGTT最初的19min测定对葡萄糖的急性胰岛素反应，并且从IVGTT的8-19min测定葡萄糖消失率(Kg)。在本研究完成前和完成时通过生物电阻抗测量身体组成。在空腹过夜12h后，受治疗者仰卧30min的时间，通过间接量热法测量静息能量消耗(REE)。在本研究之前和之后，经相应的24h收集尿用于测量总氮和确定基质使用(substrate use)。
3.通过共同施用二氮嗪和芬特明治疗人类的肥胖
对任意式I-IV化合物的盐的固体口服剂型联合芬特明的延长的共同施用的评价可在具有中度至病态肥胖和体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2的人类中进行。每个受治疗者在最初评价时均经过全面的身体检查，体重在标准电子称上测量并且通过DEXA测量身体组成。
在本研究开始前，所有受治疗者安排1周的先期低热饮食。这样设计以排除不太可能依从的受治疗者并保证在治疗前稳定的体重。测试了多达100个受治疗者。任意式I-IV化合物的盐的日剂量设置为200mg。日剂量分为2剂而施用。在每次施用时，以100mg的胶囊或100mg的片剂施用剂。受治疗者每日给药多达12个月。以15mg单独的日剂量施用芬特明。每2周检查受治疗者、称重并询问关于任何副作用或并发的疾病。
所有受治疗者继续低热饮食并鼓励其参加定期运动。在本研究开始前和完成后获得如以上实施例中描述的实验室试验。
4.预防前驱糖尿病的人类中的糖尿病
本实施例描述在前驱糖尿病受治疗者中使用任意式I-IV化合物的盐以防止糖尿病的发生。按照由一种或两种方法所测量的，包括在本研究中的受治疗者全部具有发展糖尿病的增加的危险。在空腹葡萄糖检测中，他们具有100mg/dl和125mg/dl之间的血糖值(plasma glucose value)，表示降低的空腹葡萄糖；或在口服葡萄糖耐量试验中，在葡萄糖负载后2小时他们具有140mg/dl和199mg/dl之间的血糖值，表明他们具有降低的葡萄糖耐量。在满足任一标准的任何受治疗者中开始治疗。治疗的受治疗者接受每天两次100mg胶囊或片剂或每天一次两个100mg胶囊或片剂的每天200mg二氮嗪。安慰剂治疗的受治疗者接受每天两次的一个安慰剂胶囊或片剂或接受每天一次的两个安慰剂胶囊或片剂。
继续治疗1年，每月OGTT或测量空腹葡萄糖。
5.盐酸二氮嗪和盐酸二甲双胍的持续释放共制剂用于治疗糖尿病患者
通过形成包含750mg盐酸二甲双胍和100mg盐酸二氮嗪的压制片剂基质而制成盐酸二氮嗪和盐酸二甲双胍的持续释放共制剂。将这些活性成分与羧甲基纤维素钠(约5％(w/w))、羟丙甲纤维素(约25％(w/w)和硬脂酸镁(＜2％(w/w))混合。该压制片剂用作为薄膜的乙基纤维素(80％(w/w))和甲基纤维素(20％(w/w))的组合进一步包衣以控制水合与药物释放的速率。
采用口服剂型，通过每天一次两个片剂或每12小时一个片剂的施用而治疗II型糖尿病患者。继续用药物治疗患者直至达到一种或两种治疗终点或只要患者从施用中得到治疗益处。作为用于决定停止治疗的基础的两种治疗终点包括患者达到18和25之间的体重指数(BMI(kg/m2))或重建在不存在治疗时的正常葡萄糖耐量。周期性地监测患者的(a)葡萄糖耐量，使用口服葡萄糖耐量试验，(b)血糖控制，使用标准血糖检测，(c)体重增加或减少，(d)糖尿病并发症的进展，和(e)与使用这些活性成分相关的副作用。
6.预防或治疗用奥氮平治疗的患者中的体重增加
对满足精神分裂症的DSM III-R标准的患者开始精神分裂症的药物疗法。该患者每天一次施用10mg奥氮平(Zyprexa，Lilly)。对患者精神分裂症的辅助治疗包括250mg作为双丙戊酸钠的丙戊酸的等价物(Depakote，Abbott Labs)。体重增加、血脂异常和葡萄糖耐量降低以及代谢综合征是在用这种抗精神病药的组合治疗的患者中高频率的不良事件。体重增加、血脂异常和葡萄糖耐量降低或代谢综合征通过共同施用治疗有效量的KATP通道开放剂而治疗。以每天一次的片剂施用200mg/天的任意式I-IV化合物的盐而治疗患者。继续施用任意式I-IV化合物的盐直至体重增加、血脂异常和葡萄糖耐量降低或代谢综合征被校正或直至采用奥氮平对患者的治疗被终止。通过测量总的HDL和LDL胆固醇、甘油三酯和非酯化脂肪酸的循环浓度检测血脂异常。通过使用口服或静脉内葡萄糖耐量试验检测葡萄糖耐量降低。代谢综合征是通过测定其关键危险因子而检测，所述关键危险因子包括向心性肥胖、血脂异常、葡萄糖耐量降低和关键促炎细胞因子的循环浓度。
