替米沙坦和氨氯地平复方制剂及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及医药领域，尤其是涉及替米沙坦和氨氯地平复方制剂及其制备方法。
背景技术
高血压指体循环动脉血压增高，是常见的临床综合症，是以收缩和舒张压增高，常伴有心脑、肾等器官功能或器质改变为特征的全身性疾病，严重危害着人类的健康。高血压可由多种发病因素和复杂的发病机制所致：血容量增多和因此引起的血输出量增大；动脉血管硬化所致的弹性降低；以中、小动脉管径缩小为主的外周循环阻力增大，肾脑血管压力感受器的功能异常等。据统计，截止到2002年，我国高血压患者已达到18.8％，目前，患者人数逼近全国人数的1/5。
高血压可分为原发性高血压和继发性高血压。原发性高血压，又称高血压病，占总高血压患者的95％以上，患者除了高血压本身可引起的有关症状以外，长期高血压还可成为各种心血管疾病的重要危险因素，并影响重要脏器，如心、脑、肾的功能，最终导致这些器官的功能衰竭。而左心室肥厚(LVH)代表了从高血压到心衰或死亡过程中的关键环节，同时也有证据表明，LVH是中风、心肌梗死、猝死、心绞痛、心力衰竭和肾功能衰竭的主要危险因素，替米沙坦联合苯磺酸氨氯地平有良好的抗高血压效果。研究中还发现，两药联用比单用苯磺酸氨氯地平能更好地逆转左室肥厚，具有显著性差异(P＜0.05)，表明两者通过不同环节协同降压、逆转左室肥厚、改善心脏收缩和舒张功能。AT1受体拮抗剂替米沙坦与钙离子拮抗剂苯磺酸氨氯地平联合应用治疗高血压，既可有效降低血压，又可逆转左室肥厚，改善心脏收缩和舒张功能；并且毒副作用少，费用低，使患者容易接受。因此，二者联用为临床治疗高血压的优先选择。
目前，治疗高血压的药物制剂主要为固体剂型：包括胶囊、微丸、片剂。
替米沙坦与氨氯地是治疗高血压的常用药，近来被作为配伍药在临床上使用。中国申请200580033928.9披露一种复方片剂，其包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂，替米沙坦与氨氯地平被置于不同的层中。但是这种片剂的制备方法非常复杂，而且设备投资很大。
因此，现有技术需要开发一种新的复方剂型，其要求简化的制备工艺和较低的设备投资。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种替米沙坦和氨氯地平复方制剂，以克服现有技术中复方制剂制造成本较高，工艺复杂的缺陷。
本发明的另一目的是提供替米沙坦和氨氯地平复方制剂的制备方法，以改善药物稳定性。
本发明的另一目的是提供一种药物剂型，以克服现有技术中复方制剂制造成本较高以及普通胶囊不能将复方完全分开的缺陷。
根据本发明的第一目的，提供了一种替米沙坦和苯磺酸氨氯地平复方制剂，其由包含替米沙坦的第一微丸与包含氨氯地平的第二微丸组成。
氨氯地平是以酸盐的形式存在，例如甲磺酸盐、盐酸盐或者苯磺酸盐的形式，其中优选苯磺酸盐。
在本发明的一种典型实施方式中，所述第一微丸按重量份计包含10～30份替米沙坦、10～50份赋形剂、3～15份碱性试剂、3～12份崩解剂、15～50份水溶性稀释剂；所述第二微丸按重量计包含5～10份苯磺酸氨氯地平、15～50份赋形剂、3～12份崩解剂、10～60份磷酸氢钙和15～50份水溶性稀释剂。其中，所述第二微丸可以进一步使用少量粘合剂，用量在2～6wt％之间。
在本发明的优选实施方式中，所述赋形剂选自微晶纤维素、糊精、淀粉或其混合物；在另一优选方式中，所述碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱性氨基酸、葡甲胺或其混合物；在另一优选方式中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基(甲基)纤维素(在药物辅料领域是熟知的，在市场上容易购得)、交联聚乙烯吡咯烷酮、干淀粉、交联羧甲基纤维素钠或其混合物；在另一优选方式中，所述水溶性稀释剂选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、赤醇、木糖醇或其混合物。在本发明一种最优选方式中，全部使用了上述优选方式。
本发明的第二方面还涉及替米沙坦和苯磺酸氨氯地平复方制剂的制备方法，其中，所述复方制剂由包含替米沙坦的第一微丸与包含氨氯地平的第二微丸组成，其中所述第一微丸和第二微丸通过以下步骤形成：
混料：将活性成分与所需辅料以及湿润剂混合，制成软材；
挤出：将所述软材在挤出机中以30～75rpm的速度挤出；
滚圆：将挤出料用滚圆机并以600～1300rpm的速度进行
切断滚圆，得到第一或第二微丸；
干燥，60℃下干燥以除去微丸中的湿润剂。
在本发明的典型实施方式中，上述辅料包含赋形剂、崩解剂及水溶性稀释剂，并且，在所述第一微丸中还包含碱性试剂，在所述第二微丸中还包含粘合剂。