7.以口服悬浮剂或以二氮嗪胆碱控制释放片剂在肥胖的受治疗者中施用的单剂量二氮嗪的比较
7.1试验设计
7.1.1.研究目的
进行使用随机化的、开放标签的、平行的方案的临床研究，比较(口服悬浮剂)和二氮嗪胆碱盐(控制释放片剂)的肥胖受治疗者中的安全性、耐受性和生物利用度(即，药代动力学)。本研究评价了200mg二氮嗪单剂(约2mg/kg)的安全性和耐受性。本研究还比较了二氮嗪的游离碱的口服悬浮剂和二氮嗪胆碱盐的控制释放片剂在肥胖受治疗者中、空腹条件下的单剂药代动力学。
7.1.2.研究的理论基础
因为二氮嗪胆碱比二氮嗪游离碱显著高的水溶性、暴露于含水环境时快速转化为二氮嗪碱和并入持续释放的制剂时的不相容性，选择二氮嗪胆碱作为用于二氮嗪的口服施用的可选择的分子。已经广泛表征了在体外水介质中二氮嗪胆碱的结果。不希望受限于理论，一旦从控制释放的片剂溶解，在吸收前，该盐水解为二氮嗪的游离碱和氢氧化胆碱。这使用UV/可见光吸收被广泛表征，并且出现在从pH2.0至pH8.5的所有生理学相关的pH值。该水解出现在去离子水和缓冲的水溶液中并出现在包含痕量水的极性溶剂中。因此，作为游离碱的二氮嗪是在将二氮嗪胆碱盐口服施用于动物或人类后吸收的分子形式。用于TK和PK分析的血清和血浆检测测量二氮嗪游离碱的浓度。溶出检测测量二氮嗪游离碱。在二氮嗪的血浆浓度-时间谱中的不同将取决于二氮嗪胆碱在肠道中从片剂基质中释放的时间过程。在历史上，二氮嗪的口服悬浮剂和立即释放胶囊剂已经是商业可得的，作为出售。口服悬浮剂显示出高度生物可利用性和在施用后快速吸收。由于在表征从口服悬浮剂中的溶出的难度，将胶囊剂的体外溶出在标准化的条件下与二氮嗪胆碱控制释放片剂(50mg和200mg)的体外溶出进行比较。
7.1.3.选择标准
用于本研究的选择标准包括18岁至65岁(含)和30kg/m2至45kg/m2(含)的BMI，以及签署知情同意书。女性参与者需要绝经后至少1年、手术绝育的[两侧输卵管结扎、两侧卵巢切除术或子宫切除术]或实施医学上可接受的节育方法。选择标准还包括没有涉及以下的严重的医疗病症：肾、消化系统、心血管、肺、肝、眼、神经、大脑、皮肤、内分泌系统、骨或血。除了他们的肥胖病症，受治疗者如由病历、身体检查、生命体征、12-导联ECG和临床实验室评估所记录通常是健康的。在表33中提供了在本研究中随机化的受治疗者的特征。
表33.本研究中随机化的受治疗者的特征
参数 Proglycem口服悬浮剂(n＝15) 二氮嗪胆碱控制释放片剂(n＝15) 平均±SD(范围) 平均±SD(范围) 年龄(岁) 32.5±12.1(18-56) 27.9±12.6(19-54) BMI(kg/m2) 32.9±4.3(30.2-44.8) 33.8±3.2(31.4-42.1) 性别 (男/女) 9/6 7/8
7.1.4.淘汰标准
淘汰标准包括在给药前28天内用试验药治疗、存在或历史有临床显著的病症、临床实验室值在可接受的参考范围以外、对HBV、HCV或HIV的反应性筛选(reactive screen)、在2个月内使用了任何影响体重、脂质或葡萄糖代谢的药物治疗、在筛选以给药前14天使用任何系统处方药治疗除了激素类避孕剂、在筛选前28天直至给药使用任何已知为诱导或抑制肝药物代谢的药物、药物滥用的阳性测试、当前的烟草使用、阳性妊娠筛选或怀孕或母乳喂养。
7.1.5.随机化
在本研究中将总共30个受治疗者随机化。将15个受治疗者随机化至每一组别(arm)。为了方便，将30个受治疗者分为2组(cohort)。对在2006年10月12日在诊所登记的组1在2006年10月14日给药，实施给药后留在诊所中72小时，在实施给药后96小时和120小时返回。组1包括10个随机接受Proglycem口服悬浮剂的受治疗者和5个随机接受二氮嗪胆碱控制释放片剂的受治疗者。对在2006年10月14日在诊所登记的组2在2006年10月16日给药，实施给药后留在诊所中72小时，在实施给药后96小时和120小时返回。组2包括5个随机接受口服悬浮剂的受治疗者和10个随机接受二氮嗪胆碱控制释放片剂的受治疗者。所有受治疗者均完成该研究。
7.1.6.给药
随机化至口服悬浮剂组别的受治疗者接受与240mL室温水一起服用的200mg单剂(4mL)。随机化至二氮嗪胆碱控制释放片剂组别的受治疗者接受含有290mg二氮嗪胆碱的单一片剂，等价于200mg二氮嗪。在空腹过夜后实施给药，并且空腹持续到在实施给药后约4.25小时，此时提供标准化的饮食。
7.1.7.安全性监测
包括血液学、临床血清化学和尿分析的临床实验室试验在筛选时和研究结束时进行。血液学包括测量血红蛋白、血细胞比容、白细胞分类计数、红细胞计数和血小板计数。临床血清化学包括评价钠、钾、BUN、肌酸酐、总胆红素、总蛋白、白蛋白、碱性磷酸酶、AST、ALT、葡萄糖、总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯。尿分析包括pH、比重、蛋白、葡萄糖、酮类、胆红素、血液、亚硝酸盐、尿胆素原、白细胞和微观尿分析，如果样品是浸渍片阳性的(dipstick positive)。记录所有不良事件。在筛选时、在给药前1小时和在实施给药后1、3、6、9、12、24、48、72和120小时收集生命体征。从实施给药前24小时(以建立基线数据)直至实施给药后24小时对受治疗者进行连续的2-导联心脏监测(遥测)。
7.1.8.探测终点
在本研究中评价三种探测终点。在给药前和在给药后1、3、6、9、12、24和48小时测量血糖、胰岛素和非酯化脂肪酸(NEFA)。血糖和胰岛素水平还在研究结束时评价。在实施给药后1、3、24和48小时收集的数据在空腹条件下获得。余下的数据点在膳食后测量。在给药前和在给药后1、2、4、6、8、12、16、20、24、32、40、48、72、96和120小时收集用于药代动力学分析以评价生物利用度的样品。
7.2.结果
7.2.1.不良事件
在表34和表35中概述对于两种制剂的每一种观察到的不良事件。除了一个例外，在用口服悬浮剂治疗的受治疗者中需要用对乙酰氨基酚治疗的中度头痛，所有不良事件均是温和的。在本研究中，两种制剂看起来是良好耐受的。用二氮嗪胆碱控制释放片剂给药的一个受治疗者经历温和的食欲不振。因为对二氮嗪的大部分肥胖和肥胖糖尿病动物模型研究显示一定的饲料消耗降低，因此，食欲不振被视为在肥胖患者中对药物的药效学响应的一部分，而不是不良事件。
表34.在施用口服悬浮剂的受治疗者中的不良事件(AE)(n＝15)
具有至少一种AE的受治疗者数＝5，后面有相同的上标字母的AE是相同的受治疗者
表35.在施用二氮嗪胆碱(200mg二氮嗪)控制释放片剂的受治疗者中的不良事件(AE)(n＝15)
具有至少一种AE的受治疗者数＝4，后面有相同的上标字母的AE是相同的受治疗者
此外，在24个健康志愿者中进行随机化的双盲、安慰剂对照的临床试验。他们以治疗的与安慰剂2∶1的比例被随机化。治疗的受治疗者接受300mg/天的二氮嗪，其以表2中描述的3个控制释放制剂U的片剂施用。该剂量在上午每天一次施用7天时段。
在安慰剂对照比二氮嗪胆碱治疗组别报导了每个受治疗者更多的不良事件(表35)。大部分事件是温和的。最常见的不良事件的频率在二氮嗪胆碱治疗组别和在对照中是相同的。
表35.在施用二氮嗪胆碱(300mg二氮嗪)控制释放片剂或安慰剂的受治疗者中的不良事件(AE)
7.2.2.临床化学