更一般地，本发明还涉及一种复方制剂，其包含不适宜直接混合的第一活性成分和第二活性成分，其特征在于，所述制剂由包含第一活性成分的第一微丸与包含第二活性成分的第二微丸组成。
上述第一微丸和第二微丸通常包含赋形剂、崩解剂和水溶性稀释剂。这些辅料的选择应使得包含在第一微丸和第二微丸中的活性成分足够稳定，而较少或不发生化学作用。
优选地，所述水溶性稀释剂选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、赤醇、木糖醇或其混合物。
本发明的剂型可以维持高的药物稳定性，并且生产方便，该微丸可进一步加工成胶囊剂，使用方便。
【具体实施方式】
下面将对本发明的其他的发明目的、技术方案和有益效果作进一步详细的说明。
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对所要求的本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用地所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
本发明选用替米沙坦和苯磺酸氨氯地平为有效成分，采用两种机理不同的成分取得复方协同降压效果，并采用挤出-滚圆法分别制备替米沙坦微丸和苯磺酸氨氯地平微丸，然后混合。优选地，在混合之前将这两种微丸中的一种或两种包衣。通过控制技术参数，提高了微丸的收率和圆整率；两种微丸隔离分开，提高了药物的稳定性。
本发明药物组合物包含药用剂量的替米沙坦和苯磺酸氨氯地平；两种成分均吸收良好，其中，替米沙坦以原型和代谢物形式从粪便和尿液排出，苯磺酸氨氯地平通过肝脏广泛代谢为无活性的代谢物，以10％的原药和60％的代谢物由尿液排出；两种成分均不会对人体产生任何毒副作用。
微丸是指药物粉末和辅料构成的直径小于2.5mm的圆球状实体，一般为1～500μm。这种新型给药形式既能保护药物免遭破坏，又与某些细胞组织有特殊亲和性，能被器官组织的网状内皮系统(RES)所内吞(吞噬、胞饮)或被细胞融合，集中于靶区，逐步扩散而释出药物或被溶酶体中的酶降解而释出药物，并使得药物在胃肠道表面分布面积增大，减少刺激性，提高生物利用度，因此，为本发明首选形式。
替米沙坦微丸
所述替米沙坦微丸按重量份计是由10～30份替米沙坦、10～50份赋形剂、3～15份碱性试剂、3～12份崩解剂和15～50份水溶性稀释剂组成。
在本发明中，替米沙坦是以替米沙坦钠的形式提供的，当提及替米沙坦含量时，是指替米沙坦钠中含有的替米沙坦的量。
所述赋形剂为微晶纤维素、糊精、淀粉其中的一种或一种以上的混合物；所述碱性试剂为碱金属氢氧化物、碱性氨基酸、葡甲胺中的一种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、干淀粉、交联羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上的混合物；所述水溶性稀释剂为葡萄糖、蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、赤醇、木糖醇中的一种或多种。
制备替米沙坦微丸时，按照处方称取替米沙坦钠，与赋形剂、碱性试剂、崩解剂、水溶性稀释剂混合，过100目筛后混匀，在加入适当润湿剂制软材，将软材投入挤出机挤出条状物，再将条状物投入到抛丸机中切断，滚圆即得微丸。微丸在60℃烘箱中烘3小时，取出，过筛筛选出合格的微丸。
所用润湿剂通常为水或水与乙醇的混合物。在使用混合物的情况下，水与乙醇的混合浓度在10～70％之间。
工艺过程中的滚圆转速是影响微丸圆整度和收率的重要因素：转速过快，剪切力太大，由于离心力作用，物料被甩成细粉而附着在圆筒壁上，造成收率太低；而未被甩成细粉的物料，由于强的剪切力使微丸圆整度虽好，但在相同时间内被摩擦得太多，造成堆密度较大，释药过慢。滚圆速度过慢，虽保证了释药速度，但剪切力不够，微丸圆整度低，外形不好。
另外，滚圆的时间长短同样也对微丸圆整度和收率有影响，时间太短，圆整度不好，堆密度小，释药速度过快；时间太长，堆密度大，粒径增加，释药速度过慢。
本发明的发明人经过多次试验，考察了多种转速和时间对微丸圆整度和收率的影响程度，选定替米沙坦微丸的滚圆速度为800～1300rpm，苯磺酸氨氯地平微丸的滚圆速度为600～1000rpm，时间为3-10分钟，效果最佳。
用于本发明的该制备方法所得到微丸成型较好，圆整度高，致密度高，并且结构紧密不易破碎，溶出度在30分钟内达到90％以上。并且将两种微丸分开制备，对药物的稳定性有很大提高，完全能保证药物在有效期内安全有效。
氨氯地平微丸
氨氯地平微丸按重量计包含5～10份苯磺酸氨氯地平，15～50份赋形剂、3～10份崩解剂、25～60份磷酸氢钙和15～50份水溶性稀释剂。其中，赋形剂、崩解剂、水溶性稀释剂的选取如在替米沙坦微丸中所述。该微丸可以进一步使用少量粘合剂，其选自PVP、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素等，其中优选PVP，用量可以在2wt％～6wt％。