在表36中提供了对空腹葡萄糖、空腹胰岛素、NEFA和血清钠(Na)、钾(K)和肌酸酐水平的概述。到研究结束，两种治疗都不导致血清Na、K或肌酸酐从基线的显著变化。采用二氮嗪的治疗主要影响葡萄糖-刺激的胰岛素分泌而不是基线胰岛素分泌。在实施给药后的前3个小时，空腹葡萄糖水平稍微增加。这种增加在口服悬浮剂组别比二氮嗪胆碱控制释放片剂组别更明显。这些结果与所测量的从这些制剂中的溶出速率的不同(见本文的表5)和PK水平(见本文的图24和图25)相一致。在本研究中，在施用二氮嗪的单剂之后没有空腹胰岛素降低的证据。如在实施给药后24小时或48小时所测量的，也没有空腹葡萄糖显著增加的证据。最敏感的药效学响应测量是NEFA。二氮嗪治疗通常导致NEFA的短期增加，其在约6小时内返回至基线水平或基线以下的水平。两种制剂显示该短暂的NEFA增加。采用口服悬浮剂的治疗导致NEFA在3小时时统计学上显著的增加(p＜0.001)，其在实施给药后6小时已返回至远低于基线的水平。类似地，在施用二氮嗪胆碱控制释放片剂后3小时时NEFA的增加是统计学上显著的(p＜0.0012)。在二氮嗪胆碱控制释放片剂治疗的受治疗者中的NEFA水平也在实施给药后6小时时返回至远低于基线的水平。
表36.受治疗者的空腹葡萄糖、空腹胰岛素、非酯化脂肪酸(NEFA)、血清钠(Na)、钾(K)和肌酸酐
参数 Proglycem口服悬浮剂 (n＝15) 二氮嗪胆碱控制释放 片剂(n＝15) 空腹葡萄糖(mg/dL) 平均±SD(范围) 平均±SD(范围) 基线 93±6(83-104) 93±6(83-108) 给药后1h 99.4±7(89-117) 97.9±7(92-117) 给药后3h 102.8±6(93-113) 98.0±7(90-112) 给药后24h 97±5(87-106) 98±8(88-118)
参数 Proglycem口服悬浮剂 (n＝15) 二氮嗪胆碱控制释放 片剂(n＝15) 给药后48h 92±5(84-103) 93±5(83-104) 空腹胰岛素(μIU/ml) 基线 8.6±5.2(2.9-24.1) 9.9±3.3(4.4-16.3) 给药后24h 12.0±8.9(6.1-41.9) 11.1±3.3(5.5-17.0) 给药后48h 9.5±5.7(4.0-28.9) 11.1±2.9(5.3-17.8) NEFA(μmol/L) 给药后1h 0.36±0.11(0.21-0.65) 0.34±0.14(0.09-0.67) 给药后3h 0.53±0.13(0.31-0.78) 0.55±0.19(0.28-0.88) 给药后6h 0.13±0.07(0.07-0.32) 0.11±0.04(0.07-0.21) 给药后24h 0.36±0.10(0.23-0.62) 0.40±0.18(0.25-0.97) 给药后48h 0.38±0.13(0.2-0.66) 0.39±0.15(0.17-0.65) Na(mEq/L) 基线 138.0±2.0(135-142) 138.1±2.6(134-143) 研究结束 138.7±1.1(137-141) 139.3±2.3(135-144) K(mmol/L) 基线 4.4±0.4(3.9-5.5) 4.2±0.3(3.8-5.1) 研究结束 4.4±0.3(3.9-5.2) 4.2±0.3(3.8-5.2) 肌酸酐(mg/dL) 基线 0.9±0.1(0.7-1.1) 0.9±0.2(0.7-1.4) 研究结束 1.0±0.1(0.8-1.3) 0.9±0.2(0.6-1.3)
对于肥胖的受治疗者，所有其他的临床实验室试验均在正常范围内，包括血液学、临床血清化学和尿分析。
7.2.3.生命体征
在图22中提供了实施给药后在基线和各时间描述坐位血压的图。治疗既不与血压的持续降低或增加相关，也不存在经实施给药后6、9、12或24小时从基线的任何清楚的趋势。脉搏率在从实施给药至给药后3小时的时期从基线水平渐进性地降低(图23)。脉搏率在实施给药后从6小时至12小时的时期上升至等于基线或稍微高于基线的水平并且从实施给药后24小时至本研究结束保持在基线水平(图23)。在给药的上午对所有受治疗者进行基线心脏遥测数据回顾。基于不存在临床显著的异常，允许所有受治疗者继续给药。评价从实施给药后的研究时间0至24小时的心脏遥测数据。未观察到临床显著的异常(例如心律失常)。
7.2.4.二氮嗪血浆药代动力学的初步评价
当制剂以200mg二氮嗪的等价物口服施用时，二氮嗪胆碱控制释放片剂具有比口服悬浮剂低30％的峰值暴露(C最大)和低15％的总暴露(AUC)(表37)。峰值血浆浓度的时间(T最大)出现在施用所述口服悬浮剂后4h和施用二氮嗪胆碱控制释放片剂后20h的中位时间。二氮嗪的终末半衰期对于两种制剂是相近的(所述口服悬浮剂为29h而所述片剂为32h)。对于C最大和AUC，两种制剂具有相近的患者间可变性。两种制剂间在单剂后的最显著的不同是所述片剂较低、较宽的浓度-时间曲线的峰(图24和图25)。所述片剂的峰浓度比所述悬浮剂平均低30％并且比所述悬浮剂晚约16小时出现。图24和图25说明，在施用二氮嗪胆碱控制释放片剂后的给药后12h和24h之间，平均峰浓度基本上未改变。由于更持续的释放模式，预计片剂比口服悬浮剂在慢性剂量给药下具有更大的累积系数(3.96对2.84)。对于两种制剂重复每天一次的给药的模拟(假设线性药代动力学)预示两种制剂在稳态下具有类似的谷浓度(22-23μg/mL)(见图26)。
表37.在两种制剂的单剂后对于血浆二氮嗪药代动力学参数的概况统计
7.3在肥胖受的治疗者中以口服悬浮剂或以二氮嗪胆碱控制释放片剂施用的二氮嗪单剂的比较的结论
在肥胖的患者中，对二氮嗪胆碱控制释放片剂的单剂与以口服悬浮剂施用的等价剂量的二氮嗪的比较的本临床研究表明两种制剂都是良好耐受的。除了一个例外，在用治疗的一个受治疗者中需要用对乙酰氨基酚治疗的中度头痛，所有不良事件是温和的。二氮嗪胆碱控制释放片剂看起来比口服悬浮剂具有更好的CNS安全性概况，如由不存在头痛和降低的头晕率所证明。探测终点显示没有有害影响。初步的药代动力学分析表明，对于相同的200mg二氮嗪等价剂量，二氮嗪胆碱控制释放片剂具有比口服悬浮剂低30％的峰值暴露(C最大)和低15％的总暴露(AUC)。峰值血浆浓度的时间(T最大)出现在施用所述口服悬浮剂后4h和施用二氮嗪胆碱片剂后20h的中位时间。二氮嗪的终末半衰期对于两种制剂是相近的(所述口服悬浮剂为29h而所述片剂为32h)。对于C最大和AUC，两种制剂具有相近的患者间可变性。
8.增加的胰岛素敏感性
II型糖尿病的特征为增加的胰岛素抵抗，然后最终为在该疾病的进程中的β细胞耗尽(beta cell exhaustion)和胰岛素依赖。在不促进β细胞耗尽下改善胰岛素敏感性对II型糖尿病的管理是关键性的。同样地，在新诊断的I型糖尿病中通过KATP通道开放剂保持β细胞团块取决于提供β细胞休息的能力。在非胰岛素依赖的个体中，通过空腹胰岛素的降低而提供β细胞休息的直接证据。在胰岛素依赖的个体中，以基础c-肽水平间接测量胰岛素分泌。
进行对照临床研究以评价每天一次施用的二氮嗪胆碱控制释放片剂改善胰岛素敏感性和提供β细胞休息的潜力，如由稳态模型评价-胰岛素抵抗(HOMA-IR)的降低和空腹胰岛素的降低来证明。有或没有高血压或血脂异常的多达8个的肥胖个体被随机化地接受14天的无药物、或以二氮嗪胆碱控制释放片剂施用的100mg/天、200mg/天或300mg/天的二氮嗪等价剂量，所述肥胖的个体可能还具有降低的空腹葡萄糖或葡萄糖耐量降低。所有受治疗者安排低卡路里饮食。空腹胰岛素在给药前和在预期二氮嗪已获得稳态药代动力学的第7天测量。在第7天时，胰岛素抵抗以剂量依赖的方式被降低(表38)。在所有剂量水平实现了空腹胰岛素的降低(表39)。因此，用每天一次的二氮嗪胆碱控制释放片剂的治疗导致对胰岛素抵抗的快速且显著的改善，其结合由空腹胰岛素的降低提供的β细胞休息，导致β细胞团块的保持并且在改善血糖控制时起作用。
表38.在治疗的肥胖的受治疗者中HOMA-IR的改变
表39.在治疗的肥胖的受治疗者中空腹胰岛素的变化
9.PK参数与重量和体重指数(BMI)之间的关系