为了制备氨氯地平微丸，按照处方称取苯磺酸氨氯地平，与赋性剂、崩解剂、磷酸氢钙、水溶性稀释剂，过100目筛混合后加入适当的含有粘合剂的润湿剂，再加入适当润湿剂制软材，将软材投入挤出机挤出条状物，再将条状物投入到抛丸机中切断，滚圆即得微丸。湿润剂的用法和用量如前所述。
制成软材后以30～60rpm的速度挤出条状物，投入抛圆机中以600～1000rpm进行切断滚圆，时间为3到10分钟。
卸料口放出微丸在60℃烘箱中烘3小时，取出，过筛筛选出合格的微丸。
实施例1
称取43g替米沙坦钠，与70g微晶纤维素、6g低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、6g羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、6g交联聚乙烯吡咯烷酮(CC-Na)、10g葡甲胺、110g乳糖混合，过100目筛后混匀，再加入35％乙醇溶液82ml制成软材，将软材投入挤出机以60rpm的速度挤出条状物，再将条状物投入到抛丸机中切断，以1300rpm的速度滚圆7分钟，在60℃烘箱中烘3小时，即得替米沙坦微丸。
称取7g苯磺酸氨氯地平，与32.5g微晶纤维素、3g CMS-Na、3g CC-Na、30g磷酸氢钙、3g L-HPC、17.5g乳糖混合，过100目筛后混匀，再加入含4g PVP k30的35％的乙醇溶液70ml制成软材，将软材投入以30rpm的速度挤出机挤出条状物，再将条状物投入到抛丸机中切断，以650rpm的速度滚圆8分钟，在60℃烘箱中烘3小时，即得苯磺酸氨氯地平微丸。
将两微丸按照替米沙坦微丸：氨氯地平微丸重量比为3∶1的比例混合，即得替米沙坦和氨氯地平复方制剂。
实施例2
称取43g替米沙坦钠，与83g微晶纤维素、5g L-HPC、5gCMS-Na、5g CC-Na、9g葡甲胺、60g乳糖混合，过100目筛后混匀，再加入40％乙醇溶液89ml制成软材，将软材投入挤出机以30rpm的速度挤出条状物，再将条状物投入到抛丸机中切断，以1200rpm的速度滚圆7分钟，在60℃烘箱中烘3小时，即得替米沙坦微丸。
称取7g苯磺酸氨氯地平，与40g微晶纤维素、4.5g CMS-Na、4.5g CC-Na、45g磷酸氢钙、43g乳糖混合，过100目筛后混匀，再加入含6g PVP k30的35％的乙醇溶液90ml制成软材，将软材投入以60rpm的速度挤出机挤出条状物，再将条状物投入到抛丸机中切断，以850rpm的速度滚圆8分钟，在60℃烘箱中烘3小时，即得苯磺酸氨氯地平微丸。
将两微丸按照替米沙坦微丸：氨氯地平微丸重量比为5∶2的比例混合，即得替米沙坦和氨氯地平复方制剂。
性能测试
按药品稳定性实验指导原则(中国药典2005年版二部附录XIXC)中的有关规定，分别对实施例1与实施例2制备的替米沙坦和氨氯地平复方制剂进行加速试验和长期试验，分别检测本品实验前后的性状、含量、有关物质、溶出度、水分等指标的变化情况，并预测其有效期。
加速实验：分别取实施例1与实施例2制备的替米沙坦和氨氯地平复方制剂，在40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下，放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样，进行各项检查测定，试验结果表明：本品经加速试验6个月，各项检测结果与0个月结果比较性状、含量、有关物质、溶出度无明显变化，水分无明显增加。
长期试验：分别取实施例1和实施例2制备的替米沙坦和氨氯地平复方制剂，在25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置，分别于第0、3、6个月取样，进行各项检查测定，试验结果表明本品经长期试验6个月，各项测试结果与0个月结果比较，性状、含量、有关物质、溶出度、水分无明显变化。
通过加速试验与长期试验稳定性考查，证实本品按确定工艺制备，其稳定性良好。
本发明的制剂在制造工艺上也较双层压片简化。双层压片工艺需要经历粉碎、造粒，干燥，整粒，混合再用压片机制成片状等步骤，而本发明的制剂只需要将所需成分简单混和、造粒，在经过干燥即可，至多增加一个将其中一种活性成分进行薄膜包衣的可选步骤。
容易理解，本发明的上述思想还可以用于其他复方药物的制备。该复方药物可以包含两种、三种或更多种不适宜直接接触的活性成分。
以上虽然已经参照特定的具体实施方式详细地描述了本发明的精神，但其仅用于说明目的而并不限制本发明。应当理解，本领域技术人员可以在不背离本发明的范围和精神的情况下，对具体实施方式进行改变或调整，这些改变或调整皆属于对于本发明的等同替换。