对于Proglycem口服悬浮剂产品关于PK参数与重量和BMI的历史数据表明，在单剂的二氮嗪峰值药物水平(C最大)和二氮嗪曲线下面积(AUC)与给药的患者的重量和体重指数之间存在强的负相关。在这些关键PK参数之间的强的负相关将导致需要调节患者的给药以在治疗的患者中获得一致的药代动力学概况。
在对照临床研究中评价了C最大和AUC与接受Proglycem或二氮嗪胆碱控制释放片剂的受治疗者的重量和BMI之间的关系。15个超重的或肥胖的受治疗者被随机化接受200mg以Proglycem口服悬浮剂施用的二氮嗪单剂，所述受治疗者的重量范围为172磅至345磅并且BMI为从30.2至44.8。15个超重的或肥胖的受治疗者被随机化接受200mg以二氮嗪胆碱控制释放片剂施用的二氮嗪单剂，所述受治疗者的重量范围为173磅至288磅并且BMI为从31.4至42.1。对在给药前和在实施给药后的1、2、4、6、8、12、16、20、24、32、40、48、72、96和120小时收集的样品测定循环二氮嗪水平。
在每个给药的受治疗者组中评价重量与C最大和AUC之间以及BMI与C最大和AUC之间的相互关系。在Proglycem治疗的受治疗者中，在重量与AUC、重量与C最大以及在BMI与C最大之间存在显著的负相关(表40)。在二氮嗪胆碱控制释放片剂治疗的受治疗者中，在重量或BMI与AUC或C最大之间不存在这样的关系(表41)。
表40.对于Proglycem，PK参数与重量/BMI之间的关系
(*p＜0.05，**p＜0.01)
表41.对Proglycem，PK参数与重量/BMI之间的关系
10.二氮嗪治疗血脂异常的临床研究
采用以二氮嗪胆碱控制释放片剂QD(每天服用2片，每片含有制备为制剂K’(表2)的200mg等价的二氮嗪)施用的每天400mg二氮嗪的等价物对包括有和没有血脂异常的7个肥胖的受治疗者给药7天。随后，取消他们的治疗并监测另外的7天。
在治疗第7天和在监测(治疗后)第7天得到的脂质概况的结果作为所治疗的个体的平均值在表42中显示。在治疗第7天，治疗的个体平均总胆固醇降低8.6％；HDL胆固醇增加8.7％；和循环甘油三酯降低57.6％。在7天监测期结束时，出现了这些效果的逆转；总胆固醇仅在基线下6.9％，HDL胆固醇已返回至基线下1mg/dL并且循环甘油三酯现在为基线下44.4％。在一个46岁的老年男性中获得最显著的变化，所述男性开始治疗时总胆固醇为342mg/dL、HDL胆固醇为37mg/dL并且循环甘油三酯为1221mmol/L。治疗后，该受治疗者获得总胆固醇60mg/dL的降低、HDL胆固醇15mg/dL的增加和循环甘油三酯980mmol/L的降低。停止治疗后7天，该个体的总胆固醇升高11mg/dL；HDL胆固醇降低4mg/dL并且循环甘油三酯升高124mmol/L mg/dL。
表42.在一组治疗的肥胖的血脂异常的患者中血脂参数的变化
变量 基线 治疗第7天 给药后第7天
总胆固醇(mg/dL) 233 213 217
HDL胆固醇(mg/dL) 46 50 45
甘油三酯(mmol/L) 304 129 169
11.二氮嗪治疗高甘油三酯血症的临床研究
采用以二氮嗪胆碱控制释放片剂施用的二氮嗪对具有升高的空腹甘油三酯、有或没有升高的总胆固醇或LDL-胆固醇的个体患者治疗7天至49天。对所有患者每天一次给药，进行连续的一段时间。通过两种片剂的组合获得所述剂量：50mg二氮嗪等价剂量的、制成制剂J(表2)的二氮嗪胆碱片剂和200mg二氮嗪等价剂量的、制成制剂K’(表2)的二氮嗪胆碱片剂。表43提供了该信息。
表43.二氮嗪胆碱控制释放片剂的组合
二氮嗪等价剂量 J的片剂 K’的片剂 100mg 2 0 150mg 3 0 200mg 0 1
二氮嗪等价剂量 J的片剂 K’的片剂 250mg 1 1 300mg 2 1 350mg 3 1 400mg 0 2
以表44中显示的二氮嗪等价剂量对若干患者(受治疗者1-6和8-9)给药7天或14天。患者7接受150mg的二氮嗪等价剂量5天，然后接受300mg的二氮嗪等价剂量9天(表44)。若干患者(受治疗者10、12和13)以150mg的二氮嗪等价剂量治疗7天，然后以200mg的二氮嗪等价剂量治疗7天，然后以250mg的二氮嗪等价剂量治疗7天，然后以300mg的二氮嗪等价剂量治疗7天，然后以350mg的二氮嗪等价剂量治疗21天(表45)。通过使用150mg、200mg、250mg和300mg的二氮嗪等价剂量滴定药物分别7、14、7和17天而治疗一个患者(编号11)。患者在治疗的开始被安排低脂饮食，持续到治疗的结束。不接受二氮嗪的对照受治疗者组满足患者组(150mg/dl以上，在空腹条件下的血液中测量)的升高的甘油三酯水平并且安排与治疗组相同的低脂饮食(表46)。
每个受治疗者的基线循环甘油三酯水平按照两次测量空腹甘油三酯的平均值计算，两次测量分开约2周，第二次是在治疗第一天的给药前进行。对治疗14天或较少天的患者在给药开始后的第1、3、7和14天测量其空腹甘油三酯水平。对治疗大于14天的患者在给药开始后的第7、14、21、28、35、42和49天测量其空腹甘油三酯水平。
对照在饮食结束时比他们开始时平均具有较高的空腹甘油三酯，一个例外是具有临界性高的甘油三酯。
表44.在治疗7天或14天的患者中的空腹甘油三酯(mg/dl)响应
表45.在治疗35天或49天的患者中的空腹甘油三酯(mg/dl)响应
表46.在以低脂饮食7天至21天的患者中的空腹甘油三酯(mg/dl)响应
用每天100mg二氮嗪等价剂量治疗的患者在治疗的第7天经历空腹甘油三酯38％的降低并在第14天经历空腹甘油三酯18％的降低。用每天200mg二氮嗪等价剂量治疗的患者在治疗的第7天经历空腹甘油三酯23％的降低并在第14天经历空腹甘油三酯20％的降低。用每天300mg二氮嗪等价剂量治疗的患者在治疗的第7天经历空腹甘油三酯18％的降低并在第14天经历空腹甘油三酯29％的降低。用每天400mg二氮嗪等价剂量治疗的患者在治疗的第7天经历空腹甘油三酯50％的降低。用150mg和300mg二氮嗪等价剂量治疗5天和9天的患者分别在治疗7天和14天经历空腹甘油三酯50％的降低。在滴定150mg至300mg或350mg的患者中，空腹甘油三酯在用150mg、200mg、250mg、300mg和350mg二氮嗪等价剂量治疗的终点分别降低21％、31％、38％、38％和49％。对药物的响应在升高的基线甘油三酯水平上的任何剂量水平倾向于更显著。在具有大于300mg/dl的基线空腹甘油三酯水平的受治疗中获得对空腹甘油三酯最显著的影响。在治疗的患者中不存在LDL胆固醇升高的一致性倾向，甚至是开始在基线具有很高空腹甘油三酯水平的患者。例如，患者8和患者9分别具有-8.6％和-15.3％的LDL胆固醇降低。作为对照，患者13的LDL胆固醇在第21天具有6.7％的升高和在第42天11％的升高。
12.在健康志愿者中随机化的双盲、安慰剂对照的二氮嗪临床试验
在24个健康志愿者中进行随机化的双盲、安慰剂对照的临床试验。他们以治疗与安慰剂2∶1的比例进行随机化。治疗的受治疗者接受以3片如表2中描述的制剂U施用的300mg/天二氮嗪。该剂量每天在上午施用7天时间。许多脂质参数在基线测量并在第7天再次测量，所述脂质参数包括空腹甘油三酯、总胆固醇、LDL胆固醇、HDL胆固醇和非-HDL胆固醇。此外，每天测量血压。
在表47中提供对用二氮嗪胆碱治疗7天的脂质响应。用二氮嗪胆碱对受治疗者7天的治疗导致甘油三酯13.2％的降低。作为对照，在安慰剂治疗的组别存在11.7％的增加。在两组别中，到第7天时均存在总胆固醇、LDL胆固醇和非-HDL胆固醇从基线的降低。对于每个脂质参数，在二氮嗪胆碱治疗的组别中的降低均比在安慰剂组别中相应的降低更多。在安慰剂组别中，HDL胆固醇没有变化，而在二氮嗪胆碱治疗的组别中，HDL胆固醇存在8.2％的增加。二氮嗪胆碱治疗7天与在这些受治疗者中甘油三酯的显著降低、LDL、非-HDL和总胆固醇的降低以及HDL胆固醇的显著增加相关。
表47.与用二氮嗪胆碱(300mg二氮嗪/天)或安慰剂治疗7天相关的脂质参数的变化
经7天的治疗在安慰剂治疗的组别不存在血压变化。作为对照，7天二氮嗪胆碱治疗导致舒张压降低6.2mmHg。这种舒张压的降低已经在二氮嗪胆碱的其他研究中观察到并且持续到7周治疗的终点。在表48中显示在两个单独的临床研究中血压对二氮嗪胆碱治疗的响应。TR002使用由1片制剂K’(290mg二氮嗪胆碱)和2片制剂J(每片72.5mg二氮嗪胆碱)获得的435mg二氮嗪胆碱。在PK008中，剂量是以1又1/2片制剂K’施用。
表48.在两个临床研究中响应于二氮嗪胆碱治疗的血压变化
13.高胆固醇血症患者中的临床研究
在12个高胆固醇血症患者中进行临床研究。患者接受435mg/天二氮嗪胆碱(300mg二氮嗪/天等价剂量)并在上午每天一次给药。将他们分为两组，一组开始接受具有较低生物利用度的制剂(制剂U)并且一组接受具有较高生物利用度的制剂(制剂K’)。第8天后，他们从一种制剂过渡为另一种制剂。通过摄入1.5片制剂K’(二氮嗪胆碱的200mg二氮嗪等价剂量片剂)和3片制剂U(二氮嗪胆碱的100mg二氮嗪等价剂量片剂)获得剂量(表2)。治疗持续16天。本研究的终点是从基线至第15天的甘油三酯、总胆固醇、LDL胆固醇、HDL胆固醇和非-HDL胆固醇的百分比变化。在基线和第7天与第15天测量脂质参数。在多个时间点采集血压。
用二氮嗪胆碱对高胆固醇血症患者治疗15天导致甘油三酯、总胆固醇、LDL胆固醇和非HDL胆固醇的显著较低和HDL胆固醇的显著增加。该制剂的生物利用度对接受具有较高生物利用度的制剂的患者直接促进治疗反应，显示对治疗改善的响应。通常，患者用二氮嗪胆碱治疗的越长，治疗反应越大。结果在表49中提供。
表49.在二氮嗪胆碱治疗的高胆固醇血症患者中的脂质响应
用二氮嗪胆碱的治疗还导致较低的卧位血压和站立血压。本研究中的患者在基线处具有121mmGg的卧位收缩压和69mmHg的卧位舒张压。7天的治疗将卧位血压降低至116/62.5，卧位血压平均降低近6mmHg。类似地，本研究中的患者在基线处具有123/80mmHg的站立血压。7天的治疗后，其降低至112/75.5mmHg，站立血压平均降低近8mmHg。
14.与食物一起施用以降低不良事件
进行两个研究以确定与食物一起施用二氮嗪胆碱以降低不良事件的发生率的益处。在每个研究中，受治疗者接受435mg/天的二氮嗪胆碱，其以一个完整的290mg片剂和两个完整的72.5mg片剂(一片为制剂K’(290mg二氮嗪胆碱)和两片制剂J)施用或以一个完整的290mg片剂(制剂K’)和一半290mg片剂(制剂K’)(后者产生145mg剂量)施用。该剂量以空腹基础施用或在包括固体食物的饮食的15分钟内施用。
在其中剂量是在受治疗者被空腹时施用的研究中，接受药物的所有16个受治疗者均经历至少一种不良事件。作为对照，在其中剂量是在有饮食下施用的研究中，12个受治疗者中仅42％经历至少一种不良事件。特别地，肠胃不良事件的发生率被充分降低了，包括恶心、腹痛、腹胀、腹泻、肠胃返流和胸痛(表50)。类似地，当药物与固体食物一起给予时，头痛、水肿和各种疼痛的发生率也被降低或预防。尽管不存在对PK的食物效应，但仍观察到这些结果。在稳态中，当剂量在有食物或没食物下施用时均不存在平均循环药物水平、C最大或T最大的不同。有食物下的施用显著降低许多不良事件，而没有不利地影响稳态药代动力学和治疗反应。该结论通过来自CS04的数据得到进一步支持，其中二氮嗪胆碱与食物一起施用，其中每个受治疗者的不良事件的发生率在药物治疗的组别比在安慰剂治疗的组别低(表35’)。
表50.当在空腹或进食条件下给药时不良事件的发生率
不良事件 在空腹施用下的发生率 在进食施用下的 发生率 恶心 25％ 8％ 腹痛 6％ 0％ 腹胀 6％ 0％ 腹泻 6％ 0％ GERD 6％ 0％ 胸痛 18％ 0％ 头痛 68％ 8％ 疼痛(肢、背、颈、关节等) 31％ 0％
不良事件 在空腹施用下的发生率 在进食施用下的 发生率 肿胀和水肿 38％ 17％
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